專利名稱：作為用于治療阿爾茨海默氏病的bace抑制劑的氨基二氫噻嗪衍生物的制作方法
作為用于治療阿爾茨海默氏病的BACE抑制劑的氨基二氫
噻嗪衍生物本發(fā)明屬于阿爾茨海默氏病和其它牽涉淀粉樣蛋白β (Αβ)肽即淀粉樣前體蛋 白(APP)的神經(jīng)毒性和高度聚集性肽片段的疾病和病癥的治療領(lǐng)域。具體而言提供了 β-分泌酶或β-位淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)的有效抑制劑。已經(jīng)表明，BACE的 完全或部分抑制對(duì)小鼠模型的斑塊相關(guān)和斑塊依賴性病變具有顯著的效應(yīng)，這提示了甚 至Αβ水平的少量減低也可導(dǎo)致斑塊負(fù)荷和突觸缺乏的長(zhǎng)期顯著減輕，因此提供了重要 的治療益處。目前描述的BACE抑制劑是擬肽過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物，通常含有羥乙基結(jié)構(gòu)部分。雖 然這些化合物中的許多是BACE的有效抑制劑，但是它們的高分子量和低膜滲透性使它 們成為不良的藥物候選者。已經(jīng)從大的擬肽分子進(jìn)展到小分子，例如各種羥乙胺骨架和 含雜環(huán)的骨架。例如參見(jiàn)，Durham 和 Shepherd，Current Opinion in Drag Discovery & Development, 9 (6)，776-791 (2006))。某些氨基噻嗪化合物在 WO 2007/049532 中已被 描述為BACE抑制劑。需要有效且更強(qiáng)效的BACE抑制劑來(lái)提供Αβ肽介導(dǎo)的病癥如阿爾茨海默氏病 的治療。本發(fā)明提供新的有效且效力大的BACE抑制劑。本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是嘧啶基，在所有情況下任選 被獨(dú)立地選自氯、氟或甲氧基中的基團(tuán)取代一次或兩次的吡啶基，或任選被氟取代的吡 嗪基；R2是氯或氟；R3是氫，甲基，被羥基取代的甲基，或被羥基取代的異丙基；R4是 氫；以及η是O、1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是嘧啶基，任選被 氟取代的吡啶基，或者任選被氟取代的吡嗪基；R2是氟；R3是氫或甲基；R4是氫；以 及η是1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是嘧啶基，R2是 氟，R3是氫，R4是氫，以及η是2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽，其中與氨基噻嗪的氮相鄰的 手性中心的構(gòu)型為(S)。
6.化合物4-(2，4-二氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-4-甲基-5，6-二氫-4Η-1，3-噻 嗪-2-胺
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥用鹽，其中該化合物是(S)-4-(2，4-二 氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪-2-胺
8.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用鹽與藥用載 體、稀釋劑或賦型劑。
9.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物。
10.用于治療阿爾茨海默氏病的權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的BACE抑制劑，它們的使用方法以及制備它們的中間體和方法
文檔編號(hào)A61K31/541GK102015667SQ200980115384
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月2日
發(fā)明者B·M·沃森, D·J·默戈特, J·E·奧迪亞, S·M·希恩 申請(qǐng)人:伊萊利利公司