專利名稱：6位取代的喹唑啉類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，及制備所述喹唑啉衍生物的方法以及這些化合物含有這些化合物的藥物組合物在制備 抗腫瘤藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因 子受體(Epidermal Growth Factor Rec印tor，EGFR)。EGFR對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有重要的影響 與控制相關(guān)性。如果癌細(xì)胞的受體過(guò)度表達(dá)或是過(guò)度活化，癌細(xì)胞將會(huì)大量生長(zhǎng)，因而連帶 地增加治愈困難度以及再發(fā)的機(jī)率。EGFR受體可分為四種人類上皮生長(zhǎng)因子受體(Human Epidermal Receptor)。第一型通常稱為EGFR，而第二型則稱為HER2，其他另有第三與第四 型。在這四型中，第二型受體的存在與否最為重要，因?yàn)榈诙褪荏w的過(guò)度表現(xiàn)與過(guò)度活化 與乳腺癌患者的治愈機(jī)率成反比，即患者的癌細(xì)胞若帶有第二型受體，那么其治愈率則越 低，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)計(jì)生存時(shí)間越短。人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包 括 ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和 ErbB4 (HER4)。癌癥患者 ErbB-I (EGFR)和 ErbB-2(HER-2)受體通常過(guò)度表達(dá)或發(fā)生其它改變。ErbB家族PTK的生物學(xué)作用及其與各種疾病的關(guān)系在例如美國(guó)專利5773476 ； 國(guó)際專利申請(qǐng) W099/;35146 ;Μ· C. Hung 等，Seminars in oncology, 26 4, Suppl. 12，1999， 51-59 ;Ullri 等，Cell，61 :203-212, 20，1990 ;Modjtahedi 等，Int，1. J. of Oncology, 13 335-342，1998 ；以及 J. R. Wooburn, Pharmacol. Ther.，82 :2-3, 241-250，1999 中已有討論。 已知人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切 的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差。隨著對(duì) HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。許多合成的化合物具有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性， 尤其以喹唑啉類化合物研究的最深入，其中拉帕替尼(Lapatinib)是針對(duì)EGFR和HER2的 雙靶點(diǎn)靶向治療藥物，于2007年被在美國(guó)獲準(zhǔn)上市治療乳腺癌，并在12月份獲得歐洲藥品 管理機(jī)構(gòu)有條件的批準(zhǔn)。生物體內(nèi)存在多種磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁質(zhì)酸、核酸等，因此聚磷 酸酯作為高分子載藥材料具有良好的生物相容性；另外，腫瘤細(xì)胞中的磷酰胺酶和磷酸酯 酶的活性比正常細(xì)胞中的高，所以用磷酰胺作為抗癌藥物的載體可能提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的 選擇性。通過(guò)對(duì)拉帕替尼的臨床前、以及臨床的數(shù)據(jù)、專利情況等的分析和對(duì)比，我們確立 以其為先導(dǎo)化合物，然后根據(jù)已報(bào)道化合物及生物活性測(cè)試數(shù)據(jù)，利用前藥的設(shè)計(jì)手段，有 目的的對(duì)拉帕替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)、合成與篩選，以其找到結(jié)構(gòu)新穎、高特異、活性更好的 新型靶向抗腫瘤化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型喹唑啉衍生物及其制備方法，以及該類化合物在抗 腫瘤藥物中作為活性成分的用途。本發(fā)明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1優(yōu)選自氫，鈉，鉀，叔丁基，異丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于&優(yōu)選自氫，鈉，鉀，叔丁基，異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其相應(yīng)的藥用鹽為式1化合物·Η,Χ，X 代表鹵素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，q為1，或2，或3。
5.權(quán)利要求1-4所述的化合物，其制備方法可包括下述步驟其中R1表示氫，CV4烷基，C1^4烷氧基，堿金屬； R2表示氫，CV4烷基，C1^4烷氧基，堿金屬； R1和&可以相同也可以不同。
6.如權(quán)利要求1-5所述的任一化合物用于治療以異常ErbB家族PTK活性為特征的疾病的藥物。
7.權(quán)利要求1所述化合物，在制備治療抗腫瘤藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及通式(I)喹唑啉衍生物，其中R1和R2分別具有在說(shuō)明書(shū)中限定的含義。本發(fā)明還涉及這些衍生物的制備方法，其與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物。所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是對(duì)因酪氨酸激酶所引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制效果。本發(fā)明還關(guān)于其在治療疾病，特別是特征為異常erbB家族PTK活性的疾病方法。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102079759SQ20091022890
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者任鐵順, 侯文彬, 劉冰妮, 劉巍, 劉經(jīng)國(guó), 劉金雷, 徐為人, 李洪明, 李祎亮, 湯立達(dá), 石玉, 蔡志強(qiáng), 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院