專利名稱：二氧雜雙環(huán)辛烷化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說涉及一種二氧雜雙環(huán)辛烷化合物及其制 備方法和用途。
背景技術(shù)：
小蓬草[Conyza canadensis (Linn. ) Cronq.]為菊科白酒草屬植物小飛蓬的全草， 為一、二年生草本，廣泛分布于中國各地，作為民間藥應(yīng)用，具有止血、利尿的功效。小篷草 常用于清熱解毒，祛風(fēng)止癢，治療腹瀉、痢疾、水腫、口腔炎、中耳炎、結(jié)膜炎、風(fēng)火牙痛、風(fēng)濕 骨痛。兒茶酚胺(catecholamine，CA)類神經(jīng)遞質(zhì)，是一類重要的生理物質(zhì)，包括腎上腺 素(印in印hrine，E)，去甲腎上腺素(nor印in印hrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)。NE、 E是由少數(shù)腦干神經(jīng)核、交感神經(jīng)元、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞合成分泌；DA是NE生物合成的前體， 僅由腦部的少數(shù)神經(jīng)核產(chǎn)生。由于外周血液中的CA不能進(jìn)入血腦屏障，因此外周和中樞神 經(jīng)系統(tǒng)的CA分屬兩個(gè)獨(dú)立的代謝系統(tǒng)。兒茶酚胺是機(jī)體維持正常生命活動的內(nèi)源性物質(zhì)， 太過或不及均會造成病理性損傷。研究表明，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)與心腦血管疾病、精神 病、肥胖、免疫系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病有密切的關(guān)系，其分泌失調(diào)(例如分泌過高或過低，特 別是例如分泌過高)可引起上述疾病。因此通過藥物干預(yù)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分 泌對于上述疾病具有重要的意義。因此，尋找一種具有能夠干預(yù)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合 成和分泌進(jìn)而可用于治療和/或預(yù)防疾病的物質(zhì)，仍是本領(lǐng)域所需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠干預(yù)CA的合成和分泌物質(zhì)。本發(fā)明人令人意外地 發(fā)現(xiàn)，從植物小蓬草中提取得到的一類具有二氧雜雙環(huán)辛烷結(jié)構(gòu)的化合物或其混合物，或 者它們的提取物，它們對CA的合成和分泌的作用具有非常有醫(yī)學(xué)價(jià)值的效果。本發(fā)明基于 上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。發(fā)明概述為此，本發(fā)明第一方面提供了一種式I化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl為式II基團(tuán)
3.
4.
5.一種提取物，其中包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接 受的溶劑合物、水合物、異構(gòu)體、酯或者該酯的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的提取物，其中包含至少一種選自以下的化合物
7.制備權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的溶劑合物、水合物、異構(gòu)體、 酯或者該酯的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體的方法，其包括以下步驟(1)將植物小蓬草用溶劑(選自水、乙醇、甲醇或它們的一種或多種的混合物)在適宜 的溫度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室溫下)浸泡1 72小時(shí)(例如2 48小時(shí)，例如3 M小時(shí)，例如約6小時(shí)、約8小時(shí)、或約12小時(shí))，然后回流提取0. 5 10小時(shí)(例如1 8小時(shí)，例如2 6小時(shí)，例如約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、 或約6小時(shí))，收集提取液，提取液減壓濃縮，得濃縮物；(2)將步驟(1)所得濃縮物分散于相當(dāng)于該濃縮物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 約10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水飽和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近無色，再將正丁醇萃取液減壓濃縮，得濃縮物；(3)將步驟(2)所得濃縮物溶解于相當(dāng)于該濃縮物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如約10倍)的水中，濾去不溶物，濾液過大孔樹脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脫，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，減壓濃縮得到提取物；(4)取步驟C3)所得提取物，進(jìn)行色譜層析(例如硅膠柱層析、凝膠柱層析、聚酰胺柱層 析等，或者它們的組合)分離，得到本發(fā)明的式I化合物；(5)任選的，將步驟(4)所得的式I化合物通過化學(xué)反應(yīng)或分離方法或其組合進(jìn)一步處 理，得到式I化合物的其藥學(xué)可接受的溶劑合物、水合物、異構(gòu)體、酯或者該酯的藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體。
8.制備權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物的方法，其包括以下步驟(1)將植物小蓬草用溶劑(選自水、乙醇、甲醇或它們的一種或多種的混合物)在適宜 的溫度下(例如10 50°C，例如20 40°C，例如在室溫下)浸泡1 72小時(shí)(例如2 48小時(shí)，例如3 M小時(shí)，例如約6小時(shí)、約8小時(shí)、或約12小時(shí))，然后回流提取0. 5 10小時(shí)(例如1 8小時(shí)，例如2 6小時(shí)，例如約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、 或約6小時(shí))，收集提取液，提取液減壓濃縮，得濃縮物；(2)將步驟(1)所得濃縮物分散于相當(dāng)于該濃縮物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 約10倍)的水中，形成分散液，然后依次用水飽和的石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取， 每次萃取至萃取液近無色，再將正丁醇萃取液減壓濃縮，得濃縮物；(3)將步驟(2)所得濃縮物溶解于相當(dāng)于該濃縮物重量的2-20倍(例如5-15倍，例如 8-12倍，例如約10倍)的水中，濾去不溶物，濾液過大孔樹脂柱，用水、10-35%乙醇水溶液 或甲醇水溶液、40-60 %乙醇水溶液或甲醇水溶液梯度洗脫，收集40-60 %乙醇水溶液或甲 醇水溶液，減壓濃縮得到本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的提取物。
9.一種組合物，其包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或 其藥學(xué)可接受的溶劑合物、水合物、異構(gòu)體、酯或者該酯的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合 物、異構(gòu)體或者權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
10.一種制藥用途，其特征在于以下一項(xiàng)或多項(xiàng)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物在制備用于治療 和/或預(yù)防與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌升高有關(guān)的疾病的產(chǎn)品(例如，藥物)中的用途，權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物在制備用于在哺 乳動物(例如人)中抑制兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌升高的產(chǎn)品(例如，藥物)中的用途。權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的產(chǎn)品(例如，藥物)中的用途。所述的心腦血管疾病例如高血 壓、高血脂、冠心病、心絞痛、心律失常、動脈粥樣硬化甚至是慢性心衰；特別地，所述的心腦 血管疾病例如高血壓。權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)的提取物在制備用于治療 和/或預(yù)防精神病、肥胖、免疫系統(tǒng)疾病、或泌尿系統(tǒng)疾病的產(chǎn)品(例如，藥物)中的用途。 所述的精神病、肥胖、免疫系統(tǒng)疾病、或泌尿系統(tǒng)疾病例如帕金森綜合癥、阿爾茲海默綜合 癥、抑郁癥、肥胖癥、糖尿病等；特別地，所述的精神病、肥胖、免疫系統(tǒng)疾病、或泌尿系統(tǒng)疾 病例如帕金森綜合癥和糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氧雜雙環(huán)辛烷化合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物，其中，R1、R2、和R3各自獨(dú)立地選自H或式II基團(tuán)其中，R4選自H或C1-4直鏈或支鏈烷基，或其藥學(xué)可接受的溶劑合物、水合物、異構(gòu)體、酯或者該酯的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物、異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的提取物，包含所述化合物或提取物的組合物，以及所述化合物或提取物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的所述化合物或提取物，本發(fā)明式I化合物或者包含式I化合物的提取物具有顯著抑制兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌的活性。
文檔編號A61P13/00GK102079763SQ20091022885
公開日2011年6月1日 申請日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者丁月旭, 劉二偉, 毛浩萍, 蘇艷芳, 郭浩, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)