專利名稱：用于治療寄生蟲病的螺-吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明尤其是涉及可用作藥物的新的化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的 藥物組合物，其制備方法和所述化合物在多種醫(yī)療應(yīng)用中的用途，所述醫(yī)療應(yīng)用諸如用 于治療寄生蟲病，例如瘧疾、利什曼病和查加斯病。還提供了可用作中間體例如Boc化 合物的化合物。背景瘧疾是一種由四種原生動物寄生蟲(惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparam)、 間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、三日瘧原蟲(Plasmodiummalariae)和卵形瘧原蟲 (Plasmodium ovale))引起的古老的傳染病。這四種寄生蟲通常通過感染的雌性按蚊屬 (Anopheles)蚊子叮咬而傳播。瘧疾是世界許多地區(qū)的問題，在過去的幾十年里瘧疾負(fù)擔(dān) 不斷增加。據(jù)估計(jì)每年一至三百萬人死于瘧疾-大多數(shù)是5歲以下的兒童。瘧疾死亡率 的這種增加部分是由于惡性瘧原蟲(最致命的瘧疾寄生蟲)獲得了針對除青蒿素衍生物之 外的幾乎所有可用的抗瘧疾藥物的抗藥性。利什曼病由屬于利什曼原蟲(Leishmania)屬的超過20種的寄生原蟲中的一種引 起，并通過雌性白蛉叮咬傳播。利什曼病在大約90個(gè)國家中流行，包括許多熱帶和亞熱 帶地區(qū)。利什曼病有四種主要形式。內(nèi)臟利什曼病，也稱為黑熱病，是最嚴(yán)重的形式， 由寄生蟲杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)引起。患內(nèi)臟利什曼病的患者如不接 受治療會在數(shù)月中死去。內(nèi)臟利什曼病的兩種主要的治療法是銻衍生物葡萄糖酸銻鈉 (Pentostam )和葡甲胺銻酸鹽(Glucantim )。葡萄糖酸銻鈉已使用了約70年，對
該藥物的抗藥性是一個(gè)正在發(fā)展的問題。此外，該治療相對長期和痛苦，且能引起不期 望的副作用。人非洲錐蟲病，也稱為昏睡病是一種媒介傳播的寄生蟲病。相關(guān)的寄生蟲是屬 于錐蟲(Trypanosoma)屬的原生動物。它們通過采采蠅(舌蠅(Glossina)屬)叮咬傳播 給人類，其由人或帶有人病原寄生物的動物而獲得傳染性。查加斯病(也稱為美洲錐蟲病)是另一種人寄生蟲病，在美洲的貧窮人口中流 行。該病由原生動物寄生蟲克魯斯錐蟲(Trypanosomacrazi)起，通過吸血昆蟲傳播給 人。人疾病的發(fā)生分為兩個(gè)階段急性期，其在感染后很快出現(xiàn)，和慢性期，其能持續(xù) 許多年。慢性感染導(dǎo)致多種神經(jīng)病學(xué)病癥，包括癡呆、心肌損傷和有時(shí)發(fā)生的消化道擴(kuò) 張，以及體重減輕。如不治療，該慢性疾病常常是致命的。目前可用于治療查加斯病的藥物是硝呋替莫和芐硝唑。然而，這些目前的治療 法的問題包括其有害的副作用，治療的持續(xù)時(shí)間和治療期間對醫(yī)務(wù)監(jiān)督的需要。而且， 該治療只有當(dāng)所述疾病的急性期期間給藥才真正有效。對這兩種一線藥物的抗藥性已經(jīng) 出現(xiàn)。抗真菌藥兩性霉素b已被提議用作二線藥物，但這種藥物價(jià)格昂貴且毒性相對較 大。由于上文提及的原因，需要開發(fā)用于評價(jià)和用作抗寄生蟲藥的新的化合物。
發(fā)明概述在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥
(I)其中m是 1 或2;Rl是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基或芳基，其任選地被一個(gè)或多 個(gè)取代基所取代R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；(i)R3 是 H 或烷基；R4是H、烷基、羥基烷基、-COOD，其中D是烷基或(ii)R3和R4形成雜環(huán)的一部分；R5是H或烷基；η 是 1、2 或 3 ；且A和B稠合于未被取代的或被取代的單環(huán)或多環(huán)的芳烴或雜芳烴，并形成所述 芳烴或雜芳烴的一部分；條件是如果A和B稠合于且位于未被取代的吲哚的2和3位，η是1或2，R2 禾口 R3是H，m是1且Rl位于螺吲哚酮的6位，則(i)Rl、R4和R5不全是H ；或(ii)如果Rl是H，貝丨J (a)當(dāng)R5是H時(shí)，R4不
是甲基，且(b)當(dāng)R4是H時(shí)，R5不是甲基；或(iii)如果Rl是Br，貝U (a)R4和R5不全是H，且(b)當(dāng)R5是H時(shí)，R4不是甲
基，且(C)當(dāng)R4是H時(shí)，R5不是甲基。鹵代烷基優(yōu)選是三氟甲基。氨基可被一個(gè)或兩個(gè)取代基、例如低級烷基所取 代。在上式中，Rl可以是例如，F(xiàn)、Cl、Br、甲基、_CF3、-OCH3> -N(CH3)2> -C6 H5, -(C6H4) CF3 或-(C6H4) O (C6H5)。在一些實(shí)施例中，當(dāng) m是 2 時(shí)，Rl 可以是二-Cl。 在其他實(shí)施例中，當(dāng)m是1時(shí)，Rl可以是Cl。適宜地，Rl可以是在氮原子的對位或鄰 位(所述螺環(huán)化合物的5或6位)。R2可以是例如甲基、Bn或Boc (縮寫含義請參見后文)。R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2OH、-COOCH3 或-COOCH2CH3。在一些實(shí)施例中，R3和R4可一起形成式(i)的二價(jià)取代基
在一些實(shí)施例中，R4和R5可都是甲基。A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚，并形成其的一部分。在一些實(shí)施例中，A和 B可稠合于被苯，并形成所述苯的一部分，所述苯的剩余四個(gè)位置之一可被給電子基團(tuán) (EDG)所取代。在其他的實(shí)施例中，A和B可稠合于式(a)的被取代的吲哚并形成其的 一部分
(a)ρ可以是1、2、3或4且R6可以是一個(gè)或多個(gè)包括鹵素、鹵代烷基、烷氧基、
氫、羥基和腈的基團(tuán)，或式(b)的被取代的吲哚并形成其的一部分
R7
(b)其中R7可以是烷基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳基磺?；?。A和B形成吲哚2和3位的部分。在一些實(shí)施例中，R6可以是Cl、CF3或-OCH3。在一些實(shí)施例中，R7可以是甲基、Boc或式(ii)、(iii)、(iv)或(ν)的取代基
Br ( )
權(quán)利要求
1.式⑴化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥
2.式(II)化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥其中m是1或2 ；Rl是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基或芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取 代基所取代；R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；
3.如權(quán)利要求1或2中所要求的化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥，其中A和B稠 合于未被取代的或被取代的吲哚，并形成所述吲哚的一部分。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所要求的化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥，其中m 是1，且Rl是Cl且位于螺吲哚酮的6位。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所要求的化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥，其中η 是1，R3是H，且R4和R5之一是甲基。
6.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所要求的化合物或者其可藥用 鹽、酯或前藥，以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體，且任選地包含第二種藥物物質(zhì)。
7.用作藥物的如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所要求的化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥。
8.式(III)化合物或者其可藥用鹽、酯或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防 寄生蟲感染的藥物中的應(yīng)用其中m是1或2 ；Rl是H、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基或芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取 代基所取代；R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基； R3是H或烷基；R4是H、烷基、羥基烷基、-COOD，其中D是烷基，或者R3和R4形成雜環(huán)的一 部分；R5是H或烷基； η是1、2或3 ；且A和B稠合于未被取代的或被取代的單環(huán)或多環(huán)的芳烴或雜芳烴，并形成所述芳烴 或雜芳烴的一部分。
9.用于治療和/或預(yù)防由寄生蟲感染引起的疾病的式(III)化合物或者其可藥用鹽、R5 R4酯或前藥
10.(1R，3S)-5 ‘，7-二氯-6-氟-3-甲基-2， 3'-吲哚]_2' (1' H)-酮的可藥用鹽、酯或前藥。
11.(1R，3S)-5 ‘，7-二氯-6-氟-3-甲基-2， 3'-吲哚]-2' (1' H)-酮。
12.(1R，3S)-5'-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4， 哚]-2' (1' H)-酮。
13.(1R，3S)-5'-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4， 哚]-2' (1' H)-酮的可藥用鹽、酯或前藥?！?，4，9-四氫螺[β-咔啉-1， 3，4，9-四氫螺[β-咔啉-1，9-四氫螺[β-咔啉-1， 9-四氫螺[β-咔啉-1，
全文摘要
本發(fā)明涉及具有令人感興趣的藥用性質(zhì)的有機(jī)化合物。具體而言，所述化合物可用于治療和/或預(yù)防感染，諸如那些由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、克魯斯錐蟲和利什曼原蟲屬的寄生蟲例如杜氏利什曼原蟲所引起的感染。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號A61K31/424GK102015711SQ200980114936
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者B·K·楊, L·J·陳, P·克拉斯特爾, W·L·J·王, 洪詩樺, 鄒斌, 龍仕永 申請人:諾瓦提斯公司