專利名稱：制備嗎啡化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含有低含量α，β -不飽和化合物的嗎啡化合物特別是納洛酮的 方法。本發(fā)明還涉及如此得到的組合物。
背景技術(shù)：
嗎啡及類似化合物例如可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎 啡酮用作鎮(zhèn)痛藥中的活性成分。納洛酮堿(CAS No. 465-65-5)是用作藥物活性成分的嗎啡衍生物，其特別用于超 劑量治療給藥納洛酮以將嗎啡從受體中置換出來，從而使嗎啡的作用停止。所述化合物可通過全合成來得到，但是考慮到分子的復(fù)雜性，所述合成通常由植 物提取物特別是罌粟提取物開始，從罌粟莢開始或從罌粟脂(resin)(阿片)開始。這些提 取物通常含有結(jié)構(gòu)相似的不同化合物，所述化合物在合成期間導(dǎo)致有時難以分離的實體的 形成。特別地，由于一些α，β _不飽和酮化合物可能具有毒性，正在嘗試在嗎啡化合 物中限制α，β-不飽和酮化合物的存在。優(yōu)選地，嗎啡化合物顯示出小于IOOppm的α， β -不飽和化合物含量。文獻WO 2006/084389通過選擇性氫化來減小α，β -不飽和化合物含量。文獻 WO 2006/084412在其上下文中推薦用乙酸酐預(yù)先將羥基β _酮基團轉(zhuǎn)化成離去基團，然后 對其進行選擇性氫化。此外，文獻US 2006/0111383將混合物酸化至ρΗ小于6，以及在氫化 前任選在高于55°C的溫度對其進行加熱。然而，氫化通常涉及催化劑的使用，隨后很難保證所述催化劑在最終產(chǎn)物中完全 不存在。文獻WO 2007/062184通過與硫醇反應(yīng)而從羥考酮中除去α，β -不飽和親電化合 物。文獻WO 2007/103105也通過與硫醇反應(yīng)而除去α，β-不飽和化合物。硫醇的使用就大多數(shù)硫醇而言伴有顯著的氣味以及伴有毒性。此外，還有必要保 證硫醇在活性產(chǎn)物中不存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供制備高純度嗎啡化合物的方法，所述高純度嗎啡化合物特別 含有低含量α，β-不飽和化合物。該目的通過本發(fā)明的方法來實現(xiàn)，所述方法包括在如下條件下在堿性介質(zhì)中處 理粗制產(chǎn)物的階段，所述條件能導(dǎo)致對共軛酮的1，4_加成(也稱為麥克爾加成(Michael addition))。因此，根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及制備含有低含量α，β _不飽和化合物的嗎啡 化合物的方法，所述方法包括如下階段
(i)在pH大于13時在如下條件下使粗制嗎啡化合物與堿接觸，所述條件可對所存 在的α，β_不飽和化合物進行麥克爾加成反應(yīng)；(ii)從反應(yīng)混合物中分離嗎啡化合物；以及(iii)如果需要，從嗎啡化合物中分離所形成的加成產(chǎn)物。根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及如下組合物，所述組合物含有至少99%干燥重量 (以干燥重量計的百分比)且優(yōu)選為至少99. 5%干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽之一和 含量小于IOOppm且優(yōu)選小于50ppm的α，β -不飽和化合物。在以下說明中，術(shù)語“嗎啡化合物”被理解為是指具有與嗎啡相似的結(jié)構(gòu)且特別含 有苯酚環(huán)的化合物。這些化合物特別在其取代基性質(zhì)和鍵合性質(zhì)方面可不同于嗎啡。更具 體地，它們是具有下式(I)的3-羥基嗎啡酮衍生物
Η0|λ
n^r2
6」R1
7
(I)其中Rl表示氫原子或羥基，以及R2表示氫原子、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷基或(C2-C6)烯基。在本發(fā)明的上下文中(C1-C6)烷基被理解為是指含有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的脂肪族基 團。例如，可以提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基等；環(huán)(C3-C6)烷基被理解為是指含有3至6個碳原子的環(huán)狀烷基。例如，可以提及環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(C2-C6)烯基被理解為是指含有例如一個或兩個烯鍵不飽和度 (ethylenicunsaturation)并含有2至6個碳原子的單不飽和或多不飽和的直鏈或支鏈的 脂肪族基團。例如，可以提及乙烯基。本發(fā)明特別涉及氫嗎啡酮(hydromorphone)、納洛酮(naloxone)、納曲酮 (naltrexone)、去甲輕嗎啡麗(noroxymorphone)、輕嗎啡麗(oxymorphone)禾口納布啡麗 (nalbuphone)。術(shù)語“ α，β -不飽和化合物”被理解為是指在嗎 啡環(huán)的7位和8位含有與在6位 的酮共軛的雙鍵的化合物。更具體地，它們是具有下式(II)的3-羥基-7，8-二脫氫嗎啡 酮衍生物 其中Rl和R2具有與如上所示相同的含義。術(shù)語“對α，β _不飽和化合物進行麥克爾加成的產(chǎn)物”被理解為是指相應(yīng)的飽和 的羥基化的化合物。更具體地，它們是具有下式(III)的3，8-二羥基嗎啡酮衍生物 其中Rl和R2具有與如上所示相同的含義。術(shù)語“粗制嗎啡化合物”被理解為是指化合物的如下混合物，所述混合物主要含有 如上定義的嗎啡化合物或3-羥基嗎啡酮衍生物且通常含有較小量的如上定義的α，β-不 飽和化合物或3-羥基-7，8- 二脫氫嗎啡酮衍生物。在該混合物中，α，β-不飽和化合物含量通常小于重量(以重量計的百分 比)，且最通常為0. 重量至0.2%重量。術(shù)語“由醛醇縮合反應(yīng)得到的產(chǎn)物”被理解為是指由烯醇與酮的反應(yīng)得到的二聚 體。更具體地，它們是具有下式(IV)的二羥基嗎啡酚-嗎啡酮衍生物 其中Rl和R2具有與如上所示相同的含義。術(shù)語“由丁烯醛化反應(yīng)得到的產(chǎn)物”被理解為是指由醛醇的脫水反應(yīng)得到的二聚 體。更具體地，它們是具有下式(V)的二羥基嗎啡烯-嗎啡酮衍生物 其中Rl和R2具有與如上所示相同的含義。本發(fā)明基于如下出人意料的觀察結(jié)果嗎啡化合物中α，β -不飽和化合物特別 是在嗎啡環(huán)的7位和8位含有與在6位的酮共軛的雙鍵的那些化合物的含量可通過用氫氧 化物離子對雙鍵進行麥克爾型加成來降低。^^因此，根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及制備含有低含量α，β _不飽和化合物的嗎啡 化合物的方法，所述方法包括如下階段(i)在如下條件下使粗制嗎啡化合物與堿接觸，所述條件可對所存在的α，β _不 飽和化合物進行麥克爾加成反應(yīng)；(ii)從反應(yīng)混合物中分離嗎啡化合物；以及(iii)如果需要，從嗎啡化合物中分離所形成的加成產(chǎn)物。有利地，所述方法還包括隨后的如下階段
(iv)將嗎啡化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥用鹽，特別是轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽?？稍陔A段(i)進行麥克爾反應(yīng)的條件，特別是溫度和時間條件，可根據(jù)所處理的嗎啡化合物而變化。這些條件可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)來確定。與處理納 洛酮有關(guān)的溫度和時間條件以示例的方式如下給出。優(yōu)選地，所述方法的階段(i)如下進行-向堿中引入粗制嗎啡化合物；-溫度為20°C至 25°C ；-接觸時間小于一小時；和/或-在pH大于13且有利地大于14的介質(zhì)中。優(yōu)選地，階段(ii)通過沉淀來進行，其有利地通過加入中和劑特別是酸來實現(xiàn)。階段(iii)優(yōu)選與階段(iv)同時進行。根據(jù)所述方法的優(yōu)選實施方案，所述嗎啡化合物為納洛酮。優(yōu)選地，所述α， β -不飽和化合物為7，8- 二脫氫納洛酮。本發(fā)明的方法可通過涉及標準無毒反應(yīng)物的簡單快速處理而得到純度非常高的 嗎啡化合物。所述方法可特別使所存在的α，β-不飽和化合物降至規(guī)定閾值以下且通常 降至檢測閾值以下。所形成的加成化合物是親水性的且因此可容易地除去。有利地，該除去操作在常 規(guī)純化過程中進行，特別是在轉(zhuǎn)化成藥用鹽的過程中，例如在鹽酸化(hydrochlorination) 過程中。所述純化可特別包括過濾階段，例如通過氧化鋁進行過濾。因此，可使用所述方法而無需對當前且在案的步驟進行大的調(diào)整。所述方法可通過稱為麥克爾型加成的親核加成反應(yīng)而對不期望的α，β-不飽和 化合物進行轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)是公知如此的，且描述在例如“AdvancedOrganic Chemistry” by Smith and March,5th Edition, (Chapter 15，pp.976，1022—1024)中。所述加成在與酮官能團共軛的雙鍵上進行。因此，所形成的加成產(chǎn)物是相應(yīng)的羥 基化的飽和的化合物。這些化合物與α，β-不飽和化合物相比通常具有較小的毒性。以下反應(yīng)方案1針對具體實例即納洛酮說明了構(gòu)成所述方法基礎(chǔ)的反應(yīng)。納洛酮 可特別含有作為α，β-不飽和雜質(zhì)的7，8-二脫氫納洛酮。該化合物通過堿處理來轉(zhuǎn)化成 8_羥基納洛酮。 8-羥基納洛酮反應(yīng)方案1 對7，8- 二脫氫納洛酮進行麥克爾型加成由于存在額外的羥基，反應(yīng)所形成的化合物是較親水性的，且如果需要，可容易地 與嗎啡化合物分離。根據(jù)具體的實施方案，在隨后的常規(guī)分離和純化階段對麥克爾型加成反應(yīng)所形成的化合物進行分離。麥克爾型加成反應(yīng)與次級反應(yīng)(secondary reaction)特別是醛醇縮合和丁烯醛 化反應(yīng)競爭發(fā)生。以下反應(yīng)方案2針對實例即納洛酮說明了醛醇縮合反應(yīng)。所形成的二聚體產(chǎn)物是 相對親水性的。因此，其可在隨后的分離和純化階段被容易地分離。 反應(yīng)方案2 納洛酮的醛醇縮合 “醛醇”(6’，7-納洛醇-納洛酮) “丁烯醛化物”(6’，7-納洛醇-納洛酮的6’， 7，_ 烯)反應(yīng)方案3 納洛酮的丁烯醛化納洛酮的丁烯醛化得到相應(yīng)的脫水化合物。以上反應(yīng)方案3針對實例即納洛酮說 明了所述反應(yīng)。結(jié)構(gòu)性NMR分析已經(jīng)證實僅形成具有環(huán)內(nèi)不飽和度的化合物。丁烯醛化是不可逆反應(yīng)，這與醛醇縮合反應(yīng)不同，所述醛醇縮合反應(yīng)與逆反應(yīng) (稱為反醛醇縮合)處于平衡。此外，由醛醇產(chǎn)物的丁烯醛化得到的化合物在水中不是非常 可溶的，因此較難從反應(yīng)產(chǎn)物中分離。出人意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過適當?shù)剡x擇所述方法中的某些參數(shù)來限制次級反 應(yīng)的影響。具體地，經(jīng)證實的是，限制丁烯醛化反應(yīng)的有效措施是限制醛醇形成的有效措施， 所述醛醇是丁烯醛化的起始原料。實際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)醛醇縮合反應(yīng)在低溫、在高堿性介質(zhì)中和在接觸時間短的情況下處于劣勢。因此，優(yōu)選在低溫進行反應(yīng)。然而，已經(jīng)觀察到麥克爾加成當溫度過低時是慢的。10°C至40°C特別是20°C至25°C的反應(yīng)溫度通常構(gòu)成良好的折衷。特別優(yōu)選的是在環(huán)境溫度進行反應(yīng)而無需加熱或冷卻措施。對可通過已知常規(guī)方法之一得到的粗制嗎啡化合物進行所描述的具體階段，所 述已知常規(guī)方法例如描述在 “Chemistry of the Opium Alkaloids”byLyndon F. Small and Robert E. Lutz, Supplement No. 108 to the Public HealthReports, US Government Printing Office, 1982 中。通過這些方法得到的粗制嗎啡化合物通常顯示出小于重量且通常為0. 重 量至0. 2%重量的α，β -不飽和化合物含量。本發(fā)明的方法可對粗制嗎啡化合物中所存在的α，β _不飽和化合物進行麥克爾 型加成反應(yīng)。通常將粗制嗎啡化合物溶解在合適的溶劑中，有利地溶解在水溶液中。就所述溶 液而言優(yōu)選的是顯示出5至25%重量的粗制嗎啡化合物濃度。所使用的堿優(yōu)選為強無機堿，例如堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，特別是 氫氧化鈉或氫氧化鉀。堿量相對于所涉及的嗎啡化合物優(yōu)選是過量的。一般地，相對于嗎啡化合物所計 算的堿量為至少3當量且實際上為甚至至少5當量。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物顯示出大于13或 甚至大于14的ρΗ。因此，應(yīng)該優(yōu)選使用堿的濃溶液。這是因為反醛醇縮合反應(yīng)在強堿性介質(zhì)中處于優(yōu)勢，其限制了可進行丁烯醛化的
醛醇量。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，將嗎啡化合物的溶液引入到堿中而不是顛倒過來。這種稱 為反向傾倒(reverse pouring)的可選擇形式提供了始終為強堿性的反應(yīng)介質(zhì)。本發(fā)明的方法可簡單地進行并在常規(guī)設(shè)備上進行。優(yōu)選在攪拌下使嗎啡化合物與堿性介質(zhì)接觸。優(yōu)選將反應(yīng)介質(zhì)保持在20°C至 25 °C的溫度。反應(yīng)混合物的接觸時間優(yōu)選是短的，從而將醛醇縮合置于劣勢。這就轉(zhuǎn)化而言不 存在問題，這是因為麥克爾加成反應(yīng)通常在10至40分鐘內(nèi)完成且最通常在20至30分鐘 內(nèi)完成。當反應(yīng)結(jié)束時(通常在不足一小時后)，對反應(yīng)介質(zhì)進行中和。為了限制溫度升高 并由此限制丁烯醛化反應(yīng)，優(yōu)選通過逐步加入中和劑來中和反應(yīng)混合物。中和劑通?？梢允瞧胀ㄋ?，其是強酸或弱酸以及是有機酸或無機酸。鹽酸、硫酸或 乙酸是特別優(yōu)選的。進行中和，直到嗎啡化合物沉淀。一般地，嗎啡產(chǎn)物在PH為中性或適 度堿性(例如PH為8至10)時沉淀。隨后通過常規(guī)方法例如通過過濾將固體產(chǎn)物與反應(yīng)混合物分離。通過極性介質(zhì)例如氧化鋁進行過濾是特別有利的，這是因為其可通過對具有較多 羥基的化合物特別是醛醇縮合產(chǎn)物的親和力而實現(xiàn)截留。一般地，隨后將所得到的呈溶劑化堿形式的嗎啡化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，特別是鹽 酸鹽、粘酸鹽、氫溴酸鹽、硬脂酸鹽、撲酸鹽、萘磺酸鹽、2-羥基-5-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯甲酸鹽或3，5- 二(1，1- 二甲基乙基)-2，6_ 二羥基苯甲酸鹽。該階段可通過使所得到的嗎啡化合物與相應(yīng)的酸反應(yīng)來進行。一般地，所述堿在 水中不是非?？扇艿?，因此在合適的溶劑例如丙酮中制備嗎啡化合物的溶液。加入酸后，所 形成的鹽例如通過沉淀來分離。由醛醇縮合和丁烯醛化反應(yīng)得到的二聚體化合物的鹽與嗎啡化合物的鹽相比在 水中是較可溶的。因此，它們的含量在該階段被降低。如果需要，如此得到的嗎啡化合物或其鹽可根據(jù)已知方法例如通過重結(jié)晶來進一 步純化。此外，可通過除去溶劑特別是通過在烘箱中干燥來得到無水嗎啡化合物。根據(jù)本發(fā)明的有利方面，由所述反應(yīng)和次級反應(yīng)得到的化合物如此通過隨后的純 化階段來分離而無需出于該目的而專門提供的階段。組合物根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含至少99%干燥重量的嗎啡化合物和 含量小于IOOppm的α，β-不飽和化合物。具體地，本發(fā)明涉及組合物，其包含至少99%干 燥重量且優(yōu)選為至少99. 5%干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽之一和含量小于lOOppm、 優(yōu)選小于50ppm且更優(yōu)選小于25ppm的α，β -不飽和化合物。所述嗎啡化合物及其鹽可容易地形成溶劑化物，特別是一水合物、二水合物或三 水合物形式。因此，這些化合物的含量通常就干燥化合物(drycompoimd)來表達而不考慮 水或溶劑的含量。因此，除非另有說明，隨后顯示的含量都被理解為就干燥化合物而言。所述組合物特別涉及當嗎啡化合物是納洛酮、其鹽酸鹽或鹽酸鹽二水合物時的組 合物。在這些組合物中，所述α，β-不飽和化合物優(yōu)選為7，8-二脫氫納洛酮。根據(jù)具體的實施方案，所述組合物還包含少量的由醛醇縮合反應(yīng)和丁烯醛化反應(yīng) 得到的化合物。因此，本發(fā)明的具體主題是如下組合物，其包含至少99 %干燥重量且優(yōu)選為至少 99. 5%干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽之一和含量小于IOOppm且優(yōu)選小于50ppm的α， β -不飽和化合物，以及還包含至少一種由醛醇縮合和丁烯醛化反應(yīng)得到的化合物。這些由醛醇縮合和丁烯醛化反應(yīng)得到的化合物不再顯示出與α，β-不飽和酮結(jié) 構(gòu)有關(guān)的潛在遺傳毒性風險。由醛醇縮合反應(yīng)和丁烯醛化反應(yīng)得到的化合物在本發(fā)明的組合物中的含量通常 小于lOOOppm，特別是小于或等于500ppm。當所述嗎啡化合物在本發(fā)明的組合物中呈鹽形式時，由醛醇縮合反應(yīng)得到的化合 物的含量范圍通常為20至200ppm，特別是50至150ppm。當所述嗎啡化合物在本發(fā)明的組合物中呈鹽形式時，由丁烯醛化反應(yīng)得到的化合 物的含量范圍通常為150至500ppm，特別是200至350ppm。就納洛酮而言，由醛醇縮合反應(yīng)和丁烯醛化反應(yīng)得到的化合物是6’，7_納洛 醇-納洛酮和相應(yīng)的6’，7’ -烯烴。
含有嗎啡化合物藥用鹽特別是納洛酮鹽酸鹽的本發(fā)明組合物是特別優(yōu)選的。嗎啡 化合物或其鹽通常是溶劑化物，特別是水合物。本發(fā)明特別涉及含有納洛酮鹽酸鹽二水合 物的組合物。具體地，本發(fā)明涉及含有納洛酮鹽酸鹽二水合物、7，8-二脫氫納洛酮(特別是含量小于90ppm)、6’，7-納洛醇-納洛酮(特別是含量范圍為50至150ppm)和6’，7-納洛 醇-納洛酮的6’，7’ -烯烴(特別是含量范圍為200至350ppm)的組合物。當嗎啡化合物呈溶劑化物形式時，所述組合物還可含有相應(yīng)量的溶劑。就納洛酮 鹽酸鹽二水合物而言，以所述組合物的總重量計，所述組合物還可含有至多10%重量的水。



可使用如下實施例和附圖來更詳細地說明本發(fā)明，所述附圖顯示圖1 實施例中得到的含有低含量α，β _不飽和化合物的納洛酮堿的HPLC分析 結(jié)果；和圖2 實施例中得到的含有低含量α，β -不飽和化合物的納洛酮鹽酸鹽的HPLC 分析結(jié)果。
具體實施例方式實施例_仿丨丨鋪低,鴻 α，β - ^mwi^mmmmm^將15. 08g(0. 046mol)粗制納洛酮堿(其如下得到在二甲基甲酰胺中在NaHC03# 在下在60°C用烯丙基溴對去甲羥嗎啡酮鹽酸鹽進行N-烯丙基化，然后從水中沉淀)引入到 250毫升配備有溫度計和磁力棒的三頸燒瓶中，然后加入105ml水和9ml (0. 06mol,2當量) 濃氫氧化鈉溶液(30% )。在環(huán)境溫度攪拌介質(zhì)，直到完全溶解。隨后將所述介質(zhì)加到滴液漏斗中，然后滴加到含有36ml (0. 27mol，8當量)濃氫氧 化鈉溶液(30%)的三頸燒瓶中。反應(yīng)介質(zhì)的初始環(huán)境溫度即21. 6°C當加入結(jié)束時達到 21. 5°C，然后反應(yīng)介質(zhì)的pH為14. 4。在該溫度再繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后滴加39ml (0. 37mol,8. 2當量)濃鹽酸(37% )， 其中滴加的目的是使溫度升高最小化。當加入結(jié)束時，反應(yīng)介質(zhì)顯示出41. 7°C的溫度和大小9為的pH。將介質(zhì)冷卻至 10°c，并過濾通過垂熔玻璃漏斗，由此分離沉淀物。將所分離的固體產(chǎn)物在60°C的通風烘箱 中干燥。分離到經(jīng)處理的粗制納洛酮堿，其干燥重量為15. 64g。這些操作結(jié)束時所得到的 產(chǎn)物在下表1至4中稱為“經(jīng)處理的納洛酮堿”。隨后將所得到的產(chǎn)物溶解在丙酮中，過濾通過氧化鋁，并從甲苯中重結(jié)晶。這些操 作結(jié)束時所得到的產(chǎn)物在下表1至4中稱為“純的納洛酮堿”。將所得到的納洛酮堿溶解在丙酮中，然后通過加入濃鹽酸來轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。所述 鹽酸鹽通過冷卻來沉淀，濾出，并干燥。這些操作結(jié)束時所得到的產(chǎn)物在下表1至4中稱為 “純的納洛酮鹽酸鹽”。在堿處理后和在轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽后，按照歐洲藥典中描述的HPLC方法對所得到的 產(chǎn)物進行分析。試驗按照相同步驟重復(fù)兩次。分析結(jié)果在下表1和2中進行比較。應(yīng)該注意到的是，本發(fā)明的方法可通過堿處理來得到含有低含量7，8_ 二脫氫納 洛酮的納洛酮。具體地，所述處理可將7，8- 二脫氫納洛酮含量由初始的0. 8%重量降至小 于0. 03%重量，由此低于檢測閾值。專屬性較高的HPLC方法可記錄到的是，7,8- 二脫氫納洛酮含量(其肯定低于IOOppm)顯示出60至90ppm的常見值。因此，如此得到的納洛酮在該階段符合有關(guān)7，8-二脫氫納洛酮含量的規(guī)定要求。此外，在處理納洛酮后注意到出現(xiàn)加成產(chǎn)物8-羥基納洛酮，且還注意到出現(xiàn)來自 競爭性醛醇縮合和丁烯醛化反應(yīng)的少量產(chǎn)物。然而，這些化合物在隨后的純化和鹽酸鹽轉(zhuǎn) 化階段被非常大量地除去。表1和2的HPLC分析結(jié)果按照較精確的定量方法來處理，由此得到分別在下表3 和4中給出的值。=HPLC 分析試驗 1 +根據(jù)歐洲藥典用于對7，8- 二脫氫納洛酮進行定量的HPLC方法；*專用于對7， 8- 二脫氫納洛酮進行精確定量的HPLC評價方法。兩值之間的差異特別是由于歐洲藥典中 響應(yīng)因子的差異。 +根據(jù)歐洲藥典用于對7，8- 二脫氫納洛酮進行定量的HPLC方法；*專用于對7， 8- 二脫氫納洛酮進行精確定量的HPLC評價方法。兩值之間的差異特別是由于歐洲藥典中 響應(yīng)因子的差異。用與試驗1不同的定量方法進行的HPLC分析 +根據(jù)歐洲藥典用于對7，8- 二脫氫納洛酮進行定量的HPLC方法；*專用于對7， 8- 二脫氫納洛酮進行精確定量的HPLC評價方法。兩值之間的差異特別是由于歐洲藥典中 響應(yīng)因子的差異。ΜΛ 用與試驗2不同的定量方法進行的HPLC分析 +根據(jù)歐洲藥典用于對7，8_ 二脫氫納洛酮進行定量的HPLC方法；*專用于對7， 8- 二脫氫納洛酮進行精確定量的HPLC評價方法。兩值之間的差異特別是由于歐洲藥典中 響應(yīng)因子的差異。
權(quán)利要求
制備含有低含量α，β-不飽和化合物的嗎啡化合物的方法，所述方法包括如下階段(i)在pH大于13時在可對所存在的α，β-不飽和化合物進行麥克爾加成反應(yīng)的條件下使粗制嗎啡化合物與堿接觸；(ii)將嗎啡化合物與反應(yīng)混合物分離；以及(iii)如果需要，將所形成的加成產(chǎn)物與嗎啡化合物分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其作為隨后階段包括(iv)將嗎啡化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中階段(i)通過將粗制嗎啡化合物引入到堿中來進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中階段(ii)通過沉淀來進行，所述沉淀通 過加入中和劑來實現(xiàn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其中階段(iii)與階段(iv)同時進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中所述嗎啡化合物為納洛酮，且所述α， β -不飽和化合物為7，8- 二脫氫納洛酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中階段(i)在20°C至25°C的溫度進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中階段(i)在接觸時間小于一小時的情況下進行。
9.組合物，其含有至少99%干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽之一和含量小于 IOOppm的α，β -不飽和化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其含有至少99.5%干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽 之一。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的組合物，其顯示出小于50ppm的α，β-不飽和化合物含量。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項的組合物，其還含有至少一種由醛醇縮合反應(yīng)得到 的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中由醛醇縮合反應(yīng)得到的化合物的含量小于IOOOppmo
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項的組合物，其還含有至少一種由丁烯醛化反應(yīng)得到 的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中由丁烯醛化反應(yīng)得到的化合物的含量小于IOOOppmo
16.根據(jù)權(quán)利要求9至15中任一項的組合物，其中所述嗎啡化合物為納洛酮，且所述 α，β -不飽和化合物為7，8- 二脫氫納洛酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求9至15中任一項的組合物，其中所述嗎啡化合物的藥用鹽為納洛酮 鹽酸鹽，且所述α，β -不飽和化合物為7，8- 二脫氫納洛酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求9至15中任一項的組合物，其中所述嗎啡化合物的藥用鹽為納洛酮 鹽酸鹽二水合物，且所述α，β -不飽和化合物為7，8- 二脫氫納洛酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項的組合物，其還含有6’，7-納洛醇-納洛酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至19的組合物，其還含有6’，7-納洛醇-納洛酮的6’，7’-烯烴。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備含有低含量α，β-不飽和化合物的嗎啡化合物的方法，所述方法包括如下步驟(i)在pH大于13時在可對所存在的α，β-不飽和化合物進行麥克爾加成反應(yīng)的條件下使粗制嗎啡化合物與堿接觸；(ii)將嗎啡化合物與反應(yīng)混合物分離；以及(iii)如果需要，將所形成的加成產(chǎn)物與嗎啡化合物分離。本發(fā)明還涉及包含至少99％干燥重量的嗎啡化合物或其藥用鹽之一和含量小于100ppm的α，β-不飽和化合物的組合物。
文檔編號A61K31/485GK101868462SQ200880115278
公開日2010年10月20日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者阿蘭·德盧巴拉 申請人:賽諾菲-安萬特