專利名稱：：含貝特類藥物和他汀類藥物的組合的多相的納米結(jié)構(gòu)化的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體涉及含貝特類藥物(fibrate)和他汀類藥物(statin)的多相組合物和制備所述組合物的方法。更具體地，這些多相組合物可用于降低進食-禁食吸收差異性(fed-fastedabsorptionvariability)和改善活性藥物成分的口服生物利用度。
背景技術(shù)：
：高脂血癥(也稱為高脂蛋白血癥或血脂異常)是指在血液中存在水平提高或水平異常的脂質(zhì)和/或脂蛋白?；旌闲愿咧Y是高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的常見形式，其特征在于增加的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯濃度，經(jīng)常伴有降低的高密度脂蛋白(HDL)。升高的甘油三酯水平(>5mmol/l)通常由極低密度脂蛋白(VLDL)(—類易于導(dǎo)致動脈粥樣硬化的脂蛋白)的增加所示。脂質(zhì)和脂蛋白異常在一般人群中是非常普遍的并成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。由于膽固醇(臨床上最相關(guān)的脂質(zhì)物質(zhì)之一)對動脈粥樣硬化的影響，高脂血癥被認(rèn)為是心血管疾病的高風(fēng)險因素。高脂血癥當(dāng)妨礙供應(yīng)心臟的冠狀動脈循環(huán)或供應(yīng)大腦的腦循環(huán)時總是變得癥狀嚴(yán)重，且通常被認(rèn)為就中風(fēng)、心臟病發(fā)作、各種心臟疾病(包括充血性心臟衰竭)和大多數(shù)心血管疾病而言是最重要的根本原因。根據(jù)2004年的美國數(shù)據(jù)，對于約65%的男性和47%的女性，動脈粥樣硬化性心血管疾病的首要癥狀是心臟病發(fā)作或心臟性猝死(在癥狀發(fā)病的一小時內(nèi)死亡)。已開發(fā)出各種藥物(具體為降血脂藥如貝特類藥物和他汀類藥物)并用于治療高脂血癥。貝特類藥物是一類兩親性羧酸化合物，其是過氧化物酶體增生物活化受體-a(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-alpha,PPARa)激動劑且在結(jié)構(gòu)上含有芳族基團作為親脂性部分和含有羧酸或其酯作為親水性部分。貝特類藥物用于代謝障礙，主要是高膽固醇血癥。代表性的貝特類藥物包括但不限于苯扎貝特(即Bezalip)、5環(huán)丙貝特(即MQdalim)、氯貝丁酯(即Atromid-S)、吉非貝齊(S卩Lopid:)和非諾貝特(即TriCor)。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，其在結(jié)構(gòu)上含有多個芳環(huán)或其它不飽和環(huán)，一個或多個羥基，和羧酸、酯或內(nèi)酯。他汀類藥物廣泛用作在患有心血管疾病或面臨心血管疾病危險的人們中降低膽固醇水平的藥物。代表性的他汀類藥物包括但不限于阿托伐他汀(即Lipitor)、西立伐他汀(即Lipobay或Baycol)、氟伐他汀(即Lescol或LescolXL)、洛伐他汀(即Mevacor或Altocor)、美伐他汀、匹伐他汀(即Livalo或Pitava)、普伐他汀(即Pravachol、Selektine或Lipostat)、羅蘇伐他汀(即Crestor)和辛伐他汀(即Zocor)。不同他汀類藥物的降ldl效力是不同的。西立伐他汀是最有效的，接著是(以效力降低的次序)羅蘇伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。然而，西立伐他汀由于嚴(yán)重副作用率高而在2001年退出市場。匹伐他汀的相對效力還沒有充分確定。貝特類藥物和他汀類藥物均為降血脂藥，但通過不同的生物學(xué)機制來發(fā)揮作用。貝特類藥物活化PPAR，尤其是PPARa，其是一類調(diào)節(jié)碳水化合物、脂肪代謝和脂肪組織分化的細胞內(nèi)受體。PPAR的活化導(dǎo)致DNA上促進脂質(zhì)代謝的多種基因的轉(zhuǎn)錄。這增加了脂蛋白脂肪酶的合成，因此增加了甘油三酯的清除。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇，所述HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的甲羥戊酸途徑的限速酶。對肝中該酶的抑制可刺激LDL受體，這導(dǎo)致LDL從血流中的清除提高和血液膽固醇水平的降低。在使用他汀類藥物一周之后可以看到最初效果且在四至六周之后達到最大作用。如下表中所示，貝特類藥物更有效地改變HDL和甘油三酯水平，而他汀類藥物在調(diào)節(jié)LDL方面更出色-因此，這些藥物的組合可提供顯著的治療益處。表1在他汀類藥物和貝特類藥物之間的功效對比已知貝特類藥物(一般地)和非諾貝特(具體地)的水溶性是差的。當(dāng)通過口服或其它給藥途徑給藥時，活性藥物成分(API)如貝特類藥物的差水溶性總是引起顯著的生物利用度問題。這是由于難以使API在水性生物體系中被生物利用。在制劑意在用于口服給藥的情況下，水溶性差的API如貝特類藥物易受藥物吸收不充分的影響，或以寬廣可變的藥物吸收速率和/或?qū)拸V可變的藥物吸收程度被吸收(即在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間的可變攝取)。貝特類藥物(具體為非諾貝特)在原形下顯示出低的口服生物利用度和顯著的進食/禁食差異性。某些水溶性差的API從未實現(xiàn)商業(yè)化，這是因為它們在生物環(huán)境下不能有效地溶解，由此沒有顯示出可接受的體內(nèi)治療活性。另外，在藥物的水溶性是差的情況下，給藥以實現(xiàn)可接受的治療活性水平所需要的水溶性差的API的量可能過高，且可能6導(dǎo)致不可接受的毒性。他汀類藥物具有寬范圍的生物利用度和食物相互作用。參見例如AmericanFamilyPhysician,2002,Vol.65,No.6,page1173。例如，辛伐他汀的生物利用度小于5%，而氟伐他汀的生物利用度為約24%。此外，他汀類藥物以約30%(洛伐他汀)至98%(氟伐他汀)的比率被吸收。對于食物相互作用，洛伐他汀的生物利用度在進食狀態(tài)下提高，而普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀的生物利用度在進食狀態(tài)下降低。不同他汀類藥物的生物利用度和食物相互作用是有差異的，這必然使選擇他汀類藥物用于治療患者變得復(fù)雜。在他汀類藥物和貝特類藥物如非諾貝特的組合劑型中，在給定劑量水平的他汀類藥物的存在下，攝入食物或不攝入食物可導(dǎo)致意外高水平或意外低水平的活性貝特類藥物。這種貝特類藥物血中水平的控制缺乏可潛在地導(dǎo)致不希望的副作用如肌病和橫紋肌溶解，這些副作用先前有時由單獨的他汀類藥物引起，有時由貝特類藥物和他汀類藥物引起(當(dāng)向患者同時給藥時，具體為由同時給藥的吉非貝齊和洛伐他汀引起)。給藥他汀類藥物和貝特類藥物的單獨劑型也可引起差異性攝取任一藥物的可能性，例如當(dāng)患者由于服用與治療患者病癥所需要的劑量相比較多或較少劑量的任一單獨藥物而過量或不足量地服用一種或另一種單獨劑型時。這可在以下情況下發(fā)生患者忘記服用一種或另一種藥物劑型，或患者忘記他或她已經(jīng)服用一種或另一種藥物劑型并隨后第二次或甚至第三次或更多次服用一種或兩種所述藥物的劑型。這在老年患者和記憶缺失患者中可能是尤其普遍的。減小API的粒度(particlesize)可導(dǎo)致表面積的增加，這可導(dǎo)致較大的水溶性和/或較好的溶出性。已經(jīng)使用技術(shù)如微沉淀(microprecipitation)、微粉化(micronization)、研磨(milling)、勻化(homogenization)、超臨界流體粒子生成(supercriticalfluidparticlegeneration)等來減小API的粒度。示例性的研磨技術(shù)通常包括干法研磨和濕法研磨。然而，干法研磨不會提供額外的益處如表面穩(wěn)定化、濕潤性增加或分散性改善，而濕法研磨就多種API而言可能是價格不可接受的。有幾種商業(yè)技術(shù)可解決這些問題，即來自elanDrugTechnologies的NanoCrystal技術(shù)、來自BaxterBioPharmaSolutions的NanoEdge技術(shù)、來自SkyePharma的InsolubleDrugDelivery(IDD)技術(shù)和來自Eurand的Biorise技術(shù)。然而，甚至在微粉化之后，貝特類藥物在其生物吸收和生物利用度方面仍具有高的進食_禁食差異性。因此，本領(lǐng)域強烈需要高性價比的將貝特類藥物和他汀類藥物的組合藥物組合物配制成呈現(xiàn)出最佳體內(nèi)效力的合適劑型的方法。具體地，需要貝特類藥物和他汀類藥物的組合藥物組合物的口服劑型，其呈現(xiàn)出降低的進食/禁食吸收差異性，或當(dāng)在進食和禁食狀態(tài)下給藥時呈現(xiàn)出相似或生物等效的吸收分布。還希望貝特類藥物和他汀類藥物的組合藥物組合物的該口服劑型可降低在藥物組合物中使用的活性藥物成分(“API”)的有效量，由此降低API的潛在副作用。
發(fā)明內(nèi)容在一方面，本發(fā)明提供了呈口服劑型的含多相藥物組合物的藥物制劑。所述多相藥物組合物包含(a)貝特類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥；(b)他汀類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥；(c)溶劑；(d)非混溶性液體；(e)穩(wěn)定劑；和(f)水；其中所述貝特類藥物或他汀類藥物或這二者呈顆粒狀態(tài)(particulatestate)禾口/或溶角軍狀態(tài)(solubilizedstate)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述多相藥物組合物包含多于一種的穩(wěn)定劑且所述非混溶性液體是非水混溶性的。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥物制劑還包含吸附載體。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述多相藥物組合物還包含非混溶性液體的球體(globule)且所述球體具有小于約lOiim的直徑。在本發(fā)明的一個實施方案中，對在將所述多相藥物組合物給藥至在進食條件下的哺乳動物之后和在將所述多相藥物組合物給藥至在禁食條件下的哺乳動物之后進行比較，所述多相藥物組合物在藥物吸收量(平均AUC)和/或藥物吸收速率(平均C_和/或平均了_)方面呈現(xiàn)出降低的差異性。圖1為非諾貝特原料的粒度分布，其中平均粒度為57ym。圖2為在使用適于本發(fā)明的美國臨時專利申請60/779，420的方法來降低粒度之后的非諾貝特的粒度分布，其中非諾貝特納米乳液小滴的平均粒度為60nm，且其中100%的非諾貝特粒子具有小于3um的粒度。將美國臨時專利申請60/779，420的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。具體實施例方式A.定義除非另有說明，本申請使用的以下術(shù)語和短語意在具有以下含義當(dāng)在本申請中使用商品名稱時，本申請人意在獨立地包括商品名稱產(chǎn)品和所述商品名稱產(chǎn)品的活性藥物成分。出于本公開的目的且除非另有說明，所出現(xiàn)的名詞既指單數(shù)也指復(fù)數(shù)。本申請使用的術(shù)語“約”表示近似于或接近于具體的術(shù)語、數(shù)值或數(shù)值范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，“約”基于使用其的上下文而可以在一定程度上變化。例如，術(shù)語“約”在使用其的上下文中可以表示具體的術(shù)語、數(shù)值或數(shù)值范圍的至多士2%、士5%或士10%。當(dāng)藥物的代謝物產(chǎn)生治療作用時，將其視為“活性代謝物”?！按x物”是在代謝期間或在代謝過程如消化中產(chǎn)生或使用的任何物質(zhì)。在藥物使用中，術(shù)語“代謝物”通常是指在藥物代謝期間產(chǎn)生的物質(zhì)。本申請使用的術(shù)語“吸附載體”是指通常為固體的物質(zhì)，其用于吸附(adsorb)和/或吸收(absorb)液體制劑。術(shù)語“API”為活性藥物成分的縮寫。本申請使用的API包括化合物及其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥。術(shù)語“AUC”為曲線下面積的縮寫。AUC通常用于在藥物代謝動力學(xué)中描述接受者所吸收的藥物量。本申請使用的術(shù)語“纖維素”包括已知用在藥物制劑中的各種形式的纖維素，包括但不限于乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、微晶纖維素和它們的混合物。術(shù)語“C_”是指藥物在其給藥后觀察到的最大血清濃度或最大血液濃度。C_通常用于在藥物代謝動力學(xué)中描述藥物在接受者中的吸收分布，例如數(shù)量或速率。“交聯(lián)羧甲纖維素鈉”為交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉?！敖痪劬S酮”為1-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性交聯(lián)均聚物。“環(huán)糊精”是指一類含至少六個D_(+)_吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀寡糖。本申請使用的術(shù)語“乳化劑，，是指促進乳液形成的物質(zhì)，且本申請使用的術(shù)語“乳液”表示非混溶性液體所形成的膠體。具體地，乳液是指一種非混溶性液體在另一種液體中的分散體。例如，本發(fā)明的非混溶性液體能夠與本發(fā)明的溶劑形成乳液。“其酯(esterthereof)”表示非諾貝特或他汀類藥物或這二者的任何酯，其中所述分子中的任何-C00H官能團被-C00R官能團代替，其中所述酯中的R部分是形成穩(wěn)定酯部分的任何含碳基團，包括但不限于烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和它們的經(jīng)取代的衍生物。術(shù)語“其酯”包括但不限于其可藥用酯?！爸舅帷笔侵敢淮蠼M一元酸(特別是在動物和植物的脂肪和油中發(fā)現(xiàn)的那些一元酸)中的任何成員。在一些實施方案中，所述脂肪酸具有直鏈或支鏈烷基或直鏈或支鏈烯基，它們具有6至22個碳，其中羧酸在碳鏈的一端。本申請使用的術(shù)語“球體”表示流體或半流體物質(zhì)的球形小滴，即在溶劑或水中的非混溶性液體?！案视王ァ笔侵冈谝粋€或多個酸和甘油之間形成的酯。在一些實施方案中，所述酸是脂肪酸。中鏈甘油酯是含6至12個碳原子(或在一些實施方案中為6至10個碳原子)的中鏈脂肪酸的甘油酯。中鏈脂肪酸包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。長鏈甘油酯是含12至22個碳原子(或在一些實施方案中為12至18個碳原子)的長鏈脂肪酸的甘油酯。本申請使用的“降血脂藥”是指促進血清中的脂質(zhì)濃度降低的任何化合物。“脂質(zhì)”是指一組有機化合物(包括但不限于脂肪、油、蠟、留醇和甘油三酯)中的任何一種，其不溶于水但可溶于非極性有機溶劑且觸摸是油膩的。本申請使用的術(shù)語“膠束”表示構(gòu)成膠粒的分子聚集體。典型的膠束是分散在液體膠體中的表面活性劑分子的聚集體。水溶液中的膠束通常形成聚集體，其中親水性“頭部”區(qū)域與周圍溶劑接觸且疏水性尾部區(qū)域被隔離在膠束中心內(nèi)。這種類型的膠束被稱為正相膠束(水包油型膠束)。反相膠束具有位于中心的頭部基團且尾部延伸出來(油包水型膠束)。膠束的形狀近似為球形。其它相形式(包括諸如橢球形、圓柱形和雙層那樣的形狀)也是可能的。本申請使用的“微型海綿(microsponge)”是指能夠吸附或吸收液體的多孔物質(zhì)(porousmaterial)0本申請使用的術(shù)語“非混溶性液體”是指不溶于另一種液體(例如水和/或本發(fā)明的溶劑)的液體。非混溶性液體能夠形成乳液。在本發(fā)明的一個實施方案中，非混溶性液體能夠與水和/或本發(fā)明的溶劑形成乳液。本申請使用的術(shù)語“顆粒狀態(tài)”表示給定物質(zhì)的不溶性粒子。所述給定物質(zhì)的一個實例是API。優(yōu)選地，這些不溶性粒子為納米粒子或微米粒子。“可藥用鹽”表示非諾貝特或他汀類藥物或這二者的鹽，其在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)適于與人類和低等動物的組織接觸而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性和變態(tài)反應(yīng)等，這與合理的風(fēng)險/益處比相稱，所述可藥用鹽通常是水可溶或可分散的或是油可溶或可分散的，且就它們的預(yù)期用途而言是有效的。在可應(yīng)用且與非諾貝特或他汀類藥物的化學(xué)性質(zhì)相容的情況下，所述術(shù)語包括可藥用的酸加成鹽和可藥用的堿加成鹽。合適的鹽的列舉參見例如S.M.Birgeetal.,J.Pharm.Sci.,1977,66,pp.1-19。“非磷脂(non-phospholipid)”是指不是磷脂。術(shù)語“磷脂”是指含磷的脂質(zhì)，其主要由脂肪酸、磷酸基團和簡單的有機分子即甘油構(gòu)成。也可以將磷脂(phospholipid)稱為憐月旨(phosphatide)。本申請使用的“水溶性差”或“水不溶性”是指在環(huán)境溫度和壓力及約pH7的情況下在水中的溶解度小于約20mg/mL，小于約10mg/mL，小于約lmg/mL，小于約0.lmg/mL,小于約0.01mg/mL或小于約0.001mg/mL的物質(zhì)如API。本申請使用的“聚維酮”是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，且具有寬范圍的平均分子量。在一些實施方案中，所述聚維酮具有約2，500g/mol至約300，000g/mol或更大的平均分子量。本申請使用的術(shù)語“前藥”是指當(dāng)給藥至生物體系時由于自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)、光解和/或代謝化學(xué)反應(yīng)而生成藥物物質(zhì)(即活性成分)的任何化合物。因此，前藥是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式?！跋鄬Ρ┞?relativeexposure)”是基于AUC測量結(jié)果的百分比。所述百分比如下計算將一個AUC值指定為100%，并將其它AUC值表達為占所述100%AUC值的百分比?！捌潲}(saltthereof)”表示本發(fā)明的非諾貝特或他汀類藥物或這二者的任何酸加成鹽和/或堿加成鹽；優(yōu)選為其可藥用鹽。本申請使用的術(shù)語“溶解狀態(tài)”表示給定物質(zhì)的溶液相，或給定物質(zhì)的乳液相，或給定物質(zhì)的溶液相和乳液相，其中所述溶液相包括給定物質(zhì)在溶劑、非混溶性液體或水中的完全溶液化；以及所述乳液相包括給定物質(zhì)在乳液中的部分溶液化，其中所述給定物質(zhì)通過微米膠束或納米膠束來穩(wěn)定化。所述給定物質(zhì)的一個實例是API?！捌淙軇┗?solvatethereof)”表示通過溶劑化(溶劑分子與溶質(zhì)分子或溶質(zhì)離子的組合)形成的貝特類藥物或他汀類藥物或這二者，或由溶質(zhì)離子或溶質(zhì)分子(貝特類藥物或他汀類藥物或這二者)與一個或多個溶劑分子組成的聚集體。本申請使用的術(shù)語“失水山梨醇”是指脫水的山梨醇。術(shù)語“淀粉”是指由直鏈淀粉和支鏈淀粉組成的復(fù)雜碳水化合物?！邦A(yù)糊化淀粉”是這樣的淀粉，其已經(jīng)被化學(xué)加工和/或機械加工以在水的存在下使所有顆?；虿糠诸w粒破裂且隨后進行干燥?？蓪σ恍╊愋偷念A(yù)糊化淀粉進行改性以使它們具有可壓縮性和可流動性。本申請使用的術(shù)語“受試者”是指可經(jīng)歷本申請所實施的制劑和方法所帶來的有益效果的任何動物。雖然并非意在如此限制，但所述動物優(yōu)選為哺乳動物，特別是人類。其它合適的動物的實例包括但不限于大鼠、小鼠、猴、狗、貓、牛、馬、豬和羊等?！盎旧舷嗨啤北硎九c所指定的事物在很大范圍/程度上是相似的。本申請使用的術(shù)語“糖脂肪酸”是指連接有糖部分的脂肪酸。術(shù)語“T_”是指達到C_的時間。T_通常用于在藥物代謝動力學(xué)中描述藥物在接受者中的吸收速率。本申請就API劑量而使用的術(shù)語“治療有效量”是指提供特定藥理學(xué)應(yīng)答的劑量，其是就將所述API給藥至相當(dāng)大數(shù)目的需要這種治療的受試者而言的。應(yīng)該強調(diào)的是，在具體情況下給藥至具體受試者的“治療有效量”對于100%的就特定疾病而治療的患者未必都是有效的，且在治療本申請描述的疾病中未必總是有效的，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為這樣的劑量是“治療有效量”。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易理解的是，以下確定為屬于一個類別(例如吸附載體、聚合物載體、磷脂載體、可藥用添加劑或其它載體或添加劑)的一些物質(zhì)可落在一個或多個其它類別中，盡管僅將所述物質(zhì)列在一個類別中。例如，硅酸鎂鋁既是吸附載體又是合成或半合成的聚合物載體。作為另一個實例，纖維素可以是吸附載體和聚合物載體。其它屬于不止一個類別但僅列在一個類別中的這樣物質(zhì)可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。B.呈固體和液體形式的多相組合物在一方面，本發(fā)明提供了呈口服劑型的含多相藥物組合物的藥物制劑。所述多相藥物組合物包含(a)貝特類藥物；(b)他汀類藥物；(c)溶劑；(d)非混溶性液體；(e)穩(wěn)定劑；和(f)水。在所述多相藥物組合物中的貝特類藥物或他汀類藥物或這二者呈顆粒狀態(tài)和/或溶解狀態(tài)。適于本發(fā)明的貝特類藥物的實例包括但不限于苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、非諾貝酸及其任何兩種或更多種的混合物。適于本發(fā)明的他汀類藥物的實例包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其任何兩種或更多種的混合物。所述貝特類藥物和/或他汀類藥物包括一種或多種呈其游離酸或游離堿形式的化合物或其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥?？捎迷谒鶎嵤┑乃幬镏苿┲械娜軇┌ǖ幌抻诖肌-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚(methoxypolyethyleneglycol)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚(ethoxydiglycol)、甘油三乙酸酯、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二乙二醇單乙基醚及其任何兩種或更多種的混合物。示例性的醇包括但不限于脂族或芳族醇如苯甲醇、乙醇及其任何兩種或更多種的混合物。示例性的聚乙二醇具有約200g/mol或更大的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有約lOOOg/mol或更大的平均分子量。在其它實施方案中，所述聚乙二醇具有約lOOOg/mol至約20，000g/mol的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有約lOOOg/mol至約20，000g/mol的平均分子量?？捎迷谒鶎嵤┑乃幬镏苿┲械姆腔烊苄砸后w包括但不限于短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油一酯、短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油二酯、短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油三酯、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或其任何兩種或更多種的混合物。非混溶性液體也包括植物油(vegetableoil)、堅果油(nutoil)、魚油(fishoil)、豬油(lardoil)、礦物油(mineraloil)、角鯊?fù)?squalane)、三辛精(1，2，3_三辛?；视?及其任意兩種或更多種的混合物。例11如，以下物質(zhì)是用在所實施的藥物制劑中的非混溶性液體的各種實例扁桃仁油(甜)(almondoil(sweet))、杏仁油(apricotseedoil)、琉璃苣油(borageoil)、蕓苔油(canolaoil)、椰子油(coconutoil)、玉米油(cornoil)、棉籽油(cottonseedoil)、魚油(fishoil)、霍霍巴豆油(jojobabeanoil)、豬油(lardoil)、亞麻籽油(經(jīng)煮沸)(linseedoil(boiled))、澳洲堅果油(macadamianutoil)、中鏈甘油三酯、礦物油、橄欖油(oliveoil)、牛至油(origanumoil)、花生油(peanutoil)、紅花油(saffloweroil)、麻油(sesameoil)、大豆油(soybeanoil)、葵花籽油(sunflowerseedoil)、小麥胚芽油(wheatgermoil)、礦物油(輕質(zhì))(mineraloil(light))、DL_a-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、甘油山崳酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚/砸脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚/砸脂酸(palmitostearicacid)、薄荷油(peppermintoil)、聚甘油油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三縮四甘油單油酸酯(tetraglycerylmonooleate)或其任何兩種或更多種的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述非混溶性液體是非水混溶性的即不是與水混溶的?？捎迷谒鶎嵤┑乃幬镏苿┲械姆€(wěn)定劑包括但不限于非磷脂表面活性劑、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性劑、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖單脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯單C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油單C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三(8-(22脂肪酸酯或其任何兩種或更多種的混合物。例如，所述穩(wěn)定劑可以是ARLACEL、BRIJ、CremophoreRH-40、甘油單硬脂酸酯、PEMULEN、Pluronics、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚氧化烯(40)氫化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚氧化烯(60)S化蓖麻油(polyoxyl60hydrogenatedcastoroil)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕櫚酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚氧化烯(40)油酸酯(polyoxyl40oleate)、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、聚氧化烯(10)油基醚(polyoxyl10oleylether)、磺基琥珀酸二辛酯鈉、月桂基硫酸鈉、SPAN、TERGIT0LNP-40、TERGIT0LNP-70、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(DL-a-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate)、TWEEN20,TWEEN60,TWEEN80或其任何兩種或更多種的混合物。在本發(fā)明的實施方案中，所述藥物制劑包含一種或多種穩(wěn)定劑。液體形式的藥物組合物在整個藥物工業(yè)中是普遍的，它們以溶液組合物、懸浮液組合物、乳液組合物等形式存在。盡管液體劑型是方便的形式(特別是就兒科應(yīng)用和老年醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言)，但將這些液體組合物轉(zhuǎn)化成固體劑型(即片劑或膠囊劑)既可顯著地增加患者的順應(yīng)性又可顯著地增加產(chǎn)品的商業(yè)價值。簡單的基于水的溶液劑或懸浮劑可如下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的固體劑型例如與合適的冷凍保護劑一起進行冷凍干燥，將所得到的物質(zhì)與一種或多種合適的稀釋劑混合，然后填充到膠囊中或壓制成片劑。在所述口服劑型為固體劑型的情況下，本申請所實施的藥物制劑包含多相藥物組合物和吸附載體(adsorbentcarrier)0在不受理論束縛的情況下，吸附載體對存在于多相藥物組合物中的非混溶性液體(在一些實施方案中為油)進行吸附以有助于固體劑型藥物制劑的形成。用在所實施的藥物制劑中的合適的吸附載體包括多孔物質(zhì)、粘土、硅酸鹽、基于纖維素的聚合物、微型海綿、其它合成聚合物或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的粘土包括凹凸棒石(attapulgite)、膨潤土(bentonite)、高嶺土(kaolin)、珍珠巖(perlite)、滑石(talc)、蛭石(vermiculite)、沸石(zeolite)或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的硅酸鹽包括硅酸鋁、硅酸鎂鋁、水合硅酸鈣、膠體二氧化硅、硅鎂鋁(magnesiumaluminometasilicate)和其任何兩種或更多種的混合物。示例性的基于纖維素的聚合物包括羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素(powderedcellulose)或其任何兩種或更多種的混合物。適于用作吸附載體的其它合成聚合物包括交聯(lián)丙烯酸(酯)聚合物(cross-linkedacrylicpolymer)、聚丙烯、聚氨酉旨泡沫(polyurethanefoam)或其任何兩種或更多種的混合物?？捎迷谒鶎嵤┑墓腆w劑型中的其它吸附載體包括但不限于碳酸鈣、無水磷酸氫f丐(calciumphosphatedibasicanhydrous)>li^StMl11}—/-K^^l(calciumphosphatedibasicdehydrate)、磷酸鈣(calciumphosphatetribasic)、硫酸鈣、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、甘露醇、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉(sodiumstarchglycolate)、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖或其任何兩種或更多種的混合物。其它賦形劑、載體和添加劑也可包括在所實施的固體劑型中?？墒褂眠@樣的其它載體和添加劑以賦予所述藥物制劑以粘合性、著色性、壓縮性、填充性、矯味性、潤滑性和/或防腐性，或這樣的其它載體和添加劑可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它目的。例如，其它載體和添加劑可包括但不限于聚合物載體、磷脂載體、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油和/或其任何兩種或更多種的混合物。本申請使用的術(shù)語“賦形劑”、“載體”和“添加劑”是可相互交換的?？捎迷谒鶎嵤┑乃幬镏苿┲械氖纠缘木酆衔镙d體包括但不限于卡波姆(carbomer)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、環(huán)糊精、環(huán)糊精、多庫酯鈉(ducosatesodium)、羥丙基-環(huán)糊精、、-環(huán)糊精、聚陰離子性-環(huán)糊精、磺基丁基醚-7-0-環(huán)糊精、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚右旋糖(polydextrose)、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、聚(丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯_甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨)(polykthylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylatechloride)、聚(丙j；希酸乙酉旨-甲基丙烯酸甲酯)、多糖、平均分子量為約20，000至約200，000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量為約2，500至約300，000g/mol的聚維酮、淀粉羥乙酸鈉或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的多糖包括但不限于阿拉伯膠(acacia)、海藻酸(alginicacid)、角叉菜膠(carrageenan)、角豆膠(ceratonia)、殼聚糖(chitosan)、可壓縮糖(compressiblesugar)、糖粉(confectioner'ssugar)、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)、富馬酸(fumaricacid)、明膠(gelatin)、葡萄糖(glucose)、甘油山箭酸酉旨(glycerylbehenate)、瓜爾豆膠(guargum)、乳糖醇(lactitol)、乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、預(yù)糊化淀粉、海藻酸鈉、山梨醇、淀粉、可滅菌玉米淀粉(sterilizablemaize)、蔗糖、糖球(sugarsphere)、西黃蓍膠(tragacanth)、海藻糖(trehalose)、木糖醇(xylitol)或其任何兩種或更多種的混合物。一些聚合物載體也可以是本領(lǐng)域公知的崩解劑、壓縮助劑(compressionaid)或粘合劑。例如，崩解劑可包括但不限于基于纖維素的聚合物、多糖、其它物質(zhì)例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、多庫酯鈉、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅、磷酸鈣、聚維酮或其任何兩種或更多種的混合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可用作崩解劑的其它物質(zhì)和混合物。壓縮助劑可包括但不限于多糖和基于纖維素的聚合物，也包括非聚合物質(zhì)例如無機鹽，所述無機鹽包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂和氯化鈉。粘合劑也可包括諸如多糖和其它合成或半合成聚合物那樣的物質(zhì)?？捎迷谒鶎嵤┑乃幬镏苿┲械氖纠缘牧字d體包括但不限于二磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、甘油棕櫚/硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘油山崳酸酯、輕質(zhì)礦物油(lightmineraloil)、微粉化泊洛沙姆(micronizedpoloxamer)、聚乙二醇、L-亮氨酸和植物油。本申請所實施的液體劑型和/或固體劑型也可以包含可藥用添加劑，例如但不限于抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)、丁羥茴醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鹽、掊酸丙酯、焦亞硫酸鈉、維生素E、維生素E酯或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸丁酯(butylparaben)、山梨酸鈣、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、二羥基丙硫醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的甜味劑包括但不限于阿司帕坦、甘草酸鹽、甘草酸一銨、糖精、糖精鈣、糖精鈉、糖(sugar)、三氯半乳蔗糖(sucralose)或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的矯味劑包括但不限于茴香、香蕉、櫻桃、巧克力、檸檬酸、檸檬、薄荷醇、柑橘(orange)、薄荷、菠蘿、朗姆酒(rum)、檸檬酸鈉、草莓、香草素、乙基香草素或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的著色劑包括但不限于FD&C藍#1、FD&C藍#2、FD&C綠#3、FD&C紅#3、FD&C紅#4、FD&C黃#5、FD&C黃#6、D&C藍#4、D&C綠#5、D&C綠#6、D&C橙#4、D&C橙#5、氧化鐵或其任何兩種或更多種的混合物。示例性的揮發(fā)油包括但不限于滇荊芥油(balmoil)、月桂油(bayoil)、香檸檬油(bergamotoil)、柏木油(cedarwoodoil)、櫻桃油(cherryoil)、肉桂油(cinnamonoil)、丁香油(cloveoil)、牛至油(origanumoil)、薄荷油(peppermintoil)或其任何兩種或更多種的混合物。本申請所實施的藥物制劑的口服劑型可以呈固體劑型或液體劑型。可以將所14述固體形式或液體形式配制成本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的劑型，例如膠囊劑、乳劑、片劑等。在一些實施方案中，所述多相藥物組合物以約0.至約90wt%存在于所述藥物制劑中。在一些實施方案中，API(即貝特類藥物和他汀類藥物的組合)以約0.1至約70wt%存在于所述藥物制劑中。將液體多相制品轉(zhuǎn)化成口服固體劑型已描述在美國臨時申請60/857，511(標(biāo)題為“MethodofPr印aringSolidDosageFormsofMu11i-PhasicPharmaceuticalCompositions”)中，將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。就將藥物口服、含服或直腸給藥至受試者而言，固體劑型例如膠囊劑、片劑、錠劑和/或扁囊劑的使用是本領(lǐng)域公知的。本申請所實施的藥物制劑可用于制備這樣的膠囊劑、片劑、錠劑和/或扁囊劑。膠囊劑可以是硬膠囊劑或軟膠囊劑，且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種物質(zhì)來制備，所述物質(zhì)包括但不限于纖維素物質(zhì)、明膠、角叉菜膠、瓊脂和果膠。當(dāng)將這樣的固體劑型置于含水介質(zhì)中時，所述制劑崩解以釋放活性藥物成分。就將藥物口服給藥至受試者而言，液體劑型例如溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑、膠囊劑等的使用是本領(lǐng)域公知的。本申請所實施的藥物制劑可用于制備這樣的溶液劑、乳劑、膠囊劑等。膠囊劑可以是硬膠囊劑或軟膠囊劑，且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種物質(zhì)來制備，所述物質(zhì)包括但不限于纖維素物質(zhì)、明膠、角叉菜膠、瓊脂和果膠。C.多相組合物和進食/禁食差異性所給藥的多種藥物，尤其是呈口服劑型的那些藥物，易受由于在受試者的消化系統(tǒng)中存在或不存在食物而引起的生物利用度變化的影響。這樣的差異性可如下證實當(dāng)對受試者在進食前后所確定的值進行比較時，AUC、T_、C-或相對暴露發(fā)生變化。本發(fā)明的多相組合物可用于顯著地減小或在某些情況下消除很多種藥物的上述差異性。多相組合物是很多種活性藥物成分的通用媒介物，且可用于但不限于遞送水溶性差的化合物如貝特類藥物。例如，將水溶性差的藥物遞送至患者往往是非常困難的。然而，既含顆粒狀態(tài)API又含溶解狀態(tài)API的多相組合物提供了用于口服、含服、陰道、鼻內(nèi)、腸胃外或直腸給藥上述藥物的新途徑。在一些實施方案中，可以將多相組合物描述為包含以不同相或不同形式分布在同一組合物中的藥物，例如以微米顆?；蚣{米顆粒形式和/或以溶解形式(即在油、溶劑和/或膠束中)。這樣的組合物賦予所述API以顯著增加的表面積-這主要是由于其分布在多個相中(即固體微米顆粒或固體納米顆粒、微米乳液或納米乳液和/或微米膠束或納米膠束)。在多個實施方案中，所述API(例如貝特類藥物、他汀類藥物或這二者)在所述乳液和/或膠束的媒介物中(i)完全可溶，(ii)完全不溶，和/或(iii)部分可溶。這種相多樣性(phasevariation)有助于改善口服制劑的生物利用度和減小口服制劑的進食/禁食差異性。此外，產(chǎn)生有效作用所需要的API的量可由于提高的生物利用度和降低的進食/禁食差異性而減少。API的劑量減少隨后可降低所述API(例如羅蘇伐他汀和西立伐他汀)的任何副作用。在一些實施方案中，所述口服劑型是固體劑型，而在其它實施方案中，其是液體劑型。多相組合物的其它細節(jié)披露在美國臨時申請60/881，470(標(biāo)題為“Multi-PhasicPharmaceuticalFormulationsofPoorlyffater-SolubleDrugsforReducedFed/FastedVariabilityandImprovedOralBioavailability”)中，將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。15在一些所實施的方法中和在所實施的藥物制劑中，所述多相組合物包含非混溶性液體的球體，且所述球體具有小于約lOym的直徑。例如，所述球體的直徑可以小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約lOOOnm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約llOnm、小于約lOOnm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。在一些所實施的方法和藥物制劑中，所述多相組合物包含至少一部分呈顆粒形式的API即貝特類藥物或他汀類藥物或這二者。在一些實施方案中，所述顆粒形式的粒子的平均直徑為約lnm至約10微米。在一些實施方案中，所述顆粒形式的粒子的平均直徑小于約10微米。例如，所述粒子的平均直徑可以小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米或為約1微米或更甚。在其它實施方案中，所述粒子的平均直徑小于約1微米，例如為約lnm至約1微米。例如，所述API粒子(即所述貝特類藥物或所述他汀類藥物或這二者的粒子)的直徑可以小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約llOnm、小于約lOOnm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選地給藥至哺乳動物如人類，當(dāng)進行比較時，在禁食條件下給藥的藥物的AUC、Cmax、T_或它們的任意組合與在進食條件下給藥的相同藥物(和相同藥物量)的AUC、C_、T_或它們的任意組合的差異小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%或小于約1%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在進食條件下給藥至哺乳動物如人類的本發(fā)明組合物與在禁食條件下給藥至哺乳動物如人類的相同組合物是生物等效的。在本發(fā)明的另一個實施方案中，“生物等效性”根據(jù)規(guī)章制度來定義。在美國食品和藥品監(jiān)督管理局(U.S.FDA)的規(guī)章下，如果AUC和Cmax的90%置信區(qū)間(CI)為0.80至1.25(就規(guī)章目的而言測量結(jié)果與生物等效性不相關(guān))，則兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。EuropeanMedicine’sAgency(EMEA)最近采納了U.S.FDA的上述規(guī)章，而先前EMEA有關(guān)顯示生物等效性的規(guī)章要求AUC的90%CI為0.80至1.25以及Cmax的90%CI為0.70至1.43。在不受這些限制束縛的情況下，如下提供的實施例表明在大鼠模型中在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間生物利用度的變化程度可以減小。因此，在其中所述API為非諾貝特和阿托伐他汀的一些實施方案中，當(dāng)在大鼠或大鼠模型中測試時，所述制劑所提供的在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC的變化可以小于約90，000h*ng/ml、小于約85，000h*ng/ml、小于約80，000h*ng/ml、小于約75，000h*ng/ml、小于約70，000h*ng/ml、小于約65，000h*ng/ml或小于約60，000h*ng/mlo相對暴露也可用于表示進食/禁食差異性。因此，在其中所述活性劑為本申請描述的任何API(包括但不限于其中所述活性劑為非諾貝特的情況)的一些實施方案中，所述制劑所提供的在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的變化可以小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%,小于約50%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約14%、小于約13%、小于約12%、小于約11%、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%或小于約3%。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的制劑，其中(a)所述API為本申請描述的任何活性劑，包括但不限于貝特類藥物、他汀類藥物或這二者；和(b)當(dāng)給藥至哺乳動物時，所述制劑提供了在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC、平均C_和/或平均T_的極小差異。在其它實施方案中，當(dāng)在大鼠或大鼠模型中測試時，本發(fā)明的制劑所顯示的在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC的差異選自小于約90，000h*ng/ml、小于約85，000h*ng/ml、小于約80，000h*ng/ml、小于約75，000h*ng/ml、小于約70，000h*ng/ml、小于約65，000h*ng/ml、小于約60，000h*ng/ml、小于約55，000h*ng/ml、小于約50，000h*ng/ml、小于約45，000h*ng/ml、小于約40，000h*ng/ml、小于約35，000h*ng/ml、小于約30，000h*ng/ml、小于約25，000h*ng/ml、小于約20，000h*ng/ml、小于約15，000h*ng/ml禾口小于約10，000h氺ng/ml。在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間AUC的差異可以按多種方式來表示，包括但不限于在所確定的任何兩個AUC值之間的差異百分比或在相對暴露值之間的差異。因此，在一些實施方案中，當(dāng)給藥至哺乳動物時，在禁食狀態(tài)確定的平均AUC、平均C_和/或平均T_與在進食狀態(tài)確定的平均AUC、平均C_和/或平均Tmax的差異百分比小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%,小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約20%或小于約10%。在其它實施方案中，所述差異百分比選自小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%、小于約1%和小于約0.05%。在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的制劑，其中(a)所述API可以是但不限于貝特類藥物、他汀類藥物或這二者；和(b)當(dāng)給藥至哺乳動物時，所述制劑所顯示的在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的差異小于約1000%。在其它實施方案中，所述制劑所顯示的在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的差異選自小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約1745%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約4%和小于約3%。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，貝特類藥物和/或他汀類藥物在本發(fā)明的藥物制劑中的有效量可以根據(jù)經(jīng)驗來確定，且可以按純的形式或按可藥用鹽、水合物、酯、活性代謝物或前藥的形式(在這些形式存在的情況下)來使用。對于具體的組合物和給藥方法，貝特類藥物和/或他汀類藥物在本發(fā)明的納米顆粒組合物中的實際劑量水平可以變化以得到可有效實現(xiàn)所希望的治療應(yīng)答的所述API的量。因此，所選擇的劑量水平取決于所希望的治療作用、給藥的途徑、所給藥的API的功效、所希望的治療持續(xù)時間和其它因素。劑量單位組合物可以包含上述量或其約數(shù)(submultiple)，其中它們可用于構(gòu)成日劑量。然而，應(yīng)該理解的是，就任何特定患者而言的具體劑量水平可取決于多種因素待實現(xiàn)的細胞應(yīng)答或生理學(xué)應(yīng)答的類型和程度；所使用的特定藥物或組合物的活性；所使用的特定藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；藥物的給藥時間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；與特定藥物組合使用或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域公知的其它因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易意識到的是，出于各種目的，所討論的所有范圍和比例可以且必然也描述了其中的所有亞范圍和亞比例，且所有這些亞范圍和亞比例也形成了本發(fā)明的部分和組群?？扇菀滓庾R到的是，所列出的任何范圍或比例充分地描述了所述范圍或比例，并能使所述范圍或比例被分成至少相等的兩個范圍或比例、三個范圍或比例、四個范圍或比例、五個范圍或比例、十個范圍或比例等。作為非限制性的實例，本申請討論的每個范圍或比例可容易地被分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。出于各種目的，在此將本說明書涉及的所有公開出版物、專利申請、專利出版物和其它文獻(如果存在)引入作為參考，就如同專門并單獨地表明各篇公開出版物、專利申請、專利出版物或其它文獻被完整引入作為參考。在一定程度上排除包含在所引入作為參考的文本中的定義，所述程度是這些定義與本公開的定義矛盾。通過參考下述實施例，可更容易地理解以上大體描述的本發(fā)明，這些實施例以解釋說明的方式來提供，而非意在對本發(fā)明進行限制。實施例制劑I對照品將非微粉化的非諾貝特粉末懸浮在羥丙基甲基纖維素(HPMC，E4M級)中，得到濃度為0.5襯％的懸浮液(48mg非諾貝特/克懸浮液)。對懸浮液進行非常充分的混合，得到不含團塊和/或聚集物的均勻懸浮液。制劑II標(biāo)準(zhǔn)品使用研缽和研棒來研磨TriCor片劑(48mg非諾貝特/片)(得自AbbottPharma)，直到得到不含聚集物的物料。然后，將所述物料懸浮在1毫升純凈水中，得到均勻懸浮液。制劑III試驗品I將非諾貝特(4.8克)與乙醇(8.8克)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(polysorbate80)(9.4克)和大豆油(50.2克)混合。加入水(26.8克)，并使用槳式攪拌器來對全部混合物進行乳化。然后，所得到的乳液通過高壓勻化(high-pressurehomogenization)(APV-1000)以10，OOOpsi(磅/平方英寸)處理三輪。制劑IV試驗品II將非諾貝特(4.8g)與乙醇(15g)和中鏈甘油三酯(mediumchaintriglyceride)(40.0g,CrodamolGTCC)混合。對混合物進行溫?zé)?40°C)并輕輕混合以溶解非諾貝特。另外，將泊洛沙姆188(7.0g)溶于水(33.2g)中，形成溶液，接著將所述溶液加到上述非諾貝特溶液中。使用槳式攪拌器來對所得到的混合物進行乳化。乳液進一步通過高壓勻化(APV-1000)以10，OOOpsi處理三輪。臨床前研究在大鼠中如下進行研究使用口服強飼法以90mg非諾貝特/千克動物體重的劑量來給藥制劑I-IV，然后觀察作為時間函數(shù)的非諾貝酸的血液濃度。非諾貝酸是將非諾貝特給藥至受試者所得到的活性初級代謝物。I期與對照品相比顯示出改善的牛物利用度在第一期，在禁食條件下對對照品制劑、標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗品I制劑進行比較。在此初步研究中使用5只大鼠/組。給藥每只大鼠以90mg非諾貝特/kg的單一劑量。就三組中的每組而言測量歷時24小時的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)(與藥物吸收量或生物利用度相關(guān))、(；ax(藥物在血液中的最大濃度)和T_(達到C_的時間)，且將數(shù)據(jù)提供在下表2中。表2在禁食大鼠中非諾貝特的生物利用度數(shù)據(jù)然后，使用劑量和平均AUC來計算每組的相對暴露(％)?！跋鄬Ρ┞丁北硎続PI在受試者中整體生物利用度的程度。相對暴露反映出就得到最好結(jié)果的制劑而言試驗品制劑和對照品制劑的性能如何。在這種情況下，具有最好結(jié)果的制劑是標(biāo)準(zhǔn)品制劑(100%)，相對于所述標(biāo)準(zhǔn)品制劑對其它制劑進行歸一化(normalize)。將該數(shù)據(jù)提供在表3中。表3在禁食大鼠中非諾貝特的相對暴露表2和3顯示，當(dāng)與對照品制劑進行比較時，標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗品I制劑都提供了非諾貝特口服生物利用度的改善。與試驗品I制劑相比，標(biāo)準(zhǔn)品制劑提供了統(tǒng)計學(xué)上顯著較高的生物利用度。1與對照品相比具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加(P<0.05，雙側(cè)t-檢驗)2與試驗品I相比具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加(P<0.05，雙側(cè)t-檢驗)II期講食/禁食差異件的消除在第二期，在進食條件和禁食條件下對標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗品II制劑進行比較。將大鼠分成4組(5只大鼠/組)(i)標(biāo)準(zhǔn)品-禁食，(ii)標(biāo)準(zhǔn)品_進食，(iii)試驗品II-禁食，和(iv)試驗品II-進食。每種制劑按單一口服劑量以與90mg/kg的非諾貝特劑量等同的量來給藥，且評價了所得到的血液藥物代謝動力學(xué)(表4)。表4在進食和禁食大鼠中非諾貝特的生物利用度如表4所示，就兩種制劑中的每種而言，在進食條件和禁食條件下AUC的差異是統(tǒng)計學(xué)上不顯著的。也就是說，就標(biāo)準(zhǔn)品制劑而言，在大鼠中在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間非諾貝特的生物利用度沒有變化。就試驗品II制劑而言，同樣如此。如上所述，該數(shù)據(jù)可以用表5所示的相對暴露來表達。表5在進食和禁食大鼠中非諾貝特的相對暴露表5清楚地顯示，與標(biāo)準(zhǔn)品制劑相比，試驗品II制劑具有較高的相對暴露。當(dāng)以AUC表示時，與標(biāo)準(zhǔn)品制劑相比，試驗品II制劑所致的較高暴露提供了統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。因此，可以得出的結(jié)論是，就改善口服生物利用度和減小進食/禁食差異性而言，試驗品II制劑與目前市售的非諾貝特制品相比具有顯著的改善。非諾貝特+阿托伐他汀制劑的制備非諾貝特和阿托伐他汀的多相組合物通過使用如下所述的操作和成分來得到在約40°C將非諾貝特和阿托伐他汀溶解/分散在乙醇和甘油三酯的組合中，接著冷卻至室溫。在室溫將泊洛沙姆188溶解在水中，并通過槳式攪拌器將所得到的溶液與上述非諾貝特和阿托伐他汀的溶液混合15分鐘。將所得到的粗乳液加到勻化器(APV1000)中并以10，000psi處理三個周期。該過程得到呈液體形式的非諾貝特和阿托伐他汀的多相組合物。將該液體多相制品轉(zhuǎn)化成口服固體劑型可以通過美國臨時申請60/857,511(feH%"MethodofPreparingSolidDosageFormsofMulti-PhasicPharmaceuticalCompositions")所述的操作來進行，將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。表6非諾貝特+阿托伐他汀的制劑的成分非諾貝特+羅蘇伐他汀制劑的制備非諾貝特和羅蘇伐他汀的多相組合物通過使用下述成分和上面在非諾貝特+阿托伐他汀制劑的制備中所述的操作來得到，不同的是用羅蘇伐他汀鈣代替阿托伐他汀鈣。表7非諾貝特+羅蘇伐他汀的制劑的成分盡管已經(jīng)就其優(yōu)選實施方案具體顯示和描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下可以在形式和細節(jié)方面進行前述和其它改變。因此，本發(fā)明不限于所描述和說明的確切形式和細節(jié)，而是落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求一種呈口服劑型的含多相藥物組合物的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物包含(a)貝特類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥；(b)他汀類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物、活性代謝物或前藥；(c)溶劑；(d)非混溶性液體；(e)穩(wěn)定劑；和(f)水；其中所述貝特類藥物或他汀類藥物或這二者呈顆粒狀態(tài)和/或溶解狀態(tài)。2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物包含多于一種的穩(wěn)定劑，且所述非混溶性液體是非水混溶性的。3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述貝特類藥物選自苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、非諾貝酸及其任何兩種或更多種的混合物。4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述他汀類藥物選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其任何兩種或更多種的混合物。5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述溶劑選自醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚、甘油三乙酸酯、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二乙二醇單乙基醚或其任何兩種或更多種的混合物。6.如權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其中所述醇為芐醇、乙醇或其任何兩種或更多種的混合物。7.如權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其中所述聚乙二醇具有約200g/mol或更大的平均分子量，且所述聚乙二醇甲基醚具有約lOOOg/mol或更大的平均分子量。8.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述非混溶性液體選自脂肪酸、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯、短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油一酯、短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油二酯、短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸的甘油三酯或其任何兩種或更多種的混合物。9.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述非混溶性液體選自植物油、堅果油、魚油、豬油、礦物油、角鯊?fù)?、三辛?1，2，3_三辛酰基甘油)及其任何兩種或更多種的混合物。10.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中所述非混溶性液體為扁桃仁油(甜)、杏仁油、琉璃苣油、蕓苔油、椰子油、玉米油、棉籽油、魚油、霍霍巴豆油、豬油、亞麻籽油(經(jīng)煮沸)、澳洲堅果油、中鏈甘油三酯、礦物油、橄欖油、牛至油、花生油、紅花油、麻油、大豆油、葵花籽油、小麥胚芽油、礦物油(輕質(zhì))、DL-α-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、甘油山崳酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚/硬脂酸酯、亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚/硬脂酸、薄荷油、聚甘油油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三縮四甘油單油酸酯或其任何兩種或更多種的混合物。11.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自非磷脂表面活性劑、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性劑、聚山梨醇酯、Tergitol,糖脂肪酸酯、蔗糖單脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯單C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油單C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三C8-C22脂肪酸酯或其任何兩種或更多種的混合物。12.如權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自ARLACEL、BRIJ、CremophoreRH-40、甘油單硬脂酸酯、PEMULEN、PLUR0NIC、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油、聚氧化烯(40)氫化蓖麻油、聚氧化烯(60)氫化蓖麻油、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕櫚酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯、聚氧化烯(40)油酸酯、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚、聚氧化烯(10)油基醚、磺基琥珀酸二辛酯鈉、月桂基硫酸鈉、SPAN、TERGIT0LNP-40,TERGIT0LNP-70,DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、TWEEN20,TWEEN60,TWEEN80或其任何兩種或更多種的混合物。13.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其還包含吸附載體。14.如權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述吸附載體為粘土、硅酸鹽、基于纖維素的聚合物、微型海綿、多孔物質(zhì)、其它合成聚合物或其任何兩種或更多種的混合物。15.如權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述吸附載體選自凹凸棒石、膨潤土、高嶺土、珍珠巖、滑石、蛭石、沸石、硅酸鋁、硅酸鎂鋁、水合硅酸鈣、膠體二氧化硅、硅鎂鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯(lián)丙烯酸(酯)聚合物、聚丙烯、聚氨酯泡沫、碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、硫酸鈣、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、甘露醇、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖及其任何兩種或更多種的混合物。16.如權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其還包含一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自聚合物載體、磷脂載體、抗氧化劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油或其任何兩種或更多種的混合物。17.如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物以約0.1至約90襯％存在。18.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述口服劑型為固體口服劑型或液體口服劑型。19.如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述固體劑型為膠囊劑、片劑、錠劑或扁囊劑。20.如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述液體劑型為溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿齊U、酏劑或膠囊劑。21.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物還包含所述非混溶性液體的球體，且所述球體具有小于約10μm的直徑。22.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其中所述球體的直徑小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約lOOOnm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約llOnm、小于約lOOnm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。23.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中呈顆粒狀態(tài)的粒子的平均直徑小于約1微米。24.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中對在將所述多相藥物組合物給藥至在進食條件下的哺乳動物之后與在將所述多相藥物組合物給藥至在禁食條件下的哺乳動物之后進行比較，所述多相藥物組合物在平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax方面呈現(xiàn)出降低的差異性。25.如權(quán)利要求24所述的藥物制劑，其中當(dāng)給藥至哺乳動物時，所述藥物制劑呈現(xiàn)出這樣的在進食條件下的吸收分布，其與在禁食條件下給藥的相同藥物制劑的吸收分布基本上相似或生物等效。全文摘要本發(fā)明披露了呈口服劑型的含多相藥物組合物的藥物制劑。所述多相藥物組合物含有(a)貝特類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物或前藥；(b)他汀類藥物或其可藥用鹽、酯、水合物或前藥；(c)溶劑；(d)非混溶性液體；(e)穩(wěn)定劑；和(f)水。所述貝特類藥物或他汀類藥物或這二者呈顆粒狀態(tài)和/或溶解狀態(tài)。該藥物制劑能夠降低進食/禁食差異性和改善口服生物利用度，多種活性藥物成分易于受到所述口服生物利用度的影響。因此，本發(fā)明的藥物制劑在進食狀態(tài)下和在禁食狀態(tài)下是生物等效的并具有改善的口服生物利用度。文檔編號A61K9/00GK101854912SQ200880115277公開日2010年10月6日申請日期2008年9月8日優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日發(fā)明者羅伯特·李,迪尼什·謝諾伊申請人:諾瓦瓦克斯股份有限公司