專利名稱:一種鹽酸決奈達隆固體分散體的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及鹽酸決奈達隆藥物組合物及其新的制備 方法。
背景技術(shù):
房顫是臨床上最常見的心律失常,在老年人中的發(fā)病率高達10%,且隨年齡增長 呈上升趨勢。治療房顫的射頻消融術(shù)有其適用范圍,大部分接受射。頻消融的患者仍需長 期服用藥物以控制房顫發(fā)作。然而到目前為止,尚無安全性和有效性均可接受的用于治療 房顫的藥物。胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一,尤其在治療房顫時,對心臟的副作用 少,且少有尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險;但其嚴重的心臟外副作用限制了該藥的長期應用。通過 改變胺碘酮的結(jié)構(gòu),保留其有效性,減少其不良反應,獲得了更理想的抗心律失常藥物—— 決奈達隆。決奈達隆英文名稱Dronedarone化學名2-正丁基-3-[4-(3_ 二-正丁基-氨基病氧基)苯甲?;鵠-5-甲基磺 胺苯并呋喃分子式=C31H44N2O5S分子量556. 765決奈達隆是一種結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似的苯并呋喃的衍生物,但去掉了碘原子,以減 少其碘源性的器官毒性;在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺酰基,降低了親脂性,以此縮短藥物的 半衰期,并減少藥物的組織蓄積作用。其基本特性與胺碘酮類似,同時也具備一些新的特 征。已有實驗表明,決奈達隆的消除半衰期為Mh,而胺碘酮的消除半衰期為30 50d。由 于肝臟的首過效應,決奈達隆的生物利用度只有15% 20%,但與食物同服能提高2 3 倍血藥濃度。大約6的決奈達隆經(jīng)腎臟清除,故其血漿濃度不受腎功能影響。本發(fā)明人對鹽酸決奈達隆在口服藥物組合物中的應用進行了研究,然而意想不到 的是,由于主藥理化性質(zhì)導致鹽酸決奈達隆很難溶出,鹽酸決奈達隆在含水介質(zhì)中溶解度 很低,呈PH值依賴型,在pH值3-5的范圍有最大溶解度,在pH值6-7的范圍內(nèi)溶解度很低。 因此,這樣常規(guī)制備工藝制成的藥物組合物證明不能充分滿足藥物效果。由于是因為藥物自身理化性質(zhì)引起的鹽酸決奈達隆的溶出度很低,所以常規(guī)的類 似粉碎等提高藥物溶解性的方法,我們首先進行了對比試驗,試驗過程中雖然溶出量有了 一定的提高,但仍沒有明顯的改善。因此,本發(fā)明的目的是提高鹽酸決奈達隆藥物組合物根據(jù)鹽酸決奈達隆的釋藥特 點,制備成迅速釋放的分散片,提高了鹽酸決奈達隆的溶出度,因此包含提供包含鹽酸決奈 達隆的藥物組合物,這種組合物具有優(yōu)良的溶解穩(wěn)定性,提高生物利用度。US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發(fā)明在緩沖系統(tǒng)(pH值范圍為 3-5)中加入了 環(huán)糊精衍生物,從而提高了有效成分的溶解度,但是這種提高鹽酸決奈達隆的溶解度的方法,制造過程復雜,而且穩(wěn)定性可能較差。W09858643公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物,其發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆類 菲離子型表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽,可以使這種活性成分保持中性PH值6-7中而 不會析出沉淀,提高了鹽酸決奈達隆的生物利用度。CN10152154A公開了一種含有微粒化的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽,表面活 性劑和作為助溶劑的親水聚合物。經(jīng)過大量的試驗,我們在研究過程中發(fā)現(xiàn),對鹽酸決奈達隆采用固態(tài)分散體技術(shù), 通過加入表面活性劑,則能顯著增加難溶性藥物的溶解度,且更有效地降低了藥物表面的 接觸角,提高藥物的潤濕性,從而增加藥物的溶解度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件,在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡 單易行的制備工藝,已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下,研究出一種適宜的處方組成及 制備工藝,使鹽酸決奈達隆制劑具有良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。為清楚的說明本發(fā)明,以下先就本發(fā)明的思路進行一些說明。本發(fā)明的所述的提供一種鹽酸決奈達隆片新的制備工藝,是指鹽酸決奈達隆采用 固體分散技術(shù),將鹽酸決奈達隆分散于親水性載體中,而有利于鹽酸決奈達隆的溶出與吸 收,由于載體材料提高了鹽酸決奈達隆的潤濕性,保證其高度分散性而促進藥物溶出。本發(fā)明所述的固體分散技術(shù)是指固體分散物指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均 勻分散在某一固態(tài)載體中的體系。水溶性和親水性很強的物質(zhì)常作為固態(tài)分散物載體,以 增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率,增加藥物口服后的生物利用度。藥物在載體中 分散的狀態(tài)分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態(tài)固溶體和分子復合物等。常用 于增溶作用的載體有水溶性聚合物,如PVP、PEG等;水溶性小分子化合物,如糖類物質(zhì)蔗 糖、葡萄糖等,有機酸類物質(zhì)枸櫞酸、琥珀酸等;其它親水性輔料,如改性淀粉、微晶纖維素寸。固體分散體的常用制備方法有熔融法,溶劑法,熔融溶劑法,表面分散法等。
本發(fā)明提供了鹽酸決奈達隆分散片,是將鹽酸決奈達隆采用固態(tài)分散技術(shù)制備成 固體分散體后與適宜惰性壓制成的分散片,由其特征在于,所述的鹽酸決奈達隆固體分散 體藥物組合物中所述的由如下重量配比的主輔料組成,每1000片組成如下鹽酸決奈達隆50%微晶纖維素35%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8%淀粉15003%聚乙二醇40002%羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂2%制成1000 片 優(yōu)選的一種鹽酸決奈達隆分散片,每1000片組成如下
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鹽酸決奈達隆似6g微晶纖維素300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉70g淀粉150024g聚乙二醇400020g羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂20g制成1000 片本發(fā)明中,微晶纖維素作為固體分散體的親水性載體基質(zhì),將鹽酸決奈達隆分散 于親水性載體中,而有利于鹽酸決奈達隆的溶出與吸收,由于載體材料提高了鹽酸決奈達 隆的潤濕性,保證其高度分散性而促進藥物溶出。本發(fā)明中,淀粉1500作為填充劑,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑,糖精鈉作為 矯味劑,聚乙二醇4000和硬脂酸鎂作為潤滑劑。本發(fā)明提供了該片劑的制備方法,制備1000片,包括以下步驟1)鹽酸決奈達隆固體分散體分別稱取鹽酸決奈達隆,微晶纖維素,加入乙醇溶 液攪拌溶解,減壓蒸發(fā)除去無水乙醇,抽真空,干燥過夜,研磨過6號篩,備用。2)輔料預處理分別稱取所用全部藥用固體輔料預先烘干,過6號篩,按處方量再 精密稱量。3)將1)和2、混合均勻后采用羥丙基甲基纖維素醇溶液制成顆粒,于55°C干 燥至顆粒水分小于3%。4)總混將顆粒幻加入外硬脂酸鎂,部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,混合均勻。5)壓片根據(jù)含量測定結(jié)果,調(diào)整好片重及適宜的壓力,按照實際重量壓片,即 得。以下通過方案設(shè)計和處方篩選說明本發(fā)明。預處方
鹽酸決奈達隆426mg微晶纖維素250mg預膠化淀粉IOOmg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉80mg聚乙二醇40005 Omg5%聚維酮K30水溶液適量硬脂酸鎂3mg詳細生產(chǎn)工藝將和鹽酸決奈達隆各過100目篩備用。根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對計算投料量,分別稱取處方量的鹽酸決奈達隆和除聚乙二醇4000、硬脂酸鎂外的其它輔料?;旌线^100目篩, 以使其充分混合均勻。用5%聚維酮K30水溶液作為粘合劑,以20目篩網(wǎng)制粒,在55士5°C 的溫度干燥,再用30目篩網(wǎng)整粒,加入潤滑劑聚乙二醇4000、硬脂酸鎂混勻,壓片即得???察溶出試驗結(jié)果溶出曲線測定結(jié)果測定結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸決奈達隆固體分散體的藥物組合物,其特征在于,所述的鹽酸決奈達隆固 體分散體的藥物組合物由如下重量配比的主輔料組成,每1000片組成如下鹽酸決奈達隆50%微晶纖維素35%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8%淀粉15003%聚乙二醇40002%羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂2%制成1000 片
2.如權(quán)利要求1所述的一種鹽酸決奈達隆藥物組合物,其特征在于,每1000片組成如下鹽酸決奈達隆426g微晶纖維素300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉70g淀粉150024g聚乙二醇400020g羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂20g制成1000 片
3.如權(quán)利要求1所述的片劑的制備方法,其特征在于,制備1000片,包括以下步驟1)鹽酸決奈達隆固體分散體分別稱取鹽酸決奈達隆,微晶纖維素,加入乙醇溶液攪 拌溶解,減壓蒸發(fā)除去無水乙醇,抽真空,干燥過夜,研磨過6號篩,備用。2)輔料預處理分別稱取所用全部藥用固體輔料預先烘干,過6號篩,按處方量再精密稱量。3)將1)和2、混合均勻后采用羥丙基甲基纖維素醇溶液制成顆粒,于55°C干燥至 顆粒水分小于3%。4)總混將顆粒3)加入外硬脂酸鎂,部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,混合均勻。5)壓片根據(jù)含量測定結(jié)果,調(diào)整好片重及適宜的壓力,按照實際重量壓片,即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸決奈達隆藥物組合物,本品為分散片,該制劑是將鹽酸決奈達隆固體分散技術(shù)微粉化處理后再與輔料制成的片劑,本制劑改善了主藥的溶解性,促進藥物的快速崩解,同時增加了在血液中的吸收性,提高了主藥的生物利用度,該制劑對心律不齊,房顫等癥狀具有良好的治療效果。
文檔編號A61K47/38GK102078307SQ200910228899
公開日2011年6月1日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者嚴潔, 黃欣 申請人:嚴潔