專利名稱：Gaba偶合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及GABA偶合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
目前，單一藥劑給藥的治療方法被推薦為減緩包括神經(jīng)痛在內(nèi)的許多疼痛。麻藥 性止痛劑，Y-氨基丁酸(GABA)類似物如加巴噴丁、普瑞巴林和巴氯芬，抗抑郁劑和非甾族 消炎藥(NSAIDs)的單獨(dú)給藥，在臨床和不同的動物模型中都表現(xiàn)減緩疼痛的性質(zhì)。盡管目前使用的單一藥劑的減緩疼痛方案具有優(yōu)點(diǎn)，但是這些方案也存在很多缺 陷。其中，一個(gè)關(guān)注的區(qū)域就是現(xiàn)有的許多疼痛治療方案會導(dǎo)致不希望產(chǎn)生的副作用。麻 藥性止痛劑如嗎啡，因?yàn)槠涔某砂a效應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)副作用以及由于它們的 單獨(dú)給藥所導(dǎo)致的腸胃副作用，很少用于治療慢性疼痛?，F(xiàn)有的疼痛治療方案的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)就是它們的療效。目前減緩疼痛的治療方案 中使用的許多單一活性成分如抗抑郁劑或GABA類似物，在某些嚴(yán)重的疼痛的情況下，即使 是在它們已證實(shí)的最大治療劑量下，也不能取得充分的達(dá)到減輕疼痛的效果。除了不能達(dá) 到減輕疼痛的效果，提高用藥劑量也會造成不希望的副作用如認(rèn)知損傷、惡心和便秘的增 加。另外，GABA類似物和許多麻藥類止痛劑的其他關(guān)注點(diǎn)就是它們的藥代動力學(xué)和生 理學(xué)性質(zhì)較差。許多口服藥的阿片類分子在到達(dá)全身循環(huán)之前，就被消化器官大量代謝。而 一些GABA類似物由于它們半衰期較短而且一些GABA類似物的吸收也會飽和，從而限制了 這些藥品在治療疼痛和其它中樞神經(jīng)疾病時(shí)的潛力。這些次優(yōu)性質(zhì)經(jīng)常會導(dǎo)致病人在治療 過程中無法獲得充分的藥效以及產(chǎn)生不希望的副作用。緩釋劑型是解決藥物體內(nèi)半衰期過短的一個(gè)常規(guī)解決方法，這是此領(lǐng)域技術(shù)人員 所熟知的(如，“Remingtion， s Pharmaceutical Sciences, "Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition，1985)。GABA 類似物，如巴氯芬、加巴噴丁和普瑞 巴林在大腸不被吸收。相反，這些化合物一般在小腸中通過中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體系吸收 (Jezyk et al.，Pharm. Res.，1999，16，519-526)。由于這些GABA類似物快速通過上消化道 因此無法成功應(yīng)用緩釋方法。由于這些所存在的不足之處，很明顯，在治療痛癥的過程中，如果能有提高治療效 果(即，降低疼痛的嚴(yán)重程度和/或頻率)同時(shí)減少副作用將會給患者帶很多的益處。另 外，對GABA類似物藥代動力學(xué)的改進(jìn)也使其更易根據(jù)病人的需要而制定用藥方案。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第 一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性端基與第二部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是 Y-氨基丁酸(GABA)或GABA的類似物或衍生物。另一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，所 述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分共價(jià)連接，所述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分GABA或GABA的類似物或衍生物。本 發(fā)明還具體描述了一種藥物組合物，所述組合物包括本發(fā)明公開的化合物和藥學(xué)上可接受 的載體。另一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療疾病的方法，所述方法包括向需要的患 者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一些具體實(shí)施方案中，所述治療方法中所用的化 合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性端基與第二 部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是GABA或GABA的類似物或衍生物。在其他具體實(shí)施方 案中，所述治療方法中所用的化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與 第二部分共價(jià)連接，所述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是GABA或 GABA類似物或衍生物。在另外的具體實(shí)施方案中，所述方法包括向需要的患者施用治療有 效量的本發(fā)明的藥物組合物。所述藥物組合物包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載 體。另一方面，本發(fā)明提供了一種降低疾病治療所帶來的副作用的方法，所述方法包 括向需要的患者施加治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一些具體實(shí)施方案中，所述化合物 包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性端基與第二部分 共價(jià)連接，其中所述第一部分是GABA或GABA類似物或衍生物。在其他具體實(shí)施方案中，所 述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分共價(jià)連接，所述第 一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是GABA或GABA類似物或衍生物。在 另外的具體實(shí)施方案中，所述降低疾病治療所帶來的副作用的方法包括向需要的患者施加 治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。所述藥物組合物包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受 的載體。另一方面，本發(fā)明提供了一種提高疾病治療的療效的方法，所述方法包括向需要 的患者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一些具體實(shí)施方案中，所述化合物包括第 一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性端基與第二部分共價(jià)連 接，其中所述第一部分是GABA或GABA類似物或衍生物。在其他的具體實(shí)施方案中，所述化 合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分共價(jià)連接，所述第一部 分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是GABA或GABA類似物或衍生物。在另外 的具體實(shí)施方案中，提高疾病的治療效果的方法包括向需要的患者施加治療有效量的本發(fā) 明的藥物組合物。所述藥物組合物包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在實(shí)施本發(fā)明所公開的一些方面時(shí)，所述化合物的第一部分是GABA類似物。在一 些具體實(shí)施方案中，所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴噴丁、或普瑞巴林、或Y-氨基 膦酸衍生物。在一些具體實(shí)施方案中，所述第二部分是止痛藥，包括但不限于，非留族消炎 藥(NSAID)、阿片類藥劑、麻醉劑、肌肉松弛藥、抗抑郁劑。在其他具體實(shí)施方案中，所述第二 部分是Y-羥基丁酸(GHB)、或GHB的類似物、衍生物或變體。所述第一部分和第二部分優(yōu) 選通過共價(jià)鍵連接。這種共價(jià)鍵可為酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、氨基甲酸酯鍵、碳酸酯鍵、硫酯 鍵、酰氧基氨基甲酸酯鍵、酰氧基碳酸酯鍵、磷酸酯鍵、酰氧基磷酸酯鍵或單、二烷基氨基磷 酸酯鍵。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步包括將所述第一部分共價(jià)連接到第二部分 的連接基。所述連接基優(yōu)選為生理學(xué)上不穩(wěn)定的。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步包 括離子或共價(jià)連接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。在其他具體實(shí)施方案
7中，所述化合物可與至少一種其他治療藥劑聯(lián)用，所述其他治療藥劑可為抗精神病藥劑、抗 焦慮藥、抗抑郁劑、抗驚厥藥、抗帕金森藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、選擇性5-羥 色胺再攝取抑制劑(SSRI)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑、或選擇性去甲腎上腺素取 代抑制劑。這些其他治療藥劑可在本發(fā)明的化合物給藥之前、同時(shí)或之后給藥。在一些具 體實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種與第一部分(如GABA類似物)的端氨基連接的保護(hù)基 團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)可為氨基酸基、亞氨基、氨基甲酸酯基、N-二硫代琥珀酰亞胺基、單或二 烷基氨基磷酸酯基或酰氧基氨基甲酸酯基。優(yōu)選地，在對患者給藥之后，所述保護(hù)基團(tuán)從第 一部分的氨基處斷開。
具體實(shí)施例方式本說明書中提及的所有的出版物、專利和專利申請，都以引用的形式納入本發(fā)明， 其范圍與各出版物、專利和專利申請具體地、單獨(dú)地引用納入本發(fā)明時(shí)一樣。一方面，本發(fā)明提供了一種GABA-藥劑偶合物，所述偶合物包括通過共價(jià)鍵連接 的至少兩個(gè)部分。所述偶合物的第一部分優(yōu)選包括GABA類似物。在一些具體實(shí)施方案中， 所述偶合物的第二部分包括止痛藥。在一些具體實(shí)施方案中，所述偶合物的第二部分包括 Y-羥基丁酸(GHB)。偶合物的第二部分的止痛藥包括，但不限于，麻醉藥品、NSAID、抗抑郁 劑、麻醉劑、肌肉松弛藥、Y-羥基丁酸、雙重作用阿片類藥劑激動劑、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體拮抗劑和本文所述的藥劑的任何藥物組合物。本發(fā)明還提供了用于合成和制備 這些GABA-藥劑偶合物的方法。另外，本發(fā)明包括采用本發(fā)明的GABA-偶合物和GABA-偶 合物的藥物組合物，治療和/或預(yù)防疾病的方法。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物優(yōu)選在藥物應(yīng)用中提供藥劑學(xué)優(yōu)點(diǎn)。第一，這些 GABA-藥劑偶合物在體內(nèi)是不穩(wěn)定的，一旦達(dá)到體循環(huán)，就可被酶或化學(xué)途徑切斷，以產(chǎn)生 緩釋量的GABA類似物和藥劑，所述藥劑可選自麻醉藥品、NSAID、抗抑郁劑、雙重作用阿片 類藥劑、麻醉劑、肌肉松弛藥、和Y-羥基丁酸的止痛藥。第二，一旦在體內(nèi)被切斷，GABA-藥 劑偶合物的每個(gè)單獨(dú)的部分會瞄準(zhǔn)不同或不重疊的、與治療目的(如治療疼痛或神經(jīng)系統(tǒng) 疾病)相關(guān)的生理學(xué)目標(biāo)。這樣，GABA-藥劑偶合物，一旦在體內(nèi)被切斷，能夠瞄準(zhǔn)超過不 止一個(gè)的生理學(xué)目標(biāo)，產(chǎn)生加和的或協(xié)同的生理學(xué)效果，從而使療效提高。由GABA-藥劑偶 合物釋放出的連接基，在對患者適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)，通常是非毒性的。酸性基團(tuán)的例子包括，但不只限于，亞磷酸(phosphic acid)、膦酸、磺酸、亞磺酸 或羧酸等。端氨基也是已知的，N-端基、NH2-端基、N-末端或胺-端基。這些術(shù)語是可互 換使用的。端氨基包括由具有自由胺基(-NH2)的氨基酸封端的蛋白質(zhì)或多肽。GABA類似物的例子包括但不限于下述結(jié)構(gòu) 其中R是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代 的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基和取代的雜芳烷基
8或R和R4與它們連接的原子一起，形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡 咯烷的環(huán)；R4和R5彼此獨(dú)立地選自如氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取 代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜 芳烷基和取代的芳烷基；R2和R3彼此獨(dú)立地選如氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的酰基、芳基、取代的 芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、 取代的雜芳基、雜芳烷基和取代的雜芳烷基，或任選地，R4和R5與它們所連接的碳原子一 起，形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基和橋接的環(huán)烷基的環(huán)。Rl和R23彼此獨(dú)立地選自如下氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、 取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、 雜芳烷基和取代的雜芳烷基。本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因而可以以立體異構(gòu)體 如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。因此，本發(fā)明所 描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所示化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，其中包括，但 不限于，立體異構(gòu)純化合物的形式(如純幾何異構(gòu)、純對映異構(gòu)或純非對映異構(gòu))、以及對 應(yīng)異構(gòu)和立體異構(gòu)混合物。對映異構(gòu)和立體異構(gòu)混合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的分 離方法或手性合成方法，拆分成各組分的對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物也可 以以幾種互變異構(gòu)體的形式存在，包括，但不限于，烯醇式、酮式及其混合形式。因此，本發(fā) 明所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物還可 包括，但不限于，同位素標(biāo)記的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子的原子質(zhì)量不同于在自然界通 常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量?？梢氡景l(fā)明的化合物的同位素的例子包括，但不限于，2h、3H、13C、14C、 15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。另外，當(dāng)示意本發(fā)明的化合物只有部分結(jié)構(gòu)時(shí)，括號代表 的是所述部分結(jié)構(gòu)與其它分子的連接點(diǎn)。一方面，本發(fā)明的第二部分如藥劑，一般說來連接到第一部分如GABA類似物的 Y-氨基上。這兩部分可通過GABA類似物的Y-氨基直接連接，以形成下述連接基，所述連 接基包括，但不限于，羧酰胺基、磷酰胺基、膦酰胺基、磺酰胺基、亞磺酰胺基和亞胺基、或任 選地通過在體內(nèi)可被切斷的連接基“X”連接。另一方面，本發(fā)明的第二部分與第一部分如 GABA類似物的連接是通過第一部分的酸性基團(tuán)進(jìn)行的。本文所用的酸性基團(tuán)包括，但不限 于，羧基、磷酸基和亞磺酸基。偶合物的第二部分共價(jià)連接到第一部分的酸性基團(tuán)上，形成 下述連接基，所述連接基包括，但不限于，羧酸酯基、硫酯基、亞膦酸酯基、亞磺酸酯基和羧 酰胺基。另外，這兩部分可任選通過可在體內(nèi)被切斷的連接基“ Z ”連接。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化學(xué)式(I)和(II)的GABA-藥劑偶合物
當(dāng) W = -S-Or-P(R23)-, {}是任選的
(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和同位素，其中t 是 或 1 ；X是其它藥劑和GABA類似物直接的連接基團(tuán)，選自如下組 Z是其它藥劑和GABA類似物之間的連接基團(tuán)，選自如下組 Rl獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代 的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳 基、取代的雜芳基、雜芳烷基和取代的雜芳烷基；R2和R3獨(dú)立地選自如下基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的酰基、芳烷基、 取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代芳烷基、雜芳烷基和取代的雜芳烷基 或任選地，R2和R3與它們所連接的碳原子一起，形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取 代的環(huán)雜烷基或橋接的環(huán)烷基的環(huán)；R4和R5獨(dú)立地選自如下氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代 的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳 烷基和取代的雜芳烷基；R6和R7獨(dú)立地選自如下氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的烷氧基羰基、取代的 烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、氨甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、 環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳 烷基和取代的雜芳烷基或任選地，R4和R5與它們所連接的碳原子一起，形成環(huán)烷基、取代 的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋接的環(huán)烷基的環(huán)；R20獨(dú)立地選自如下氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、?；⑷〈?br> ?；?，?；被〈孽；被⑼榛被?、取代的烷基氨基、烷基亞磺?；?、取代的烷基 亞磺?；⑼榛酋；⑷〈耐榛酋；⑼榛鶐€基、取代的烷基巰基、烷氧基羰基、取代 的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨甲酰 基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、鹵 素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、雜烷氧基、取代的雜烷氧基、雜芳氧基和取代的雜芳氧基，或任選地；R21和R22獨(dú)立地選自如下氫、?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代 的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷 基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基和取代的雜芳烷基，或任選地R20和 R21與它們所連接的碳原子一起，形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基 的環(huán)。另一方面，本發(fā)明的第二部分通過第一部分的GABA類似物上的羧基端連接，第一 部分的氨基端與保護(hù)基團(tuán)“P”連接。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物 具有化學(xué)式(III)的結(jié)構(gòu)
(III)其中R2和R3彼此獨(dú)立地選自如下氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；?、芳烷基、 取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基和取代的雜芳烷 基或任選地，R2和R3與它們所連接的碳原子一起，形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、 取代的環(huán)雜烷基和橋接的環(huán)烷基的環(huán)；R4和R5獨(dú)立地選自如下組氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取 代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜 芳烷基和取代的雜芳烷基；Z是其它藥劑和GABA類似物之間的連接基所定義的共價(jià)鍵，選自如下組 P是氨基酸、亞胺、氨基甲酸酯、N- 二硫代琥珀酰亞胺、單或二烷基氨基磷酸酯，酰 氧基氨基甲酸酯。I.第一部分GABA和GABA類似物一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療疼痛或神經(jīng)障礙的組合物。在一些具體實(shí)施 方案中，所述組合物的第一部分是GABA類似物。γ -氨基丁酸(GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性神經(jīng)的傳導(dǎo)遞質(zhì)。 它是通過與在突角蟲前、后神經(jīng)元過程(pre-and postsynaptic neuronalprocesses)的質(zhì)膜 中的特定跨膜受體結(jié)合而起作用。這種結(jié)合導(dǎo)致離子通道打開，使帶負(fù)電荷的氯離子進(jìn)入 細(xì)胞，或者帶正電荷的鉀離子從細(xì)胞中流出。這種作用導(dǎo)致跨膜電勢中的負(fù)電荷改變，通常 會導(dǎo)致超極化。已確認(rèn)了三種通常的GABA受體，GABAa, GABAb和GABA。。GABAa和GABAc離 子化的受體，其中GABAb是G蛋白偶合的代謝型受體。體內(nèi)低濃度的GABA與許多疾病有關(guān)， 包括但不限于，癲癇發(fā)作、多發(fā)性硬化、動作性震顫、驚慌、焦慮和抑郁。
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由于GABA缺乏血腦屏障穿透性，同時(shí)在不同病狀中所起的作用，制備GABA類似 物具有較好的藥學(xué)性質(zhì)的研究是一個(gè)非?；钴S的制藥領(lǐng)域。因此，現(xiàn)有技術(shù)中已合成了很 多 GABA 類似物(Satzinger et al.，美國專利 No. 4，04，175 !Silverman et al.，美國專利 No. 5,563，175 ；6，028，214 ；6，117,906 ；國際公開號 No. W092/09560 ；93/23383 ；Horwe 11 et al.，美國專利 No. 6，020，370 ；國際公開號 No. W097/29101，97/33858 ；97/33859 ；Bryans et al.，國際公開號 No. WO 99/31057 ；99/31075 ；99/61424 ；00/15511 ；00/31020 ；00/50027 ； 02/00209 ；Guglietta et al.國際公開號 No. WO 99/08671)。許多GABA類似物已被確認(rèn)。這些GABA類似物包括但不限于，巴氯芬[化學(xué)式 IV (a)]、氨己烯酸[化學(xué)式IV (b)]、加巴噴丁 [化學(xué)式IV (c)]和普瑞巴林[化學(xué)式IV (d)]， 如下文所示。不像GABA本身，這些GABA衍生物不僅能穿過血腦屏障(有可能是通過蛋白 轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制)，還被證實(shí)其具有臨床藥劑用途。巴氯芬是GABAb激動劑，在臨床中被用于治療 痙攣型運(yùn)動或減緩疼痛，特別是脊髓損傷、痙攣性雙癱、多發(fā)性硬化和三叉神經(jīng)痛。氨己烯 酸是一種抗驚厥藥，已被用作諸如癲癇和復(fù)雜部分發(fā)作的疾病的輔助治療。GABA類似物中， 加巴噴丁和普瑞巴林最初開發(fā)被用作治療癲癇，但被證明對減緩慢性疼痛，特別是神經(jīng)性 疼痛如糖尿病的神經(jīng)性疼痛和帶狀皰疹神經(jīng)痛，是有效的。臨床試驗(yàn)也已表明，加巴噴丁和 普瑞巴林在對纖維肌痛的治療中是有很好的效果。加巴噴丁和普瑞巴林一般在大多數(shù)病人 中具有耐受性，相對溫和的副作用，而且它們也并不存在代謝問題，同時(shí)在聯(lián)合用藥時(shí)也并 不會造成和其它藥物之間的相互作用。雖然加巴噴丁和普瑞巴林看上去是GABA的衍生物， 但它們的主要生物活性并不是與GABA受體的作用而產(chǎn)生。研究表明，神經(jīng)性疼痛的減緩作 用是通過電壓依賴性N型鈣離子通道的Ci2 δ亞基(神經(jīng)膜中的高親合性的結(jié)合點(diǎn))介導(dǎo) 的(Rose, Μ. A. et al, Anesthesia，2002，57 (5)，451-462)。這種亞基在神經(jīng)性疼痛的模型 的力學(xué)超敏性(mechanical hypersensitivity)的維持中起作用。鈣離子使含有神經(jīng)遞質(zhì) 的泡囊與突觸前膜融合，這種作用促進(jìn)了抑制突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。加巴噴丁和普 瑞巴林可能都是通過阻斷經(jīng)由α2δ受體的鈣離子的流入，降低神經(jīng)元之間的神經(jīng)遞質(zhì)的 釋放而減少疼痛信號的傳遞從而產(chǎn)生治療效果。體外發(fā)現(xiàn)表明加巴噴丁可降低興奮性的神 經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸酯和去甲腎上腺素的突觸前釋放。 巴氯芬-(a)氨己烯酸-(b) 加巴噴丁-(c)普瑞巴林-(d)
采用GABA類似物(如加巴噴丁、普瑞巴林和巴氯芬)和其他止痛藥如麻醉藥品、
雙重作用的阿片類止痛藥、NSAID、抗抑郁劑、NMDA拮抗劑的聯(lián)合治療，能改進(jìn)對慢性疼痛的
12控制。當(dāng)一起給藥時(shí)，GABA類似物和這些止痛藥能以協(xié)同或加和的方式相互作用，以控制慢 性疼痛。這種協(xié)同作用可能降低每種化合物所需的劑量，從而降低副作用，并提高這些化合 物的臨床應(yīng)用性。止痛效果可通過GABA類似物(加巴噴丁、普瑞巴林和巴氯芬)與阿片類 藥劑如嗎啡的聯(lián)合給藥而提高(Keskinbora K. J. of Pain andSymptom Management 2007， 34(2), 183-189 ；Kazi, J. Α. ， Gee, C. F. J. Mol. Neurosci. 2007, 32, 47-52 ；Berger, Α. ；et al. Clinical Therapeutics 2003,25 (11),2809-2821 ；Eckhardt, K. et al. Anesth Analg 2000,91,185-191 ；Granados-Soto, V. et al. Pharmacology 2005，74，200-208 ;Tiippana， Ε. M. ；et al. Anesthesia&Analgesia 2007,104(6),1545-1556 ；Codd. Ε. Ε. ；et al. Pain 2008，134，254-262.)。以前，也有與本發(fā)明類似的報(bào)道，即止痛效果可通過GABA類似物 (加巴噴丁，普瑞巴林)與NSAID或NMDA受體拮抗劑的聯(lián)合給藥而得以提高療效(Yoon， Μ. H. et al. ,Anesthesiology 1999,91 (4), 1006-1013 ；Hurley, R. W. , et al.，2002，97 (5)， 1263-1273 ；Durmus, M. et al. , Acta Anaesthesiol Scand2007,51,299-304 ；Ryan, Μ. et al. , International Patent No. W099/12537)。盡管GABA類似物和其他止痛藥的聯(lián)合給藥具有很多優(yōu)點(diǎn)，但是這些藥物在使用 時(shí)有不同程度的缺陷1)GABA類似物(包括，但不限于加巴噴丁、普瑞巴林和巴氯芬)在 體內(nèi)半衰期較短，從而需要經(jīng)常服藥以維持體循環(huán)中的治療或預(yù)防濃度；2)在較高劑量 (1. 8-3. 6g/d，三次的服藥量)下，由于加巴噴丁的吸收會達(dá)到飽和而造成其生物利用度大 大的降低，從而導(dǎo)致病人間的療效有較大的差異性；3)在大腸中不能較好的吸收，限制了 緩釋劑型的使用；4)由止痛藥如NSAID所導(dǎo)致的腸胃道毒性；5) —些麻藥性止痛劑如嗎啡 的體內(nèi)代謝。一方面，本發(fā)明提供了一種新的GABA-藥劑偶合物，其具有新的化學(xué)實(shí)體，與上文 所述的治療方案相比，具有若干獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。在一些臨床使用時(shí)，所述GABA-藥劑偶合物可 被大腸吸收。結(jié)果，通過采用緩釋劑型可減少給藥頻率。在其他實(shí)施方案中，GABA-藥劑偶 合物改變了 GABA類似物的吸收機(jī)制，有可以是通過被動擴(kuò)散，從而可以改進(jìn)臨床使用時(shí)病 人之間藥代動力學(xué)差異。在另外的具體實(shí)施方案中，通過第一部分，即GABA類似物，與第二 部分，即止痛藥間的連接基的共價(jià)偶合，活性藥劑(即活性形式的GABA類似物和活性形式 的止痛藥)從GABA-藥劑偶合物在體內(nèi)的釋放的速率可被優(yōu)化。與其原藥相比，一些腸胃 道副作用可被降低。本發(fā)明還包括GABA-止痛藥偶合物，例如GABA-NSAID偶合物。本發(fā)明 的GABA-NSAID偶合物的給藥能夠預(yù)防、降低和/或治療由NSAID所導(dǎo)致的胃腸損傷。II.第二部分在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的第二部分是止痛藥。A.止痛藥止痛藥是用于減緩疼痛的藥劑中任何一種。止痛藥在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過 不同的方式起作用。存在若干類止痛藥，包括，但不限于，撲熱息痛(醋氨酚)、非留族消炎 藥(NSAID)如萘普生、麻醉藥如嗎啡和鴉片劑、具有麻醉性質(zhì)的合成藥劑如曲馬多和其他 治療藥劑。止痛法的選擇由嚴(yán)重程度和其他藥物治療的反應(yīng)決定，還由疼痛的類型決定。例 如，對神經(jīng)性疼痛，傳統(tǒng)的止痛法效果較差，同時(shí)通常不認(rèn)為是止痛藥的藥劑如三環(huán)抗抑郁 藥和抗驚厥藥經(jīng)常也會產(chǎn)生效果。
B. Y-羥基丁酸在其他具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的第二部分是Y-羥基丁酸(GHB)或GHB 的任何類似物、衍生物。GHB被發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、酒、牛、小柑橘類的水果和幾乎所有的 動物中，它是少量存在的天然物質(zhì)。GHB在人體細(xì)胞中天然產(chǎn)生，其結(jié)構(gòu)與酮體β-羥基丁 酸酯有關(guān)。它還是一種神經(jīng)保護(hù)治療性營養(yǎng)素，在許多國家被列為非法藥劑。目前在美國 受到管制，并被用于治療猝倒和患有發(fā)作性睡病的病人的過度日間嗜睡。GHB在絕大多數(shù)情 況下是以鹽的形式使用的，它可由發(fā)酵產(chǎn)生。GHB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有至少兩個(gè)明顯的結(jié)合點(diǎn)。GHB是GHB受體的激動劑，具 有興奮性(Wu Y, et.al.，2004，Neuropharmacology 47(8) 1146-56.) 同時(shí)，它也具有較 弱的對GABAb受體的激動功能，對中樞神經(jīng)具有抑制性。GHB是由GABA能神經(jīng)元中的GABA 所合成的，并且在神經(jīng)元放電時(shí)釋放。當(dāng)口服用藥時(shí)，GABA本身很難穿過血腦屏障，而在腦部達(dá)到較高的GABA濃度和 GABA受體進(jìn)行有效的作用。由于GABA是在腦部內(nèi)天然合成的，如果當(dāng)腦內(nèi)濃度達(dá)到比 正常濃度高時(shí)，GABA將會很快的被代謝了。但是，當(dāng)GHB能在腦部達(dá)到更高的濃度即藥 學(xué)劑量下，，它將激活GABAb受體，這也就是它有鎮(zhèn)靜效應(yīng)的主要原因(Dimitrijevic N， et. al. 2005，Eur. J. Pharmacol. 519 (3) :246_52)。GHB受體和GABAb的激活是GHB成癮性的原因。GHB對多巴胺釋放的影響是雙階 段的(biphasic)，在低濃度時(shí)通過GHB受體刺激多巴胺的釋放。而在較高濃度下會通過 GABAb受體抑制多巴胺的釋放，這與其他GABAb激動劑如巴氯芬和phenibut相同(Maitre M, et. al. 1990, J. Pharmacol. Exp. Ther. 255(2) :657_63 ；Smolders I, et. al. , 1995Eur. J. Pharmacol. 284(1-2) :83_91)。在最初的抑制階段，多巴胺的釋放通過GHB受體而增大。 由GHB所導(dǎo)致的多巴胺釋放的抑制和增大，都受到阿片類藥劑拮抗劑如納洛酮和納曲酮的 抑制。酯形式的GHB前藥包括，但不限于，1,4- 二乙酰氧基丁烷、甲基_4_乙酰氧基丁酸 酯和乙基-4-乙酰氧基丁酸酯。這些GHB的前藥可能都具有延時(shí)作用和長效作用。中間體 化合物4-羥基丁醛也是GHB的前藥。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是包括GHB，GHB的任何類似物、衍生 物、前藥或任何其他適當(dāng)?shù)淖凅w。III. GABA-藥劑偶合物的合成本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物可由示意

圖1_8所示的合成方法獲得。從事本領(lǐng)域 技術(shù)人員會領(lǐng)會和理解，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物的優(yōu)選合成途徑包括將止痛藥連接 到GABA類似物上，所述止痛藥選自麻醉藥品、NSAID、雙重作用阿片類藥劑止痛藥、抗抑 郁劑、Y-丁酸和NMDA受體拮抗劑。現(xiàn)有技術(shù)中已描述了很多合成GABA類似物的方法 (Satzinger et al.，美國專利No. 4，024，175 !Silverman et al.，美國專利 No. 5，563，175 ； No. 6, 028, 214 ；No. 6, 117, 906 ；Silverman et al.，公開公開號 WO 92/09560 ；No. WO 93/23383 ；Horwell et al.，美國專利 No. 6，020，370 ;No. 6，103，932 ;Horwellet al. , H 際公開號 No. WO 97/29101 ；WO 97/33858 ；WO 97/33859 ；Bryans etal.，國際公開號 No. WO 98/17627 ；WO 99/21824 ；WO 99/31057 ；W099/31075 ；WO 99/61424 ；WO 00/15611 ；WO 00/31020 ；WO 00/50027 ；Guglietta et al.，國際公開號 No. WO 99/08671 ；Belliotti et al.，國際公開號No. WO 99/31074)?，F(xiàn)有技術(shù)中用于合成GABA類似物的其他方法，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是容易理解和獲得的。本發(fā)明所述的止痛藥，在本領(lǐng)域是公知的，可按照 公知的方法制備。將含有各種官能團(tuán)(如羧基、羥基、巰基、胺基、磺胺基)的止痛藥分子與 GABA類似物的連接，也是本領(lǐng)域公知的方法(參見，如，Green et al. ,“Protective Groups in Organic Chemistry”，(Wiley,2nd ed. 1991) ；Harrison et al.，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，Vols. 1-8(John Wiley and Sons，1971-1996) ；“Beilstein Handbook of OrganicChemistry，” Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt，Germany ;Feiser et al. ,"Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17, WileyInterscience ；Trost et al.，“Comprehensive Organic Synthesis，，，Pergamon Press，1991 ；“Theilheimer^ s Synthetic Methods of Organic Chemistry,”Volumes 1-45，Karger,1991 ；March，“Advanced Organic Chemistry，，，Wiley Interscience，1991 ； Larock “Comprehensive Organic Transformations，，，VCH Publishers，1989 ；Paquette， "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,，，John Wiley&Sons，1995， Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis,，，Springer Verlag，1984 ；Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis，，，Springer Verlag，1984)。用于制備本發(fā)明的化合物和中間體的起始物質(zhì)可由商購獲得，或者用已知的合成 方法制備。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物的其他合成方法在現(xiàn)有技術(shù)中已有描述，或者對本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在參考上文所述的內(nèi)容之后，是顯而易見的。這些方法都可用來合成本 發(fā)明的GABA-藥劑偶合物。因此，本發(fā)明的這些示意圖中所描述的方法是示意性的參考，而 不是全面的。—方面，本發(fā)明提供了一種GABA-藥劑偶合物，其中所述偶合物的第一部分如 GABA類似物通過所述第一部分的氨基(氮端基)或除羧基之外的酸性端基，與第二部分如 藥劑連接。在一些具體實(shí)施方案中，所述第一部分通過氨基端與第二部分連接。在其他具 體實(shí)施方案中，所述第一部分通過包括但不限于，磷酸基和亞磺酸基的酸性基團(tuán)與第二部 分連接。在一些情況下，GABA類似物經(jīng)歷Y-氨基與羧基官能團(tuán)的分子內(nèi)成環(huán)形成Y-內(nèi) 酰胺(這些內(nèi)酰胺是環(huán)酰胺)，特別是當(dāng)羧基是由酯基保護(hù)時(shí)。這種副產(chǎn)物即內(nèi)酰胺的形成 會在體內(nèi)產(chǎn)生毒性。因此，在一些具體實(shí)施方案中，通過氨基連接這兩部分，將會減少或避 免在體內(nèi)和偶合物的合成過程中形成內(nèi)酰胺，從而使?jié)撛诘母弊饔脺p小。在下文的示意圖中，當(dāng)GABA類似物的氨基與第二部分(可為止痛藥或其他保護(hù)基 團(tuán))連接之后，羧基可通過許多合成方法被轉(zhuǎn)化為酯基或硫酯基，這些方法對制藥領(lǐng)域技 術(shù)人員而言是熟知的。在一個(gè)預(yù)先選擇的具體反應(yīng)方案下，GABA類似物可與醇或硫醇，在 偶合催化劑(如，碳化二亞胺和二甲基氨基吡啶)的催化下反應(yīng)，從而得到酯。在另一個(gè)優(yōu) 選的具體實(shí)施方案中，GABA類似物可與烷基鹵在堿的存在下反應(yīng)，從而得到酯。在參考本 發(fā)明提供的內(nèi)容后，制藥領(lǐng)域技術(shù)人員也會有能力利用其它的合成方法將GABA類似物轉(zhuǎn) 化為酯或硫酯。示意圖1 (圖中，coupling agent =偶合催化劑,Base =堿，drug =藥劑，fromdrug =來自 其它藥劑，譯者注)如示意圖1所示，含有羧酸的藥劑能被直接偶合到GABA類似物的衍生物(1)的端 氨基上，從而得到加成物(2)。用于進(jìn)行這種反應(yīng)的試劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的， 包括但不限于，碳化二亞胺、銨鹽、鱗鹽等。另外，來自于藥劑的羧基的反應(yīng)可通過形成酰 氯、酸酐而活化，然后在堿(如，氫氧化物、叔胺等)的存在下與GABA類似物(1)反應(yīng)，這也 可用于合成(2)。示意圖2 ( Ι φ, drug =MM' from drug =7|t 0 g^fTU base =φχ, imidazolyl =H7fCHg;#， 4-nitrophenoxy = 4-硝基苯氧基，譯者注)如示意圖2所示，GABA類似物的衍生物(1)和含有羥基部分的藥劑可通過氨基甲 酸酯或硫代氨基甲酸酯連接基連接首先將醇與光氣、二咪唑基氨基甲酸酯或二對硝基苯 基碳酸酯，在堿性的條件下反應(yīng)，然后在堿性環(huán)境下加入GABA類似物。另外，也可采用其它 常用的將醇與異氰酸酯⑷硫代異氰酸酯(5)，以合成(3)和(6)。示意圖3 示意圖3所示的是合成式(8)的GABA-藥劑偶合物一種方法。首先，用芳族離去 基團(tuán)如對硝基苯酚在堿的存在下處理氯甲酸酯，得到對硝基苯基碳酸酯，對硝基苯基碳酸 酯在碘化鈉和堿(叔胺、Cs2C03、Ag2C03)的存在下與含羧酸的藥劑反應(yīng)，得到化合物(7)。 用GABA類似物在堿的存在下處理中間體(7)，得到式(8)的GABA-藥劑偶合物。示意圖4 (Base =堿，drug =藥劑，from drug =來自藥劑，譯者注)示意圖4所示的是式(10)的GABA-藥劑偶合物的合成方法。首先，在堿的存在 下，用GABA類似物處理氯甲酸酯，得到中間體(9)，中間體(9)然后在碘化鈉和堿的存在下 與含羥基的藥劑反應(yīng)，得到最終的GABA-藥劑偶合物(10)。示意圖5 (圖中，drug =藥劑，from drug =來自藥劑，base =堿，imidazolyl =咪唑基， 4-nitrophenoxy = 4-石肖基苯氧基，acetone =丙麗，譯者注)示意圖5所示的是合成式(14)的GABA-藥劑偶合物的方法。含有羥基官能團(tuán)的 藥劑首先與氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)在堿的條件下反應(yīng)。采用鹵交換 反應(yīng)得到中間體(13)，中間體(13)在堿性環(huán)境下，在二氧化碳的存在下，與GABA類似物反 應(yīng)，得到式(14)的GABA-藥劑偶合物。示意圖6 (圖中，from drug =來自藥齊[J，base =堿，imidazolyl =咪唑基，4—nitrophenoxy =4-硝基苯氧基，deprotection =解保護(hù)，譯者注)示意圖6所示的是式(17)的GABA-藥劑偶合物的合成。衍生自藥劑的活化的氯 甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)與α-羥基烷基乙酸酯在堿的存在下反應(yīng)，得 到碳酸酯。酯然后被移去，得到中間體(15)?；衔?15)與鹵素取代的碳酸酯在堿和碘化 鈉的存在下反應(yīng)，形成化合物(16)?；衔?16)然后與GABA類似物在堿性環(huán)境下偶合，得 到式(17)的最終化合物。示意圖7 (圖中，from drug =來自藥齊[J，base =堿，imidazolyl =咪唑基，4—nitrophenoxy =4-硝基苯氧基，coupling agent =偶合催化劑，譯者注)示意圖7所示的是式(18)的GABA-藥劑偶合物的合成。衍生自藥劑的活化的氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)與α-羥基烷基乙酸酯在堿性環(huán)境下反應(yīng)，然 后移去酯，得到化合物(15)?；衔?15)中的酯然后與GABA類似物偶合，得到式(18)的 最終化合物。另一方面，本發(fā)明提供了一種GABA-藥劑偶合物，所述偶合物的第一部分，如GABA 類似物，通過第一部分的羧基即羧酸基團(tuán)，與第二部分的藥劑連接；第一部分的氨基即 N-端基與保護(hù)基團(tuán)連接。偶合物的這種結(jié)構(gòu)避免或減少了能增加副作用和毒性的內(nèi)酰胺的 形成。所述保護(hù)基團(tuán)包括氨基酸基、亞胺基、氨基甲酸酯基、N- 二硫代琥珀酰亞胺基、單 或二烷基氨基磷酸酯、或酰氧基氨基甲酸酯基。示意圖8 生理學(xué)上的不穩(wěn)定連接可為在接近生理體液如血漿的生理?xiàng)l件下，不穩(wěn)定的任何 適當(dāng)?shù)倪B接基。所述連接基可為直接鍵(如，酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、酰 氧基氨基甲酸酯基、磺酸酯基或氨基磺酸酯基連接)、或可為連接基團(tuán)(如C1-C12 二醇、 C1-C12羥基鏈烷酸、C1-C12羥基烷基胺、C1-C12 二酸、C1-C12氨基酸、或C1-C12 二胺)。
20特別優(yōu)選的連接基是酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基和氨基磺酸酯的直接連接基； 以及通過琥珀酸、水楊酸、二甘醇酸、含氧酸(oxa acids)、氧亞甲基(oxamethylene)和它 們的鹵化物進(jìn)行的連接。所述連接在生理?xiàng)l件下(通常意味著PH值為約6 8)是不穩(wěn)定 的。這種連接的不穩(wěn)定性取決于所用的特定類型的連接基、生理流體的精確的PH值和離子 強(qiáng)度、和能催化體內(nèi)水解反應(yīng)的酶的存在與否。一般地，所述連接在體內(nèi)的不穩(wěn)定性，相對 于沒有溶于生理流體的化合物的穩(wěn)定的連接，是可以測量的。這樣，盡管本發(fā)明的一些化合 物在某些生理流體中相對穩(wěn)定，但是與它們?yōu)榧兊男问交蛉苡诜巧砹黧w(如非水性溶劑 如丙酮)中相比，它們在體內(nèi)(或體外，當(dāng)溶于生理流體中，自然發(fā)生或進(jìn)行模擬)相對容 易水解。因而，所述不穩(wěn)定的連接為這樣的連接，當(dāng)藥劑溶解在水性溶劑時(shí)，特別是生理流 體如血漿中，反應(yīng)被驅(qū)動以得到水解產(chǎn)物。盡管上文所述的二酸、二醇、氨基酸等是適當(dāng)?shù)倪B接基，其他連接基也包含在本發(fā) 明之內(nèi)。例如，盡管本發(fā)明的化合物的水解產(chǎn)物可含有二酸，用于形成連接基實(shí)際試劑可 為，例如二酰鹵(如琥珀酰氯)、或酸酐(如琥珀酸酐或二甘醇酸酐)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會 認(rèn)識到其他可能的酸、純、胺、硫酸根合和氨磺酰衍生物也可被用作制備相應(yīng)的連接基的試 劑。IV.本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明的另一方面涉及含有本發(fā)明的GABA-藥劑共價(jià)偶合物或與其他治療藥劑 的藥物組合物的劑型、給藥途徑和有效劑量。本發(fā)明的化合物可以給藥的藥劑劑型的形式包括那些適于口腔(包括口含和舌 下)、直腸、鼻部、局部、透皮貼劑、肺部、陰道、栓劑、或非腸道(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮 內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的劑型，或者是以適于霧化、吸入或吹入給藥的劑型。給藥 系統(tǒng)的一般信息可參見 Ansel et al. ,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins, Baltimore Md. (1999)。在不同的具體實(shí)施方案中，所述藥物組合物包括載體和賦形劑(包括，但不限于， 緩沖劑、碳水化合物、甘露醇、蛋白質(zhì)、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑、 懸浮劑、增稠劑和/或防腐劑)，水，油(包括，但不限于，來源于石油、動物、植物或合成油 的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)，鹽溶液，葡萄糖和甘油水溶液，芳香劑，著 色劑，防粘劑和其他可接受的添加劑、助劑或粘結(jié)劑，用來接近生理?xiàng)l件的其它藥學(xué)上可 接受的助劑(如PH緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、乳化劑、潤濕劑等)。藥劑劑型的一般方法參見 Ansel et al. , Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(Lippencott ffilliams&ffilkins,Baltimore Md. (1999))。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 適當(dāng)?shù)妮d體都可用于本發(fā)明的組合物的給藥，載體的類型仍會隨著給藥方式而改變。一般說來，藥學(xué)上可接受的鹽是那些無機(jī)鹽，例如，鈉、鉀、鈣、鎂離子等。所述鹽包 括與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、富 馬酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。另外，如果藥劑中含有羧基 或其他酸性基團(tuán)，所述藥劑可與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成用藥可接受的鹽。適當(dāng)?shù)膲A的 例子包括，但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺等。所述藥劑(或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺)可以以其本身或以藥物組合物的
21形式給藥，所述組合物中的活性藥劑是與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的混合物。本發(fā) 明所用的藥物組合物，可以是任何患者給藥用的組合物。本發(fā)明中所用的藥物組合物可采 用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，按照常規(guī)方法制備的組合物，所述載體包括賦形劑、稀 釋劑和/或助劑，例如，有助于將活性藥劑混入給藥的制劑中的助劑。適當(dāng)?shù)膭┬椭辽俨糠?取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明中所用的藥劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺，可采 用多種給藥途徑或方式給病人，包括但不限于，口腔、口含、局部、直腸、透皮、經(jīng)粘膜、皮下、 靜脈內(nèi)和肌內(nèi)應(yīng)用，以及吸入。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物是用于口腔給藥，特別是口腔緩釋給藥的劑型。對于口腔 給藥，GABA-藥劑偶合物可以將活性GABA-藥劑偶合物與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載 體混合，從而很容易制備。所述載體能使本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物制成片劑，包括但不限 于，咀嚼片、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、錠劑、硬糖、液體、凝膠、糖漿、膏劑、粉末、混懸液、酏劑、 薄片等，在治療時(shí)病人可從口腔服用。這些劑型可包含藥學(xué)上可接受的載體，所述載體包括 但不限于，固體稀釋劑或填料、無菌液體介質(zhì)和各種非毒性的有機(jī)溶劑。固體載體可為一種 或多種物質(zhì)，其也可起到稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩 解劑、或包囊物質(zhì)。在制備本發(fā)明的化合物的口腔給藥劑型時(shí)，期望采用胃部滯留劑型，以提高從胃 腸(GI)道的吸收。在胃部滯留數(shù)小時(shí)的劑型可緩慢釋放本發(fā)明的化合物，提供本發(fā)明 的一些具體實(shí)施方案中所優(yōu)選的緩釋。這種胃部滯留劑型已在Klausner，E.A. ；Lavy, E. ；Barta, M. ；Cserepes, E. ；Friedman, Μ. ；Hoffman, Α. 2003 "Novel gastroretentive dosage forms !evaluation ofgastroretentivity and its effect on levodopa in humans. ”Pharm. Res. 20,1466-73, Hoffman, A. ；Stepensky, D. ；Lavy, Ε. ；Eyal, S.Klausner, Ε. ；Friedman, Μ. 2004 "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentivedosage forms" Int. J. Pharm. 11,141-53, Streubel, A. ；Siepmann, J. ；Bodmeier, R. ；2006 "Gastroretentive drug delivery systems，，Expert Opin. Drug Deliver. 3,217-3, and Chavanpatil, M. D. ；Jain, P. ；Chaudhari, S. ；Shear, R.； Vavia, P.R. "Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drugdelivery system for olfoxacin" Int. J. Pharm. 2006 epub March 24 中公開?？墒?膨脹的、漂浮的和生物粘附技術(shù)可使本發(fā)明的化合物在體內(nèi)取得最大程度的吸收。本發(fā)明的化合物可配制成各種不同類型用于非腸道給藥(如通過注射，例如彈丸 注射或持續(xù)輸注)，例如單位劑量形式、預(yù)先填充注射器形式，并且它們可以是含有防腐 劑的。所述組合物也可為如下形式在油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液、或乳液，例如在水 性聚乙二醇中的溶液。V.治療方法本發(fā)明提供了預(yù)防和治療方法，向需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明的化合物 或藥物組合物。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括第一部分和第二部分，所述第 一部分通過端氨基與第二部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸(GABA)或GABA 類似物或衍生物。在其它的具體實(shí)施方案中，用于預(yù)防和/或治療疾病的本發(fā)明的化合物 包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端羧基與第二部分共價(jià)連接，所述第一部分 的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸(GABA)或GABA的類似物或衍生物。 適當(dāng)?shù)幕颊呖蔀?，例如人，非人類靈長類動物(包括但不限于，大猩猩、黑猩猩、猩 猩或猴子)，嚙齒動物(包括但不限于，小鼠、大鼠、豚鼠或沙鼠)、狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、兔 子或山羊?；颊邇?yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或藥物組合物是對哺乳 動物，優(yōu)選是人，給藥以治療神經(jīng)障礙、癲癇、或疼痛(所述疼痛包括但不限于，中樞介導(dǎo)的 疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)性或軟組織損傷相關(guān)的疼痛、漸進(jìn)性疾病相關(guān)的疼痛(即， 腫瘤學(xué))和神經(jīng)性疼痛；所有這些疼痛都包括急性的(即急性傷害或外傷、術(shù)前和術(shù)后，頭 痛如偏頭痛)、慢性的(即神經(jīng)性疼痛如糖尿病外周神經(jīng)障礙和皰疹后神經(jīng)痛)和炎性的 (即，骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性傷害或外傷的后遺癥)的疼痛)、抑郁、焦慮、精神 病、暈厥、運(yùn)動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退化疾病、驚慌、失眠、腸胃失調(diào)、成癮性疾病(如， 酒精、可卡因)、下肢不寧綜合征。在其他具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物是對動物，優(yōu)選 為人，可以作為各種疾病的防止/預(yù)防措施，所述疾病包括但不限于神經(jīng)障礙、癲癇、或疼 痛(所述疼痛包括但不限于，中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)性或軟組織損傷相 關(guān)的疼痛、漸進(jìn)性疾病相關(guān)的疼痛(即，腫瘤學(xué))和神經(jīng)性疼痛；所有這些神經(jīng)性疼痛都包 括急性的(即急性傷害或外傷、術(shù)前和術(shù)后，頭痛如偏頭痛)、慢性的(即神經(jīng)性疼痛如糖尿 病外周神經(jīng)障礙和皰疹后神經(jīng)痛)和炎性疾病的(即，骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性傷 害或外傷的后遺癥)的疼痛)、抑郁、焦慮、精神病、暈厥、運(yùn)動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退 化疾病、驚慌、失眠、腸胃失調(diào)、成癮性疾病(如，酒精、可卡因)、下肢不寧綜合征。在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物被用于防止 一種疾病，同時(shí)用于治療上文所述的其他疾病，例如，GABA-藥劑偶合物可被用作防止精神 病或成癮，同時(shí)用于治療疼痛。給藥本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物可單獨(dú)給藥，或與一種或多種藥學(xué)活性 物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述藥學(xué)活性物質(zhì)包括但不限于本發(fā)明的其他化合物。含有一種或多種本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物，優(yōu)選通過口腔給藥。 本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物還可通過任何非腸道途徑給藥，例如輸注或彈丸 注射、通過上皮或皮膚粘膜系的吸收(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)。給藥可為全身給藥 或局部給藥。已知的用于本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物的給藥系統(tǒng)如，脂質(zhì)體 封裝、微粒、微膠囊、膠囊等。給藥方法包括，但不限于，皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻 內(nèi)、硬膜外、口腔、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、吸入，局部地、特別地施加給耳、鼻、眼或 皮膚，如上文第IV部分所描述的那樣。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物可單獨(dú)給 藥，或與一種或多種藥學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述藥學(xué)活性物質(zhì)包括但不限于本發(fā)明的其 他化合物。在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物可 通過緩釋系統(tǒng)給藥，優(yōu)選為口腔緩釋系統(tǒng)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可采用泵(參見， Langer, supra ；Sefton,1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14,201 ；Saudek et al. ,1989, N.Engl. J.Med. 321，574)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，可采用聚合物(參見“Medical
23Applications of Controlled Release,，，Langer andffise (eds. ) , CRC Pres. , Boca Raton, Florida(1974) ；"Controlled DrugBioavailability, "Drug Product Design and Performance,Smoln and Ball(eds. ),Wiley,New York(1984) ；Ranger and Peppas,1983, J.Macromo1. Sci. Rev. Macromol Chem. 23 61 ；see also Levy et al. ,1985,Science 228 190 ；During etal.,1989, Ann. Neurol. 25 351 ；Howard et al.,1989, J. Neurosurg. 71 105)。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，聚合物可被用于口腔緩釋給藥。優(yōu)選的聚合物包括但 不限于，羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素，最優(yōu)選地為羥 丙基甲基纖維素。其他優(yōu)選的纖維素醚也已有描述(Alderman，Int. J. Pharm. Tech. &Prod. Mfr. ,1984, 5 (3) 1-9) 0影響藥劑釋放的因素對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的，并且在現(xiàn)有 技術(shù)中已有描述(Bamba et al.，Int. J. Pharm.，1979，2，307)。在另外的具體實(shí)施方案中，腸衣制劑可被用于口腔緩釋給藥。優(yōu)選的包衣材料包 括但不限于，具有PH依賴的溶解性的聚合物(即pH控釋)，具有低的或pH依賴性的溶脹、 溶解或溶蝕速率的聚合物(即時(shí)間控釋)，形成能被升高的壓力所破壞的硬膜的聚合物(即 壓力控釋)。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物可被化學(xué)和/或酶作用切斷。在哺乳動 物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝臟、腦或任何其他適當(dāng)?shù)慕M織中存在的一種或多種酶可酶切 斷本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和/或組合物的連接基。GABA-藥劑偶合物的切斷機(jī)理可能 是本領(lǐng)域已知的，或者未知的、或者對相關(guān)領(lǐng)域而言是新的。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和 /或組合物的連接基可在被胃腸道吸收之前和/或被胃腸道吸收之后(如在哺乳動物的腸 組織、血液、肝臟或其他適當(dāng)?shù)慕M織中)被切斷。如果本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物的連接基 在被腸胃道吸收之前被切斷，藥劑和GABA類似物通常可被主動轉(zhuǎn)運(yùn)和/或被動擴(kuò)散吸收進(jìn) 入體循環(huán)中。劑量適于用在本發(fā)明中的藥物組合物包括活性成分是以有效量存在的組合物，所述有 效量即在患有至少一種類型的疼痛或神經(jīng)障礙的宿主中能獲得治療和/或預(yù)防效果的有 效的含量。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物的有效量是為了治療或預(yù)防疾病，所述疾病包括但 不限于，疼痛(腫瘤疼痛)和神經(jīng)性疼痛，(包括急性疼痛，即急性傷害或外傷、術(shù)前和術(shù)后， 頭痛如偏頭痛，或是慢性疼痛，即神經(jīng)性疼痛如糖尿病外周神經(jīng)障礙和皰疹后神經(jīng)痛和炎 性的，即骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性傷害或外傷的后遺癥的疼痛)、抑郁、焦慮、精神 病、暈厥、運(yùn)動功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退化疾病、驚慌、失眠、腸胃失調(diào)、成癮性疾病(如， 酒精、可卡因)、下肢不寧綜合征。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠監(jiān)測病人在特定藥劑給藥后的效果。例如，疼痛評分(pain scale)可根據(jù)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法測定。VII.使用方法聯(lián)合治療在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物可與至少一種其他 治療藥劑一起，被用于聯(lián)合治療中。本發(fā)明的GABA-藥劑偶合物和藥劑的作用可累加，更優(yōu) 選為協(xié)同增效。聯(lián)合治療包括將本發(fā)明的偶合物和至少一種第二藥劑作為一個(gè)具體的治療方案的一部分給藥，以獲得這些藥劑共同作用后得到的效果。聯(lián)合治療的有益效果包括，但不限 于，由這些藥劑的組合獲得的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的共同結(jié)果。B.降低副作用和提高療效本發(fā)明還具體描述了一種降低疾病治療所帶來的副作用和/或提高療效的方法， 所述方法是向需要的患者施加治療有效量的本發(fā)明的偶合物或藥物組合物。本發(fā)明所述的偶合物的毒性和療效可用標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法在試驗(yàn)動物上測定，如測 定被試化合物的IC50和LD50 (在被測試的動物中導(dǎo)致50%的死亡的致命劑量)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物降低了由于各種疼痛治療方案所帶來的 不希望的副作用的發(fā)生，所述副作用包括，但不限于，腸胃副作用、認(rèn)知損傷、惡心和便秘。 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，與每個(gè)未偶合的單獨(dú)的藥劑給藥相比，本發(fā)明的組合物能在較 低的劑量下獲得充分的疼痛減緩效果。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有改 善的藥代動力學(xué)和生理學(xué)性質(zhì)，包括但不限于，較慢的全身清除和提高的GABA類似物的吸 收，從而使這些藥劑在治療疼痛或其他中樞神經(jīng)疾病時(shí)能達(dá)到它們的最佳的效果。在另一 個(gè)具體實(shí)施方案中，采用緩釋劑型對本發(fā)明的組合物進(jìn)行給藥，進(jìn)一步降低了活性藥劑的 快速的全身清除，所述活性藥劑即GABA類似物。由于GABA類似物如巴氯芬、加巴噴丁和普 瑞巴林，是在小腸中通過中性氨基轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)吸收的，而不是在大腸中吸收的，本發(fā)明的組 合物使GABA類似物能夠成功采用緩釋方法。盡管本文描述和列出了本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方案，很明顯，對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言，這些具體實(shí)施方案僅僅是以示例的方式提供的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不偏離 本發(fā)明的前提下，可以進(jìn)行各種改變、變化和替換。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，對本發(fā)明所述的具體實(shí)施方 案的各種改變也能實(shí)施本發(fā)明。下面的權(quán)利要求書的目的是限定本發(fā)明的范圍，以及其覆 蓋這些權(quán)利要求范圍之內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)。實(shí)施例實(shí)施例1 普瑞巴林_萘普生偶合物的合成本發(fā)明提供了一種用于合成GABA-藥劑偶合物的方法。下文的實(shí)施例一般性地描 述了 GABA類似物-NSAID偶合物的合成，更具體的說是普瑞巴林_萘普生偶合物。
25 實(shí)施例2 加巴噴丁 -GHB偶合物的合成本實(shí)施例一般性地提供了 GABA類似物-γ -羥基丁酸(GHB)偶合物，更具體的說 是加巴噴丁 -GHB偶合物的合成方法。 實(shí)施例3 =GABAb激動劑-嗎啡偶合物的合成本實(shí)施例提供了 GABA受體激動劑-鴉片劑止痛藥偶合物的合成方法，更具體的說 是GABAb激動劑-嗎啡偶合物。 上文所提供的實(shí)施例應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是示意性的，而不是限制性的，本發(fā)明不應(yīng)限于 此處給出的各種細(xì)節(jié)，可在本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和為本發(fā)明的等同物。實(shí)施例5:化學(xué)穩(wěn)定性為了進(jìn)行化學(xué)穩(wěn)定性研究，配制了 ρΗ 2.0(采用0. IM磷酸鉀和0. 5MNaCl)，pH 7.4 和ρΗ 8. O (采用0. IM Tris-HCl和0. 5M NaCl)的緩沖液。化合物(5 μ Μ)用緩沖液在37°C 下培養(yǎng)1小時(shí)，溫度由HPLC自動取樣器控制。在加入O和1小時(shí)之后，注入試樣。試樣用 LC/MS/MS分析，如下文所述。實(shí)施例6:代謝穩(wěn)定性血漿穩(wěn)定性將化合物(5μΜ)在90%的大鼠或人血漿中，在37°C下培養(yǎng)1小時(shí)。 在加入O和1小時(shí)之后取樣，并立即用甲醇淬滅，以防止進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。分析前，淬滅的試樣 被冷凍，并保存在-80°C下。試樣用LC/MS/MS分析，如下文所述。肝勻漿將化合物(5 μ Μ)在大鼠或人肝臟S9中，在0. 5mg蛋白質(zhì)/mL下，在存在 ImM NADPH,pH 7. 4和37oC下，培養(yǎng)1小時(shí)。在加入O和1小時(shí)之后取樣，并立即用甲醇淬 滅，以防止進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。分析前，淬滅的試樣被冷凍，并保存在-80°C下。試樣用LC/MS/MS 分析，如下文所述。Caco-2細(xì)胞勻漿Cac0-2細(xì)胞在燒瓶中生長21天。然后細(xì)胞被清洗/刮入冰冷 的PH值為7. 4的IOmM磷酸鈉/0. 15M氯化鉀中。細(xì)胞在4°C下用探頭超聲波破碎儀進(jìn)行超 聲溶解，在4°C，9，OOOx g下離心分離20分鐘，得到的上清液(Caco-2細(xì)胞勻漿S9成分) 等分試樣被轉(zhuǎn)移至0. 5mL的小瓶中，在使用之前保存在-80°C下。為了進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將 化合物(5 μ M)用Caco-2S9 (0. 5mg蛋白質(zhì)/mL)，在ρΗ 7. 4和37°C下培養(yǎng)1小時(shí)。在加入 O和1小時(shí)之后取樣，并立即用甲醇淬滅，以防止進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。分析前，淬滅的試樣被冷凍， 并保存在-80°c下。試樣用LC/MS/MS分析，如下文所述。胰腺酶將化合物(5 μ Μ)在豬胰腺酶(10mg/mL，在ρΗ 7.5的緩沖液中)中，在37°C下培養(yǎng)1小時(shí)。在加入0和1小時(shí)之后取樣，并立即用甲醇淬滅，以防止進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。 分析前，淬滅的試樣被冷凍，并保存在-80°C下。試樣用LC/MS/MS分析，如下文所述。實(shí)施例7 =GABA類似物、止痛藥或GABA-藥劑偶合物在對大鼠進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)給藥后， GABA類似物和偶合的止痛藥的攝入在6-24小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥劑的口腔緩釋劑型，一般在 結(jié)腸中釋放出相當(dāng)部分的劑量。這樣，適用于這種劑型的藥劑優(yōu)選具有好的結(jié)腸吸收性。本 試驗(yàn)是為了評估GABA-藥劑偶合物是否適用于口腔緩釋劑型。步驟A 給藥方案大鼠由商購獲得，并在上行結(jié)腸和頸靜脈中預(yù)先插入導(dǎo)管。在試驗(yàn)時(shí)，動物應(yīng)當(dāng)是 有意識的。所有的動物都是禁食一夜，直至給藥4小時(shí)后?；衔镆匀芤旱男问?在水中 或其他溶劑中如PEG 400)以所設(shè)計(jì)的劑量，通過導(dǎo)管直接進(jìn)入結(jié)腸。由頸部導(dǎo)管獲得8小 時(shí)的血樣(0. 5mL)，然后立即加入乙腈/甲醇，以防止GABA-藥劑偶合物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。血 液的分析參見下文。步驟B 結(jié)腸吸收藥劑的試樣制備在空的1. 5mL印pendorf試管中，加入300 μ L的50/50乙腈/甲醇和20 μ L的對
氯苯丙氨酸，作為內(nèi)標(biāo)。在不同的時(shí)間點(diǎn)采集大鼠血液，立即將100 μ L血液加入印pendorf試管中，旋轉(zhuǎn) 混合。將10 μ L的GABA類似物或止痛藥標(biāo)準(zhǔn)溶液(0. 04,0. 2、1、5、25、100 μ g/mL)加入 90 μ L的空白大鼠血液中，制得最終校準(zhǔn)用基準(zhǔn)(0. 004,0. 02、0· 1、0· 5、2· 5、10 μ g/mL)。然 后在每個(gè)試管中加入300 μ L的50/50乙腈/甲醇，再加入20 μ L的對氯苯丙氨酸。旋轉(zhuǎn)試樣，在14，OOOrpm下離心分離10分鐘。取出上清液，用LC/MS/MS分析。步驟C LC/MS/MS 分析。在分析中，采用裝有IOADVp雙泵和CTC HTS-PAL自動取樣器的LC/MS/MS光譜儀。 在分析過程中，將所用的的分離柱加熱到45°C。移動相可為不同的溶劑混合物，如0. 的 甲酸(A)和含有0. 的甲酸的乙腈(B)?？筛鶕?jù)所分析的化合物用梯度條件而改變?nèi)軇?的濃度。在LC/MS/MS上可采用TurboIonSpray源如API 2000。所述分析可在陽離子和陰 離子模式下進(jìn)行，MRM監(jiān)測可根據(jù)所分析的化合物加以選擇。注入20 μ L的試樣。峰可用 Analyst 1. 1定量分析軟件求積分。在這些GABA-藥劑偶合物的結(jié)腸給藥之后，將GABA類 似物和止痛藥的最大血漿濃度(Cmax)，以及GABA類似物和止痛藥的血漿濃度與時(shí)間的曲 線下的面積(AUC)與母藥進(jìn)行比較。期望的偶合物應(yīng)該比GABA類似物和止痛藥各自具有 較高的Cmax，以及較大的AUC值。該數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的化合物可被配制組合物，該組合物具 有提高的吸收性和/或?qū)ABA類似物和選擇的止痛藥具有有效的緩釋作用，以使由于GABA 類似物的快速全身清除所導(dǎo)致的服藥頻率最小化。實(shí)施例8:在對獼猴靜脈內(nèi)給藥后，偶合的GABA類似物或偶合的止痛藥的藥代動 力學(xué)向4只雄性獼猴，施加水溶液形式的GABA類似物或止痛藥，給藥是將設(shè)計(jì)的劑量 通過靜脈內(nèi)的一次注射進(jìn)入隱靜脈血管。在給藥后，間隔超過24小時(shí)，從所有的動物中取 血樣。血液立即在4°C下處理成血漿。所有的血漿試樣隨后采用上文所述的LC/MS/MS法分析GABA類似物或止痛藥。實(shí)施例9 在GABA類似物或GABA-藥劑偶合物對獼猴進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)給藥后，GABA類似物或偶合的止痛藥的攝入對4只雄性獼猴組，施加設(shè)計(jì)劑量的水溶液形式或混懸劑形式的GABA類似物、止 痛藥和GABA-藥劑偶合物，給藥是通過留置的插管進(jìn)行一次性注射，直接進(jìn)入結(jié)腸。對于 結(jié)腸給藥，將柔性的法制導(dǎo)管插入每只猴子的直腸，然后采用熒光鏡檢查延伸至近側(cè)結(jié)腸 (約16英寸)。在給藥過程中，對猴子施加Telazol/氯胺酮，使其輕微鎮(zhèn)靜。在兩次治療之 間，可以有至少5 7天的清除期。給藥之后，間隔超過24小時(shí)，取血樣，并且立即淬滅，在 4°C下處理成血漿。采用上文所述的LC/MS/MS法分析所有血樣的GABA類似物、止痛藥和未 變化的GABA-藥劑偶合物。GABA-藥劑偶合物的結(jié)腸給藥之后，GABA類似物和止痛藥的最 大血漿濃度(Cmax)，以及GABA類似物和止痛藥的血漿濃度與時(shí)間的曲線下的面積(AUC)， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于GABA類似物自身單獨(dú)對結(jié)腸給藥后的值。該數(shù)據(jù)證明這些GABA-藥劑偶合物可 被配制組合物，該組合物具有提高的吸收性和/或?qū)ABA類似物具有有效的緩釋作用，以 使由于GABA類似物的快速全身清除所導(dǎo)致的服藥頻率最小化。實(shí)施例10 :GABA-藥劑偶合物對獼猴進(jìn)行口腔給藥之后，GABA類似物和偶合的止痛藥的攝入對4只雄性獼猴組，分別施加水溶液形式或混懸劑形式的GABA-藥劑偶合物，給藥 是通過口腔管飼法進(jìn)行的。給藥之后，間隔超過24小時(shí)，取血樣，并且立即在4°C下處理成 血漿。隨后采用上文所述的LC/MS/MS法分析所有血樣的GABA類似物、止痛藥和未變化的 GABA-藥劑偶合物。盡管本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方案已在本文中加以描述了，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員 而言，很明顯，這些具體實(shí)施方案僅僅是以示例的形式提供的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在 不偏離本發(fā)明的前提下，可以進(jìn)行各種改變、變化和替換。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，對本發(fā)明所述的具體 實(shí)施方案的各種改變也能實(shí)施本發(fā)明。下面的權(quán)利要求書的目的是限定本發(fā)明的范圍，其 覆蓋了這些權(quán)利要求范圍之內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)以及它們的等同物。
權(quán)利要求
一種化合物，包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性端基與第二部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是γ 氨基丁酸或γ 氨基丁酸類似物或衍生物。
2.一種化合物，包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分共價(jià)連 接，所述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨基 丁酸類似物或衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸類似物。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴噴丁或普 瑞巴林、或Y-氨基-膦酸衍生物。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述第二部分是止痛藥。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述第二部分是非留族消炎藥、阿片類藥劑或抗 抑郁劑。
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述第二部分是Y-羥基丁酸或Y-羥基丁 酸的類似物、衍生物或變體。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述第一部分和第二部分是通過選自如下組 的共價(jià)鍵連接的酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、氨基甲酸酯鍵、碳酸酯鍵、硫酯鍵、酰氧基氨基甲酸 酯鍵、酰氧基碳酸酯鍵、磷酸酯鍵、酰氧基磷酸酯鍵。
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，進(jìn)一步包括將所述第一部分與第二部分共價(jià)鏈接 的連接基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述連接基是生理學(xué)上不穩(wěn)定的。
11.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，進(jìn)一步包括離子或共價(jià)連接到所述化合物的第一 部分或第二部分的第三部分。
12.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物可與至少一種其他治療藥劑聯(lián)用。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述治療藥劑選自如下組抗精神病藥劑、抗焦 慮藥、抗抑郁劑、抗驚厥藥、抗帕金森藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、選擇性5-羥色 胺再攝取抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑和選擇性去甲腎上腺素取代抑制劑。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述酸性端基包括磷酸基或亞磺酸基。
15.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)包括氨基酸基、亞胺基、氨基甲酸 酯基、N- 二硫代琥珀酰亞胺基、單或二烷基氨基磷酸酯、或酰氧基氨基甲酸酯基。
16.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)可從所述第一部分的氨基切斷。
17.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括至少一種其他治療藥劑。
19.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物用于治療疼痛和/或神經(jīng)障礙。
20.一種預(yù)防或治療疾病的方法，所述方法包括向需要的患者施加治療有效量的化合 物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之外的酸性 端基與第二部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨基丁酸類似物或衍 生物。
21.一種預(yù)防或治療疾病的方法，所述方法包括向需要的患者施加治療有效量的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分共價(jià)連接，所 述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨基丁酸 類似物或衍生物。
22.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸類似物。
23.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴噴 丁、普瑞巴林、或Y-氨基-膦酸衍生物。
24.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第二部分是止痛藥。
25.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第二部分是非留族消炎藥、阿片類藥劑 或抗抑郁劑。
26.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第二部分是Y-羥基丁酸、或Y-羥基 丁酸的類似物、衍生物或變體。
27.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述第一部分和第二部分是通過選自如下組 的共價(jià)鍵連接的酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、氨基甲酸酯鍵、碳酸酯鍵、硫酯鍵、酰氧基氨基甲酸 酯鍵、酰氧基碳酸酯鍵、磷酸酯鍵、酰氧基磷酸酯鍵。
28.如權(quán)利要求20或21所述的方法，進(jìn)一步包括將所述第一部分和第二部分共價(jià)連接 的連接基。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述連接基是生理學(xué)上不穩(wěn)定的。
30.如權(quán)利要求20或21所述的方法，進(jìn)一步包括離子地或共價(jià)地連接到所述化合物的 第一部分或第二部分的第三部分。
31.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述化合物可與至少一種其他治療藥劑聯(lián)用。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述治療藥劑選自如下組抗精神病藥劑、抗焦慮 藥、抗抑郁劑、抗驚厥藥、抗帕金森藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑和選擇性去甲腎上腺素取代抑制劑。
33.如權(quán)利要求20或21所述的方法，進(jìn)一步包括向需要的患者施加治療有效量的藥物 組合物，所述組合物包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
34.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述疾病是疼痛或神經(jīng)障礙。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述疼痛是急性、慢性或炎性的。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述患者是人。
37.如權(quán)利要求20或21所述的方法，與各部分單獨(dú)給藥相比，所述化合物或藥物組合 物的給藥導(dǎo)致副作用減少至少一種。
38.如權(quán)利要求20或21所述的方法，與各部分單獨(dú)給藥相比，所述化合物或藥物組合 物的給藥導(dǎo)致治療活性提高。
39.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述化合物或藥物組合物與其他治療藥劑聯(lián) 合給藥。
40.一種用于減少疾病治療所帶來的副作用的方法，所述方法包括向需要的患者施加 治療有效量的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或 除羧基之外的酸性端基與第二部分共價(jià)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨 基丁酸類似物或衍生物。
41.一種用于減少疾病治療所帶來的副作用的方法，所述方法包括向需要的患者施加 治療有效量的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第 二部分共價(jià)連接，所述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是Y-氨基 丁酸或Y-氨基丁酸類似物或衍生物。
42.如權(quán)利要求40或41所述的方法，進(jìn)一步包括向需要的患者施加治療有效量的藥物 組合物，所述組合物包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
43.如權(quán)利要求40或41所述的方法，所述疾病是疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，所述疼痛是急性、慢性或炎性的。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述神經(jīng)障礙選自如下組疼痛、焦慮、抑郁、解離 癥、人格障礙、認(rèn)知疾病、心境障礙、情感性精神病、神經(jīng)退化疾病、痙攣病癥、帕金森病、阿 耳茨海默氏病、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂、精神病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、暈厥、運(yùn)動 功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退化疾病、驚慌、失眠、成癮性疾病、下肢不寧綜合征。
46.如權(quán)利要求40或41所述的方法，其中所述患者是人。
47.一種用于提高疾病治療的療效的方法，所述方法包括向需要的患者施加治療有效 量的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過端氨基或除羧基之 外的酸性端基與第二部分連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨基丁酸類似物 或衍生物。
48.一種用于提高疾病治療的療效的方法，所述方法包括向需要的患者施加治療有效 量的化合物，所述化合物包括第一部分和第二部分，所述第一部分通過羧基與第二部分連 接，所述第一部分的端氨基與保護(hù)基團(tuán)連接，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸或Y-氨基 丁酸類似物或衍生物。
49.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第一部分是Y-氨基丁酸類似物。
50.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴噴丁 或普瑞巴林。
51.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第二部分是止痛藥。
52.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第二部分是非留族消炎藥、阿片類藥劑 或抗抑郁劑。
53.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第二部分是Y-羥基丁酸、或Y-羥基 丁酸類似物、衍生物或變體。
54.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述第一部分和第二部分是通過選自如下組 的共價(jià)鍵連接的酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、氨基甲酸酯鍵、碳酸酯鍵、硫酯鍵、酰氧基氨基甲酸 酯鍵、酰氧基碳酸酯鍵、磷酸酯鍵、酰氧基磷酸酯鍵。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述連接基是生理學(xué)上不穩(wěn)定的。
56.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述化合物可與至少一種其他治療藥劑聯(lián)用。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述治療藥劑選自如下組抗精神病藥劑、抗焦慮 藥、抗抑郁劑、抗驚厥藥、抗帕金森藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑和選擇性去甲腎上腺素取代抑制劑。
58.如權(quán)利要求47或48所述的方法，進(jìn)一步包括向需要的患者施加治療有效量的藥物組合物，所述組合物包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
59.如權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述疾病是疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述疼痛是急性的、慢性的或炎性的。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述神經(jīng)障礙選自如下組疼痛、焦慮、抑郁、解離 癥、人格障礙、認(rèn)知疾病、心境障礙、情感性精神病、神經(jīng)退化疾病、痙攣病癥、帕金森病、阿 耳茨海默氏病、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂、精神病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、暈厥、運(yùn)動 功能減退、頭顱疾病、神經(jīng)退化疾病、驚慌、失眠、成癮性疾病、下肢不寧綜合征。
62.如權(quán)利要求60或61所述的方法，其中所述患者是人。
全文摘要
一方面，本發(fā)明提供了一種GABA類似物與藥劑的共價(jià)偶合物的組合物。另一方面，本發(fā)明提供了一種采用所述GABA類似物的偶合物治療疼痛和神經(jīng)障礙的方法。
文檔編號A61P25/14GK101898977SQ20091014365
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月31日
發(fā)明者徐鋒 申請人:徐鋒