專利名稱：1，4-萘醌衍生物及其治療用途的制作方法
1,4-萘醌衍生物及其治療用途本發(fā)明涉及1，4-萘醌衍生物、它們的制備和它們在治療中的應(yīng)用。由于傳播抗性，在貧窮的國家中持續(xù)需要新的抗瘧疾藥物，在這些國家中，嚴(yán) 重的瘧疾每年殺死數(shù)百萬兒童。合乎規(guī)格的藥物必須是廉價(jià)的，因此如果它們不能作為 市售的化學(xué)制品容易地得到，則它們必須容易合成。瘧原蟲屬寄生蟲在人宿主中的生命周期期間暴露于高通量的活性氧，因此需要 高活性的細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑系統(tǒng)。最重要的抗氧化系統(tǒng)由硫醇(thiols)組成，所述硫醇由 二硫化物還原酶再生；它們包括3種經(jīng)驗(yàn)證的藥物靶物，瘧原蟲惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的谷胱甘肽還原酶(GR)和人紅細(xì)胞的谷胱甘肽還原酶以及惡性瘧原蟲 的硫氧還蛋白還原酶(Schirmer 等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1995，34，141-54 ； Krauth-Siegel 等人，Angewandte Chemie International Edition (2005), 44 (5), 690—715)。 一種經(jīng)驗(yàn)證的抗瘧原蟲惡性瘧原蟲的靶物是酶谷胱甘肽還原酶，其消耗NADPH，將谷胱 甘肽二硫化物還原成它的硫醇形式谷胱甘肽。谷胱甘肽參與氯喹抗性的發(fā)展惡性瘧原 蟲中谷胱甘肽含量的升高，導(dǎo)致增加的對氯喹的抗性，而抗性菌株中的谷胱甘肽耗竭會 恢復(fù)對氯喹的敏感性(Meierjohan等人，Biochem.J.2002，368，761-768)。 除了別的以 外，高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平依賴于GR和還原的硫氧還蛋白對谷胱甘肽二硫化物的有效還 原(Kanzok等人，Science 2001，291，643-646)。目前對臨床試驗(yàn)中的常用抗瘧藥氯喹研 究了 GR抑制劑對抗藥性的反轉(zhuǎn)的貢獻(xiàn)(Sarma等人，J.Mol.Biol.2003，328，893-907)。 證實(shí)了甲萘醌的衍生物是人和惡性瘧原蟲谷胱甘肽還原酶的有效抑制劑，其在低微摩爾 范圍起作用(Davioud-Charvet 等人，J.Med.Chem.2001，44，4268-4276 ； Biot 等人， J.Med.Chem.47, 5972-5983 ； Bauer 等人，J.Am.Chem.Soc.2006，128，10784-10794)。瘧原蟲惡性瘧原蟲在它的紅細(xì)胞周期中消化它的宿主細(xì)胞的大量血紅蛋白，作 為必需營養(yǎng)素的來源(Zarchin 等人，Biochem.Pharmacol.1986，35，2435-2442)。消化 是一個(gè)復(fù)雜的過程，其包含幾種蛋白酶，且發(fā)生在寄生蟲的食物泡中，導(dǎo)致形成鐵III亞 鐵原卟啉(FPIX) (Goldberg 等人，Parasitol.Today，1992，8，280-283)，后者是對寄生蟲 有毒的副產(chǎn)物。由于FPIX的毒性，寄生蟲已經(jīng)形成了解毒過程，其中FPIX(Fe3+)(高 鐵血紅素)被聚合，形成瘧原蟲色素或瘧色素的惰性晶體(Dorn等人，Nature 1995， 374, 269-271) 0 FPIX(Fe2+)是高鐵血紅素聚合的抑制劑(Monti等人，Biochemistry 1999，38，8858-8863)。早期的觀察表明，游離的FPIX(Fe3+)能與攜帶氮的芳族化合 物例如吡啶、4-氨基喹啉形成復(fù)合物(Cohen等人，Nature 1964，202，805-806 ； Egan 等人，J.Inorg.Biochem.2006，100，916-926)，且現(xiàn)在公認(rèn)，4-氨基喹啉可以與FPIX 形成P -氧化二聚體(P -oxodimer)，從而阻止瘧原蟲色素的形成。結(jié)果，游離的血紅 素在食物泡中的積累，導(dǎo)致殺死寄生蟲(Vippagunta等人，Biomed.Biochim.Acta 2000， 1475，133-140)。在有活性氧存在下，鐵-卟啉復(fù)合物(例如游離血紅素)是氧化反應(yīng) 的催化劑。它們在寄生蟲的食物泡中大量釋放，認(rèn)為它們在瘧疾食物泡的特定酸性條件 下會強(qiáng)烈地影響藥物的活性。藥物代謝物可以比它的前體更有活性(前藥效應(yīng))或毒性 (Bernadou 等人，Adv.Synth.Catal.2004，346, 1了1-184)。
高鐵血紅蛋白(Fe3+)向血紅蛋白(Fe2+)的還原，在瘧疾的治療中非常重要。因 為瘧原蟲非常能夠使用高鐵血紅蛋白作為營養(yǎng)素，并比血紅蛋白更快地消化高鐵血紅蛋 白，高鐵血紅蛋白的還原可以用于減慢寄生蟲的高鐵血紅蛋白消化，這通過降低它的濃 度來實(shí)現(xiàn)。靶向高鐵血紅蛋白的還原的第二個(gè)原因是，高鐵血紅蛋白(血紅蛋白的三價(jià) 鐵形式)不能運(yùn)輸氧。在間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)感染期間會發(fā)現(xiàn)高水平的高鐵 血紅蛋白(Anstey 等人，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.l"6，90，147-151) 由于貧血導(dǎo)致 的血液的減少的氧攜帶能力，被來自甚至最適濃度的高鐵血紅蛋白的氧攜帶能力的減少 進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致受損的對組織的氧供應(yīng)；這是在腦型瘧疾中觀察到的特定情況。由于瘧原蟲惡性瘧原蟲在人紅細(xì)胞中繁殖，大多數(shù)藥物針對該寄生蟲的生命周 期的該階段。由于逐漸增加的寄生蟲對標(biāo)準(zhǔn)藥物例如氯喹的抗性，迫切需要新的藥物。因此，仍然需要具有抗瘧疾效能的化合物，且沒有它們的常見缺點(diǎn)。此外，需 要可以容易地配制成藥物組合物的抗瘧疾藥物。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了新的有效的抗瘧劑和使用新的有效的抗瘧劑治療瘧疾的 方法。本發(fā)明也提供了有效的抗瘧劑，它們是惡性瘧原蟲谷胱甘肽還原酶的抑制劑，且 對氯喹敏感的和抗性的瘧疾菌株有活性。本發(fā)明涉及式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A選自下列環(huán)和
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表-C(O)-或-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 -RU R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子，其選自&、Cl和F，羥基，線性的或分支的(C1-C4)烷基，其選自甲基和叔丁基，二或三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫烷基
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中-RU R2、R3、R4禾PR5各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、甲氧基、二或三氟甲基 和三氟甲氧基、五氟硫烷基或氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5代表氟原子、二或三氟甲基、或三氟甲氧基、五氟硫烷基。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴的化合物的方法，其中A代表
8.制備與根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物相對應(yīng)的式(IaU IbU IcU IdU Ie和If) 化合物的方法，其中A代表
9.制備式I的化合物的方法
10.用作藥物的式⑴的化合物
11.式⑴的化合物在治療或預(yù)防中的應(yīng)用，
12.用作抗瘧劑的式⑴的化合物，
13.藥物組合物，其包含作為活性成分的一種或多種式⑴的化合物，
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其另外包含作為活性成分的1-3種其它的抗瘧 劑，該抗瘧劑選自阿托伐醌、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、青蒿素和來自藥物市場的有關(guān) Wperoxans，如青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚、甲萘醌、亞甲藍(lán)、氯胍、環(huán)氯胍、氯丙胍、 乙胺嘧啶、伯氨喹、哌喹、膦胺霉素、鹵泛群、氨苯砜、甲氧芐啶、磺胺甲唑、磺胺 多辛，用于同時(shí)、分開或相繼給藥。
15.用于預(yù)防和/或治療瘧疾的方法中的式⑴的化合物，包括選自下述的式⑴的化
16.與式⑴的化合物相對應(yīng)的式(II)的化合物
17.用作合成式⑴的化合物的中間體的根據(jù)權(quán)利要求16的化合物。
全文摘要
式(I)的1，4萘醌衍生物其中A選自下列環(huán)它們的制備和它們作為抗瘧劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/495GK102015607SQ200980115036
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者E·戴沃德-查韋特, H·鮑爾, R·H·施勒莫, T·穆勒 申請人:國家科研中心