專利名稱：4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是貝諾酯的合成方法。
二、背景技術(shù) 貝諾酯(Benorylate)化學(xué)名2_乙酰氧基苯甲酸對乙酰氨基苯酯，又名撲炎痛， 苯樂來，是非留體類抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，是阿司匹林與撲熱息痛以酯鍵結(jié)合的親酯性化合 物。該藥具有對胃刺激性小、毒性低和作用時(shí)間長等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床。國內(nèi)1984年 批準(zhǔn)使用。貝諾酯合成工藝所存在的問題是當(dāng)乙酰水楊酰氯直接滴加到撲熱息痛的氫氧化 鈉的堿性溶液中時(shí)，由于分子中存在一個(gè)不穩(wěn)定的酯基，使部分水解而使總收率低于65%。 為克服以上缺點(diǎn)，曾有種種改進(jìn)方法，文獻(xiàn)報(bào)道在該藥的合成工藝中對溶劑系統(tǒng)進(jìn)行了改 進(jìn)。以丙酮作溶劑，但存在反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率低(約70% )和成本高等缺點(diǎn)，改用丙酮和水 作混合溶劑后，雖克服了反應(yīng)時(shí)間長和成本高的缺點(diǎn)，但產(chǎn)率更低(約65%)；加入醋酸正 丁酯，對乙酰水楊酰氯進(jìn)行保護(hù)，減少了乙酰水楊酰氯的水解，使產(chǎn)率明顯提高，達(dá)到83%， 缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長。在這一系列條件中，其中較為成功的是乙酰水楊酰氯和撲熱息痛的鈉 鹽以聚乙二醇(PEG)為相轉(zhuǎn)移催化劑，采用甲苯-水作為反應(yīng)介質(zhì)而得貝諾酯，但聚乙二醇 和甲苯用量大，給后處理帶來了很大的麻煩，不利于環(huán)保治理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有方法的不足而提供一種既能使生產(chǎn)易于控制，反 應(yīng)條件溫和，又能使產(chǎn)品產(chǎn)率高，質(zhì)量好，廢水易于處理的貝諾酯合成新方法。為達(dá)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是應(yīng)用4-二甲氨基吡啶作為阿司匹林酰氯和 對乙酰氨基酚酯化的超高效催化劑，加入無機(jī)堿作為縛酸劑，其中酰氯和對乙酰氨基酚摩 爾投料比為阿司匹林酰氯對乙酰氨基酚=0. 95 1. 20 1. 00，4-二甲氨基吡啶的摩爾 用量為酰氯的0. 05 2 %，縛酸劑的摩爾用量為酰氯的0. 5 3倍，在0 20°C的溫度下 反應(yīng)10分鐘至3小時(shí)即得貝諾酯。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在250ml三口反應(yīng)瓶中，加入100ml7 %的氫氧化鈉水溶液，冷卻至0 10°C，再 加入撲熱息痛(15. Ig,0. Imol), 0. 02g保險(xiǎn)粉(NaS2O4)和0. 1 %的4-二甲氨基吡啶，攪拌 溶解，再加入80ml甲苯，在劇烈攪拌下于0 5°C滴加溶解在20ml甲苯中的乙酰水楊酰氯 (20. 84g，0. 104mol)。加完后控制反應(yīng)溫度在0 5°C反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，冷水洗至中性，得 白色粗品貝諾酯。用95%的乙醇重結(jié)晶，干燥，得白色晶體29. 8g，收率95%，產(chǎn)品質(zhì)量符合 2005年版《中國藥典》。
權(quán)利要求
一種用4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法，原料包括阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚，其特征在于應(yīng)用4-二甲氨基吡啶作為阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚酯化的超高效催化劑，加入無機(jī)堿作為縛酸劑，其中酰氯和對乙酰氨基酚摩爾投料比為阿司匹林酰氯∶對乙酰氨基酚＝0.95～1.20∶1.00，DMAP的摩爾用量為酰氯的0.05～2％，縛酸劑的摩爾用量為酰氯的0.5～3倍，在0～20℃的溫度下反應(yīng)10分鐘至3小時(shí)即得貝諾酯。
2.如權(quán)利要求1所述的4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法，其特征在于阿 司匹林酰氯和對乙酰氨基酚兩者的摩爾投料比為阿司匹林酰氯對乙酰氨基酚為1.00 1.05 1.00，4_ 二甲氨基吡啶的摩爾用量為阿司匹林酰氯的0. 0.5% ；縛酸劑的摩 爾用量為酰氯的1 2. 5倍；反應(yīng)溫度為0 20°C ；反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)。
3.如權(quán)利要求2所述的4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法，其特征在于所 述的縛酸劑為無機(jī)堿。
4.如權(quán)利要求3所述的4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法，其特征在于所 述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及氫氧化鈣中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用4-二甲氨基吡啶催化酯化合成貝諾酯的方法。本發(fā)明應(yīng)用4-二甲氨基吡啶作為阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚酯化的超高效催化劑，加入無機(jī)堿作為縛酸劑，其中酰氯和對乙酰氨基酚摩爾投料比為阿司匹林酰氯∶對乙酰氨基酚＝0.95～1.20∶1.00，4-二甲氨基吡啶的摩爾用量為酰氯的0.05～2％，縛酸劑的摩爾用量為酰氯的0.5～3倍，在0～20℃的溫度下反應(yīng)10分鐘至3小時(shí)即得貝諾酯，產(chǎn)品質(zhì)量符合2005年版《中國藥典》。本發(fā)明制造的產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，成本低，“三廢”少，生產(chǎn)易于控制。
文檔編號A61P29/00GK101844997SQ20091002021
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者吳雙俊, 孟愛紅, 王飛龍, 范興山 申請人:山東方明藥業(yè)股份有限公司