專利名稱：遞藥至使用者口腔的緩釋劑型的制作方法
遞藥至使用者口腔的緩釋劑型相關(guān)申請的交叉參考本申請遵照35U.S.C. § 119(e)要求以下申請的權(quán)益，其通過引用完全結(jié)合到本 文中2007年9月26日提交的美國專利申請?zhí)?1/904，420，題為“Sustained Release Dosage Forms For Delivery ofAgents to an Oral Cavity of a User (遞藥至使用者□ 腔的緩釋劑型)，，(以代理人卷號1375-0003提交)。
背景技術(shù)：
化學(xué)化合物的緩釋系統(tǒng)具有廣泛用途。例如，已發(fā)展緩釋系統(tǒng)用于將有益劑逐漸 釋放在人體的水性環(huán)境如口腔內(nèi)。例如，已發(fā)展包括調(diào)味錠和膠在內(nèi)的緩釋系統(tǒng)掩蓋口臭 癥狀和/或?qū)⑺帉W(xué)活性劑遞送至口。此類系統(tǒng)特別可用于遞送藥學(xué)活性劑，否則如果將這 些藥學(xué)活性劑本身給予口后很可能味道欠佳。因此，在本領(lǐng)域眾所周知調(diào)味錠和膠在緩釋劑型中的用途。緩釋劑型的常用制劑 包括包住有益和/或調(diào)味劑的膠基。配制膠基、有益和/或調(diào)味劑，以便與通過其它遞藥方 式如常規(guī)膠和錠、口腔噴霧、吸入劑、漱口液等相比，所述配制方式在相對更長的時間內(nèi)將 有益和/或調(diào)味劑逐漸釋放入口內(nèi)。通常，配制產(chǎn)物如香口膠以便經(jīng)3-15分鐘時間釋放其 中的有益和/或調(diào)味劑。在某些實施方案中，可將緩釋劑型配制為錠以便在更長的緩釋期 內(nèi)將有益和/或調(diào)味劑遞送至口內(nèi)。但是，常規(guī)緩釋膠和錠的問題是，雖然配制它們以便在比非緩釋膠和錠和/或口 腔噴霧、洗劑、牙膏等更長的時間段將有益和/或調(diào)味劑釋放至口內(nèi)，但與1小時、幾小時或 甚至整天和/或整夜的時間長度相比，參考時間段仍然相對短。而且，此類膠和錠劑型通常 在標(biāo)識釋放期之前就喪失其味道和/或功效，在錠的情況下，可能迅速完全溶解，因此不再 存在以繼續(xù)釋放有益和/或調(diào)味劑，可能根本不溶解，或者可能分解為不可溶解的塊狀物， 所述塊狀物必須從口中取出丟棄或吞下，有時候這是不利的。在將有益劑(如味道欠佳的 有益劑)遞送至口的情況下這特別成問題，其中一旦錠或膠喪失其將有益和/或掩味劑遞 送至口的能力，其功效消失，從而需要使用者不斷地更換膠或錠。因此，在本領(lǐng)域需要一種在更長的釋放期內(nèi)將調(diào)味和/或有益劑遞送至口的緩釋 劑型，其中劑型在延長時間段內(nèi)逐漸溶解，基本不分解為不溶性塊狀物。本文提出的本發(fā)明 滿足本領(lǐng)域的這些及其它需要。發(fā)明概述本發(fā)明各方面包括可給予口腔如口的緩釋劑型。在某些實施方案中，將緩釋劑型 配制為可給予使用者口腔的錠或膠，用于在延長時間段內(nèi)溶解從而遞送其中精油組分的目 的。在某些實施方案中，緩釋劑型包含有益劑，因此不僅將精油組分延長遞送至口腔，還可 向其中緩慢釋放有益劑。在某些實施方案中，緩釋劑型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纖維素和 精油組分，其以一定方式組合以便制備當(dāng)置于水性環(huán)境如使用者口腔內(nèi)時，基本在延長時 間段內(nèi)溶解的劑型。在某些實施方案中，緩釋劑型可包含另外的水溶性劑，如阿拉伯膠，可 將其包含在內(nèi)以便進一步提供具有所需溶出特性的劑型。在某些實施方案中，劑型還可包
3含待遞送至口的有益劑。具體來講，在某些實施方案中，以充分形成包含緩釋劑型各組分的基質(zhì)的方式配 制緩釋劑型，以便當(dāng)置于使用者口腔中時，基質(zhì)緩慢溶解，從而在延長時間段如至多約15 分鐘、至多約30分鐘、至多約1小時、至多約2小時、至多約3小時、至多約4小時、至多約 5或6小時或更長時間遞送調(diào)味和/或有益劑。本文還提供配制此類劑型和將其給予口腔 治療不良疾病的方法。附圖簡述根據(jù)一般實踐，可不按比例表示附圖的各項特征。相反，為了簡明起見可以任意擴 大或縮小各項特征的尺寸。附圖包括下列各圖

圖1表示受試者的口腔，其中受試者已經(jīng)3天沒有刷其牙齒的前表面，相反，該受 試者每天2次用LISTERINE 漱口，持續(xù)3天。圖2表示受試者的口腔，其中受試者已經(jīng)3天沒有刷其牙齒的前表面，相反，該受 試者每天3次給予該受試者本發(fā)明的錠劑，持續(xù)3天。定義在進一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于描述的具體實施方案，照這樣當(dāng) 然可以改變。還應(yīng)理解本文所用術(shù)語只用于描述具體實施方案的目的，并非限制性。除非 另外限定，否則本文所用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相 同含義。當(dāng)提供數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)理解除非上下文另外清楚地說明，否則每個距下限 單位十分之一的中間值，每個在該范圍上限與下限之間的中間值和所述范圍內(nèi)任何其它所 述或中間值包括在本發(fā)明內(nèi)。這些更小范圍的上限和下限可獨立包括在該更小范圍內(nèi)，也 包括在本發(fā)明中，受限于所述范圍內(nèi)任何特別排除的限值。當(dāng)所述范圍包括一個或兩個限 值時，排除了一個或兩個所包括的那些限值的范圍也包括在本發(fā)明中。在本申請中，引用各種出版物、專利和公開的專利申請。在本申請中參考的這些出 版物、專利和公開的專利申請的公開內(nèi)容由此通過引用完全結(jié)合到本公開中。本文引用出 版物、專利或公開的專利申請的申請并非承認所述出版物、專利或公開的專利申請的申請 是先有技術(shù)。必須指出除非上下文清楚地說明，用于本文和附屬權(quán)利要求時，單數(shù)形 式〃 a"、“ and"和"the"包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提到“精油組分”包括多種此類 組分，提到“有益劑”包括提到一種或多種有益劑及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等同物等。還 指出權(quán)利要求可延伸至任何任選成分。這樣，該聲明意在作為先行基礎(chǔ)，結(jié)合要求成分的敘 述用于此類排他性術(shù)語如“單獨”、“只有”等，或者用于“否定”限制。在本說明書及其后的權(quán)利要求書中，將提到多個術(shù)語，應(yīng)限定所述術(shù)語具有下列 含義“任選”或“任選存在” _如在“任選添加劑”或“任選存在添加劑”指其后描述的組 分(如添加劑)可以存在或不存在，以便敘述既包括組分存在的情況也包括組分不存在的 情況?！八帉W(xué)上可接受的”指不是生物學(xué)方面或其它方面非所需的材料，如該材料可摻入 本發(fā)明的劑型中，而不引起任何不良生物學(xué)作用或者與劑型制劑任何其它組分以有害方式相互作用。術(shù)語“生物相容的”與術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”互換使用。當(dāng)術(shù)語“藥學(xué)上可接 受的”用于指藥用賦形劑時，意味著該賦形劑符合毒理學(xué)和制備測試的指定標(biāo)準(zhǔn)和/或包括 在美國食品藥品管理局制定的非活性成分指南內(nèi)。術(shù)語“治療”和“療法”用于本文指癥狀嚴(yán)重度和/或頻率的減少，癥狀和/或潛 在病因的消除，預(yù)防癥狀和/或其潛在病因的發(fā)生，和不良狀態(tài)的改善或糾正。因此，例如， “治療”患者包括預(yù)防易感個體的不良狀態(tài)以及通過抑制或逆轉(zhuǎn)疾病來治療有臨床癥狀的 個體。術(shù)語“有益劑”指表現(xiàn)有利作用如視為有益的任何化學(xué)化合物、絡(luò)合物或組合物。 例如在某些實施方案中，有益劑可以是給藥后表現(xiàn)有益作用如治療不良生理狀態(tài)的治療作 用的藥物。在某些實施方案中，有益劑是與劑型其他組分相互作用以產(chǎn)生所需作用的藥物。 例如有益劑可以是以所需方式諸如增加其溶出特性、其持續(xù)時間、表面特性等影響劑型的 試劑。在某些實施方案中，該術(shù)語還可包括與機體或其部份相互作用以產(chǎn)生所需狀態(tài)、如在 使用者口中產(chǎn)生潤滑狀態(tài)的試劑。關(guān)于藥學(xué)活性劑，術(shù)語“有益劑”還包括本文具體提及的 那些有益劑的藥學(xué)上可接受的衍生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu) 體、類似物等。在某些實施方案中，當(dāng)使用術(shù)語“有益劑”時，或當(dāng)特別指定具體有益劑時，應(yīng) 理解包括有益劑的藥學(xué)上可接受、有藥理學(xué)活性的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、 類似物等，以及有益劑本身。但是，還應(yīng)理解在某些實施方案中，有益劑不一定是藥學(xué)活性 劑，也不一定具有藥學(xué)作用，只要它確切具備的作用被視為有益。通過有益劑的“有效”量或“治療有效量”指非毒性但足以提供所需作用的藥物的 量?！坝行А钡挠幸鎰┑牧繉⒂袀€體差異，取決于個體的年齡和一般狀況、具體活性劑等。因 此，通常不可能指定精確的“有效量”。但是，在任何個體情況下合適的“有效”量可由本領(lǐng) 域技術(shù)人員用常規(guī)實驗確定。術(shù)語“親水”和“疏水”通常根據(jù)分配系數(shù)P限定，分配系數(shù)是化合物在有機相與 在水相中平衡濃度的比率。親水化合物的P值小于1. 0，通常小于約0. 5，其中P是化合物 在辛醇與水之間的分配系數(shù)，而疏水化合物的P將通常大于約1. 0，通常大于約5. 0。術(shù)語“水不溶性”指在水中的溶解度小于5wt. %、如小于3wt. %、如小于Iwt. %的 化合物或組合物，而術(shù)語“水溶性”指在水中的溶解度大于或等于5wt. %、如大于IOwt. 如大于15wt. % (在20°C水中測定)的化合物或組合物。通過閱讀本公開本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣會清楚，本文描述和舉例說明的每個具體實 施方案具有不同組分和特征，所述組分和特征很容易與任何其他幾個實施方案的特征分開 或組合，而不脫離本發(fā)明的范圍或主題。可按照敘述事件的順序或按照邏輯上可能的任何 其他順序?qū)嵤┤魏螖⑹龅姆椒?。詳?本發(fā)明各方面包括可給予口腔如口的緩釋劑型。在某些實施方案中，將緩釋劑型 配制為可給予使用者口腔的錠或膠，用于在延長時間段溶解從而遞送其中精油組分的目 的。在某些實施方案中，緩釋劑型不僅將精油組分延長遞送至口腔，還可向其中緩慢釋放有 益劑。 因此，在某些實施方案中，緩釋劑型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纖維 素和精油組分，將其以一定方式組合以制備當(dāng)置于水性環(huán)境內(nèi)如使用者口腔時基本在延長時間段溶解的劑型。在某些實施方案中，緩釋劑型可包含另外的水溶性劑，如阿拉伯膠，可 將其包含在內(nèi)以進一步提供具有所需溶出特性的劑型。在某些實施方案中，劑型還包含有 益劑。具體來講，在某些實施方案中，以足夠形成包含緩釋劑型各種組分的基質(zhì)的方式 配制緩釋劑型，以便當(dāng)置于使用者口腔時，基質(zhì)緩慢溶解，從而用延長時間段、如至多約15 分鐘、至多約30分鐘、至多約1小時、至多約2小時、至多約3小時、至多約4小時、至多約 5或6小時或更久遞送其中的調(diào)味和/或有益劑。本文還提供配制此類劑型和將其給予口 腔治療不良疾病的方法。首先將描述本發(fā)明的主題緩釋劑型，接著描述其治療不良疾病的用途。還提供制 備本發(fā)明緩釋劑型的方法。緩釋劑型如上所述，本發(fā)明提供緩釋劑型。配制的緩釋劑型將給予口腔如口，可進一步配制 以便將調(diào)味和/或有益劑提供至口腔。在某些實施方案中，配制的緩釋劑型在延長時間段 將精油組分和/或有益劑持續(xù)釋放至口。在某些實施方案中，延長時間段可以是至多約15分鐘或至多約6小時或更久，如 至多約30分鐘至至多約5小時，如至多約1或2小時至至多約3小時或約4小時。因此， 在某些實施方案中，以一定方式配制本發(fā)明的緩釋劑型，以便其緩慢溶解，從而可以在延長 時間段吸收和/或吞咽其各種組分，在延長時間段內(nèi)，隨著劑型溶解逐漸和穩(wěn)定地釋放其 中的調(diào)味和/或有益劑。生物相容性、水不溶性聚合物在某些實施方案中，本發(fā)明緩釋劑型包含生物相容性聚合物?？墒褂门c本發(fā)明其 他組分合并時，生物相容且能夠形成逐漸溶解的緩釋基質(zhì)的任何合適聚合物?！吧锵嗳?性”指將聚合物給予口腔后，不引起不良生物學(xué)作用或者在體內(nèi)和/或與劑型內(nèi)任何其它 構(gòu)分產(chǎn)生不利的相互作用。在某些實施方案中，生物相容性聚合物不溶于水。在某些實施 方案中，“水不溶性”指聚合物在水中的溶解度小于5wt. %，如小于3wt. %，如小于Iwt. %。 在某些實施方案中，生物相容性、水不溶性聚合物可以疏水。在某些實施方案中，生物相容 性、水不溶性聚合物可以親水?？梢?部份)根據(jù)其分子量和/或粘度選擇合適的聚合物和聚合物的合適量，以 便制備具有所需特征的完整劑型組合物。例如，可以選擇使完整劑型具備某些特性例如影 響完整劑型在使用者口腔中的溶出特性的合適聚合物和量。具體來講，在某些實施方案中，可以結(jié)合劑型其他組分選擇聚合物的粘度和/或 分子量和/或量，以便整合在完整組合物中，該組合物用于制備在延長時間段逐漸在口腔 中溶解的劑型。例如，在某些實施方案中，選擇生物相容性聚合物及其量，以便聚合物與劑 型其它組分如精油和/或有益劑形成基質(zhì)，當(dāng)置于水性環(huán)境如口中時，基質(zhì)可以逐漸和基 本溶解，從而將聚合物、精油和/或基質(zhì)其它組分緩慢釋放入口中。因此，“溶解”指水性環(huán)境的水分可吸收入基質(zhì)內(nèi)，該吸收導(dǎo)致基質(zhì)組分緩慢地從 基質(zhì)中分離和/或相互分離，以便可以釋放和吸收各組分，同時整個基質(zhì)慢慢變得越來越 小，直至全部劑型基本溶解，其各種組分吸收和/或吞咽等。在上文列出的正文中，“基本” 指絕大部分量的劑型溶解，例如劑型各組分重量的大部分％釋放在口內(nèi)和/或由使用者吸收和/或吞咽，以便經(jīng)過延長時間段后，劑型總重量逐漸越來越少，例如，劑型的總重量％ 可逐漸降低約70 %或約75 %，如約80 %或約85 %，如約90 %，如95 %或98 %，包括99 %或 更大。這與其中基質(zhì)不溶解而基本保持原樣或者降解和/或侵蝕成較小的不溶性塊狀物或 片段的劑型不同，其組分呈不溶性塊狀物被吞下或在物理上從口腔中取出。具體來講，在某些實施方案中，當(dāng)劑型包含適量的合適生物相容性聚合物、精油組 分和/或有益劑時，可形成粘性基質(zhì)，以便置于水性環(huán)境中時，環(huán)境內(nèi)的水分可以緩慢吸收 入基質(zhì)內(nèi)，該吸收既潤濕劑型又溶解基質(zhì)的粘著性。通過這種方式，可將精油組分緩慢釋放 入水性環(huán)境內(nèi)使其中具有味道，和/或可使有益劑從基質(zhì)中逐漸釋放用于其延長和持續(xù)給 藥。因此，可以(部份)根據(jù)生物相容性聚合物的粘度和/或分子量和/或量，和(部 份)根據(jù)其與劑型其它組分的相互作用，控制和精細調(diào)節(jié)劑型的溶出特性。例如，在某些實 施方案中，當(dāng)需要較長或較平穩(wěn)的溶出速率如較慢地溶解基質(zhì)時，可選擇具有相對較高粘 度/分子量的生物相容性聚合物用于形成劑型基質(zhì)。在某些實施方案中，當(dāng)需要較短或較 不平穩(wěn)的溶出速率如較不緩慢地溶解或降解基質(zhì)時，可選擇具有相對低粘度/分子量的生 物相容性聚合物用于形成劑型基質(zhì)。因此，可用具有各種粘度和不同量的多種聚合物形成 劑型的基質(zhì)，以便精細調(diào)節(jié)完整劑型的溶出特性。例如，在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有為約1至約160cP的 溶液粘度，如約3至約120cP的溶液粘度，包括約6至約llOcP、約41至90cP或者約49至 約85cP的溶液粘度。例如，在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有低、中、 中-高或高分子量/溶液粘度。因此，在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可以 是低、中、中-高或高分子量聚合物。具體來講，在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有約1至約22cP 的低溶液粘度，因此是低分子量聚合物。在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可 具有約23在約49cP的中溶液粘度，因此是中分子量聚合物。在某些實施方案中，生物相容 且水不溶性聚合物可具有約50在約85cP的中-高溶液粘度，因此是中-高分子量聚合物。 在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可具有約86cP至約IlOcP或至多約160cP 或更高的高溶液粘度，因此是高分子量聚合物。在某些例示性實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物是纖維素聚合物，如乙基 纖維素?？墒褂萌魏魏线m形式的乙基纖維素。例如，市售獲得的合適乙基纖維素聚合物包 括但不限于作為ETHOCEL 乙基纖維素購自Dow Chemical Company (Midland, Ml)的那 些聚合物，如ETHOCEL Standard 4 Premium(如溶液粘度范圍約3-5. 5cP、乙氧基含量 為 48. 0-49. 5% 的聚合物)、ETHOCELStandard 7Premium(如溶液粘度范圍約 6_8cP、乙 氧基含量為48. 0-49. 5%的聚合物)、ETHOCEL, Standard IOPremium(如溶液粘度范圍 約 9-1 lcP、乙氧基含量為 48. 0-49. 5%的聚合物)、ETHOCEL, Standard 14Premium(如溶 液粘度范圍約12. 6-15. 4cP、乙氧基含量為48. 0-49. 5%的聚合物)、ETHOCEL Standard 20Premium(如溶液粘度范圍約18_22cP、乙氧基含量為48. 0-49. 5%的聚合物)、ETHOCEL Standard 45Premium(如溶液粘度范圍約41_49cP、乙氧基含量為48. 0-49. 5%的聚合 物)、ETHOCEL Standard IOOPremium (如溶液粘度范圍約90_110cP、乙氧基含量為 48. 0-49. 5%的聚合物)、ETHOCELMedium 50 (如溶液粘度范圍約43_55cP、乙氧基含量為45. 0-47. 0%的聚合物)、ETHOCEL Medium 70 (如溶液粘度范圍約63_85cP、乙氧基含 量為45. 0-47. 0%的聚合物)、ETHOCEL Medium 100 (如溶液粘度范圍約90_110cP、乙氧 基含量為45. 0-47.0%的聚合物)和ETHOCEL, HE 10 (如溶液粘度范圍約9_llcP、乙氧基 含量為49. 5-52. 0%的聚合物)，所有溶液粘度用Ubbelohde粘度計以及80%甲苯和20% 醇的混合溶劑測定。在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物如乙基纖維素的平均粒徑可變 化，以改變劑型的總特性。例如，在某些實施方案中，可改變聚合物的粒徑和/或平均粒徑 以控制總劑型的溶出特性。具體來講，在某些實施方案中，例如在需要更大粘性基質(zhì)的情況 下，用于本發(fā)明的聚合物可以是具有基本一致粒徑的微粒化組合物。更大粘性的基質(zhì)提供 與不具有粘性基質(zhì)的劑型相比更緩慢和/或平穩(wěn)溶解的劑型。在某些實施方案中，例如在 需要更小粘性基質(zhì)的情況下，聚合物可以是具有所需不均勻度的平均粒徑的更粗糙的組合 物。這樣，通過改變將配制在基質(zhì)內(nèi)的聚合物組合物的平均粒徑，可配制具有所需溶出方式 的終劑型。例如，具備更均勻平均粒度可產(chǎn)生具有粘性基質(zhì)的劑型，該基質(zhì)平穩(wěn)地溶解，而 不是分解成更小的顆粒。具體來講，當(dāng)需要平穩(wěn)、更平坦的溶出方式和持續(xù)釋放的基質(zhì)時，可配制包含具有 基本一致平均粒度/粒徑的微?；酆衔锝M合物在內(nèi)的更大粘性的基質(zhì)。因此，在某些實 施方案中，水不溶性聚合物包含單分散性顆粒群。術(shù)語“單分散性”指顆粒群(如水不溶性 聚合物顆粒膠體系統(tǒng))，其中顆粒具有基本相同的大小和形狀。用于本發(fā)明的目的時，“單 分散性”顆粒群指至少約60%顆粒、如至少約75-90%顆粒、如至少約90%或更多顆粒在指 定粒度范圍內(nèi)。單分散性顆粒群的直徑偏差小于10%rms(均方根)，如小于5%rms。因 此，在某些實施方案中，f水不溶性聚合物包含相同大小的聚合物顆粒群?！跋嗤笮　敝割w 粒實質(zhì)上具有同一直徑。例如，在某些實施方案中，如當(dāng)將一種或多種聚合物混合以制備本發(fā)明劑型和/ 或更快達到穩(wěn)態(tài)很重要時，一種或多種(如兩種不同)聚合物的粒度可能大小基本相同。具 體來講，如果在形成劑型時混合兩種不同的聚合物，其中聚合物具有基本同樣的相對密度， 粒度和/或平均粒徑可以大致相同，和/或各自的粒度分布可能狹窄。另外，當(dāng)需要平穩(wěn)、更平坦的溶出方式和持續(xù)釋放的基質(zhì)時，可配制包含具有基本 一致平均粒度/粒徑的微?；酆衔锝M合物在內(nèi)的更大粘性的基質(zhì)。例如，在某些實施方 案中，可用具有基本一致平均粒徑的合適的生物相容性、水不溶性聚合物組合物形成在延 長時間段逐漸和緩慢溶解的基質(zhì)，以便完整劑型可以基本平穩(wěn)的溶解和逐漸吸收或吞入口 內(nèi)。在此類實施方案中，選擇和配制劑型的組分以制備基本溶解且基本不分解成大量塊狀 物的完整劑型。例如，在某些實施方案中，選擇和配制劑型的組分以制備不僅溶解而且完全 或基本完全溶解的完整劑型。因此，可用于本發(fā)明的生物相容且水不溶性聚合物的合適的平均粒度和粒徑可以 是微?；酆衔?，如微粒化乙基纖維素聚合物，其中平均粒徑為約1微米_約250微米，如 約10微米-約100微米，包括約20微米-約50微米，如25微米。在某些實施方案中，適 用于本發(fā)明的微?；酆衔锟删哂行∮?5微米的平均粒徑，平均約20微米，或具有小于50 微米的平均粒徑，平均約10微米。例如，在某些實施方案中，可將合適的水不溶性聚合物的顆粒微粒化和/或通過網(wǎng)篩，如20、40、80或更大的網(wǎng)篩以制備各種粒度的組合物。例如，在某些實施方案中，當(dāng) 需要具有更快溶出速率(如約1小時)的劑型時，可使本發(fā)明聚合物通過更大的網(wǎng)篩以制 備聚合物顆粒，其中平均粒度為例如約170或以上微米。當(dāng)需要具有更久溶出速率(如約 2小時或更久)的劑型時，可使本發(fā)明聚合物通過更小的網(wǎng)篩以制備聚合物顆粒，其中平均 粒度為例如約80或以下微米，如30-60微米。在某些實施方案中，生物相容且水不溶性聚合物可以是乳酸聚合物。合適的乳酸 聚合物可以是均聚物或共聚物。例如，合適的乳酸共聚物可以是乳酸與乙醇酸的共聚物，也 稱為“丙交酯_乙交酯共聚物”。乳酸聚合物可采用對映體純形式，如D-乳酸或L-乳酸， 或者可為兩種對映體的外消旋混合物形式。因此，合適的乳酸聚合物包括D，L-乳酸聚合 物、D-乳酸聚合物、L-乳酸聚合物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚 物和L-丙交酯-乙交酯共聚物。當(dāng)提供丙交酯-乙交酯共聚物時，乙醇酸在共聚物中的 量可為50摩爾％或更小。另外，選擇作為聚合物的任何丙交酯_乙交酯共聚物可包含約1 摩爾％ -約50摩爾％如約15摩爾％ -約50摩爾％，包括約15摩爾％ -約35摩爾％乙醇 酸。因此，纖維素聚合物可為能夠提供適合在本發(fā)明上下文中持續(xù)釋放的乳酸聚合物的任 何此類聚合物。另外，合適的乳酸聚合物和共聚物可具有約10，000-125，000范圍的平均分 子量。在某些實施方案中，可使用釋放速率調(diào)節(jié)劑或加速劑(如直接或間接增加基質(zhì)溶 出的要素)，例如用于調(diào)節(jié)調(diào)味劑及任選其它劑釋放的持續(xù)時間。通過增加基質(zhì)溶出從而直 接或間接幫助基質(zhì)組分釋放入口腔內(nèi)而發(fā)揮功能的合適的釋放速率調(diào)節(jié)劑，可包括水溶性 纖維素聚合物如甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。還可 包括可吞食性有機溶劑如乙酸乙酯和乙醇。釋放速率加速劑與聚合物(如乳酸聚合物)的 重量比可為約0.05 1.5-約0.5 1.25，包括約0.1 1. 1-約0. 5 1。精油組分在某些實施方案中，本發(fā)明的緩釋劑型包含精油組分。精油組分可包括任何合適 的精油、精油構(gòu)分及其混合物。在本領(lǐng)域眾所周知和可獲得多種精油組分。這些精油組分 可單獨使用，或者可與1、2、3或多種其它精油組分組合以制備獨特味道的混合物。因此，本 發(fā)明的精油組分可包括一種或多種精油組分(如此類組分的混合物)。合適的精油組分可以是這樣一種精油組分，以便與生物相容性、水不溶性聚合物 和/或有益劑混合后，產(chǎn)生當(dāng)給予口腔(如口)時逐漸溶解，從而在延長時間段將精油組分 (以及任何其它加入的組分)釋放入口腔內(nèi)的基質(zhì)。合適的精油組分可以是藥學(xué)上可接受 的精油和/或其化學(xué)構(gòu)分，其賦予口腔所需味道，例如用于使口腔具有良好的味道或氣味 或者掩蓋其中已存在的不良味道或氣味。在某些實施方案中，雖然精油組分可能在藥學(xué)上 可接受，但精油組分不具有藥學(xué)活性。因此，合適的精油可以是聚集在芳香植物的油細胞、腺毛和油或樹脂道中的天然 存在的化合物或組合物。例如，可包含在本發(fā)明劑型中的合適精油可以是一種或多種柑橘 類精油，如檸檬油、白檸檬油、橙花油和橙油；薄荷油，如辣薄荷油和綠薄荷油；和其它油類 如茴香油、豆蔻油、桂皮油、丁香油、芫荽油、北美圣草流浸膏、桉葉油、小茴香油、甘草浸膏、 檸檬草油和肉豆蔻油。另外，如本領(lǐng)域眾所周知，精油可包含本身可包含在本發(fā)明劑型中的多種其它構(gòu)分。例如，合適的精油構(gòu)分可以是含烴成分，如萜和/或倍半萜。術(shù)語“萜”用于本文通常 指式C10H16的烴，如該術(shù)語用于本文，還可包括式CnH2n-4的萜類似物，以及被一個或多個 非氫取代基取代和/或含有雜原子如N、0或S的萜和萜類似物。同樣，“倍半萜”用于本文 通常指式C15H24的烴，還可包括式CnH2n-6的倍半萜類似物及其取代和/或含雜原子衍生 物。從上述定義中應(yīng)理解萜和倍半萜可具有任何數(shù)量的分子結(jié)構(gòu)，包括非環(huán)狀、單環(huán)、 雙環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中雙環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)可以是或不是“橋接的”雙環(huán)和多環(huán)化合物。但是， 一般來講，更常用作調(diào)味劑的萜包含兩個雙鍵和一個環(huán)狀基團(如水芹烯)或者一個 雙鍵和兩個環(huán)狀基團在橋接雙環(huán)結(jié)構(gòu)(如β-菔烯)中?？蓛?yōu)選用作本文調(diào)味劑的萜和倍 半萜的具體實例包括萜類d，1-樟腦萜、d-樟腦萜、1-樟腦萜、Δ 3-蒈烯、反式-β -羅勒 烯、順式-β-羅勒烯、反式-α-羅勒烯、順式-α-羅勒烯、β-菔烯、β-水芹烯、α-松 油烯、β-松油烯和Y-松油烯；和倍半萜類α-杜松烯、β-杜松烯、α-石竹烯、古巴烯、 β -法呢烯、異石竹烯和衣蘭烯。因此，可包括任何合適的精油組分和任何適量的精油組分，其中選擇將使用精油 的類型和量可(部份)取決于完整劑型的預(yù)期味道和/或其預(yù)期用途。例如，如果劑型的 預(yù)期用途用于治療(如掩蓋)口干和/或口臭，可使用薄荷油如辣薄荷油和/或綠薄荷油。 另外，例如，當(dāng)劑型預(yù)期用作飲食助劑時，可使用檸檬油或者可賦予食品味道的其它油，例 如用于滿足口對食品味道的需求。可以很容易選擇和根據(jù)經(jīng)驗確定待加入的精油組分的量，以便不僅在口中產(chǎn)生所 需效果(如味道、氣味等)，而且賦予完整劑型所需特性。例如，可改變待加入的精油組分的 量，以便調(diào)節(jié)劑型味道的強度及其濃度(如完整制劑的粘稠度和粘著性)。例如，比聚合物 和/或水溶性組分更低和更高水平的精油組分可產(chǎn)生更柔軟或易碎(分別)的基質(zhì)，所述 基質(zhì)與聚合物和/或粘合劑相比，因為含有更多相等水平的精油組分，更快速降解或腐蝕， 可產(chǎn)生更堅固、更有粘性的基質(zhì)，由此提供更慢的釋放速率。具體來講，增加精油組分與聚合物和/或粘合劑組分的相對量可產(chǎn)生更小粘性的 基質(zhì)(如其中聚合物開始溶于精油中)、更快速降解或腐蝕，由此產(chǎn)生更快(如油和/或水 溶性組分和/或有益劑)的釋放速率。同樣，降低精油組分與聚合物和/或粘合劑組分的 相對量產(chǎn)生具有局部變硬和堅硬的聚合物袋(尚未與精油組分締合)的基質(zhì)，因此，完整劑 型可能粘性更小和更容易不穩(wěn)定(如因為缺乏精油組分，有時可用作將基質(zhì)固定一起的膠 水)，又導(dǎo)致更快速降解或腐蝕，因此導(dǎo)致更快的釋放速率。因此，在某些實施方案中，可選擇精油組分的量以便與生物相容性、水不溶性聚合 物和水溶性組分(如果包括)混合后，產(chǎn)生堅固、粘性基質(zhì)，所述基質(zhì)給予口后逐漸溶解，從 而在延長時間段將精油組分(及任何其它加入的組分)緩慢釋放入口內(nèi)。另外，當(dāng)劑型包 含水溶性組分和/或有益劑時，隨著基質(zhì)溶解，精油組分可分步釋放可與精油組分締合的 一定量水溶性組分和/或有益劑。因此，可改變精油組分的量以獲得完整基質(zhì)的所需溶出 速率。水溶性劑在某些實施方案中，本發(fā)明的緩釋劑型包含水溶性劑?？墒褂萌魏芜m量的任何合 適的水溶性劑，只要水溶性劑能夠與水不溶性聚合物和/或精油組分組合以形成劑型，所述劑型包含當(dāng)置于使用者口腔中時在延長時間段逐漸溶解的基質(zhì)。具體來講，在某些實施 方案中，可以選擇用于本發(fā)明的適量的合適水溶性劑，以便當(dāng)水溶性劑與生物相容性、水不 溶性聚合物和/或精油組分和/或有益劑組合時，產(chǎn)生劑型，所述劑型給予口腔(如口)之 后，在延長時間段緩慢溶解，從而將劑型各組分釋放入口中。因此，在某些實施方案中，合適的水溶性劑可以是阿拉伯膠。例如，在某些實施方 案中，可將阿拉伯膠加入基質(zhì)組合物內(nèi)以幫助整個基質(zhì)融合(如在形成劑型過程中)和/ 或可促進完整劑型逐漸和連貫的溶出曲線。例如，因為阿拉伯膠溶于水，當(dāng)將劑型置于水性 環(huán)境中時，其中的阿拉伯膠可促進水分(如唾液、水等)吸收入劑型的基質(zhì)內(nèi)，轉(zhuǎn)而可隨著 基質(zhì)緩慢溶解促進劑型逐漸溶出。具體來講，可通過一定方式將一定量的水溶性劑如阿拉 伯膠包含在劑型內(nèi)，以促進全部劑型連貫和完全溶出和/或吸收/消耗(如劑型的全部基 質(zhì)溶解)。因此，在某些實施方案中，可將水溶性劑如阿拉伯膠作為細粉包含在基質(zhì)制劑中。 例如，可形成水溶性劑如阿拉伯膠干粉，例如通過研磨或噴霧干燥，以獲得合適的平均粒徑 (如約10微米的平均粒徑)。例如，平均粒徑可為約1微米-約100微米，如約5微米-50 微米，如10微米-25微米，包括15微米。在某些實施方案中，平均粒徑小于50微米，小于 25微米，如小于10微米，在某些實施方案中，總體粒徑一致。一旦獲得后，可將一定量水溶 性劑如阿拉伯膠加入完整制劑內(nèi)以幫助提供基質(zhì)和完整劑型的所需溶出特性。因此，在某些實施方案中，水溶性劑包含單分散性顆粒群。術(shù)語“單分散性”指顆 粒群(如顆粒膠體系統(tǒng))，其中顆粒具有基本相同的大小和形狀。用于本發(fā)明時，“單分散 性”顆粒群指至少約60%顆粒，如至少約75-90%顆粒，如至少約90%或更多顆粒在指定粒 度范圍內(nèi)。單分散性顆粒群的直徑偏差小于10%rms(均方根)，如小于5%rms。因此，在 某些實施方案中，水溶性劑包含相同大小的顆粒群?！跋嗤笮〉摹敝割w粒具有基本同樣的 直徑。 因此，在某些實施方案中，水溶性劑如阿拉伯膠組成約5 % -約50 %完整劑型，如 約10% -約25%包括約15% -約20%劑型。在某些實施方案中，水溶性劑與聚合物和精 油的比率為約0.25 1 1-約1 1 1，包括約0.5 1 1-約0. 6 1 1，包括約 0. 75 1 1。關(guān)于本發(fā)明的完整劑型，可用適量的生物相容性、水不溶性、精油組分和/或有益 劑形成劑型。例如，在某些實施方案中，完整劑型可包含約1%-約25%、至多約50%或更 多水不溶性聚合物，約_約25%、至多約50%或更多精油組分，和約-約25%或至 多50%、60%或更多其它賦形劑、增甜劑等。但是，可改變這些量以制備具有所需粘度、釋放 速率和溶出特性的完整劑型。例如，在某些實施方案中，水不溶性聚合物在完整劑型中的總量可為約5%或約 8% -約80%或約90%，如約15% -約60%，如約25% -約50%，包括約30% -約40%。 例如，當(dāng)需要更長效、更少水分、更慢釋放速率的制劑時，可使用與劑型其它構(gòu)分相比更大 量的水不溶性聚合物。在某些實施方案中，精油組分在完整劑型中的總量可為約3%或約5%-約75%或 約85%，如10%-約60%，如15%-約50%，包括約25%-約35%。例如，當(dāng)需要更濕的 劑型和更快速釋放速率的制劑時，可使用與聚合物相比更高總濃度的精油組分。
在某些實施方案中，水溶性劑在完整劑型中的總量可為約小于或約3% _約 75 %或約80 %如約5 % -約60 %，如約15 % -約50 %，包括約20 % -約25 %或約30 %。在 某些實施方案中，當(dāng)需要更長效、更慢釋放速率的劑型時，水溶性劑的％量可為約15% -約 20%或 25%。具體來講，在某些實施方案中，水不溶性聚合物與精油組分的量比可為約1 1， 例如約2 1或更多，如3 1或更多，4 1或更多聚合物精油組分。在某些實施方案 中，水不溶性聚合物與精油組分的量比可小于約10 1，小于約8 1，小于約6 1，小于 約5 1，小于約4 1，小于3 1，小于約2 1。在某些實施方案中，精油組分與水不溶 性聚合物的量比可為約1 1或約1 2，例如1 3如約1 4、約1 5或約1 8精 油組分水不溶性聚合物。在某些實施方案中，水不溶性聚合物與水溶性劑(如果包含) 的量比可為約1 1或約5 1，例如約8 1，如10 1聚合物水溶性劑。在某些實施 方案中，水溶性劑(如果包含)與水不溶性聚合物的量比可為約1 1或約1 5，例如約 1 8，如1 10水溶性劑聚合物。在某些實施方案中，精油組分與水溶性劑(如果包 含)的量比可為約1 1或約2 1，例如約4 1，如8 1精油組分水溶性劑。在某 些實施方案中，水溶性劑(如果包含)與精油組分的量比可為約1 1，例如約1 1或約 1 2，如1 4或約1 8水溶性劑精油組分。在某些實施方案中，可將緩釋生物相容性、水不溶性聚合物、精油組分、水溶性劑 和/或有益劑加入劑型如片劑、糖錠、半液體、半固體、錠劑、凝膠、半凝膠或膠。在某些實施 方案中，緩釋劑型的組分(如聚合物、精油組分和/或水溶性劑和/或有益劑)存在于一層 或多層如多層，例如2、3或多層中。在某些實施方案中，劑型的組分存在于單獨各層中，因 此，劑型包含多個單獨的層如2、3、4或多層。在某些實施方案中，緩釋劑型的組分(如聚合 物、精油組分和/或水溶性劑和/或有益劑)不存在于各層中而是包含非均質(zhì)混合物。例 如，在某些實施方案中，可將劑型的組分(可包括一種或多種有益劑)與香口膠膠基組合配 制，以便完整劑型是持續(xù)釋放精油、有益劑等的香口膠。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的 劑型不是片劑。具體來講，可將劑型配制為香口膠，其中將緩釋基質(zhì)的組分與膠基組合，其中膠基 的量相當(dāng)于5wt. % -90wt. %，例如約5wt. % -50wt. %膠。可使用任何常規(guī)膠基，只要膠 基與劑型的任何其它組分如生物相容性聚合物、精油或香口膠其它組分之間沒有有害的相 互作用。例如，合適的膠基可包括彈性體、彈性體增塑齊IJ、蠟、月旨肪、油、軟化齊 、乳化齊 、填充 劑、組織改良劑和混雜成分如防腐劑、著色劑、增白劑等。大部分膠基將包含至少一種彈性 體，例如合成彈性體如聚異丁烯、聚丁二烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚 物、聚乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯或聚乙烯醇，或者天然彈性體，包括天然橡膠和天然膠 (如糖膠樹膠)。而且，膠可采用片劑形式，如涂有一層快速溶解的彩色或白膜(提供所需 外觀和光滑質(zhì)地)的片劑。此類薄膜包衣可含有天然和/或合成親水聚合物如纖維素、聚 乙二醇等。在某些實施方案中，配制本發(fā)明的錠或膠不僅用于在口內(nèi)產(chǎn)生令人愉快的味覺和 /或遞送有益劑，還將它們設(shè)定為可以在口內(nèi)舒服地保留一段延長的時間，例如通過小尺寸 和/或柔軟、橡膠樣粘度或易彎曲、膠粘的粘度。例如，當(dāng)需要柔軟、橡膠樣和不粘的錠或膠 時，可用較高分子量聚合物形成基質(zhì)。
12
但是，在某些實施方案中，當(dāng)需要易彎曲、粘性錠或膠時，可用較低分子量水不溶 性聚合物形成基質(zhì)。關(guān)于香口膠，例如，用較高分子量聚合物形成基質(zhì)可產(chǎn)生比用較低分子 量聚合物但其它相同制備的膠持續(xù)更久的膠。應(yīng)指出用較低分子量聚合物可使摻入小部分 精油組分成為可能，而不降低基質(zhì)的總強度。因此，通過改變水不溶性聚合物的分子量和/或通過摻入可吞食性溶劑如乙醇或 乙酸乙酯，可得到粘性或非粘性錠或膠。例如，在劑型中使用較低分子量聚合物可產(chǎn)生粘 性、易彎曲的錠或膠，可附著于使用者的牙齦、牙齒或牙科用具，而使用較高分子量水不溶 性聚合物可產(chǎn)生基本不粘的柔軟、橡膠樣錠。摻入可吞食性溶劑如乙醇、乙酸乙酯或乳酸乙 酯，可進一步增加粘附性。因此，在某些實施方案中，提供調(diào)味劑型將精油組分和/或有益劑遞送至口內(nèi)粘 膜表面，其中劑型可具有至少一個粘附表面，使劑型粘附于粘膜表面或牙齒。在此類實施方 案中，劑型可包含較低分子量水不溶性聚合物如乙基纖維素，其中低分子量聚合物可具有 約l-6-15cP的溶液粘度，在25°C用5wt. %水溶液測定；劑型還可包含選自精油、各種萜類 和各種倍半萜類的精油組分；水溶性組分，如阿拉伯膠；有益劑；增甜劑等。有益劑可以是 例如，抗感染劑、局部麻醉劑、局部抗炎劑等，或者下文描述的其它有益劑。因此，可將劑型 設(shè)定為在延長的時間段將有益劑釋放至口腔或其中的粘膜表面上。從上述說明可推斷，本發(fā)明的劑型有助于將精油組分和/或有益劑遞送至牙齒或 口腔內(nèi)的粘膜表面。在全身給藥的背景下可遞送至口腔內(nèi)的粘膜表面，在這種情況下實際 上將有益劑透粘膜遞送，例如通過牙齦的頰粘膜遞送。在本實施方案中，劑型可由基質(zhì)組成，如上文關(guān)于緩釋錠劑的描述，但可配制成具 有足夠粘性的表面，該表面使劑型能夠粘附于牙齒或口內(nèi)的粘膜表面。這可通過用相對低 分子量生物相容性聚合物(如下文討論)和/或通過摻入一種或多種粘性聚合物完成，所 述粘性聚合物常用于口腔遞藥系統(tǒng)，如聚異丁烯、聚異戊二烯、丙烯酸聚合物和共聚物(如 所謂“卡波姆”、聚亞烷基氧化物(如聚乙二醇及其共聚物)、聚乙烯內(nèi)酯(如聚乙烯吡咯烷 酮)和纖維素材料(如羥丙基甲基纖維素)。在某些實施方案中，可通過使用較低分子量水 不溶性聚合物而不是摻入不包含在基質(zhì)內(nèi)的其它聚合物使劑型具有粘附性。當(dāng)本發(fā)明劑型 用作透粘膜遞送系統(tǒng)時，可摻入各種載體和添加劑，為透粘膜(如口腔)遞藥領(lǐng)域所熟知。 其它添加劑包括滲透促進劑如聚乙二醇酯、二醇和三醇的長鏈脂肪酸酯(如單月桂酸甘油 酯、單月桂酸丙二醇酯)、低級烷醇等。除了將有益劑遞送至口腔之外，應(yīng)指出在某些實施方案中，持續(xù)釋放的精油充當(dāng) 在錠或膠內(nèi)有力的調(diào)味劑，從而提供非常有效的掩蓋味道的作用。因此，本發(fā)明的錠和膠可 用于遞送大量有益劑，所述有益劑的苦味或其它令人不快的味道妨礙其在普通的錠或膠形 式時的給藥。如上所示，錠或膠可保留在口內(nèi)并持續(xù)釋放調(diào)味劑和/或有益劑的時間長度， 可以部份通過適當(dāng)選擇水不溶性聚合物、精油和/或水溶性劑控制，部份通過聚合物、精油 和/或水溶性劑的相對量控制。例如，當(dāng)需要掩蓋有益劑的味道時，可將聚合物、精油、水溶性劑和有益劑混合以 形成漿料，可將微粒(如粉末)材料如木糖醇、山梨醇等加入漿料內(nèi)，可將漿料進一步混合 以形成包衣粒化基質(zhì)?？稍谥苽浣K劑型之前，將包衣粒化基質(zhì)本身和/或與下文描述的其 它賦形劑混合，壓緊成片劑或其它劑型。
增甜劑、著色劑及其它添加劑在某些實施方案中，本發(fā)明緩釋劑型還可包含一種或多種增甜劑、著色劑和/或 其它添加劑。例如，可將一種或多種增甜劑摻入制劑內(nèi)以增強劑型的味道。可使用本領(lǐng)域 熟知的任何增甜劑。例如，增甜劑可以是糖，如蔗糖、果糖或或葡萄糖，或者可以是非糖增甜 劑，如配制既用于增甜也用于減少熱量攝入和發(fā)生齲齒或其它牙科相關(guān)疾病的可能性的增 甜劑?？蓳饺氡景l(fā)明劑型內(nèi)的非糖增甜劑包括許多眾所周知的人工增甜劑，如阿斯巴 甜、糖精、糖精鹽(如糖精鈉、糖精鈣)、三氯半乳蔗糖、安賽蜜_Κ(乙?；前匪徕?、山梨醇、 木糖醇、甜菊苷、甜菊醇、甘露醇、赤蘚醇、乳糖醇、阿力甜、奇果甜素、莫內(nèi)林和奇異果甜蛋 白。當(dāng)劑型是錠時，可將增甜劑摻入或者物理上包埋在通過使生物相容且水不溶性聚 合物與精油組分和/或水溶性劑混合產(chǎn)生的基質(zhì)內(nèi)。當(dāng)劑型是膠時，可將增甜劑與劑型基 質(zhì)以一定方式混合，以便雖然增甜劑與劑型的基質(zhì)締合，但不包埋在其中。因此，無論是否 將劑型配制成錠或膠，基本不影響劑型在延長時間段逐漸釋放精油和/或所含有益劑的能 力。另外，劑型還可包含著色劑和/或其它常規(guī)添加劑。雖然一些精油已有顏色，因此 劑型具有一定色彩(如辣薄荷油使劑型呈黃色和桂皮油使劑型呈褐色)，在某些實施方案 中，這種顏色可改變，和/或可將新顏色加入劑型內(nèi)。例如，在不加入著色劑和缺乏彩色調(diào) 味劑的情況下，本發(fā)明的錠和/或膠劑型可以是灰白色或淺黑色，可具有一定程度半透明 性。因此，如果需要彩色劑型可加入著色劑。合適的著色劑包括天然著色劑，如來自礦物、植物和/或動物來源的顏料和染料。 天然著色劑的實例包括紅氧化鐵、黃氧化鐵、胭脂樹紅(armattenes)、茜素、靛藍、蘆丁和槲 皮素。還可使用合成著色劑，可包括FD&C或D&C染料，如選自所謂“煤焦油”染料的經(jīng)批準(zhǔn) 的染料，如亞硝基染料、硝基染料、偶氮染料、噁嗪、噻嗪、吡唑啉酮、咕噸、靛藍、蒽醌、吖啶、 玫瑰苯胺、酞、喹啉，或其“色淀”即其鋁或鈣鹽。合適的著色劑可以是"GRAS"(公認安 全)種類的食品著色劑。另一種任選添加劑包括釋放速率調(diào)節(jié)劑，特別是還充當(dāng)軟化劑的釋放速率加速 劑，如水溶性聚合物(如MC、HPC、HPMC等)和可吞食性溶劑(如乙酸乙酯、乙醇、甘油、甘油
酯等)。其它任選添加劑包括粘附調(diào)節(jié)劑(包括增粘附劑和減粘附劑)，如可吞食性溶劑 (如與乙基纖維素混合時乙酸乙酯和乙醇增加粘性)、礦物油和植物油(與乙基纖維素混合 時容易降低粘性)和其它聚合物和聚合物組合物，包括通常用于形成水凝膠的聚合物，如 乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纖維素、二乙酸纖維素及其它纖維素酯， 可根據(jù)具體聚合物或聚合物組合物增加或降低粘性。其它任選添加劑包括香料穩(wěn)定劑(如淀粉)、香料稀釋劑(如可吞食性溶劑，如 上)、PH-調(diào)節(jié)劑(如酸、堿、緩沖系統(tǒng))、防腐劑(如抗氧化劑、抗微生物劑等)、用于增加 劑型粘附性和促使劑型更逐漸溶出的其它粘合劑(如聚卡波菲、聚氧乙烯、阿拉伯膠、硬脂 酸)、用于制備快速釋放和崩解劑型的崩解劑(如甘油、糖、其它多元醇等)、潤滑劑和填充 劑(如麥芽糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇等)。在某些實施方案中，本發(fā)明劑型不包含吸收劑如硅灰，或釋放增強劑如聚乙二醇，如聚乙二醇300-6000 JBPEG 4000。還可包含增強劑以增加有益劑(如果包含)滲透入口腔組織內(nèi)(如給予抗炎劑和 /或抗生素以治療口腔粘膜炎、感冒瘡、牙周病和口腔或牙齦手術(shù)后的疼痛)和/或通過口 腔粘膜滲透入血流內(nèi)，以增高有益劑的全身水平(如舌下給藥)，所述有益劑的口服生物利 用度低，不容易滲透通過粘膜組織。例如，可包含甲磺酰甲烷(“MSM")作為增強劑。其 它有益劑、待治療的疾病和使用方法在某些實施方案中，本發(fā)明的緩釋劑型包含一種或多種有益劑?？捎萌魏魏线m的 有益劑治療能夠通過將有益劑遞送至口腔治療的任何不良疾病。在某些實施方案中，合適 的有益劑可以有效地產(chǎn)生有益的結(jié)果。例如，當(dāng)在本發(fā)明的緩釋劑型中給藥時，有益劑可有 效促進至少減輕不良疾病癥狀的嚴(yán)重度和/或頻率。因此，有益劑可以通過掩蓋、抑制或引 起患者疾病或其癥狀的消退，能夠掩蓋和/或治療和/或預(yù)防不良疾病，所述疾病可能是或 不是有臨床癥狀的疾病。在某些實施方案中，有益劑可以是表現(xiàn)所需(如有益)作用的任何化學(xué)化合物、絡(luò) 合物或組合物。另外，有益劑可以是有益化學(xué)化合物、絡(luò)合物或組合物的藥學(xué)上可接受的衍 生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、類似物等。因此，可用本發(fā)明劑型遞送的有益劑可選自以下任何一種或多種藥物，包括但不 限于止痛劑、麻醉劑(包括使口內(nèi)疼痛區(qū)域失去知覺的局部麻醉劑)、抗心絞痛劑、抗關(guān)節(jié) 炎齊IJ、抗心律失常劑、平喘劑、抗BPH劑、抗癌劑、抗膽堿能劑、抗凝劑、抗驚厥劑、抗抑郁齊IJ、 抗糖尿病劑、止瀉藥、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風(fēng)劑、驅(qū)蟲劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗炎 劑、抗瘧劑、抗微生物劑(包括治療牙齦或口腔內(nèi)其它部份感染的局部抗生素)、抗偏頭痛 劑、抗毒蕈堿劑、止嘔劑、抗腫瘤劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗帕金森劑、抗原蟲劑、止癢劑、抗精神 病劑、退熱劑、解痙劑、抗甲狀腺劑、抗結(jié)核劑、抗?jié)儎⒖鼓蚴Ы麆?、抗病毒劑、抗焦慮劑、 注意力缺陷障礙(ADD)和注意力缺陷多動障礙(ADHD)藥物、鈣通道阻滯劑、正性肌力藥、 β -阻滯劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、認知增強劑、皮質(zhì)激素、C0X-2抑制劑、咳嗽和感冒制劑、 膳食助劑、利尿劑、胃腸道劑、遺傳物質(zhì)、組胺受體拮抗劑、hormonolytics、安眠藥、降血糖 劑、免疫抑制劑、角質(zhì)剝脫劑、白三烯抑制劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、大環(huán)內(nèi)酯類、有絲分裂抑制劑、肌 肉松弛劑、麻醉藥拮抗劑、精神抑制劑、尼古丁、營養(yǎng)劑，如維生素、必需氨基酸和脂肪酸；抗 副交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)靜劑、性激素、擬交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)定劑、血管擴張劑、維生素、在口內(nèi)產(chǎn)生所 需作用的其它相關(guān)物質(zhì)(如聚合物)及其組合。但是，在某些實施方案中，有益劑可以是表 現(xiàn)所需(如有益)作用的任何物質(zhì)或任何化學(xué)化合物、絡(luò)合物或組合物，前提是有益劑不是 草藥?！安菟帯敝竵碜灾参锊牧匣蛘哌@些材料的生物活性提取物的任何藥物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解，上述任何有益劑可以單獨或互相組合給藥。組 合給藥的有益劑可以為相同治療種類(如兩種不同的膳食助劑)或者不同治療種類(如減 充血劑和維生素)。可給予有益劑以便在口腔內(nèi)提供局部、表面作用(如作為表面抗感染或麻醉劑)， 或者通過口腔內(nèi)的粘膜進入個體血流內(nèi)獲得全身作用。任何有益劑在劑型中的合適量將取 決于具體藥物和預(yù)期日劑量，假定為1-12，或2-10，包括4-8，如5-6，將以天為基礎(chǔ)耗盡劑 型。在本文除非明確表示，否則應(yīng)理解藥物配制和藥理學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將清楚各種藥物 的合適日劑量，和/或可參閱相關(guān)文本和文獻找到。
在某些實施方案中，本發(fā)明的劑型非常適合給予有益劑，其功效增加的結(jié)果是延 長在口腔內(nèi)的保留時間，從而導(dǎo)致對任何具體藥物的口腔粘膜吸收更大。例如，此類物質(zhì) 包括谷胱甘肽及其它在胃腸道降解或不穩(wěn)定的物質(zhì)；輔酶QlO和木糖醇，如治療牙周病和 /或不良的全身疾?。话⑺酒チ趾头橇趔w抗炎劑；止惡心劑、止吐劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑，和胃不 能耐受的其它藥物，和抗過敏藥物，如用于快速緩解過敏癥狀(如苯海拉明)。本發(fā)明劑型還可用于成人和兒童應(yīng)用，如給予成人或兒童咳嗽和感冒藥時。這樣， 在一些成人和兒童通常難以吞下藥物時，可避免服用含藥片劑?？砂钠渌幸鎰┦菍箍诟砂Y、干燥口腔和/或口臭的藥物，和感冒藥、局部 麻醉劑、局部抗感染劑、膳食助劑、氟釋放化合物及其它在牙科領(lǐng)域表現(xiàn)出功效的藥物，和 尼古丁。例如，口干癥是導(dǎo)致干燥口腔的疾病。干燥口腔可源自唾液缺乏?；伎诟砂Y的患 者可具有這樣的身體狀況，因此與其有關(guān)的唾液腺、導(dǎo)管和/或神經(jīng)一定程度地功能障礙， 以致不產(chǎn)生唾液。但是，口干癥和/或干燥口腔還可以是其它潛在疾病如Sjourgren' s綜 合征、Eaton-Lambert綜合征、糖尿病癥狀的結(jié)果，和/或可能是其它藥物、醫(yī)藥副作用的結(jié) 果，或者是焦慮、神經(jīng)過敏和/或脫水的結(jié)果。在所有這些情況下，本發(fā)明劑型可用于治療 因這些潛在疾病中的一種或多種引起的干燥口腔癥狀。具體來講，可將本發(fā)明劑型本身或與液體(如水)組合遞送以便在口腔內(nèi)產(chǎn)生 潤滑的環(huán)境(如通過涂覆口的一個或多個粘膜表面)，從而緩解口腔干燥。另外，還可將 本發(fā)明劑型這樣配制以包含有益劑，如黃原膠、聚卡波菲、聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、果膠、瓜爾膠等，可進一步治療或預(yù)防潛在疾病如口干癥、Sjogren' s綜合征、 Eaton-Lambert綜合征、糖尿病等。例如，可將合適的唾液替代品如甲基纖維素、羧甲基纖維 素、木糖醇、毛果蕓香堿等作為有益劑加入本發(fā)明劑型內(nèi)，當(dāng)遞藥至口時，既可在口內(nèi)產(chǎn)生 潤滑環(huán)境，也可治療或減輕口干癥的潛在癥狀。另外，還可包含其它活性劑如治療普通感冒的有益劑。例如，可作為感冒藥加入的 合適有益劑包括但不限于Zn2+源，即可離子化的鋅化合物；維生素，包括與一種或多種B維 生素任選組合的維生素C ；和草藥提取物，如紫錐菊和金印草。例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明配制和 遞送時可離子化的鋅化合物有助于減輕普通感冒的持續(xù)時間和/或癥狀、控制上呼吸道過 敏，在治療口臭時作為營養(yǎng)劑例如用于掩蓋、減輕或消除口臭。因此，合適的可離子化的鋅化合物可以是無機或有機絡(luò)合物；合適絡(luò)合物的實例 包括葡萄糖酸鋅、乙酸鋅、氯化鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、正丁酸鋅、β-羥基丁酸鋅、苯甲酸鋅、甲 酸鋅和硫酸鋅，但可使用乙酸鋅和葡萄糖酸鋅，因為它們在水性環(huán)境中穩(wěn)定、呈酸性(因此 有潛在毒性)，適合在先有制劑中持續(xù)釋放。這樣，本發(fā)明含鋅錠劑和/或膠的延長釋放特 性優(yōu)于先有技術(shù)所知。具體來講，常規(guī)鋅錠劑在被吸收之前只持續(xù)10分鐘，因此它們發(fā)揮最大治療作用 的時間窗有限。但是，配制本發(fā)明含有益劑的錠和膠以便釋放鋅化合物的時間最長和許多 含鋅化合物令人不快的苦味最小。另外，治療感冒時，可離子化的鋅化合物與其它感冒藥如 維生素C、草藥、減充血劑等的組合也是有用的。通常，離子鋅(即Zn2+)在本發(fā)明劑型中的量為約Img-約50mg，通常為約5mg-約 40mg，如約15mg-約35mg (這些范圍相當(dāng)于約12. 8mg-約640mg，通常約64mg-約512，如約 192mg-約448mg葡萄糖酸鋅，只要離子鋅代表約12. 8wt. %葡萄糖酸鋅)。
在治療口臭時，劑型不一定包含有益劑，只要精油組分本身可充當(dāng)調(diào)味劑，可在延 長時間段掩蓋或減輕口臭。但是，還可摻入其它有益劑如可離子化的鋅化合物對抗口臭。具 體來講，雖然精油組分或調(diào)味劑掩蓋口臭伴隨的氣味，但鋅化合物(如上討論)如乙酸鋅或 葡萄糖酸鋅可通過與可能產(chǎn)生口臭的任何揮發(fā)性硫化合物組合發(fā)揮作用。還可將減輕或消除口臭的其它藥物摻入劑型內(nèi)，可能針對或不針對問題的具體原 因(如口的感染、鼻或鼻竇疾病、胃腸道疾病、糖尿病等)。例如，可包含抗感染劑如三氯生 或苯酚。與本領(lǐng)域已知的呼吸薄荷及其它呼吸清新劑相反，含有調(diào)味劑和任選一種或多種 其它治療口臭的有益劑的本劑型可減輕口臭至多幾小時或更久。另外，如果含有非糖增甜 劑，劑型可保持令人愉快的甜味一段延長的時間，同時不促使齲齒產(chǎn)生。而且，劑型可包含局部麻醉劑如用于減輕咽喉痛，和/或局部抗感染劑如用于消 除任何細菌或病毒，如與咽喉痛有關(guān)的細菌。例如，本發(fā)明劑型可包含抗病毒劑，可遞送用 于預(yù)防和/或治療病毒疾病。在某些情況下，精油本身可充當(dāng)抗病毒劑，可遞送用于治療不 良疾病如病毒感染，例如治療1和2型單純皰疹病毒(HSV1，HSV2)、HIV、腺病毒(ADV)或巨 細胞病毒(CMV)感染、病毒性肝炎(如A、B、C、D、E、F和/或G型肝炎)、EpStein-Barr、黃熱 病病毒等。例如，已顯示辣薄荷可作為有效的抗皰疹劑，可遞送用于預(yù)防和/或治療皰疹和 /或減輕其癥狀(如減輕感冒瘡)。參閱例如Schuhmacher，J. Reichling，和P. Schnitzler, Herpes simplex virus type 1&2 incidence & severity isincreasing, especially in acyclovir treated immunocompromisedindividuals (1 禾口 2 型單純抱疫病毒發(fā)病率禾口嚴(yán) 重度在增加，特別是在阿昔洛韋治療的免疫缺陷患者中hPhytomedicine，Vol 10，Issues 6-7，2003，504-510頁。還可包含其它抗皰疹劑。在某些情況下，劑型可包含抗病毒有益劑， 例如阿昔洛韋、阿莫西林、抗結(jié)核藥物、別嘌醇、阿米替林(或其它抗抑郁劑)、胺碘酮(或 其它抗心律失常藥物)、阿托西汀、硫唑嘌呤、溴夫定、泛昔洛韋、更昔洛韋、氟烷、激素避孕 藥、異煙胼(INH)、利福平、吡嗪酰胺、酮康唑(或其它抗真菌劑)、氯雷他定或其它抗組胺 劑)、米諾環(huán)素、甲氨喋呤(或其它免疫抑制劑)、甲基多巴(或其它抗高血壓劑)、米諾環(huán) 素、硝苯地平、呋喃妥因、對乙酰氨基酚、噴昔洛韋、苯妥英、丙戊酸(或其它抗癲癇劑)、伐 昔洛韋、伐更昔洛韋、齊多夫定(或其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒如抗HIV劑)等。還可包含局部麻醉 劑。局部麻醉劑包括例如，薄荷醇、苯佐卡因、布比卡因、苦味酸氨苯丁酯、氯普魯卡因、可卡 因、二丁卡因、二甲異喹、達克羅寧、依替卡因、海克卡因、己雷瑣辛、ketarine、利多卡因、甲 哌卡因、苯酚、酚鹽、丙嗎卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、曲吡那敏、賽洛卡因及其藥學(xué) 上可接受的鹽(如鹽酸二甲異喹、鹽酸丙嗎卡因)，代表性抗感染劑包括戊間甲酚、芐烷銨、 十六烷基吡啶鐺、氯己定、地喹氯銨(dequilinium)、度米芬、二氯芐醇、苯酚和短桿菌素。當(dāng) 然，還可將鋅離子源如乙酸鋅或葡萄糖酸鋅摻入本發(fā)明的錠或膠內(nèi)以減輕咽喉痛，只要此 類化合物表現(xiàn)治療活性。應(yīng)理解這些劑型還可用于治療和/或減輕與口的局部病毒相關(guān)的 疼痛，通常可表現(xiàn)為潰瘍或損害(如伴隨皰疹感染)或者舌的各種疾病。因此，本發(fā)明劑型還可用于治療口瘡，包括感冒瘡和口粘膜炎。在過去，已證實使 用抗炎劑和抗生素很難預(yù)防感冒瘡和口粘膜炎，因為軟膏和漱口液使藥物與受累組織的接 觸受限。相反，本發(fā)明劑型可延長有益劑(如地塞米松)與受累組織的接觸，從而縮短口瘡 愈合所需時間。在治療口瘡時，還可優(yōu)選將如上所述局部麻醉劑摻入本發(fā)明的劑型內(nèi)?？闪硗獍攀持鷦┳鳛楸景l(fā)明劑型的有益劑。應(yīng)指出即使不加入膳食助劑，本
17發(fā)明劑型也可促進體重下降。例如，當(dāng)食用香料或柑橘型精油包含在本發(fā)明的緩釋制劑中 時，香料可在口中模擬食品的味道。但是，摻入膳食助劑可進一步促進體重下降。膳食助劑 可包括幫助個體減少食物攝入的任何助劑(不管機制如何)。因此，用于本文的膳食助劑可 抑制食欲，產(chǎn)生“飽脹”感和/或增加代謝。盡管任何膳食助劑都可給予使用本劑型的個體， 例示性膳食助劑包括5-羥色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、偽麻黃堿、麻黃堿、苯丙醇胺、吡啶甲 酸鉻、阿司匹林、苯佐卡因、卡尼汀和咖啡因。某些草藥制劑、混合物和提取物也是合適的膳 食助劑，包括但不限于瓜拉那和麻黃。另外，有益劑可以促進牙齒和牙齦健康，或者在“牙科”應(yīng)用中表現(xiàn)其它功效。例 如，可通過摻入氟離子源作為有益劑制備氟釋放劑型。眾所周知氟釋放劑，包括一氟磷酸 鈉、氟化鈉和氟化亞錫。含氟劑型可包含木糖醇作為增甜劑，因為木糖醇可促進氟化物發(fā)揮 作用。而且，如上所述的局部麻醉劑可在口內(nèi)提供脫敏作用，以緩解牙痛或者與牙齦疾病或 病癥有關(guān)的其它疼痛，或者牙科操作后的疼痛或不適?？砂牧硪环N有益劑是尼古丁，可采用游離堿或其酸加成鹽的形式。作為戒煙 的助劑，已將尼古丁以酸加成鹽形式摻入膠及其它遞藥系統(tǒng)內(nèi)，很大程度去除了游離堿的 苦味和令人不快的味道。因為本發(fā)明的精油組分可包含香料組分，所以本劑型可非常有效 地掩蓋與各種有益劑如尼古丁有關(guān)的味道，可將尼古丁摻入本發(fā)明劑型內(nèi)，在延長時間段 作為游離堿(或鹽)釋放。因為藥物的堿比鹽形式更容易透粘膜遞送，本發(fā)明能夠遞送較低劑量的尼古丁， 特別是當(dāng)劑型是錠劑時。合適的膠和錠可包含2mg、4mg或IOmg尼古丁。也就是說，本發(fā)明 的錠可包含小于約5mg尼古丁，如0. l-2mg,包括0. 25-1. 5mg,雖然如此仍可提供所需治療 作用。關(guān)于含尼古丁劑型，可能需要將尼古丁摻入或分散在減少藥物揮發(fā)的賦形劑(如甘 露醇、微晶纖維素、膠體硅)中，除非尼古丁為酸加成鹽形式。還可包含增甜劑以掩蓋味道。 雖然可使用上述任何增甜劑，但在尼古丁錠劑中合適的增甜劑是三氯半乳蔗糖。雖然上述討論將本發(fā)明的某些劑型稱為“錠劑”，應(yīng)理解該術(shù)語包括可能具有或 不具有一定粘附程度的錠型劑型。在這方面本發(fā)明的合適劑型可能基本平坦，粘附于牙齦 或牙齒，既在口腔內(nèi)產(chǎn)生潤滑狀態(tài)又遞送有益劑，如抗感染劑(包括上述任何局部抗感染 劑)、局部麻醉劑(包括前文例舉)或抗炎劑?？勺鳛橛幸鎰┌诒景l(fā)明劑型中的抗炎劑包括，例如=NSAIDS(非留體抗炎 劑)，如酮洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、苯噁洛芬、吲哚洛芬、卡洛芬、卡洛芬、 奧沙普嗪、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬、芬布芬和噻洛芬酸；乙酰水楊酸、阿扎丙 宗、雙氯芬酸、聯(lián)苯吡胺、雙氟尼酸、依托度酸、氟芬那酸、噴哚美辛、酮咯酸、甲氯滅酸鹽、甲 芬那酸、萘丁美酮、保泰松、吡羅昔康、舒林酸和托美丁，和皮質(zhì)激素如氫化可的松、氫化可 的松-21-單酯(如氫化可的松-21-乙酸酯、氫化可的松-21- 丁酸酯、氫化可的松-21-丙 酸酯、氫化可的松-2-戊酸酯等)、氫化可的松-17，21- 二酯(如氫化可的松-17，21- 二乙 酸酯、氫化可的松-17-乙酸酯-21- 丁酸酯、氫化可的松-17，21- 二丁酸酯等)、阿氯米松、 地塞米松、氟地塞米松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氯倍他索、倍他米松、乙酸氟輕松、莫米松、曲 安奈德等。任何有益劑都可采用鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、類似物等形式，前提 是鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體或類似物在藥學(xué)上可接受并保留至少一定程度所需活性。本文有益劑的鹽、酯、酰胺、前藥、代謝物、類似物及其它衍生物可用合成有機化學(xué) 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如描述于J. March，AdvancedOrganic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure,4th Edition(New York :ffiley-Interscience, 1992)。例如，用常規(guī)方法用游離堿形式的有益劑制備酸加成鹽，包括使游離堿與酸反應(yīng)。 適合用于制備酸加成鹽的酸包括有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二 酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲 苯磺酸、水楊酸等，以及無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？赏ㄟ^用合適的堿處理 將酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。反之，可通過類似方式用藥學(xué)上可接受的堿制備在活性劑上酸 部份的堿式鹽，所述堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等。酯的制備 包括通過常規(guī)酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)換羧酸基團，包括在羰基碳上RO-部份的親核攻擊。如果需要，可 將酯再轉(zhuǎn)化為游離酸，通過使用常規(guī)氫解或水解方法。酰胺可用合適的胺反應(yīng)物用酯制備， 或者可通過與氨或低級烷基胺反應(yīng)從酐或?；戎苽洹＿€可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或描述 于相關(guān)文獻中的方法制備前藥和活性代謝物。通常通過部份的共價連接制備前藥，得到直 至用個體代謝系統(tǒng)修飾后才有治療活性的化合物。有益劑的其它衍生物和類似物可用合成有機化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法 制備，或者可通過參考相關(guān)文獻推導(dǎo)出。此外，手性活性劑可以是異構(gòu)體純形式，或者它們 可作為異構(gòu)體的外消旋混合物給藥。因此，在一方面，本發(fā)明涉及通過將本發(fā)明劑型給予口腔，在受試者口腔(如口) 內(nèi)產(chǎn)生所需作用或狀態(tài)的方法。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明提供將精油組分遞送至使 用者口腔內(nèi)的方法。在其它實施方案中，本發(fā)明提供通過將本發(fā)明劑型給予口內(nèi)，其中劑型 包含如上所述有益劑，掩蓋、治療、預(yù)防或緩解受試者如上所述不良疾病的方法。在某些實 施方案中，本發(fā)明涉及通過將本發(fā)明劑型給予口內(nèi)，將精油組分遞送至口內(nèi)和/或掩蓋、治 療、預(yù)防或緩解其中不良疾病的方法。因此，在某些實施方案中，提供本文公開的劑型用于將有益劑給予口腔如個體如 人類個體的口內(nèi)的方法?？梢跃植拷o藥，以便有益劑在口腔內(nèi)表現(xiàn)其所需作用。還可以全 身給藥，在這種情況下有益劑是透粘膜遞送的，即有益劑穿過口腔的粘膜內(nèi)層進入血流內(nèi)， 以便有益劑表現(xiàn)其所需全身作用。在一個實施方案中，提供在口內(nèi)持續(xù)釋放調(diào)味劑如治療 口臭的方法。在某些實施方案中，提供治療普通感冒的方法。在某些實施方案中，提供治療咽喉 痛的方法。在某些實施方案中，提供促進體重減輕的方法。在某些實施方案中，提供幫助個 體戒煙的方法。在某些實施方案中，提供將有益劑遞送至口內(nèi)粘膜表面的方法。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括，給予需要治療的個體含有混合物 的劑型，所述混合物包含乙基纖維素如溶液粘度為約90-110cP的乙基纖維素(在25°C用 5wt. %水溶液測定)；精油組分，選自精油、各種萜類和各種倍半萜，其中乙基纖維素與調(diào) 味劑的重量比為約1 1.5-1.5 1 ；和有益劑，如可離子化的鋅化合物、局部麻醉劑、膳食 助劑、尼古丁或本文所列其它有益劑。如上所述，還可包含增甜劑。例如，在某些實施方案中，提供將精油組分遞送至受試者口腔(如口)和/或掩 蓋、治療、預(yù)防或緩解其中不良疾病的方法，其中將本發(fā)明劑型(包含水不溶性聚合物、精油組分和/或有效量的有益劑)給予使用者口內(nèi)。劑型可采用錠或膠形式，其中選擇精油 組分和/或有益劑的有效量以及精油和/或水溶性組分的類型，以得到能夠在口內(nèi)提供令 人愉快的味道和/或氣味的錠或膠，選擇有益劑(如果包含)的量以便當(dāng)錠或膠置于其中 時，可有效地掩蓋、治療、預(yù)防或緩解不良疾病。因此，當(dāng)需要例如緩解不良疾病時，可將有效量有益劑包含在待遞送至口腔的劑 型中。例如，可將有益量的有益劑，如掩蓋和/或治療口干癥、干燥口腔、口臭、普通感冒 的有益劑、局部抗生素、局部麻醉劑、毛果蕓香堿、維生素C、Zn2+源、葡萄糖酸鋅、乙酸鋅、 氯化鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、正丁酸鋅、β “羥基丁酸鋅、苯甲酸鋅、甲酸鋅、硫酸鋅、膳食助劑、 5_羥色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、偽麻黃堿、麻黃堿、苯丙醇胺、吡啶甲酸鉻、阿司匹林、咖啡 因、尼古丁、草藥混合物或其提取物、瓜拉那和麻黃、氟離子源及其組合包含在劑型內(nèi)。但 是，雖然劑型可包含有益劑，在某些實施方案中，有益劑不是草藥、草藥混合物或此類材料 的提取物。這樣，在某些實施方案中，提供掩蓋、治療、預(yù)防和/或緩解口腔干燥、口干癥、口 臭、感冒、感染、咽喉痛、肥胖、煙草依賴、齲齒等此類疾病癥狀的方法。具體來講，用于上述方法的劑型可包含水不溶性聚合物，所述聚合物的平均粒徑 為約1微米_約250微米和/或聚合物的粘度有時為約90cP-約llOcP。例如，在某些實施 方案中，水不溶性聚合物可包含乙基纖維素。另外，在某些實施方案中，錠或膠的精油組分可包含精油如檸檬油(citrus oil)、檸檬油(lemon oil)、白檸檬油、橙花油、橙油、薄荷油、辣薄荷油、綠薄荷油、茴香油、 豆蔻油、肉桂油、肉桂油、芫荽油、桉油、小茴香油、檸檬草油、肉豆蔻油、圣草流浸膏、甘草浸 膏或其組合。在某些實施方案中，劑型的生物相容、水不溶性聚合物與精油組分的重量比可 為約 1:5-2:1。而且，在某些實施方案中，可將足量水溶性組分包含在劑型的錠或膠中；可包括阿 拉伯膠等，以便形成基質(zhì)組合物的乙基纖維素、精油組分和水溶性組分的組合置于受試者 口內(nèi)時，基質(zhì)組合物緩慢溶解逐漸將精油和/或有益劑釋放入受試者口內(nèi)，從而產(chǎn)生所需 作用，如在口內(nèi)產(chǎn)生令人愉快的味道或氣味或緩解其中的不良疾病。因此，在某些實施方案 中，本發(fā)明劑型可包含如上所述有益劑。在某些實施方案中，本發(fā)明劑型可包含如上所述有 益劑，前提是有益劑不是草藥，如來自植物材料的藥物和/或此類材料的生物活性提取物。 但是，在某些實施方案中，劑型包含水不溶性聚合物、精油組分，可包含水溶性組分或其它 添加劑，但不包含有益劑。具體來講，在某些實施方案中，本發(fā)明劑型不包含草藥，如來自植 物材料的藥物和/或此類材料的生物活性提取物。制備方法在某些實施方案中，可通過將生物相容性聚合物、精油組分和/或水溶性組分和/ 或有益劑和/或任何其它組分(包括增甜劑、著色劑、本文討論的其它添加劑)混合一起 制備本發(fā)明的劑型?；旌贤ǔ？稍谑覝睾铜h(huán)境濕度下進行，除非具體有益劑或劑型(如錠 劑)的其它組分需要被保護的環(huán)境、更低溫度或更低濕度。使用聚合物與精油和水溶性組 分(如果包含)的合適重量比(如上討論)，混合各組分得到可形成卷或片的易彎曲劑型。讓組合物固定后，通常經(jīng)過24小時，通過切割卷或沖壓片產(chǎn)生錠劑。在優(yōu)選實施 方案中，壓縮組分的混合物以形成錠劑。例如，可在兩部份菱形模具中壓縮混合物，其中在 將混合物加入模具下半部分的凹槽之后，對準(zhǔn)上半部分，施加壓力以壓縮混合物。在某些實
20施方案中，施加的壓力大于IOTorrjB 15Torr或以上，如25Torr以上，包括約50Torr或約 IOOTorr-約500Torr或以上。但是，在某些實施方案中，施加的壓力小于IOTorr如約9Torr 或以下如約8Torr或以下，如5Torr或以下，包括3Torr或以下?？扇绱酥苽鋲嚎s錠劑以便 在延長時間段(5小時級別或更久)在口內(nèi)保持完整。但是，應(yīng)理解可以調(diào)整本方法以得到 更迅速降解的壓縮錠劑，例如通過改變調(diào)味劑和/或賦形劑的比例。如果需要有些粘性的錠劑，例如粘附于口腔粘膜以遞送有益劑的劑型，按照相同 方法但通過提供的粘性表面用較低分子量水不溶性聚合物賦予錠劑粘附強度。或者，或者 除此之外，可將一種或多種粘性聚合物摻入錠劑制劑內(nèi)以提供所需粘附度，如本文其它地 方描述?？扇缦轮苽湎憧谀z，首先如上所述配制濕基質(zhì)，即將水不溶性聚合物與調(diào)味劑混 合。然后，將基質(zhì)與任何其它組分如增甜劑、著色劑或其它添加劑如本文先前描述的選擇的 香口膠膠基混合。可用任何合適的混合裝置如帶狀混合器完成混合。然后將所得香口膠配 制成所需大小的條帶或片劑。以提高貯存期和使調(diào)味劑穩(wěn)定性最大化的方式分別包裝如此制備的劑型。這些要 求轉(zhuǎn)化為包裝設(shè)計，其中使錠劑的氣腔和暴露表面積最小，所用包裝材料對蒸汽的滲透性 非常低。其中塑料是低滲透性材料的塑料內(nèi)層箔紙是最佳的。優(yōu)選包裝材料應(yīng)當(dāng)與至少 85%錠劑表面接觸以便香味的丟失最小，不傳遞有機蒸汽的包裝材料是最佳的。例如，聚烯 烴材料如聚(偏二氯乙烯)、聚乙烯(包括低密度和高密度聚乙烯)、聚丙烯及其共聚物代 表合適的包裝材料?？芍苽淙魏螖?shù)量的形狀和大小的本發(fā)明劑型，在這方面本發(fā)明無限制。不同用途 可能需要不同形狀和大小。但是，錠劑的通常尺寸為0.4〃 XO. 5" X0.2"，而錠劑重量通 常為約0. 4-0. Sg。對于香口膠，尺寸通常有一些不同，在平坦、長條狀和/或較大片劑的范 圍內(nèi)通常是優(yōu)選的。應(yīng)理解雖然已結(jié)合其具體實施方案描述本發(fā)明，但上述說明和以下實 施例只用于舉例說明，不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚在本發(fā)明范 圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點和修飾。
實施例列舉下列實施例以便為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供完整公開和說明如何制備和使用本 發(fā)明的實施方案，并非用于限制本發(fā)明人視為其發(fā)明的范圍。雖然已經(jīng)努力確保所用數(shù)字 方面的準(zhǔn)確性(如量、溫度等)，但應(yīng)考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另外表示，否則份數(shù) 是重量份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。實施例I-制備調(diào)味錠劑在室溫和環(huán)境濕度下，通過將0. 124g(25. 8% )乙基纖維素如ETHOCEL Standard 100 Premium,0. 0058g(l. 2% )冬青油禾口 0. 102g(21. 2% )辣薄荷油、0. 093g(19. 3% )阿 拉伯膠、0. 032g(6. 6% )三氯半乳蔗糖和0. 032g(6. 6% )木糖醇與其它添加劑(見以下表 I)混合一起制備錠劑?；旌细鹘M分得到柔軟、濕潤組合物，通過將其壓縮然后固定24小時 形成錠劑。然后，切下各重0.2g的錠劑。在人類受試者的口腔環(huán)境中，在口內(nèi)2小時后，錠劑完全溶解從而將精油組分及 其它組分釋放入口腔的水性環(huán)境內(nèi)。
劑型的構(gòu)分包括 表I
克%乙基纖維素0.12425.8三氯半乳蔗糖0.0326.6薄荷醇0.0479.8阿拉伯膠0.09319.3碳酸氫鈉0.0132.7桉油素0.00481.0麝香草扮0.00481.0冬青油0.00581.2廿油0.0132.7辣薄荷油0.10221.2；Mt醇0.0326.6其它添加劑0.012.1總鍵劑重量0.4814100.0實施例II-制備葡萄糖酸鋅錠劑在室溫和環(huán)境濕度下，通過將0. 124g(25. 8% )乙基纖維素如ETHOCEL Standard 100Premium、0. 0058g(l. 2% )冬青油和 0. 102g(21. 2% )辣薄荷油、0. 093g(19. 3% )阿拉 伯膠、0. Olg(2. 1% )葡萄糖酸鋅、0. 032g(6. 6% )三氯半乳蔗糖和0. 032g(6. 6% )木糖醇 與其它添加劑(見以下表II)混合一起制備錠劑?；旌细鹘M分得到柔軟、濕潤組合物，通過 將其壓縮然后固定24小時形成錠劑。然后，切下各重0. 2g的錠劑。在人類受試者的口腔環(huán)境中，在口內(nèi)2小時后，錠劑完全溶解從而將精油組分、鋅 及其它組分釋放入口腔的水性環(huán)境內(nèi)。
劑型的構(gòu)分包括 表II
克%乙基纖維素0.12425.8三氯半乳蔗糖0.0326.7冬青油0.00240.5碳酸氫鈉0.0132.7桉油素0.00150.3麝香草酚0.00150.3甘油0.0132.7葡萄糖酸鋅0.012.1阿拉伯膠0.12425.8辣薄荷油0.127526.5秘醇0.0326.7總錠劑重量0.4809100
實施例III-另外制備葡萄糖酸鋅錠劑
在室溫和環(huán)境濕度下，通過將0. 124g(25. 8% )乙基纖維素如ETHOCEL Standard
100 Premium,0. 0058g(l. 2% )冬青油和 0. 102g(21. 2% )辣薄荷油、0. 093g(19. 3% )阿拉伯膠、0. Olg(2. 1% )葡萄糖酸鋅、0. 032g(6. 7% )三氯半乳蔗糖和0. 032g(6. 7% )木糖醇 與其它添加劑(見下表III)混合一起制備錠劑?；旌细鹘M分得到柔軟、濕潤組合物，通過 將其壓縮然后固定24小時形成錠劑。然后，切下各重0. 2g的錠劑。在人類受試者的口腔環(huán)境中，在口內(nèi)2小時后，錠劑完全溶解從而將精油組分、鋅 及其它組分釋放入口腔的水性環(huán)境內(nèi)。劑型的構(gòu)分包括表III: 實施例IV-本發(fā)明錠劑的有效性12名受試者接受牙病預(yù)防，規(guī)定用標(biāo)準(zhǔn)氟化鈉牙粉和美國牙科協(xié)會(ADA)指南參 考牙刷只刷他們牙齒的舌面(如接觸舌的內(nèi)側(cè))至多60秒，每天2次。規(guī)定受試者在首次 就診至研究結(jié)束都不使用牙線、香口膠、牙簽、口氣清新噴霧劑或進行任何其它口腔護理。第1周在第1天(星期一)受試者接受其牙齒的舌面和頰面的拋光，接著進行菌 斑指數(shù)檢測以確保所有牙齒表面都沒有菌斑。然后為他們隨機安排2種研究物A或B其中 之一，指導(dǎo)如何使用它們。研究物A 如果安排受試者測試物品A(DENTIVAtm)，規(guī)定他們在早餐、午餐和晚 餐后每天3次使用1個DENTIVA ，將錠劑保留在口內(nèi)至少1小時，不咬或咀嚼它。所用 DENTIVA 配方與上文表II列出的相同。研究物B 如果安排受試者測試物品B (LISTERINE )，規(guī)定他們在早上和晚上在 建議的刷牙程序之后使用20ml漱口產(chǎn)品30秒。星期四-第4天在第4天(星期四)早上，按規(guī)定受試者只刷牙齒的舌側(cè)，按照 規(guī)定(使用含有LISTERINE 的錠劑或含漱液)，然后他們返回牙科診所。在這里他們接受 公開的流體，用改良的Turesky評分系統(tǒng)檢測積累的菌斑。第2周重復(fù)與第一周相同的程序，但這次他們接受其它測試物。結(jié)果將每個患者和測試物的上頌骨和下頌骨PI評分平均，顯示于以下表IV。當(dāng) 先用DENTIVA 然后用LISTERINE 時檢測，平均每個患者幾乎積累1點較小的生物膜，見 以下表III。表 IV
克%0.12425.80.0326.70.00581.20.0132.70.00481.00.00481.00.0132.70.012.10.09319.30.10221.20.0326.70.0479.80.4814100
23
實施例V-本發(fā)明錠劑的有效性使用上文列出的類似方案，受試者清潔和拋光牙齒，然后不刷面?zhèn)妊例X表面3天 (只每天2次刷舌側(cè))。在此期間每次刷牙后受試者用LISTERINE 漱口。在第4天照相。見圖1。接著在1周后重復(fù)該研究，這次受試者在早餐、午餐和晚餐后使用DENTIVA 。所用 DENTIVA 配方與以上表II列出的相同。在第4天再照相。見圖2。參考圖1和2可見，當(dāng) 受試者使用LISTERINE, 時很容易出現(xiàn)可辨別的較亮和較厚的生物膜，但使用DENTIVA 時 生物膜薄很多且覆蓋的牙齒范圍更小。另外，受試者報告說使用DENTIVA 時總體口感好很
^^ ο實施例VI- 口腔衛(wèi)生錠劑為了通過減少細菌、減少生物膜改善口腔衛(wèi)生，將pH調(diào)節(jié)至中性以預(yù)防脫礦質(zhì)， 和通過結(jié)合巰基化合物減少口臭，在室溫和環(huán)境濕度下，通過將0. 62g(25.8% )乙基纖維 素如 ETHOCEL Standard lOOPremium.O. 0029g(l. 2% )冬青油和 0. 51g(21. 2% )辣薄荷 油、O. 465g(19. 3% )阿拉伯膠、0. 05g(2. 1%)葡萄糖酸鋅、0. 16g(6. 6% )三氯半乳蔗糖和 0. 16g(6.6% )木糖醇與其它添加劑(見下表V)混合一起制備以下制劑。表V 因此，在室溫和環(huán)境濕度下通過混合上述組分按照以上方法制備錠劑?；旌细鹘M 分得到柔軟、濕潤組合物，將其壓成各為約0. 42g的錠劑形式。在多個人類受試者的口腔環(huán) 境中，錠劑通過溶出約1小時溶解，確切時間取決于錠劑在各受試者口內(nèi)移動的程度。此類長效錠劑可能有利，因為錠劑在口內(nèi)的時間延長導(dǎo)致生物膜和細菌的減少更 明顯。含精油的常用漱口液或者含精油的糖或膠可能保留足夠精油的時間少，明顯降低其 減少生物膜和細菌的能力。上述本發(fā)明錠劑通過其成分在長效錠劑中的水平克服這種缺點 (本文配制為約1小時_2小時溶出速率)。實施例VII-含氟錠劑許多水供應(yīng)不含氟。眾所周知氟化物可強壯牙齒從而預(yù)防齲齒。因此，含氟錠劑 可用于預(yù)防學(xué)齡兒童和總?cè)巳糊x齒，另外應(yīng)更重視有發(fā)生齲齒風(fēng)險的老年人群或口干癥 患者。用除了預(yù)防齲齒(例如部份由于氟化物引起)之外的成分制備以下制劑，將減少 生物膜、抑制細菌生長、調(diào)節(jié)PH以預(yù)防脫礦質(zhì)和減少口臭。在室溫和環(huán)境濕度下，通過將 0. 62g(25. 7% )乙基纖維素如 ETHOCEL Standard 100 Premium、0. 0029g(1· 2 % )冬青 油和0.51g(21.2% )辣薄荷油、0.465g(19.3% )阿拉伯膠、0. 05g(2. 1 % )葡萄糖酸鋅、 0. 16g(6.6%)三氯半乳蔗糖、0. 16g(6.6%)木糖醇和0. 001g(0. 04%)氟化亞錫與其它添加劑(見以下表VI)混合一起制備以下制劑。
表 VI 在室溫和環(huán)境濕度下通過混合上述組分按照以上方法(如見實施例I)制備錠劑。 混合各組分得到柔軟、濕潤組合物，將其壓成各為約0. 42g的錠劑形式。在多個人類受試者 的口腔環(huán)境中，錠劑通過溶出約1小時溶解，確切時間取決于錠劑在各受試者口內(nèi)移動的程度。實施例VIII-含維生素B12錠劑制備維生素B12錠劑作為給予維生素B12通過口腔粘膜直接吸收的手段。在室溫 和環(huán)境濕度下通過混合參考組分(如以描述于實施例I的方式)按照以下表VII制備錠劑。 混合各組分得到柔軟、濕潤組合物，將其壓成各為約0. 42g的錠劑形式。在口腔環(huán)境中錠劑 通過溶出約1小時溶解，取決于錠劑在各受試者口內(nèi)移動的程度。表VII
實施例IX-含輔酶Qio (CoQlO)的錠劑
已報道輔酶QlO可增強牙齦健康，從而降低牙周病的危險和治療該病。制備以下 表 VIII 在室溫和環(huán)境濕度下通過混合上述組分按照以上表VIII (如根據(jù)實施例I)制備 錠劑?；旌细鹘M分得到柔軟、濕潤組合物，將其壓成各為約0.42g的錠劑形式。在口腔環(huán)境 中錠劑通過溶出約1小時溶解，確切時間取決于錠劑在各受試者口內(nèi)移動的程度。實施例X-OHL制劑在室溫和環(huán)境濕度下，通過將0. 124g(25. 8% )乙基纖維素如ETHOCEL Standard 100Premium、0. 02g(4. 2% )冬青油和 0. 087g(18. 1% )辣薄荷油、0. 093g(19. 3% )阿拉伯 膠、0. 01g(2. 1% )葡萄糖酸鋅、0. 032g(6. 7% )三氯半乳蔗糖和0. 032g(6. 7% )木糖醇與 其它添加劑(見下表IX)混合一起制備錠劑?；旌细鹘M分得到柔軟、濕潤組合物，通過將其 壓縮然后固定24小時形成錠劑。然后，切下各重0. 2g的錠劑。在人類受試者的口腔環(huán)境中，在口內(nèi)2小時后，錠劑完全溶解從而將精油組分、鋅 及其它組分釋放入口腔的水性環(huán)境內(nèi)。劑型的構(gòu)分包括 表IX 本說明書引用的所有出版物和專利都通過引用結(jié)合到本文中，如同各出版物或?qū)?利特別或各自通過引用而結(jié)合。雖然已參考其具體實施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可在不脫離本發(fā) 明真正主題和范圍的情況下進行各種改變和可替代以等同物。此外，可進行許多修飾以適應(yīng)本發(fā)明目的、主題和范圍內(nèi)的具體情況、材料、組合物、方法、方法步驟。所有此類修飾都 有意涵蓋在附屬權(quán)利要求要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種緩釋錠劑，所述錠劑包含逐漸溶解的基質(zhì)，其中基質(zhì)包含(a)精油組分，和(b)水不溶性聚合物；其中，在水性環(huán)境中，基質(zhì)經(jīng)過延長時間段基本溶解。
2.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中精油組分包括精油、精油構(gòu)分或其混合物。
3.權(quán)利要求2的緩釋錠劑，其中錠劑包含含有選自以下的油的精油檸檬油、檸檬油、 白檸檬油、橙花油、橙油、薄荷油、辣薄荷油、綠薄荷油、茴香油、豆蔻油、肉桂油、丁香油、芫 荽油、桉油、小茴香油、檸檬草油、肉豆蔻油、圣草流浸膏、甘草浸膏及其組合。
4.權(quán)利要求2的緩釋錠劑，其中錠劑包含含有萜、倍半萜或其組合的精油構(gòu)分。
5.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物包含乙基纖維素。
6.權(quán)利要求5的緩釋錠劑，其中乙基纖維素含有約41cP-110cP的溶液粘度。
7.權(quán)利要求6的緩釋錠劑，其中乙基纖維素含有約90cP-110cP的溶液粘度。
8.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物含有基本一致的粒度。
9.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物包含約1微米_約250微米的平均粒徑。
10.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物經(jīng)過延長時間段完全溶解。
11.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物溶解，而不分解成小片。
12.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物包含小于5重量％的水中溶解度。
13.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物與精油組分的重量比為約 2:1-4:1。
14.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物和精油組分的組合重量％占錠劑重 量％的約25-約100%。
15.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中經(jīng)過約15分鐘-約6小時的時間段發(fā)生錠劑的溶出。
16.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，其中錠劑溶出引起精油組分逐漸釋放。
17.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，還包含水溶性劑。
18.權(quán)利要求17的緩釋錠劑，其中水溶性劑包含的水溶性大于或等于5重量％。
19.權(quán)利要求17的緩釋錠劑，其中水溶性劑含有基本一致的粒度。
20.權(quán)利要求17的緩釋錠劑，其中水不溶性聚合物與水溶性劑的重量比為約 2 1-5 I0
21.權(quán)利要求17的緩釋錠劑，其中水溶性劑包含阿拉伯膠。
22.權(quán)利要求21的緩釋錠劑，其中阿拉伯膠包含約1微米_約250微米的平均粒徑。
23.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，還包含有效增甜量的選自糖、非糖增甜劑及其混合物的增 甜劑。
24.權(quán)利要求1的緩釋錠劑，還包含有效量的有益劑。
25.權(quán)利要求21的緩釋錠劑，其中有益劑選自唾液替代品、治療普通感冒的藥物、局 部抗生素、局部麻醉劑、毛果蕓香堿、維生素C、Zn2+源、氯化鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、正丁酸鋅、 β -羥基丁酸鋅、苯甲酸鋅、甲酸鋅、硫酸鋅、膳食助劑、5-羥色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、偽 麻黃堿、麻黃堿、苯丙醇胺、吡啶甲酸鉻、阿司匹林、咖啡因、尼古丁、草藥混合物或其提取 物、瓜拉那和麻黃、氟離子源及其組合。
全文摘要
本發(fā)明各方面包括可給予口腔如口的緩釋劑型。在某些實施方案中，將緩釋劑型配制為可給予使用者口腔的錠或膠，用于在延長時間段內(nèi)溶解從而遞送其中精油組分的目的。在某些實施方案中，緩釋劑型包含有益劑，因此不僅將精油組分延長遞送至口腔，還可向其中緩慢釋放有益劑。在某些實施方案中，緩釋劑型包含生物相容性、水不溶性聚合物如乙基纖維素和精油組分，其以一定方式組合以便制備當(dāng)置于水性環(huán)境如使用者口腔內(nèi)時，基本在延長時間段內(nèi)溶解的劑型。在某些實施方案中，緩釋劑型可包含另外的水溶性劑，如阿拉伯膠，可將其包含在內(nèi)以便進一步提供具有所需溶出特性的劑型。在某些實施方案中，劑型還可包含待遞送至口的有益劑。本發(fā)明還提供配制此類劑型和將其給予口腔治療不良疾病的方法。
文檔編號A61K9/22GK101932309SQ200880118691
公開日2010年12月29日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日
發(fā)明者B·F·羅斯, J·B·金 申請人:貝恩斯公司