專利名稱：一種藥物組合物及其用途和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其抗炎鎮(zhèn)痛的用途以及含有該藥物組合物的制劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，中藥化學(xué)研究的絕大部分內(nèi)容是對(duì)中藥成分的研究，包括成分的提取、分 離、結(jié)構(gòu)鑒定及藥理作用，在這些方面積累了大量的資料。但目前中藥化學(xué)成分的研究仍相 對(duì)滯后，對(duì)中藥和復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)以及其與藥效之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)還不是很清楚。中藥的化 學(xué)成分種類繁多，具體哪些成分有生物活性，發(fā)揮主要作用的活性成分有哪些，多種化學(xué)成 分相互作用關(guān)系如何，以及對(duì)藥效的影響如何等許多問題尚未很好地解決。用化學(xué)方法分 離中藥有效部位、組分或成分，進(jìn)行配伍組合及療效比較，對(duì)于制備療效更好、毒副作用更 小或某種療效更為突出的現(xiàn)代中藥具有重要意義。方劑配伍是傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系的主要內(nèi)容之一。它體現(xiàn)了中醫(yī)理論中多成分、多 靶點(diǎn)等復(fù)雜的協(xié)同效應(yīng)。組分配伍以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以標(biāo)準(zhǔn)化的組分為對(duì)象進(jìn)行 中藥配伍研究。通過現(xiàn)代科技解決配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確的問題，以代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組 學(xué)等方法對(duì)組分及其配伍進(jìn)行生物學(xué)表征，明晰中藥組分及配伍的作用機(jī)理。通過配伍過 程中標(biāo)準(zhǔn)組分的物質(zhì)變化與藥理的相互關(guān)系的研究闡明配伍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。組分配伍的 系統(tǒng)研究是傳統(tǒng)配伍理論的科學(xué)詮釋，是對(duì)中醫(yī)藥理論的豐富和發(fā)展。組分中藥是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍理論與原則，由有效成分 或有效部位配伍而成的現(xiàn)代中藥。以臨床安全有效的傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)，適應(yīng)現(xiàn)代制造業(yè)的 工藝技術(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠達(dá)到安全有效，質(zhì)量可控，適合規(guī)模生產(chǎn)。組分中藥的有效物質(zhì) 更明確，作用機(jī)理更清楚，臨床適應(yīng)癥更確切。將中醫(yī)藥原創(chuàng)思維與現(xiàn)代醫(yī)藥科技相結(jié)合， 保持中藥方劑的配伍規(guī)律和特點(diǎn)的組分中藥可以降低藥材資源的浪費(fèi)，提高技術(shù)創(chuàng)新要 求，是開發(fā)中藥創(chuàng)新藥物的一條更經(jīng)濟(jì)的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)中醫(yī)藥理論及組分中藥的組方原則，提供一種用于治療以 炎癥和/或疼痛為臨床癥狀的疾病的藥物組合物以及該藥物組合物的抗炎鎮(zhèn)痛用途和含 有該藥物組合物的制劑。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物含有祖師麻提取物及白芍提取物 和/或赤芍提取物，祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍提取物的總重量之比為 1 20-20 1，其中，所述祖師麻提取物為由祖師麻提取的香豆素類和/或黃酮類有效成 分；所述白芍提取物為由白芍提取的皂苷類有效成分；所述赤芍提取物為由赤芍提取的皂 苷類有效成分。所述祖師麻為瑞香科瑞香屬植物黃瑞香(Daphne giraldii Nitsche)的根皮和莖 皮。含多種化學(xué)成分，如香豆素類，包括祖師麻甲素(瑞香素)、祖師麻乙素(瑞香素-7-0 葡萄糖苷)、瑞香素-8-0葡萄糖苷、7-羥基香豆素、瑞香辛、西瑞香素等；二萜類，包括瑞香毒素、1，2_ 二羥基瑞香毒素、黃瑞香甲素、黃瑞香乙素和黃瑞香丙素等；木質(zhì)素類，包括 (士)_ 丁香樹脂醇、(-)_松脂酚、(-)_ 二氫芝麻素和(-)_落葉松樹脂醇等；黃酮類，包括 daphnodorinsA-Dl、芫花素、daphnolin等；蒽醌類及留醇類等化學(xué)成分。所述白芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)的去皮干燥根。主產(chǎn) 于浙江、安徽、四川、貴州、山東等地。性微寒，味苦酸。赤芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)或川赤芍(Paeonia veitchii Lynch)的干燥根，性味苦、微寒，歸肝經(jīng)。 現(xiàn)在常根據(jù)芍藥的不同來源進(jìn)行加工，將芍藥栽培品的根作為白芍入藥，而其野生及其它 種芍藥皆作為赤芍入藥。芍藥根中含有豐富的苷類化合物，主要含有芍藥苷、羥基芍藥苷、 芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥花苷、氧化芍藥苷、丹皮酚、丹皮酚原 苷、丹皮酚苷、芍藥苷元和芍藥新苷等。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍提取物 的總重量之比可以為1 20-20 1，為了使祖師麻提取物與白芍和/或赤芍提取物之間具 有更好的協(xié)同作用，祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍提取物的總重量之比可以優(yōu) 選為 1 10-10 1。在所述祖師麻提取物中，以祖師麻提取物的重量為基準(zhǔn)，所述香豆素類有效成分 的含量可以為10-90重量％，優(yōu)選為30-90重量％，更優(yōu)選為50-90重量％，黃酮類有效成 分的含量可以為5-50重量％，優(yōu)選為5-40重量％，更優(yōu)選為5-30重量％。在所述白芍提取 物中，以白芍提取物的重量為基準(zhǔn)，所述皂苷類有效成分的含量可以為10-90重量％，優(yōu)選 為30-70重量％，更優(yōu)選為40-70重量％。在所述赤芍提取物中，以赤芍提取物的重量為基 準(zhǔn)，所述皂苷類有效成分的含量可以為10-90重量％，優(yōu)選為30-70重量％，更優(yōu)選為40-70 重量％。根據(jù)本發(fā)明提供的組合物，其中，所述香豆素類有效成分主要含有祖師麻甲素、 祖師麻乙素、瑞香素-8-0葡萄糖苷、7-羥基香豆素、瑞香辛和西瑞香素；所述黃酮類有效成 分主要含有daphnodorinsA、daphnodorinsB、daphnodorinsC、daphnodorinsDl、芫花素禾口 daphnolin ；所述皂苷類有效成分主要含有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷和芍藥內(nèi)酯苷。根據(jù)本發(fā)明提供的組合物，其中，所述祖師麻提取物、白芍提取物和赤芍提取物可 以為通過下面描述的方法得到的產(chǎn)物，也可以是商購的含有上述有效成分及含量的藥物原 料，本發(fā)明對(duì)此沒有特別的限定?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域常規(guī)的方法由祖師麻提取得到所述祖師麻提取物，例如本領(lǐng)域技 術(shù)人員所公知的溶劑法和大孔吸附樹脂層析法，對(duì)上述兩種方法的具體描述可以參見CN 200410006205. 7.CN200410089369. 0 和 CN200510013864. 8 中的相關(guān)內(nèi)容，此處將這三篇專 利文獻(xiàn)引入作為參考。具體地，在本發(fā)明中，所述祖師麻提取物的制備方法可以包括以下步 驟(1)將祖師麻藥材加水或低級(jí)醇水溶液提??；( 過濾提取液，濃縮并純化，其中純化的 方法可以選自以下方法中的一種或多種a.加入低級(jí)醇靜置，濾過，除去濾液中的低級(jí)醇； b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑；c.加水稀釋后通過大孔吸附 樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑。在上述祖師麻提取物的制備方法中，所述步驟(1)中提取的方法可以包括煎煮、 回流、浸漬和滲漉中的一種或多種，優(yōu)選為煎煮和/或回流。提取的次數(shù)可以為1-5次，優(yōu) 選為3次；每次提取的時(shí)間可以為0. 5-3小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。一般情況下，經(jīng)過上述提取步驟得到的提取物中香豆素類有效成分的含量可以達(dá)到10重量％左右，黃酮有效成分的 含量可以達(dá)到5重量％左右。在上述祖師麻提取物的制備方法中，所述步驟O)的純化方法可以選自以下方法 中的一種或多種a.加入乙醇至乙醇含量為40-80重量％，靜置4- 小時(shí)，濾過，除去濾液中的乙 醇，干燥即得；一般情況下，經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中香豆素類有效成分的含量可以 達(dá)到25-35重量％，黃酮類有效成分的含量可以達(dá)到5-20重量％ ；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑，干燥即得；一般情 況下，經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中香豆素類有效成分的含量可以達(dá)到30-45%，黃酮類 有效成分的含量可以達(dá)到5-20重量％ ；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低 級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥即得，一般經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中香豆素類 有效成分的含量可以達(dá)到40-60重量％，黃酮類有效成分的含量可以達(dá)到5-30重量％。優(yōu)選情況下，為了得到香豆素類有效成分含量更高的祖師麻提取物，所述祖師麻 提取物的制備方法中步驟O)的純化方法可以為加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑 層中的低極性溶劑；加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80 重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥即得。經(jīng)過該優(yōu)選的純化步驟得到的提取 物中，香豆素類有效成分的含量可以達(dá)到50-90重量％，黃酮類有效成分的含量可以達(dá)到 5-30重量％。同樣地，所述白芍提取物和赤芍提取物的制備方法也可以為上述溶劑法或大孔吸 附樹脂層析法。具體地，在本發(fā)明中，所述白芍和/或赤芍提取物的制備方法可以包括以下 步驟(1)將白芍和/或赤芍藥材加水或低級(jí)醇水溶液提??；(2)過濾提取液，濃縮并純化， 其中純化的方法可以選自以下方法中的任意一種a.加入低級(jí)醇靜置，濾過，除去濾液中 的低級(jí)醇；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑；c.加水稀釋后通 過大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑。在上述白芍和/或赤芍提取物的制備方法中，所述步驟⑴中提取的方法可以包 括煎煮、回流、浸漬和滲漉中的一種或多種，優(yōu)選為煎煮和/或回流。提取的次數(shù)可以為1-5 次，優(yōu)選為3次；每次提取的時(shí)間可以為0. 5-3小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。一般地，經(jīng)過上述提取 步驟得到的提取物中皂苷類有效成分的含量可以達(dá)到10重量％左右。在上述白芍和/或赤芍提取物的制備方法中，所述步驟(2)的純化方法可以選自 以下方法中的任意一種a.加入乙醇至乙醇含量為40-80重量％，靜置4- 小時(shí)，濾過，除去濾液中的乙 醇，干燥即得；一般情況下，經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中皂苷類有效成分的含量可以達(dá) 到30重量％左右；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑，干燥即得；一般情 況下，經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中皂苷類有效成分的含量可以達(dá)到30-60重量％ ；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低 級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥即得；一般情況下，經(jīng)過此純化步驟得到的提取物中 皂苷類有效成分的含量可以達(dá)到40-80重量％。
在上述制備方法中，所述低級(jí)醇可以為含碳數(shù)為1-5的一元醇，例如，可以為甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇和新戊醇等中的一種或幾 種，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇，更優(yōu)選為乙醇。所述低極性溶劑可以選自正丁醇、石油醚、氯仿、乙酸乙酯或它們的混合物，優(yōu)選 為正丁醇、石油醚、乙酸乙酯或石油醚與乙酸乙酯的混合物。在上述制備祖師麻提取物及制備白芍和赤芍提取物的方法中，所述樹脂可以常 規(guī)的用于吸附的樹脂，例如，可以為以苯乙烯、二乙烯苯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中的一 種或幾種為骨架材料的樹脂，例如，商購的D101、D201、AB-8、FL_1、HP-20、XAD-4、XAD-16、 HPD100、HPD200和HPD400等。優(yōu)選情況下，所述樹脂為苯乙烯型大孔樹脂，例如，商購的 AB-8。在上述制備祖師麻提取物及制備白芍和赤芍提取物的方法中，在純化方法c中， 為了得到更純凈的產(chǎn)物，可以在洗脫之前用水或低級(jí)醇水溶液對(duì)吸附后的樹脂進(jìn)行淋洗， 為了減少物料的損失，提高產(chǎn)率，所述淋洗用的低級(jí)醇水溶液的濃度一般不高于50重 量％，優(yōu)選為5-30重量％。根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，其中，所述制備祖師麻提取物及制備白芍和赤芍 提取物的方法還可以包括將干燥后的提取物粉碎的步驟，粉碎的設(shè)備的方法為本領(lǐng)域技術(shù) 人員所公知。根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，其中該藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載 體和/或賦形劑。所述藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的例子包括，但不限于淀粉、微晶纖維 素、乳糖、蔗糖、糖粉、糊精、纖維素衍生物、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸及 其鹽、滑石粉、聚乙二醇、蜂蠟、植物油、動(dòng)物膠、植物膠、卡波姆樹脂、羧甲基纖維素鈉、聚乙 烯醇、丙烯酸酯類聚合物、聚丙烯酸(鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、山梨醇、三乙胺、 氮酮、羥丙基-β -環(huán)糊精和吐溫-80。根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，其中所述藥物組合物可以為膠囊劑、片劑、丸劑、 滴丸、顆粒劑、軟膠囊、膜劑、膏劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、凝膠劑或注射劑。應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物制備所需的各種藥物劑型時(shí)，可以按照藥劑學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的生產(chǎn)方法制備，例如，將該藥物組合物與一種或幾種載體和/或賦形劑混合，然后制成相 應(yīng)的劑型。應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物制備各種藥物劑型的例子包括，但不限于-將本發(fā)明的藥物組合物及適量的淀粉等混合，制粒，干燥，裝入膠囊；-將本發(fā)明的藥物組合物及適量的淀粉等混合，制粒，干燥，壓片；-將本發(fā)明的藥物組合物及適量的甘油、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉 等，混合，壓制成貼劑；-將本發(fā)明的藥物組合物及適量的甘油、卡波姆、聚丙烯酸鈉等混合，制成凝膠 劑；-將本發(fā)明的藥物組合物以羥丙基-β-環(huán)糊精包合，加注射用水溶劑，制成注射 劑；-將本發(fā)明的藥物組合物以羥丙基環(huán)糊精包合，冷凍干燥，制成注射用凍干粉針劑。在所述藥物制劑中，所述活性成分的劑量可以在很大范圍內(nèi)變動(dòng)，例如，可以為 5-1000毫克，優(yōu)選為20-800毫克。本發(fā)明還提供了本發(fā)明藥物組合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明藥物組合物在制備治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)性和骨病疼痛 的藥物中的用途。本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥理論及組分中藥的組方原則，將祖師麻提取物和芍藥提取物按 照一定比例配伍，發(fā)生協(xié)同作用，用于制備治療以炎癥反應(yīng)和疼痛為主要臨床癥狀的疾病 的藥物，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨病疼痛等。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡 明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L水煎煮并過濾3次，每次煎煮1 小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；醇沉向清膏中加入無水乙醇使乙醇濃度達(dá)到60重量％，放置12小后過濾除去不 溶性雜質(zhì)；干燥將濾液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到185克祖師麻提取物，記作Al。含量測(cè)量(1)瑞香素、祖師麻乙素、瑞香素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的HPLC含量測(cè) 定色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，體積比為25 75的甲醇-0.5%醋酸 水溶液為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為327nm。稱取祖師麻提取物50mg，置于50mL量瓶中，加50% (體積/體積)甲醇水溶液使 其溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取2mL置于IOmL量瓶中，加50% (體積/體積)甲醇水溶液 稀釋至刻度，搖勻，作為測(cè)試溶液測(cè)定吸收值；分別以瑞香素、祖師麻乙素、瑞香素-8-0-葡 萄糖苷及7-0H-香豆素的甲醇溶液作為對(duì)照品溶液，測(cè)定吸收值；根據(jù)吸收值的測(cè)定結(jié)果 計(jì)算瑞香素、祖師麻乙素、瑞香素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量。(2)祖師麻香豆素類有效成分的含量測(cè)定分別將上述測(cè)試溶液及祖師麻乙素對(duì)照品溶液，按照紫外-可見分光光度法，在 310nm波長處測(cè)定吸收度，計(jì)算香豆素類有效成分的含量。(3)黃酮類有效成分的測(cè)定取測(cè)試溶液以蘆丁為對(duì)照品，亞硝酸鈉為顯色劑，按照紫外-可見分光光度法進(jìn) 行測(cè)定，檢測(cè)波長500nm，計(jì)算黃酮類有效成分的含量。測(cè)得Al中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為3. 8重量％、10. 5重量％、8. 4重量％及2. 1重量％ ；祖師麻香豆素類有效成分的含量 為28. 5重量％ ；黃酮類有效成分的含量為10. 6重量％。實(shí)施例2制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L水煎煮并過濾3次，每次煎煮1 小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；萃取用正丁醇(5X200ml)對(duì)該清膏進(jìn)行萃取，將萃取液合并；干燥減壓蒸餾回收正丁醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉碎，得 到208克祖師麻提取物，記作A2。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A2中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香 素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為4. 1重量％、15. 2重量％、12. 0重量％及
1.9重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為36. 2重量％，黃酮類有效成分的含量為8. 2
重量％。實(shí)施例3制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L 50重量％的乙醇回流并過濾， 每次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；吸附向濃縮得到的清膏中加入2L水，過AB-8大孔樹脂，然后用2L水淋洗；洗脫用4L 50重量％的乙醇將樹脂上吸附的提取物洗脫；干燥將洗脫液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到120克祖師麻提取物，記作A3。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A3中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香 素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為8. 2重量％、20. 6重量％、15. 4重量％及
2.2重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為56. 5重量％，黃酮類有效成分的含量為9. 7
重量％。實(shí)施例4制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L 50重量％的乙醇回流并過濾， 每次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；萃取用正丁醇(3X300ml)對(duì)該清膏進(jìn)行萃取，將萃取液合并；干燥減壓蒸餾回收正丁醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉碎，得 到160克祖師麻提取物，記作A4。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A4中瑞香素、祖師麻乙素、瑞 香素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為8. 8重量％、15. 6重量％、13. 6重量％ 及1. 8重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為42. 8重量％，黃酮類有效成分的含量為 11. 6重量％。
實(shí)施例5制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L 60重量％的乙醇回流并過濾， 每次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；萃取用正丁醇(5X200ml)對(duì)該清膏進(jìn)行萃取，將萃取液合并；濃縮將萃取得到的萃取液減壓濃縮得到浸膏；吸附向濃縮得到的浸膏中加入2L水，過FL-I大孔樹脂，然后用2L10重量％的乙 醇水溶液淋洗；洗脫用4L 50重量％的乙醇將樹脂上吸附的提取物洗脫；干燥將洗脫液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到65克祖師麻提取物，記作A5。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A5中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香 素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為11. 5重量％、26. 6重量％、21. 9重量％及 3. 6重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為85. 6重量％，黃酮類有效成分的含量為8. 2
重量％。實(shí)施例6制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L 70重量％的乙醇回流并過濾， 每次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；吸附向濃縮得到的清膏中加入2L水，過AB-8大孔樹脂，然后用2L水淋洗；洗脫用4L 50重量％的乙醇將樹脂上吸附的提取物洗脫；干燥將洗脫液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到1 克祖師麻提取物，記作A6。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A6中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香 素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為11. 4重量％、20. 5重量％、18. 6重量％ 及1. 9重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為65. 2重量％，黃酮類有效成分的含量為 15. 4重量％。實(shí)施例7制備祖師麻提取物提取稱取祖師麻藥材Ig，分別用20L、16L及16L水煎煮并過濾3次，每次煎煮1 小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；萃取用正丁醇(6X 150ml)對(duì)該清膏進(jìn)行萃取，將萃取液合并；濃縮將萃取得到的萃取液減壓濃縮得到浸膏；吸附向濃縮得到的浸膏中加入2L水，過DlOl大孔樹脂，然后用？ L 10重量％的 乙醇水溶液淋洗；洗脫用4L 60重量％的乙醇將樹脂上吸附的提取物洗脫；
干燥將洗脫液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到110克祖師麻提取物，記作A7。含量測(cè)定按照與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定，測(cè)得A7中瑞香素、祖師麻乙素、瑞香 素-8-0-葡萄糖苷及7-0H-香豆素的含量分別為12. 4重量％、26. 3重量％、21. 7重量％及 2. 6重量％，祖師麻香豆素類有效成分的含量為82. 4重量％，黃酮類有效成分的含量為8. 1
重量％。實(shí)施例8制備白芍提取物提取稱取白芍藥材Ig，分別用20L、16L及16L水煎煮并過濾3次，每次煎煮1小 時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；醇沉向清膏中加入無水乙醇使乙醇濃度達(dá)到60重量％，放置12小后過濾除去不 溶性雜質(zhì)；干燥將濾液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到255克白芍提取物，記作Bi。含量測(cè)定采用高效液相色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VI D)測(cè)定(1)色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液
-甲醇(65 35)為流動(dòng)相；檢測(cè)波 長為230nm。⑵測(cè)定法取本實(shí)施例制得的白芍提取物20mg，精密稱定，置于IOml量瓶中，加50% (體積 /體積)甲醇水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，量取20μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖 ’另 取芍藥苷對(duì)照品適量，加50%甲醇溶解并定量稀釋制成每Iml中含Img的溶液，同法測(cè)定， 按外表法以峰面積計(jì)算，測(cè)得B 1中皂苷類有效成分的含量為32. 5重量％。實(shí)施例9制備白芍提取物提取稱取白芍藥材Ig，分別用20L、16L及16L 40重量％的乙醇回流并過濾，每 次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；吸附向濃縮得到的清膏中加入2L水，過AB-8大孔樹脂，然后用2L水淋洗；洗脫用4L 50重量％的乙醇將樹脂上吸附的提取物洗脫；干燥將洗脫液減壓蒸餾回收乙醇，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉 碎，得到160克白芍提取物，記作B2。含量測(cè)定按照與實(shí)施例8相同的方法測(cè)定，測(cè)得B2中皂苷類有效成分的含量為 45. 2重量％。實(shí)施例10制備白芍提取物
11
提取稱取赤芍藥材Ig，分別用20L、16L及16L 80重量％的乙醇回流并過濾，每 次回流1小時(shí)，將濾液合并；濃縮將提取得到的濾液減壓濃縮得到清膏；萃取用乙酸乙酯(5X200ml)對(duì)該清膏進(jìn)行萃取，將萃取液合并；干燥減壓蒸餾回收乙酸乙酯，然后進(jìn)行真空干燥，并將干燥后得到的固體粉碎， 得到188克赤芍提取物，記作B3。含量測(cè)定按照與實(shí)施例8相同的方法測(cè)定，測(cè)得B3中皂苷類有效成分的含量為 52. 4重量％。實(shí)施例11制備赤芍提取物按照與實(shí)施例8相同的方法提取赤芍提取物，不同是的，用赤芍代替其中的白芍， 得到120克赤芍提取物，記作B4。含量測(cè)定按照與實(shí)施例8相同的方法測(cè)定，測(cè)得B4中皂苷類有效成分的含量為 38. 1重量％。實(shí)施例12制備赤芍提取物按照與實(shí)施例9相同的方法提取赤芍提取物，不同是的，用赤芍代替其中的白芍， 得到100克赤芍提取物，記作B5。含量測(cè)定按照與實(shí)施例8相同的方法測(cè)定，測(cè)得B5中皂苷類有效成分的含量為 49. 2重量％。實(shí)施例13制備赤芍提取物按照與實(shí)施例10相同的方法提取赤芍提取物，不同是的，用赤芍代替其中的白 芍，得到135克赤芍提取物，記作B6。含量測(cè)定按照與實(shí)施例8相同的方法測(cè)定，測(cè)得B6中皂苷類有效成分的含量為 55. 6重量％。實(shí)施例14制備祖師麻甲素、乙素、芍藥苷等單體有效成分按照與實(shí)施例5、實(shí)施例10相同的方法提取祖師麻及白芍提取物，通過硅膠柱層 析分離純化得到含量在95%以上的祖師麻甲素、祖師麻乙素、芍藥苷等化合物。表1-6為本發(fā)明的藥物組合物的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，其中，表1為對(duì)小鼠水浴甩尾的 影響，表2為對(duì)小鼠光熱甩尾的影響，表3為對(duì)小鼠醋酸扭體的影響，表4為對(duì)小鼠耳腫的 影響，表5為對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響，表6為對(duì)大鼠角叉菜膠足腫的影響。表 權(quán)利要求
1.一種抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物，其特征在于，該組合物含有祖師麻提取物及白芍提取 物和/或赤芍提取物，祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍提取物的總重量之比為 1 20-20 1，其中所述祖師麻提取物包括由祖師麻提取的香豆素類和/或黃酮類有效成 分；所述白芍提取物包括由白芍提取的皂苷類有效成分；所述赤芍提取物包括由赤芍提取 的皂苷類有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍 提取物的總重量之比為1 10-10 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中以祖師麻提取物的重量為基準(zhǔn)，在所 述祖師麻提取物中，香豆素類有效成分的含量為10-90重量％，優(yōu)選為50-90重量％，黃酮 類有效成分的含量為5-50重量％，優(yōu)選為5-30重量％ ；以白芍提取物的重量為基準(zhǔn)，在所 述白芍提取物中，皂苷類有效成分的含量為10-90重量％，優(yōu)選為30-70重量％ ；以赤芍提 取物的重量為基準(zhǔn)，在所述赤芍提取物中，皂苷類有效成分的含量為10-90重量％，優(yōu)選為 30-70 重量 ％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述香豆素類有效成分 主要含有祖師麻甲素、祖師麻乙素、瑞香素-8-0葡萄糖苷、7-羥基香豆素、瑞香辛、西瑞 香素；所述黃酮類有效成分主要含有daphnodorinsA、daphnodorinsB、daphnodorinsC、 daphnodorinsDl、芫花素和daphnolin ；所述皂苷類有效成分主要含有芍藥苷、羥基芍藥 苷、芍藥花苷和芍藥內(nèi)酯苷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述祖師麻提取物為祖師麻 的水或乙醇水溶液提取物，所述白芍提取物和/或赤芍提取物為白芍和/或赤芍的水或乙 醇水溶液提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述祖師麻提取物的制備方 法包括以下步驟(1)將祖師麻藥材加水或低級(jí)醇水溶液提??；(2)過濾提取液，濃縮并純化，其中純化方法選自以下方法中的一種或多種a.加入低級(jí)醇靜置，濾過，除去濾液中的低級(jí)醇；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述步驟(1)中的提取方法 為煎煮或回流。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述步驟(1)中提取1-5次， 優(yōu)選為3次；每次0. 5-3小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述步驟O)的純化方法選自以下方法中 的一種或多種a.加入乙醇至乙醇含量為40-80重量％靜置；濾過，除去濾液中的乙醇，干燥即得；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑，干燥即得；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇 水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述步驟O)的純化方法 為加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑；加水稀釋后通過大孔吸附 樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥 即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述白芍和/或赤芍提取 物的制備方法包括以下步驟(1)將白芍和/或赤芍藥材加水或低級(jí)醇水溶液提取；(2)過濾提取液，濃縮并純化，其中純化方法選自以下方法中的任意一種a.加入低級(jí)醇靜置，濾過，除去濾液中的低級(jí)醇；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇水溶液洗脫部分，除去溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述步驟(1)中提取1-5 次，優(yōu)選為3次；每次0. 5-3小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述步驟O)的純化方 法選自以下方法中的一種a.加入乙醇至乙醇含量為40-80重量％靜置；濾過，除去濾液中的乙醇，干燥即得；b.加入低極性溶劑萃取，除去低極性溶劑層中的低極性溶劑，干燥即得；c.加水稀釋后通過大孔吸附樹脂，例如AB-8大孔吸附樹脂，收集40-80重量％低級(jí)醇 水溶液洗脫部分，除去溶劑，干燥即得。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述低級(jí)醇為甲醇、乙醇、 丙醇和正丁醇中的一種或多種；所述低極性溶劑為正丁醇、石油醚、乙酸乙酯或石油醚與乙 酸乙酯的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該藥物組合物還包含藥學(xué) 上可接受的載體和/或賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為膠囊劑、 片齊 、丸劑、滴丸、顆粒劑、軟膠囊、膜劑、膏劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、凝膠劑或注射劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 性和骨病疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物及其用途和制劑，該組合物含有祖師麻提取物及白芍提取物和/或赤芍提取物，祖師麻提取物的重量與白芍提取物和赤芍提取物的總重量之比為1∶20-20∶1。本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥理論及組分中藥的組方原則，將祖師麻提取物和芍藥提取物按照一定比例配伍，發(fā)生協(xié)同作用，用于制備治療以炎癥反應(yīng)和疼痛為主要臨床癥狀的疾病的藥物，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨病疼痛等。
文檔編號(hào)A61K36/83GK102078443SQ20091022890
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者劉靜, 申秀萍, 韓峰, 馬莉, 高靜 申請(qǐng)人:天津藥物研究院