專利名稱：一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的口服制劑及其 制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇、紫杉醇注射液已收載于現(xiàn)行的美國(guó)藥典和中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，用于治療轉(zhuǎn)移 性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美國(guó)藥典和中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，紫杉醇為白色結(jié)晶 性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，英文名稱Paclitaxel，分子式C47H51N014，分子量853.92。紫杉醇在甲 醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。
目前紫杉醇的給藥途徑主要是靜脈給藥，以紫杉醇注射液應(yīng)用于臨床。然而，紫杉醇注
射液存在許多問(wèn)題，主要有①溶劑的毒性和致敏性:主要是輔料聚氧乙基代蓖麻油導(dǎo)致的過(guò) 敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等。在生產(chǎn)過(guò)程中容器以及臨床應(yīng)用中 的注射器、輸液袋與聚氧乙基代蓖麻油接觸可浸出大量的增塑劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，導(dǎo) 致過(guò)敏反應(yīng)。②紫杉醇注射液稀釋后不穩(wěn)定。當(dāng)制劑被稀釋至0. 3 1. 2mg/mL時(shí)，若超過(guò)24h 會(huì)出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明該沉淀不是紫杉醇，因此推薦靜滴時(shí)在輸液器中使用濾器。③ 配伍變化臨床常用的60種藥物與紫杉醇注射液配伍會(huì)引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競(jìng) 爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加。
紫杉醇靜脈滴注在體內(nèi)分布呈二室模型，高劑量輸注呈飽和消除，易引起中毒，主要為 骨髓、神經(jīng)、肌肉毒性。
由于紫杉醇口服的生物利用度很低，目前還難以制成紫杉醇口服制劑，因而臨床上還沒(méi) 有紫杉醇口服制劑可用。
為解決以上問(wèn)題，人們對(duì)紫杉醇在降低毒性、提高穩(wěn)定性、水溶性、生物利用度和療效 方面進(jìn)行了大量研究，主要是將紫杉醇制成前體藥物、脂質(zhì)體、納米粒、膠束系統(tǒng)、生物共 軛物系統(tǒng)、脂質(zhì)核系統(tǒng)、局部釋藥系統(tǒng)、環(huán)糊精包合物、微乳、滴丸等。其中對(duì)紫杉醇口服 給藥途徑的口服微乳、口服滴丸等的研究，讓人們看到了希望，但還是不夠理想。
專利申請(qǐng)200810084683. 8公開(kāi)了一種紫杉醇及其衍生物的過(guò)飽和自微乳口服制劑，其中 仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，沒(méi)有從根本上消除目前紫杉醇注射液含有輔料聚氧乙基代蓖麻 油引起的不良反應(yīng)。
專利申請(qǐng)03130885. 6公開(kāi)了一種具抗癌作用生物堿的口服滴丸及制備方法，是將紫杉醇 或喜樹(shù)堿或三尖杉酯堿或高三尖杉酯堿和滴丸基質(zhì)直接制成滴丸。該專利申請(qǐng)的確能提高紫杉醇或其衍生物的生物利用度，其原理是滴丸這個(gè)劑型本身能提高藥物生物利用度，然而該 專利申請(qǐng)對(duì)紫杉醇或其衍生物生物利用度提高的幅度很有限。
紫杉醇目前的主要來(lái)源是植物提取純化。研究發(fā)現(xiàn)，口服含有紫杉醇或紫杉醇衍生物植 物的藥用部位、有效部位、或者是提取物，對(duì)癌癥具有預(yù)防和治療作用。專利申請(qǐng)00113195. 8 公開(kāi)了復(fù)方紫杉醇系列抗癌藥物，是將含有紫杉醇和紫杉醇衍生物的紅豆杉提取物制成膠囊、 片劑、含片、丸劑、口服液、栓劑和酒劑系列抗癌藥物，取得了顯著效果。該專利申請(qǐng)客觀 上表現(xiàn)出了生物利用度不高的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，用于口服預(yù)防或治療癌癥。 提供一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制備方法，是本發(fā)明的另一發(fā)明目的。 滴丸劑型本身就具有提高藥物釋放速度、提高藥物生物利用度的功能，因而滴丸劑型對(duì) 提高紫杉醇或紫杉醇衍生物口服預(yù)防治療癌癥的療效具有協(xié)同作用。
本發(fā)明提供的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸中含有藥物成分、藥物增效劑和基質(zhì)，其
中
所述的藥物成分是含有紫杉醇的物質(zhì)和/或含有紫杉醇衍生物的物質(zhì)，所述的藥物增效劑
是指各種可藥用或食用的磷脂，藥物成分與藥物增效劑的重量比是1 : 1 50;
所述的基質(zhì)是可以制備成滴丸的各種基質(zhì)，藥物成分、藥物增效劑之和與基質(zhì)的重量比 是l : 1 10。
上述藥物滴丸中，所述含有紫杉醇的物質(zhì)和/或含有紫杉醇衍生物的物質(zhì)是指含有紫杉醇 或某一紫杉醇衍生物單體的重量為萬(wàn)分之一到百分之百的物質(zhì)。
磷脂本身不具有生物活性，但是磷脂可以提高紫杉醇或紫杉醇衍生物的生物利用度，也
可以增強(qiáng)紫杉醇或紫杉醇衍生物預(yù)防治療癌癥的靶向性，磷脂就是通過(guò)這兩個(gè)作用發(fā)揮其對(duì) 紫杉醇或紫杉醇衍生物口服預(yù)防治療癌癥的增效劑作用的。
磷脂對(duì)紫杉醇或紫杉醇衍生物口服預(yù)防治療癌癥的增效作用并非是將磷脂與紫杉醇或紫 杉醇衍生物簡(jiǎn)單混合就可以的，而是與混合比例有直接關(guān)系的，當(dāng)磷脂與紫杉醇或紫杉醇衍 生物的重量比小于0.5: l后，就將沒(méi)有太大的增效意義了。
本發(fā)明中使用的磷脂優(yōu)選卵磷脂，進(jìn)一步地，更優(yōu)選大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明中含有的基質(zhì)是可以制備成滴丸的各種基質(zhì)，優(yōu)選聚乙二醇類，進(jìn)一步地，更優(yōu) 選聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度對(duì)于是否增效也有顯著的影響。如果磷脂、紫杉醇或紫杉醇衍生物的粒度小于60目，其增效作用明顯比80目要小。因此，本發(fā)明確定所述藥 物成分和藥物增效劑的粒度為80 120目。
本發(fā)明所述含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制備方法包括以下步驟
a) 將藥物成分、藥物增效劑分別粉碎至80 120目，按所述重量比混合均勻后備用；
b) 將基質(zhì)在50 100。C熔融后，按所述重量比加入上述混合均勻的藥物成分和藥物增效 劑中，于50 100'C保溫?cái)嚢?0 60分鐘，制成藥液；
c) 將上述藥液滴入任何一種可以制備成滴丸的冷凝液中形成滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷 凝液，即得。
本發(fā)明中使用的冷凝液是指可以制備成滴丸的各種冷凝液，其中優(yōu)選二甲基硅油、液體 石蠟、植物油中的一種或或任意幾種的混合物。
所述冷凝液的溫度是5 2(TC，進(jìn)一步地，更優(yōu)選5 15。C。
本發(fā)明滴丸的制備方法中，在50 10(TC可熔融的情況下，可以更換基質(zhì)，也可以調(diào)整 藥物成分、藥物增效劑之和與基質(zhì)的重量比。調(diào)整的原則是以50 10(TC可熔融或保溫為前 提的，保溫?cái)嚢柙饺菀?，則制成的滴丸質(zhì)量越高。
本發(fā)明制成含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的丸重，由滴頭的內(nèi)徑來(lái)決定，具體根據(jù)實(shí) 際需要選擇。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，磷脂對(duì)紫杉醇或紫杉醇衍生物口服預(yù)防治療癌癥的增效作用，與滴丸的制 備條件密切相關(guān)。如果紫杉醇或紫杉醇衍生物與磷脂混合后加入到熔融的基質(zhì)中的溫度以及 保溫溫度低于4(TC時(shí)，則增效作用是不大的。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，如果紫杉醇或紫杉醇衍生物與磷脂混合后加入到熔融的基質(zhì)中后保溫?cái)?拌的時(shí)間低于5分鐘，增效作用也是不明顯的。
本發(fā)明中的藥物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物、藥物增效劑磷脂、滴丸三者形成一個(gè)完美 的結(jié)合。制備滴丸的過(guò)程本身就是發(fā)揮藥物增效劑磷脂提高藥物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物 療效的過(guò)程，滴丸劑型本身對(duì)提高藥物成分紫杉醇或紫杉醇衍生物的療效具有協(xié)同作用。
本發(fā)明中，不僅可以使用紫杉醇純品或紫杉醇的任一衍生物純品作為原料藥物投料制備 滴丸，用于預(yù)防治療癌癥；也可以使用含有紫杉醇或紫杉醇衍生物不同含量的提取物作為原 料藥物投料制備滴丸，用于預(yù)防治療癌癥具有同樣的效果，區(qū)別僅在于服用量上的不同。
本發(fā)明提供的一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是一種適合于預(yù)防和治療癌癥的紫 杉醇或紫杉醇衍生物的復(fù)方口服制劑；而本發(fā)明提供的該滴丸的制備方法適宜于產(chǎn)業(yè)化、規(guī) ?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
取紫杉醇10g、大豆卵磷脂90g，分別粉碎成IOO目的細(xì)粉，混勻備用。 取200g聚乙二醇4000于8(TC恒溫水浴中熔化，將混勻的紫杉醇和大豆卵磷脂細(xì)粉加入 其中，在8(TC保溫?cái)嚢杈鶆颍俪掷m(xù)攪拌30分鐘，制成藥液，通過(guò)滴丸機(jī)直接滴入l(TC的 冷凝液液體石蠟中成丸，傾出后瀝盡并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。 實(shí)施例2
取紫杉醇20g、蛋黃卵磷脂80g，分別粉碎成120目的細(xì)粉，混勻備用。 取500g聚乙二醇6000于85 9(TC恒溫水浴中熔化，將混勻的紫杉醇和蛋黃卵磷脂加入 其中，在85 90。C保溫?cái)嚢杈鶆?，再持續(xù)攪拌50分鐘，制成藥液，通過(guò)滴丸機(jī)直接滴入10 15'C的冷凝液二甲基硅油中成丸，傾出后瀝盡并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。 實(shí)施例3
取適量曼地亞紅豆杉枝葉，4(TC真空干燥，以干燥失重法測(cè)得含水分為8. 5%。將干燥后 的曼地亞紅豆杉枝葉粉碎成100目的粉末，稱取200g，裝于布袋內(nèi)，加入2000mL甲醇，放 置過(guò)夜(約15小時(shí))，加熱至40'C回流提取3.5小時(shí)，自然冷卻后，過(guò)濾，得濾渣l，濾液 減壓回收甲醇后，得濃縮液1。在濾渣1內(nèi)加甲醇1600mL， 4(TC回流提取3小時(shí)，放置過(guò)夜 (約15小時(shí))，過(guò)濾，得濾渣2，濾液減壓回收甲醇后，得濃縮液2。將濾渣2用1600mL甲 醇進(jìn)行滲漉提取，滲漉液減壓回收甲醇后，得濃縮液3。合并濃縮液l、濃縮液2和濃縮液3， 先以等體積的石油醚(6(TC 9(TC)脫脂，再用等體積的正己烷脫脂，除盡甲醇，4(TC常壓 干燥成半流體，再于45'C減壓干燥成半干的固體，最后在5(TC減壓干燥成固體干膏，得紫杉 醇及其衍生物提取物(干膏重1.31g，紫杉醇含量51mg，還含有巴卡亭m、 10-去乙?；涂?亭in、 10-去乙?；仙即?、7-表-10-去乙?；仙即?、三尖杉酯堿、7-表紫杉醇等)。
取上述紫杉醇及其衍生物提取物lg、大豆卵磷脂lg，分別粉碎成80目的細(xì)粉，混勻備 用。取3g聚乙二醇6000于水浴熔化后6(TC保溫，將混勻的紫杉醇及其衍生物提取物加入其 中，6(TC保溫?cái)嚢杈鶆?，?續(xù)攪拌45分鐘，制成藥液，通過(guò)滴丸機(jī)直接滴入10 15'C的 冷凝液液體石蠟中成丸，傾出后瀝盡并擦去冷凝液，密封保存，制成滴丸。
權(quán)利要求
1、一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，含有藥物成分、藥物增效劑和基質(zhì)，其特征是所述的藥物成分是含有紫杉醇的物質(zhì)和/或含有紫杉醇衍生物的物質(zhì)，所述的藥物增效劑是指各種可藥用或食用的磷脂，藥物成分與藥物增效劑的重量比是1∶1～50；所述的基質(zhì)是可以制備成滴丸的各種基質(zhì)，藥物成分、藥物增效劑之和與基質(zhì)的重量比是1∶1～10。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述含有紫杉醇的 物質(zhì)和/或含有紫杉醇衍生物的物質(zhì)是指含有紫杉醇或某一紫杉醇衍生物單體的重量為萬(wàn)分 之一到百分之百的物質(zhì)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的藥物增效劑 優(yōu)選卵磷脂。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的卵磷脂優(yōu)選 大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的基質(zhì)優(yōu)選聚 乙二醇類。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的聚乙二醇類 優(yōu)選聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，其特征是所述的藥物成分和 藥物增效劑的粒度是80 120目。
8、 權(quán)利要求1所述含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制備方法，包括以下步驟-a) 將藥物成分、藥物增效劑分別粉碎至80 120目，按所述重量比混合均勻后備用；b) 將基質(zhì)在50 10(TC熔融后，按所述重量比加入上述混合均勻的藥物成分和藥物增效 劑中，于50 10(TC保溫?cái)嚢?0 60分鐘，制成藥液；c) 將上述藥液滴入任何一種可以制備成滴丸的冷凝液中形成滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷 凝液，即得。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制備方法，其特征是所述的 冷凝液是二甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或任意幾種的混合物。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸的制備方法，其特征是所述 的冷凝液溫度是5 2(TC。
全文摘要
一種含紫杉醇或紫杉醇衍生物的滴丸，是以含有紫杉醇或紫杉醇衍生物的物質(zhì)為藥物成分，磷脂為藥物增效劑，將藥物成分和藥物增效劑按照1∶1～50的重量比混合后，加入到一定溫度下熔融的基質(zhì)中，保溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間后，制成滴丸，供口服用于預(yù)防或治療癌癥。本發(fā)明提供了一種適合于預(yù)防治療癌癥的紫杉醇或紫杉醇衍生物的復(fù)方口服制劑，其制備方法適宜于產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101632645SQ20091007501
公開(kāi)日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者鵬 張 申請(qǐng)人:鵬 張