專利名稱：：5-ht2a反向激動(dòng)劑和拮抗劑與抗精神病藥物的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)以及藥學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及將5-HT2A受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病藥物進(jìn)行共同施用。相關(guān)領(lǐng)域的描述5-羥色胺或5-羥基色胺(5-HT)在哺乳動(dòng)物身體的功能中發(fā)揮顯著的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它涉及諸如以下的多種行為和應(yīng)答睡眠、飲食、運(yùn)動(dòng)、疼痛的感知、學(xué)習(xí)和記憶、性行為、體溫以及血壓的控制。在脊柱中，5-羥色胺在外周傳入傷害性感受器的控制系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用(Moulignier，iev.7Vewra/.150:3-15,(1994))。心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及胃腸道系統(tǒng)的外周功能也已經(jīng)歸因于5-HT。已發(fā)現(xiàn)5-HT介導(dǎo)多種收縮、分泌、以及電生理的作用，包括血管和非血管的平14;'骨月幾收纟宿、以及血小4反凝集。(Fuller,o/5"erotowerg/c7Vaws柳k^ow,1982;Boullin,Serotom力/"Mewto/爿6wor應(yīng)/"/es1:316(1978);Barchas等，a"d5e//m^w,(1973))。5-HT2A受4本亞型(也^皮稱為亞類)廣泛但不連續(xù)地表達(dá)于人類腦部，包括許多假定涉及較高級(jí)的認(rèn)知和情感功能的調(diào)節(jié)的皮質(zhì)、邊緣、以及前腦區(qū)域。這種受體亞型還表達(dá)在成熟的血小板上，在此該受體亞型部分地介導(dǎo)了血小板凝集(血管血栓癥的過程中的起始步驟之一)。由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，可以理解的是對(duì)影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物存在著巨大的興趣(Gershon等，77ze戶en)/7era/爿"/o"so/5-/^V^roxjv^7/^"附z."e,246(1989);Saxena等，/C"ni/crvosrw/ar/Vwrwaco/.15:Supp,7(1990))。5-羥色胺受體是人類跨膜蛋白質(zhì)的基因大家族的成員，其作為細(xì)胞間通信的傳感器來發(fā)揮作用。它們存在于不同的細(xì)胞類型(包括神經(jīng)元和血小板)的表面，在此處當(dāng)被它們的內(nèi)源性配體5-羥色胺或外源施用的藥物激活時(shí)，它們改變其構(gòu)象結(jié)構(gòu)，并隨后與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游調(diào)節(jié)物相互作用。這些受體(包括5-HT2A亞類)中有許多是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),它們通過將鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)激活而發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致第二信使分子(如環(huán)AMP、磷酸肌醇、以及二酰基甘油)的產(chǎn)生或抑制。然后，這些第二信使調(diào)節(jié)了多種細(xì)胞內(nèi)酶(包括激酶和離子通道)的功能，它們最終影響了細(xì)胞的興奮性和功能。至少15種遺傳學(xué)上可區(qū)分的5-HT受體亞型已得到鑒定并被歸于七個(gè)家族之一(5-HTl-7)。每個(gè)亞型均展示出獨(dú)特的分布、對(duì)不同配體的優(yōu)選性、以及功能相關(guān)性。5-羥色胺在不同類型的病理狀態(tài)(如某些精神性障礙(抑郁、進(jìn)攻性、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性障礙、精神病、精神分裂癥、自殺傾向)、某些神經(jīng)退行性障礙(阿茨海默型癡呆、帕金森氏綜合征、亨廷頓氏舞蹈病)、食欲減退、食欲過盛、與酗酒(alcoholism)有關(guān)的障礙、腦血管意外、以及偏頭痛中可能是一種重要的因素(Meltzer,7Vewrop5yc/op/^rmaco/og^，21:106S-115S(1999);Barnes&Sharp,臉wra//^應(yīng)co/ogy,38:1083-1152(1999);Glennon，7Vewmsc/.B/o融,'謹(jǐn)/7ev.,14:35(1990))。由于5-羥色胺在體內(nèi)的廣泛分布及其在廣泛的生理和病理過程的范圍中的作用，可以理解的是對(duì)于影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物存在著巨大的興趣(Gershon等，7Tze尸e"》/zem/Jc"om1o/5-Z^/ro豐o^to脂'we,246(1989);Saxena等，/Ca/Y/z'owwcM/ar尸/wr附aco/.15:Supp.7(1990))。5-幾色胺的作用可被至少15種遺傳學(xué)上可區(qū)分的5-HT受體介導(dǎo)，這些受體已被鑒定出并被歸于七個(gè)家族之一(5-HTl-7)。每個(gè)亞型均展示出獨(dú)特的分布，對(duì)不同配體的偏愛，以及功能相關(guān)性。5-羥色胺受體是人類跨膜蛋白質(zhì)的基因大家族的成員，作為細(xì)胞間通信的傳感器來發(fā)揮作用。它們存在于不同的細(xì)胞類型(包括神經(jīng)無和血小板)的表面，至此處當(dāng)#皮它們的內(nèi)源性配體5-羥色胺或施用的外源性藥物激活時(shí)，它們改變其構(gòu)象結(jié)構(gòu)，并隨后與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游調(diào)節(jié)物相互作用。這些受體中有許多(包括5-HT2A亞型)是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，它們通過激活鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)而發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致第二信使分子(如環(huán)AMP、磷酸肌醇、以及二酰甘油)的產(chǎn)生或抑制。然后，這些第二信使調(diào)節(jié)了多種細(xì)胞內(nèi)的酶(包括激酶和離子通道)的功能，它們最終影響了細(xì)胞的興奮性和功能。5-HT2A受體亞型(也被稱為亞類)廣泛但不連續(xù)地表達(dá)于人類腦部，包括許多假定涉及較高級(jí)的認(rèn)知和情感功能的調(diào)節(jié)的皮質(zhì)、邊緣、以及前腦區(qū)域。這種受體亞型還表達(dá)在成熟的血小板上，在此該受體亞型部分地介導(dǎo)了血小板凝集(血管出現(xiàn)血栓的過程中的起始步驟之一)。最近的證據(jù)有力地提示了5-HT2受體亞型處于諸如高血壓、血栓癥、偏頭痛、血管痙攣、局部缺血、抑郁、焦慮、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、以及食欲紊亂的醫(yī)學(xué)病況的病因?qū)W中。精神分裂癥是一種特別具有破壞性的神經(jīng)精神性紊亂，影響了大約1%的人類群體。據(jù)估計(jì)對(duì)受這種疾病影響的個(gè)體進(jìn)行診斷、治療、以及社會(huì)生產(chǎn)力損失的總體財(cái)政成本超出美國國民生產(chǎn)總值(GNP)的2%。目前的治療主要涉及用已知作為抗精神病藥物的一類藥物進(jìn)行藥物治療?？咕癫∷幬镌诟纳脐栃园Y狀方面(例如，幻覺和妄想)是有效地，然而它們時(shí)常不改善陰性癥狀(例如，社交和情緒回避、情感淡漠、以及語言貧乏)。目前，對(duì)九類主要的抗精神病藥物進(jìn)行處方施用來治療精神病的癥狀。然而，這些化合物的用途受到其副作用特點(diǎn)的限制。幾乎所有的"典型的"或較早期生產(chǎn)的化合物對(duì)人類運(yùn)動(dòng)功能都具有顯著的不良反應(yīng)。這些"錐體束外"的副作用(這樣命名是由于他們對(duì)調(diào)節(jié)性人類運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的多種作用)既可以是急性(如，張力障礙性反應(yīng)，一種潛在的威脅生命的但卻罕見的抗精神病藥惡性綜合征)的又可以是慢性的(例如，靜坐不能、震顫、以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)。所以，藥物研究的努力已經(jīng)集中在較新的"非典型"藥劑，這些藥劑不含這些不良反應(yīng)中的一些反應(yīng)。然而，非典型藥劑也潛在地具有多種嚴(yán)重的副作用，包括中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的增加、睡眠形式的異常轉(zhuǎn)換、極端疲倦和虛弱、代謝紊亂(包括高血糖和糖尿病)，以及體重增加。對(duì)于抗精神病藥物的使用的不順應(yīng)和不連續(xù)最常見的原因之一是體重增加。不順應(yīng)可導(dǎo)致住院治療和衛(wèi)生保健的成本增加。已顯示抗精神病藥物與大量的中樞單胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體(包括多巴胺能受體、5-羥色胺能受體、腎上腺素能受體、毒蕈堿受體、以及組胺能受體)相互作用。很可能的是這些藥物的治療性作用和不良反應(yīng)被不同的受體亞型介導(dǎo)。這些受體亞型之間的遺傳學(xué)和藥理學(xué)的高度同源性已阻礙了亞型選擇性化合物的發(fā)展，以及對(duì)任何一種具體的受體亞型的正常生理或病生理作用的確定。因此，存在需要來發(fā)展對(duì)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體中單個(gè)的受體類型和亞類具有選擇性的藥物?？咕癫∷幬锏淖饔脵C(jī)制的普遍理論涉及多巴胺D2受體的拮抗作用。不幸地，可能的是多巴胺D2受體的拮抗作用也介導(dǎo)錐體外系副作用以及一些額外的抗精神病治療的不希望的作用，如抑郁癥狀的惡化、興趣缺乏、以及認(rèn)知過程的缺損。5-HT2A受體的拮抗作用是具有抗精神病功效的藥物的替代性分子機(jī)制，可能通過經(jīng)5-羥色胺能系統(tǒng)加強(qiáng)或擴(kuò)大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗作用。因此，5-HT2A拮抗劑是用于治療精神病的而沒有錐體外系副作用或其它的與多巴胺D2受體阻斷相關(guān)聯(lián)的不希望的作用的良好候選物。傳統(tǒng)上，已假設(shè)GPCR(如5-HT2A受體)存在于靜止?fàn)顟B(tài)，除非與激動(dòng)劑相結(jié)合(激活受體的藥物)而被激活。目前理解的是，GPCR單胺受體(包括5-羥色胺受體)中有許多(如果不是絕大多數(shù))能夠在它們的內(nèi)源性激動(dòng)劑不存在時(shí)處于部分被激活的狀態(tài)。這種增加的基礎(chǔ)活性(組成型活性)可受到被稱為反向激動(dòng)劑的化合物的抑制。激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑在受體上具有固有活性，因?yàn)樗鼈兛蓡为?dú)分別將這些分子激活或使其失活。相反，經(jīng)典的或中性的拮18抗劑與激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑進(jìn)行竟?fàn)巵斫佑|受體，但不具有抑制升高的基礎(chǔ)型或組成型受體應(yīng)答的固有能力。發(fā)明概述本發(fā)明所述的一些實(shí)施方案包括治療適合用抗精神病藥物進(jìn)行治療的病況的方法，包括施用第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑并施用第二量的抗精神病劑，其中所述第一量以及第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑時(shí)相比更快地達(dá)到有效作用。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病藥劑的最大劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于在單獨(dú)施用該精神病藥劑時(shí)該抗精神病藥劑的有效劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第一量和第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑相比源自該抗精神病劑的一種或多種副作用的嚴(yán)重性或發(fā)作被降低。在一些實(shí)施方案中，所述副作用是體重增加。在一些實(shí)施方案中，所述副作用選自錐體外系副作用、組胺性副作用、a腎上腺素能副作用、以及抗膽堿能副作用。在一些實(shí)施方案中，所述副作用選自中風(fēng)、震顫、鎮(zhèn)靜作用、胃腸道問題、神經(jīng)學(xué)問題、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、腦血管事件、運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、靜坐不能、帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、催乳素血癥、僵石更癥、精神病、抗精神病藥惡性綜合征、心臟問題、肺部問題、糖尿病、肝衰竭、自殺、鎮(zhèn)靜作用、直立性低血壓、窒息、眩暈、心動(dòng)過速、血液異常、甘油三酯水平異常、膽固醇水平增加、血脂障礙、高血糖、昏厥、癲癇發(fā)作、吞咽困難、陰莖異常勃起、血檢性血小板減少性紫癜、體溫調(diào)節(jié)失調(diào)、失眠、激動(dòng)、焦慮、嗜眠、攻擊反應(yīng)、頭痛、便秘、惡心、消化不良、嘔吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻竇炎、咽炎、呼吸困難、背痛、胸痛、發(fā)熱、滲、皮膚干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、視力異常、關(guān)節(jié)痛、感覺減退、躁狂反應(yīng)、注意集中障礙、口干、疼痛、疲勞、痤瘡、瘙癢、肌痛、骨骼痛、高血壓、腹瀉、精神錯(cuò)亂、虛弱、尿失禁、嗜睡、睡眠時(shí)間增加、調(diào)節(jié)紊亂、心悸、勃起功能障礙、射精功能障礙、性高潮功能障礙、疲倦、色素沉著增加、食欲增加、自動(dòng)癥、夢活動(dòng)增加、性欲減退、神經(jīng)質(zhì)、抑郁癥、情感淡漠、緊張癥反應(yīng)、欣快感、性欲增加、健忘、情緒不穩(wěn)定、夢魘、譫妄、打哈欠、發(fā)音困難、眩暈、木僵、感覺異常、失語、感覺減退、舌麻痹、腿部痙攣、斜頸、張力減弱、昏迷、偏頭痛、反射亢進(jìn)、舞蹈手足徐動(dòng)癥、食欲減低、腸胃氣脹、口炎、黑糞癥、痔瘡、胃炎、大便失禁、噯氣(erutation)、胃食管(gastroeophageal)反流、胃腸炎、食管炎、舌頭變色、膽石病(choleithisasis)、舌水腫、憩室炎、齦炎、糞便變色、胃腸道出血、嘔血、水胂、僵直、不適、蒼白、腹部增大、腹水、肉樣瘤病、潮紅、換氣過度、支氣管痙攣、肺炎、喘鳴(tridor)、哮喘、痰液增加、抽吸、光過^:、4非汗增加、痤瘡、排汗減少、脫發(fā)、角化過度、皮膚脫落、大皰珍、皮膚潰瘍、嚴(yán)重牛皮癬、邦病、疣、苔蘚樣皮炎、多毛癥、生殖器瘙癢、蕁麻疹、室性心動(dòng)過速、心絞痛、房性期前收縮、T波倒置、室性期外收縮、ST段壓低、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌炎、調(diào)節(jié)異常、干眼病、復(fù)視、眼痛、瞼緣炎、光適應(yīng)、畏光、流淚異常、低鈉血癥、肌酸磷酸激酶增加、口渴、體重下降、血清鐵降低、惡病質(zhì)、脫水、低鉀血癥、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、低血糖、多尿、多飲、血尿癥(hemturia)、排尿困難、尿潴留、膀胱炎、腎功能不全、關(guān)節(jié)病、骨連結(jié)、滑囊炎、關(guān)節(jié)炎、月經(jīng)過多、陰道干澀、非產(chǎn)后泌乳(nonpeurperallactation)、閉經(jīng)、女性乳房疼痛、白帶、乳腺炎、痛經(jīng)、女性會(huì)陰部疼痛、經(jīng)間出血、陰道出血、SGOT升高、SGPT升高、膽汁郁積性肝炎、膽囊炎、膽石病、肝炎、肝細(xì)胞損傷、鼻出血、淺靜脈炎、血栓性靜脈炎、血小板減少、耳鳴、聽覺過敏、聽力下降、貧血、低色素性貧血、正常紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病、白細(xì)胞減少、佩-休二氏異常、男性乳房發(fā)育、男性乳房疼痛、抗利尿激素(antiduretichormone)紊亂、口苦、4非尿失調(diào)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、步態(tài)異常、不隨意肌收縮、以及損傷增加。在一些實(shí)施方案中，所述病況是精神病并且所述有效作用是抗精神病作用。在一些實(shí)施方案中，該精神病與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，該精神病是急性精神病惡化。在一些實(shí)施方案中，可適于治療的病況選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、激動(dòng)、精神病、阿耳茨海默病的行為失調(diào)、帶有精神病特點(diǎn)或雙向表現(xiàn)的抑郁、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性綜合征、焦慮、人格障礙(邊緣型以及分裂型)、癡呆、帶有激動(dòng)的癡呆、老年性癡呆、圖雷特氏綜合征、腿多動(dòng)綜合征、失眠、社交焦慮障礙、心境惡劣、ADHD、以及《瓜獨(dú)癥。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括誘導(dǎo)抗精神病作用的快速起效的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正遭受精神病的個(gè)體，使得抗精神病作用快速起效。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括誘導(dǎo)抗抑郁作用的快速起效的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正遭受抑郁的個(gè)體，使得抗抑郁作用快速起效。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括提高對(duì)抗精神病治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者的百分比的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正遭受精神病的個(gè)體，使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑時(shí)相比，更大百分比的患者經(jīng)歷了有效作用。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的體重增加的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的體重增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種4本重增加。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括在抗精神病治療過程中增加患者順應(yīng)性的一種方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用，其中所述共同施用的劑量使得與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑時(shí)的順應(yīng)性相比患者的順應(yīng)性得到增加。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的血清葡萄糖增加的方法，該方法包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的血清葡萄糖增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種血清葡萄糖增加。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的血清葡萄糖增加以及降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的體重增加的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的血清葡萄糖增加以及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種血清葡萄糖增加以及體重增加。本發(fā)明公開的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，該藥物組合物包括第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑以及第二量的抗精神病劑，其中所述第一量以及第二量^t得與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑時(shí)相比在施用該組合物時(shí)更快地達(dá)到有效的抗精神病作用。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于在單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的最大劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。本發(fā)明公開的另一個(gè)實(shí)施方案中包括包裝，該包裝包括第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑以及對(duì)于施用該第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑以及第二量的抗精神病劑的說明，其中所述第一量以及第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑時(shí)相比更快地達(dá)到有效的抗精神病作用的量。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的最大劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第二量小于單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。在以上提及的一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是典型的抗精神病藥物。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是非典型的抗精神病藥物。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是D2拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是利培酮。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是氟派啶醇。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑選自喻噻喚、苯丁基派咬、二苯胍蔓(dibenzapine)、苯并異噪唾(benzisoxidil)、以及鋰鹽。在一些實(shí)施方案中，所述吩塞。秦選自氯丙"秦(Thorazine)、美索達(dá)。秦(Serentil)、丙氯4立漆(Compazine)、石克利達(dá)口秦(Mellaril)、氟奮乃靜(Prolixin)、奮乃靜(Trilafon),以及三氟4立溱(Stelazine)。在一些實(shí)施方案中，所述苯丁基哌啶是匹莫齊特(Orap⑧)。在一些實(shí)施方案中，所述二苯胍蔓(dibenzapine)選自氯氮平(Clozari應(yīng))、洛沙平(Loxitane⑧)、奧氮平(Zyprexa⑧)，以及查辟u平(Seroque1⑧)。在一些實(shí)施方案中，所述苯并異噁唑是齊拉西酮(Geodon⑧)。在一些實(shí)施方案中，所述鋰鹽是,友酸鋰。在一些實(shí)施方案中，所述抗精神病劑選自阿立派唑(Abilify)、Etrafon、氟"泉利多(Inapsine)、硫利達(dá)。秦(Mellari魄)、替沃瘞噸(Navane)、異丙。秦(Phenergan)、甲氧氯普胺(Reglan)、氯普噢叱(Taractan)、Triavil、嗎茚酮(Moban⑧)、舍p引"朱(Serlect⑧)、氟口泉利多、氨磺必利(Solian⑧)、美派隆、帕潘立酮(Invega⑧)，以及丁苯那漆。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括降低或防止由施用利培酮所造成的高催乳素血癥的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與每天小于6mg的利培酮共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用利培酮相關(guān)聯(lián)的高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種高催乳素血癥。在上述任意的一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是具有式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在其它實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是選自下組的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在進(jìn)一步的其它實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑選自阿達(dá)色林、阿坦色林、千甲色胺、布南色林、布坦色林、辛那色林、依利色林、法南色林、氟班色林、格來色林、艾夫色林、酮色林、利丹色林、米安色林、培蘭色林、普凡色林、利坦色林、司更色林、以及托烷色林。在上述任何一些方法中，所述施用針對(duì)年齡未滿十八歲的人。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療方法，該方法包括以下步驟確定第一藥劑調(diào)節(jié)第二藥劑的藥理特性；確定該第一藥劑比第二藥劑具有更長的半衰期；并且將所述第一藥劑和第二藥劑共同施用于個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，所述藥理特性是受體占據(jù)。在一些實(shí)施方案中，所述藥理特性是所述第二藥劑的最小有效劑量。在一些實(shí)施方案中，所述第一藥劑的半衰期比所述第二藥劑的半衰期長至少約1.5倍。在一些實(shí)施方案中，所述共同施用導(dǎo)致在相繼施用第二藥劑之間的至少約50%的時(shí)間內(nèi)該第二藥劑以有效水平存在。在一些實(shí)施方案中，所述共同施用導(dǎo)致在相繼施用第二藥劑之間的基本上所有的時(shí)間內(nèi)該第二藥劑是以有效水平存在，并且其中如果用相同的施用方案和劑量單獨(dú)施用第一藥劑，則所述第二藥劑在相繼施用之間的基本上所有期間內(nèi)不會(huì)以有效水平存在。在一些實(shí)施方案中，按照一定劑量和時(shí)間間隔施用所述第一藥劑和所述第二藥劑，使得所述第二藥劑以有效水平存在一段時(shí)間，該段時(shí)間長于如果單獨(dú)施用所述第二治療劑所述第二治療劑將以有效水平而存在的時(shí)間段。本發(fā)明所述的另一個(gè)實(shí)施方案包括確定待測治療劑是否是與具有第一半衰期的治療劑進(jìn)行聯(lián)合治療的良好候選物的方法，該方法包括獲得具有第二半衰期的待測治療劑，所述第二半衰期比所述第一半衰期長，并且評(píng)估將所述待測治療劑與所述治療劑聯(lián)合施用是否允許所述治療劑在某一水平有效，而在單獨(dú)施用時(shí)，所述治療劑在該水平是無效的。一些實(shí)施方案包括確定所述待測治療劑是否增強(qiáng)受體占據(jù)的水平，其中所述受體由所述治療劑耙向。附圖簡要說明圖1A描繪了施用單一藥劑的藥物水平以及治療窗口。圖IB描繪了共同施用兩種具有相似半衰期的藥物的藥物水平以及治療窗口。圖1C描繪了共同施用兩種具有不同半衰期的藥物的藥物水平以及治療窗口。圖2描繪了在單獨(dú)施用利培酮以及氟派啶醇以及聯(lián)合施用匹馬范色林(pimavanserin)后PANSS得分的變化。圖3A和3B是柱狀圖，分別描繪了單獨(dú)使用利培酮和氟"泉啶醇治療以及與匹馬范色林聯(lián)合進(jìn)行治療在第15天和第43天的應(yīng)答者的百分比。圖4A和4B分別描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟哌啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后PANSS陽性和陰性量表中的變化。圖5A和圖5B分別描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟派啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后PANSS精神病理學(xué)以及認(rèn)知量表中的變化。圖6描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟哌啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后CGI嚴(yán)重性量表中的變化。圖7A是柱狀圖，描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟哌啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后經(jīng)歷了體重增加的個(gè)體的百分比。圖7B是柱狀圖，描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟哌啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后個(gè)體體重增加的平均值。圖8A和圖8B分別描繪了在單獨(dú)施用利培酮和氟哌啶醇以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后男性和女性催乳素水平的變化。圖9是柱狀圖，描繪了在單獨(dú)施用利培酮以及與匹馬范色林聯(lián)合施用后葡萄糖的水平。圖10描繪了單獨(dú)使用利培酮或氟哌啶醇的治療或與匹馬范色林的聯(lián)合治療的應(yīng)答者的百分比。圖11描繪了單獨(dú)使用利培酮的治療或與匹馬范色林的聯(lián)合治療的應(yīng)答者的百分比。圖12A描繪了在施用了匹馬范色林、氟哌啶醇、或聯(lián)合施用匹馬范色林與氟"泉啶醇后，在安非他明誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中小鼠行走的距離。圖12B描繪了在苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，向小鼠施用匹馬范色林、氟哌啶醇、或聯(lián)合施用匹馬范色林與氟哌啶醇的劑量應(yīng)答曲線。圖13A描繪了在地佐環(huán)平誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，向小鼠施用匹馬范色林、氟派咬醇、或聯(lián)合施用匹馬范色林與氟哌啶醇的劑量應(yīng)答曲線。圖13B描繪了等效劑量圖，該等效劑量圖證實(shí)了聯(lián)合施用氟哌啶醇與匹馬范色林的協(xié)同作用。圖14A描繪了在地佐環(huán)平誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，向小鼠施用匹馬范色林、利培酮、或聯(lián)合施用匹馬范色林與利培酮的劑量應(yīng)答曲線。圖14B描繪了等效劑量圖，該等效劑量圖證實(shí)了在聯(lián)合施用利培酮與匹馬范色林后的協(xié)同作用。圖15A顯示了在苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，在施用匹馬范色林、阿立哌唑、或聯(lián)合施用匹馬范色林與阿立哌唑后小鼠行走的距離。圖15B顯示了在苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，向小鼠施用匹馬范色林、阿立口泉唑、或聯(lián)合施用匹馬范色;f木與阿立p泉唑的劑量應(yīng)答曲線。圖16A顯示了在苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，施用匹馬范色林、喹疏平、或聯(lián)合施用匹馬范色林與喹疏平后小鼠行走的距離。圖16B顯示了在苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)測定中，向小鼠施用匹馬范色林、喹疏平、或聯(lián)合施用匹馬范色林與喹硫平的劑量應(yīng)答曲線。圖17描繪了等效劑量圖，該等效劑量圖證實(shí)了在聯(lián)合施用喹疏平與匹馬范色林后的加和性。圖18是柱狀圖，描繪了在新事物識(shí)別(novelobjectrecognition)測定中，在施用運(yùn)載體、匹馬范色林、利培酮、奧氮平、以及聯(lián)合施用匹馬范色林與利培酮或奧氮平后新物體識(shí)別的百分比。圖19描繪了在體內(nèi)小鼠認(rèn)知的模型中，在施用運(yùn)載體、利培酮、匹馬范色林、以及聯(lián)合施用利培酮與匹馬范色林后，反復(fù)試驗(yàn)后在八臂迷宮(radialarmmaze)中的工<乍i己'fc4昔i吳。圖20A描繪了在施用利培酮、氟派啶醇、或匹馬范色林后血清催乳素的水平。圖20B是柱狀圖，描繪了在聯(lián)合施用匹馬范色林與利培酮或氟哌啶醇后血清催乳素的水平。圖21A和21B分別描繪了在施用匹馬范色林后，大鼠中氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵硬癥以及利培酮誘導(dǎo)的僵硬癥的劑量應(yīng)答曲線。圖22描繪了在單獨(dú)施用利培酮以及聯(lián)合施用匹馬范色林后催乳素水平的變化平均值。圖23描繪了在每天單次施用后，利培酮和匹馬范色林的血漿濃度。圖24描繪了在每天單次施用利培酮和匹馬范色林后，5-HT2A和D2的受體占據(jù)。圖25描繪了在每天將匹馬范色林與1mg的利培酮聯(lián)合施用后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)。圖26A和26B描繪了在每天兩次3mg的利培酮單獨(dú)施用(圖26A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖26B)后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)(排除了來自帕潘立酮的貢獻(xiàn))。圖27A和27B描繪了在每天兩次3mg利培酮單獨(dú)施用(圖27A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖27B)后，帕潘立酮對(duì)5-HT2A和D2受體的占據(jù)。圖28A和28B描繪了在每天兩次3mg利培酮單獨(dú)施用(圖28A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖28B)后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)(包括來自帕潘立酮的貢獻(xiàn))。圖29A和29B描繪了在每天兩次1mg利培酮單獨(dú)施用(圖29A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖29B)后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)(排除了來自帕潘立酮的貢獻(xiàn))。圖30A和30B描繪了在每天兩次1mg利培酮單獨(dú)施用(圖30A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖30B)后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)(包括了來自帕潘立酮的貢獻(xiàn))。圖31A和31B描繪了在每天兩次1mg利培酮單獨(dú)施用(圖31A)以及與匹馬范色林聯(lián)合施用(圖31B)后，5-HT2A和D2受體的占據(jù)(包括了來自帕潘立酮的貢獻(xiàn))。一些實(shí)施方案的詳細(xì)說明一些實(shí)施方案包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑增強(qiáng)了抗精神病劑的功效而減少了由該抗精神病劑引起的副作用。盡管不被任何特定的理論所束縛，相信5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑可以調(diào)節(jié)抗精神病劑的D2的拮抗活性。特別地，相信5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑在對(duì)精神病作用(例如，幻覺)負(fù)責(zé)的腦部區(qū)域增強(qiáng)了D2的拮抗活性，而同時(shí)在腦部區(qū)域消除造成不良的副作用(例如，認(rèn)知缺損、抑郁、以及錐體外系副作用)的D2的拮抗活性。這兩種作用(在與運(yùn)動(dòng)控制或認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)的腦部區(qū)域內(nèi)減少了不希望的D2受體阻滯的作用，而同時(shí)增加了所希望的抗精神病作用的有效性)將導(dǎo)致抗精神病功效的增加，同時(shí)減少副作用。"共同施用"或"聯(lián)合"施用指可在患者血流中同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種或多種藥劑，不論事實(shí)上何時(shí)或怎樣施用所述藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，同時(shí)施用所述藥劑。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，通過將這些藥劑在單一劑型中混合來實(shí)現(xiàn)聯(lián)合施用。在另一實(shí)施方案中，順序地使用所述藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過相同的途徑施用所述藥劑。例如，在一些實(shí)施方案中，兩種藥劑均被口服施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過不同的途徑施用所述藥劑。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，口服施用一種藥劑，并且通過靜脈注射施用另一種藥劑。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑的使用允許將抗精神病劑的劑量降低。這種降低導(dǎo)致了由該抗精神病劑引起的副作用的嚴(yán)重性得到消除或降低。此外，在一些實(shí)施方案中，降低抗精神病劑的劑量允許上述D2拮抗作用的有益區(qū)域性調(diào)節(jié)起效。盡管不被任何特定的理論所束縛，相信如果抗精神病劑的劑量過高，從而導(dǎo)致D2的高拮抗活性，那么上述的D2拮抗/f乍用的區(qū)域性調(diào)節(jié)將不具有顯著的有效作用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的共同施用消除或降低了在以有效劑量單獨(dú)施用抗精神病藥物時(shí)由該抗精神病藥物引起的一種或多種副作用的嚴(yán)重性。在不同的實(shí)施方案中，所述副作用選自中風(fēng)、震顫、鎮(zhèn)靜作用、胃腸道問題、神經(jīng)學(xué)問題、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、腦血管事件、運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、靜坐不能、帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、催乳素血癥、僵硬癥、精神病、抗精神病藥惡性綜合征、心臟問題、肺部問題、糖尿病、肝衰竭、自殺、鎮(zhèn)靜作用、直立性低血壓、窒息、眩暈、心動(dòng)過速、血液異常(包括甘油三酯水平異常、膽固醇水平增加、血脂障礙、以及高血糖)、昏厥、癲癇發(fā)作、吞咽困難、陰莖異常勃起、血栓性血小板減少性紫癜、體溫調(diào)節(jié)失調(diào)、失眠、激動(dòng)、焦慮、嗜眠、攻擊反應(yīng)、頭痛、便秘、惡心、消化不良、嘔吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻竇炎、咽炎、呼吸困難、背痛、胸痛、發(fā)熱、滲、皮膚干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、視力異常、關(guān)節(jié)痛、感覺減退、躁狂反應(yīng)、注意集中障礙、口干、疼痛、疲勞、痤瘡、瘙癢、肌痛、骨骼痛、高血壓、腹瀉、精神錯(cuò)亂、虛弱、尿失禁、嗜睡、睡眠時(shí)間增加、調(diào)節(jié)紊亂、心悸、勃起功能障礙、射精功能障礙、性高潮功能障礙、疲倦、色素沉著增加、食欲增加、自動(dòng)癥、夢活動(dòng)增加、性欲減退、神經(jīng)質(zhì)、抑郁癥、情感淡漠、緊張癥反應(yīng)、欣快感、性欲增加、健忘、情緒不穩(wěn)定、夢魘、譫妄、打哈欠、發(fā)音困難、眩暈、木僵、感覺異常、失語、感覺減退、舌麻痹、腿部痙攣、斜頸、張力減弱、昏迷、偏頭痛、反射亢進(jìn)、舞蹈手足徐動(dòng)癥、食欲減低、腸胃氣脹、口炎、黑糞癥、痔瘡、胃炎、大便失禁、噯氣、胃食管反流、胃腸炎、食管炎、舌頭變色、膽石病、舌水腫、憩室炎、齦炎、糞便變色、胃腸道出血、嘔血、水腫、僵直、不適、蒼白、腹部增大、腹水、肉樣瘤病、潮紅、換氣過度、支氣管痙攣、肺炎、喘鳴、哮喘、痰液增加、抽吸、光過敏、排汙增加、痤瘡、排汗減少、脫發(fā)、角化過度、皮膚脫落、大皰滲、皮膚潰瘍、嚴(yán)重牛皮癬、療病、疣、苔蘚樣皮炎、多毛癥、生殖器瘙癢、蕁麻疹、室性心動(dòng)過速、心絞痛、房性期前收縮、T波倒置、室性期外收縮、ST段壓低、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌炎、調(diào)節(jié)異常、干眼病、復(fù)視、眼痛、瞼緣炎、光適應(yīng)、畏光、流淚異常、低鈉血癥、肌酸磷酸激酶增加、口渴、體重下降、血清鐵降低、惡病質(zhì)、脫水、低鉀血癥、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、低血糖、多尿、多飲、血尿癥、排尿困難、尿潴留、膀胱炎、腎功能不全、關(guān)節(jié)病、骨連結(jié)、滑嚢炎、關(guān)節(jié)炎、月經(jīng)過多、陰道干澀、非產(chǎn)后泌乳、閉經(jīng)、女性乳房疼痛、白帶、乳腺炎、痛經(jīng)、女性會(huì)陰部疼痛、經(jīng)間出血、陰道出血、SGOT升高、SGPT升高、膽汁郁積性肝炎、膽嚢炎、膽石病、肝炎、肝細(xì)胞損傷、鼻出血、淺靜脈炎、血栓性靜脈炎、血小板減少、耳鳴、聽覺過敏、聽力下降、貧血、低色素性貧血、正常紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病、白細(xì)胞減少、佩-休二氏異常、男性乳房發(fā)育、男性乳房疼痛、抗利尿激素紊亂、口苦、排尿失調(diào)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、步態(tài)異常、不隨意肌收縮、以及損傷增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，該副作用是體重增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，副作用與將該抗精神病藥物施用于18歲以下的兒童相關(guān)聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，兒童中的副作用選自精神病、精神分裂癥、綜合性精神發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、圖雷特氏綜合征、行為紊亂、攻擊性、注意力以及機(jī)能亢進(jìn)困難(例如，ADD、ADHD)。在一些實(shí)施方案中，體重增加、心律問題，以及糖尿病的副作用在兒童中更加嚴(yán)重。在一些實(shí)施方案中，由于減少了副作用，本發(fā)明所述的共同施用可用于在抗精神病治療的過程中增加患者的順應(yīng)性。在一些實(shí)施方案中，以次最大水平施用抗精神病劑。在各種此類實(shí)施方案中，抗精神病劑的劑量小于最大劑量的約75%、60°/。、50%、40%、30%、20%、或10%。"最大劑量"指在單獨(dú)施用該藥劑時(shí)進(jìn)一步增加劑量不導(dǎo)致治療作用的任何顯著提高的最小劑量。在一些實(shí)施方案中，以一定劑量施用抗精神病劑，該劑量小于在單獨(dú)施用該抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。在不同的實(shí)施方案中，該劑量小于有效劑量的約75%、60%、50%、40%、30%、20%、或10%。"有效劑量"指在單獨(dú)施用藥劑時(shí)實(shí)現(xiàn)臨床相關(guān)的治療作用所需要的最低劑量。在一些實(shí)施方案中，將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用導(dǎo)致有效作用的快速起效。換而言之，在一些實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用抗精神病劑時(shí)相比更快地實(shí)現(xiàn)了有效活性。在各種實(shí)施方案中，有效活性的快速起效表現(xiàn)為與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑時(shí)相比，以超過約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、lOO0/"110%、130%、150%、200%、300%、400%、或500%的更快速度實(shí)現(xiàn)臨床相關(guān)治療作用。在一些實(shí)施方案中，有效活性的快速起效表現(xiàn)為與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑時(shí)相比，更大百分比的患者在特定治療時(shí)間段后經(jīng)歷了有效作用。在各種實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用有效劑量的抗精神病劑相比，經(jīng)歷了有效作用的患者的百分比增加了超過約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、110%、130°/。、150%、200%、300%、400%、或500%。在一些實(shí)施方案中，該特定的時(shí)間段是兩周。在各種實(shí)施方案中，將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑抗精神病劑共同施用以治療、防止、或改善神經(jīng)精神性紊亂的多種癥狀，包括但不局限于精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂、抑郁(包括心境惡劣、治療抵抗性抑郁，以及與精神病相關(guān)的抑郁)、認(rèn)知障礙、攻擊性(包括沖動(dòng)性攻擊)、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫性障礙、邊緣型人格障礙、邊緣性精神障礙、多重精神發(fā)育障礙(multiplexdevelopmentaldisorder,MDD)、4亍為紊舌L(包括與年齡相關(guān)性癡呆癥相關(guān)聯(lián)的行為紊亂)、精神病(包括與癡呆相關(guān)聯(lián)的精神病、與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病、與阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)的精神病、由治療(如帕金森病的治療)所誘導(dǎo)的精神病，或者與創(chuàng)傷后精神緊張性紊亂有關(guān)的精神病)、自殺傾向、雙相性精神障礙、睡眠障礙(包括睡眠維持性失眠、長期性失眠、短暫性失眠，以及睡眠期間的周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS))、成癮(包括藥物成癮或酒精成癮、阿片類物質(zhì)成癮，以及尼古丁成癮)、注意力缺陷多動(dòng)障礙(attentiondeficithyperactivitydisorder)(ADHD)、創(chuàng)傷后精神緊張性紊亂(PTSD)、圖雷特氏綜合征、焦慮(包括廣泛性焦慮障礙(GAD))、孤獨(dú)癥、唐氏綜合征、學(xué)習(xí)障礙、心身障礙、酒精戒斷、癲癇、疼痛(包括慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、纖維肌痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛，以及交感反射性營養(yǎng)不良)、與谷氨酸功能低下(hypoglutamatergia)相關(guān)聯(lián)的疾病(包括精神分裂癥、兒童^4蟲癥以及癡呆)，以及5-羥色胺綜合征。在一些實(shí)施方案中，將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用以治療、防止、或改善神經(jīng)退行性障礙的癥狀，包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、脊髓小腦萎縮(spinocerebellaratrophy)、額顳癡呆、核上性麻瘠、或路易體癡呆。在一些實(shí)施方案中，將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用以治療、防止、或改善錐體外系紊亂的癥狀，包括但不局限于運(yùn)動(dòng)障礙(如由帕金森病的治療所誘導(dǎo))、運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、意識(shí)活動(dòng)遲緩、抽搐、靜坐不能(如由精神抑制藥或SSRI藥劑所誘導(dǎo))、弗里德利希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich'sataxia)、馬-約病(Machado-Joseph'sdisease)、張力障礙、震顫、腿多動(dòng)綜合征，或肌陣攣。在一些實(shí)施方案中，將5-HT2反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用以治療、防止、或改善以下疾病的癥狀化療引起的嘔吐、虛弱、開/關(guān)現(xiàn)象、非胰島素依賴型糖尿病、代謝綜合征、自身免疫性疾病(包括狼瘡和多發(fā)性硬化癥)、膿毒癥、眼內(nèi)壓增加、青光眼、視網(wǎng)膜疾病(包括年齡相關(guān)性黃斑變性)、邦納綜合征(CharlesBonnetsyndrome)、藥物濫用、睡眠呼吸暫停、胰腺炎(pancreatis)、厭食癥、貪食癥、與酗酒相關(guān)的疾病、腦血管意外、肌萎縮側(cè)索硬化癥、與艾滋病有關(guān)的癡呆癥、腦外傷或脊髓損傷、耳鳴、絕經(jīng)期癥狀(如潮紅)、性功能障礙(包括女性性功能障礙、女性性喚起功能障礙、機(jī)能減退的性欲障礙、性欲降低、疼痛、厭惡、女性性高潮障礙、以及射精困難)、男性低生育率、低精子活力、脫發(fā)或頭發(fā)稀疏、失禁、痔瘡、偏頭痛、高血壓、血栓形成(包括與心肌梗死、中風(fēng)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、以及周圍血管疾病相關(guān)聯(lián)的血栓形成)、激素活性的異常(如異常的ACTH水平、皮質(zhì)酮、凝乳酶、或催乳素)、激素紊亂(包括庫興氏病、阿狄森氏病、以及高泌乳素血癥)、垂體瘤(包括催乳素瘤)、與垂體瘤相關(guān)聯(lián)的副作用(包括高泌乳素血癥、不孕癥、月經(jīng)變化、閉經(jīng)、乳溢、性欲喪失、陰道干澀、骨質(zhì)疏松癥、陽痿、頭痛、失明、以及復(fù)視)、血管痙攣、缺血、心臟心律失常、心功能不全、哮喘、肺氣腫、或食欲紊亂。在一些實(shí)施方案中，采用共同施用以治療、防止、或改善精神病。精神病的功能性起因可包括精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病、雙相性精神障礙、嚴(yán)重的臨床性抑郁、嚴(yán)重的心理社會(huì)應(yīng)激、睡眠剝奪、神經(jīng)障礙(包括腦部腫瘤、路易體癡呆、多發(fā)性石更化癥、以及肉樣瘤病)、電解質(zhì)紊亂(包括低釣血癥、高鈉血癥、低鈉血癥、低鐘血癥、低4美血癥、高4美血癥、高鈣血癥、低磷酸鹽血癥、以及低血糖)、狼瘡、AIDS、麻風(fēng)病、疾疾、流感、月思腺炎、精神活性藥物中毒或停藥(包括酒精、巴比妥類、苯二氮卓類、抗膽堿能藥物、阿托品、東莨菪堿、曼陀羅草、抗組胺藥物、可卡因、苯丙胺類)、以及致幻藥(包括大麻、LSD、賽洛西賓、麥斯卡林、MDMA、以及PCP)。精神病可包括多種癥狀如妄想、幻想、語言紊亂、行為紊亂、總體現(xiàn)實(shí)扭曲、心理能力受損、情感反應(yīng)受損、意識(shí)水平波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)定向差、不能執(zhí)行簡單的心理任務(wù)、向人、地點(diǎn)或時(shí)間的定向力障礙、精神錯(cuò)亂、或記憶受損。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者正經(jīng)歷急性精神病惡化。本發(fā)明所述的某些組合的快速起效特點(diǎn)在治療急性精神病惡化方面是特別具有優(yōu)勢的。在一些實(shí)施方案中，組合被用于治療或改善精神分裂癥并且特別地用于治療或改善與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的精神病。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者顯示出對(duì)抗精神病治療的先前的應(yīng)答。在一個(gè)實(shí)施方案中，這位患者表現(xiàn)出中等程度的心理性病態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，共同施用被用于治療抑郁。在一個(gè)實(shí)施方案中，與用典型的抗抑郁藥物(例如，SSRI)所觀察的活性起效相比，共同施用導(dǎo)致了抗抑郁活性的快速起始。在各種實(shí)施方案中，在小于約8周、6周、4周、或2周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了有效的抗抑郁活性。許多抗精神病劑增加了血清葡萄糖的水平。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，將5-HT2A反向激動(dòng)劑與抗精神病藥物組合導(dǎo)致使血清葡萄糖的升高減少而維持功效。因此，在各種實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用以防止或降低與施用該抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的血清葡萄糖的增加。許多抗精神病劑造成體重水平增加。在一些實(shí)施方案中，將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用以防止或降低與施用該抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的體重增加。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是5-HT2A受體選擇性的。"選擇性"是指足以影響所希望的來自5-HT2A受體的應(yīng)答的量的化合物對(duì)其它某些受體類型、亞型、類別、或亞類的活性具有很少的作用或沒有作用。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑在一些濃度下不與其它5-羥色胺受體(5-HT1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6、以及7)強(qiáng)烈地相互作用，但在這些濃度下5-HT2A受#^的信號(hào)受到強(qiáng)烈地或徹底地抑制。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑相對(duì)于其它單胺結(jié)合的受體(如多巴胺能受體、組胺能受體、腎上腺素能受體以及毒蕈堿受體)而言是選擇性的。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)D2受體具有^l少的活性或沒有活性。在各種實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑選自鹽酸阿達(dá)色林、酒石酸阿坦色林、鹽酸千甲色胺、布南色林、布坦色林、鹽酸辛那色林、依利色林、法南色林、氟班色林、格來色林、艾夫色林、酮色林、利丹色林、鹽酸米安色林、鹽酸培蘭色林、普凡色林、利坦色林、司更色林、鹽酸托烷色林、伊潘立酮、舍吲哚、EMR-62218、Org-5222、佐替平、阿塞那平、奧卡培酮、APD125，以及AVE8488。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑選自公開于美國專利號(hào)6,756,393、6,911,452、或6,358,698或美國申請(qǐng)公開號(hào)2004-0106600中(這HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑選自以下結(jié)構(gòu)之一或其前藥、代謝物、水合物、溶劑化物、多晶型物、以及在藥學(xué)上可接受的鹽在一個(gè)實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是匹馬范色林(pimavanserin)或其前藥、代i射物、水合物、溶劑化物、多晶型物、以及藥學(xué)上可接受的鹽。匹馬范色林(也被稱為N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺、N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(l-甲基-4-哌啶基)^，-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲、1-(4-氟千基)-l-(l-甲基哌啶-4-基)-3-[4-(2-甲基丙氧基)千基]脲或ACP-103)具有式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(1)?？色@得若干鹽以及結(jié)晶形式的匹馬范色林。示例性的鹽包括酒石酸鹽、半酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、辟L酸鹽、以及乙二酸鹽(edisylate)(乙二磺酸鹽)。包4舌上述離子及其它離子的匹馬范色林鹽在2005年9月26日提交的題為"N-(4-氟千基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)^，-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺的鹽以及它們的制備(SaltsofN-(4-Fl療obenzyl)-N隱(1-Methylpiperidin^-yO-N'-^-P-MethylpropyloxjOPhenylmethyDCarbamimdeandTheirPreparation)"的美國專利公開號(hào)2006-0111399中被描述，其全文通過引用并入本文。酒石酸鹽的幾種結(jié)晶形式被稱為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E以及晶型F、且均在2006年9月26日提交的題為"N-(4-氟千基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-N，-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰胺及其酒石酸鹽以及晶體形式的合成(SYNTHESISOFN-(4-FLUOROBENZYL)-N-(l-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-N，-(4-(2-METHYLPROPYLOXY)PHENYLMETHYL)CARBAMIDEANDITSTARTRATESALTANDCRYSTALLINEFORMS)"的美國專利公開號(hào)2006-0106063中有說明，其全文通過引用結(jié)合在此。在一個(gè)實(shí)施方案中，匹馬范色林的酒石酸鹽的晶態(tài)形式是晶型A。在另一個(gè)實(shí)施方案中，匹馬范色林的酒石酸鹽的晶態(tài)形式是晶型C。匹馬范色林(包括，例如酒石酸鹽)可被配制成片劑，如在2007年3月15日提交的美國專利公開號(hào)2007-0260064，以及2007年3月15日提交的美國專利公開號(hào)2007-0264330中更詳細(xì)地做了說明，其全文通過引用并入本文。"前藥"指在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成母體藥物的藥劑。這些前藥經(jīng)常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下它們比母體藥物更容易進(jìn)行施用。例如，它們通過口服施用可以是生物可利用的，而母體藥物卻不行。該前藥相比于母體藥物在藥物組合物中還具有改善的溶解性。前藥的例子(沒有限制性)可以是化合物，該化合物可作為酯("前藥")施用，以在水溶解性對(duì)流動(dòng)性不利時(shí)促進(jìn)跨細(xì)胞膜的傳遞，而當(dāng)處于細(xì)胞內(nèi)時(shí)(此時(shí)水溶解性是有益的)，該前藥被代謝水解成活性實(shí)體羧酸。前藥的另一個(gè)例子可以是鍵合至酸基團(tuán)上的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽被代謝以釋放出活性部分。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常i見步驟i兌明于例如Z)es/g"o/ZVc^n^s,(H.Bundgaard編，Elsevier,1985)中，其全文通過引用并入本文。代謝物包括活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)在將母體化合物引入生物環(huán)境中時(shí)生成。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的鹽，該鹽對(duì)施用了此種鹽的生物體不引起顯著性刺激，并且不消除該化合物的生物活性和特性。在一些實(shí)施方案中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥物鹽可通過將化合物與無機(jī)酸(如氫卣酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、^L酸、硝酸、磷酸等)反應(yīng)而獲得。藥物鹽還可通過將化合物與有機(jī)酸(如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如醋酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應(yīng)而獲得。藥物鹽還可通過將化合物與堿反應(yīng)以形成鹽來獲得，例如銨鹽、堿金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)堿的鹽(諸如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C廣C7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺)、以及氨基酸的鹽(諸如精氨酸、賴氨酸等)。如果藥物制劑的制造涉及將藥物賦形劑與鹽形式的活性成分充分混合，那么可能希望使用非石威性的藥物賦形劑(即，酸性或中性的賦形劑)。匹馬范色林對(duì)單胺受體(特別是5-羥色胺受體)顯示活性，并且特別地作為反向激動(dòng)劑在5-HT2A受體上發(fā)揮作用。使用基于細(xì)胞的體外功能性測定和放射性配體結(jié)合測定，該化合物作為反向激動(dòng)劑(以及竟?fàn)幮赞卓箘?對(duì)5HT2A受體顯示出高效力。使用基于細(xì)胞的體外功能性測定和放射性配體結(jié)合測定，該化合物作為反向激動(dòng)劑(以及竟?fàn)幮赞卓箘?對(duì)5-HT2c受體顯示出較低的效力。該化合物對(duì)多巴胺受體亞型缺乏活性。與已存在的非典型性抗精神病藥物不同，匹馬范色林對(duì)與其它抗精神病藥物的劑量限制性副作用范圍有關(guān)的各種其它靶點(diǎn)不具有顯著的效力。例如，與氯氮平和奧氮平不同，匹馬范色林對(duì)介導(dǎo)鎮(zhèn)靜以及潛在性體重增加的毒蕈堿受體和組胺能受體不具有顯著的活性。該化合物還缺乏氯氮平、奧氮平、利培酮、以及齊拉西酮的a-腎上腺素能拮抗劑活性，該活性可能促成心血管副作用。此外，該化合物對(duì)控制胃腸道的功能和心肌發(fā)育的5HT2B受體缺乏效力。匹馬范色林在多種被認(rèn)為對(duì)抗精神病活性具有預(yù)測性的模型中具有活性，如在由DOI((士)-2，5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺，一種5-羥色胺激動(dòng)劑)誘導(dǎo)的大鼠頭部顫搐中以及在由N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑MK-801誘導(dǎo)的小鼠多動(dòng)性改善中。在這些模型中，該化合物在3mg/kg和10mg/kg的口服劑量下是有效的。在缺乏感覺運(yùn)動(dòng)門控的大鼠模型中(類似于精神分裂癥所表現(xiàn)的缺陷)，匹馬范色林在1mg/kg和3mg/kgSC的劑量下有力地逆轉(zhuǎn)了由DOI誘導(dǎo)的門控缺乏。匹馬范色林在腹膜內(nèi)劑量高達(dá)32mg/kg時(shí)仍不會(huì)使小鼠的簡單自動(dòng)成型應(yīng)答的學(xué)習(xí)中斷。匹馬范色林的藥理學(xué)特征提示它是有效的抗精神病劑但沒有該類型中其它化合物常見的副作用。因此，匹馬范色林當(dāng)被用于治療精神分裂癥個(gè)體時(shí)將具有抗精神病的活性。匹馬范色林可通過以下說明的方法、或者通過這些方法的調(diào)整進(jìn)行合成。對(duì)該方法進(jìn)行調(diào)整的方式包括對(duì)溫度、溶劑、試劑等進(jìn)行的調(diào)整。合成的第一步(如下所示)在醋酸、NaBH3CN、以及甲醇的存在下進(jìn)行，以產(chǎn)生具有式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>可通過在約80°C用異丁基溴和碳酸鉀在二甲基甲酰胺(DMF)中處理具有式(III)的化合物而合成具有式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>具有式(IV)的化合物可通過與甲醇/水中的氫氧化鉀反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成具有式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將具有式(V)的化合物加熱，以在四氫呋喃(THF)中與二苯基磷?；B氮化物(DPPA)以及質(zhì)子海綿一起進(jìn)行回流，以生成具有式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>最后，將具有式(II)的化合物與具有式(VI)的化合物在二氯甲烷中反應(yīng)，生成具有式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>可與5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑共同施用的合適的抗精神病劑的非限制性例子包括吩p塞溱、苯丁基哌啶、二苯胍蔓(dibenzapine)、苯并異噁唑、以及鋰鹽。在一些實(shí)施方案中，吩噻喚選自氯丙。秦(Thorazine⑧)、美索達(dá)p秦(Serentil)、丙氯4立噢(Compazine)、辟u利達(dá)。秦(Mellaril)、氟奮乃靜(Prolixin)、奮乃靜(Trilafon⑧)，以及三氟拉，秦(Stelazine⑧)。在一些實(shí)施方案中，苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(Haldo1⑧)以及匹莫齊特(Orap⑧)。在一些實(shí)施方案中，二苯胍蔓選自氯氮平(Clozari1⑧)、洛沙平(Loxitane⑧)、奧氮平(Zyprexa⑧)，以及p查疏平(Seroque1⑧)。在一些實(shí)施方案中，苯并異噪、唑選自利派酮(Risperdal)以及齊拉西酮(Geodon)。在一些實(shí)施方案中，鋰鹽是石友酸鋰。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑選自阿立哌唑(Abilify⑧)、Etrafon、氟派利多(Inapsine)、硫利達(dá)。秦(Mellaril)、替沃瘞吃(Navane)、普魯米近(Phenergan)、甲氧氯普胺(Reglan)、氯普塞化(Taractan)、Triavi媳、嗎茚酮(Moban⑧)、舍"引哚(Serlect⑧)、氟口泉利多、氨磺必利(Solian⑧)、美"泉隆、帕潘立酮(Invega⑧)，以及丁苯那。秦。在一些實(shí)施方案中，抗精神病劑是D2拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，抗精神病藥物是典型的抗精神病藥物。在一些實(shí)施方案中，抗精神病藥物是非典型的抗精神病藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將匹馬范色林與抗精神病藥物氟哌啶醇共同施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將匹馬范色林與抗精神病藥物利培酮共同施用。在不同的實(shí)施方案中，所施用的氟哌啶醇的劑量小于約每天0.5mg、1mg、2mg、或3mg。在不同的實(shí)施方案中，所施用的利培酮的劑量小于每天約0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、或6mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，所施用的利培酮的劑量是每天約2mg。在不同的實(shí)施方案中，所施用的匹馬范色林的劑量是每天從大約10mg至大約15mg、從大約15mg至大約20mg、從大約20mg至大約25mg、從大約25mg至大約30mg、從大約30mg至大約40mg、從大約40mg至大約50mg、從大約50mg至大約60mg、從大約60mg至大約70mg、或從大約70mg至大約80mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，匹馬范色林的劑量是每天約20mg。一些實(shí)施方案包括藥物組合物，該藥物組合物包括處于單一劑型中的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑以及抗精神病劑。此類藥物組合物可包括生理學(xué)上可接受的表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、增滑劑、懸浮劑、薄膜形成物質(zhì)、以及包衣助劑、或它們的組合。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學(xué)領(lǐng)域熟知的，并說明于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.，Easton,PA(1990),其全文通過引用并入本文。在藥物組合物中可提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甜味劑、香料、調(diào)味劑等。例如，苯甲酸鈉、抗壞血酸以及鄰羥基苯甲酸的酯可作為防腐劑而^皮添加。此外，可使用抗氧化劑和懸浮劑。在不同的實(shí)施方案中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇等可作為表面活性劑來使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、甘露醇、輕質(zhì)無水硅酸鹽(lightanhydroussilicate)、鋁Si鎂、硅酸鋁鎂(magnesiummethasilicatealuminate)、合成的石圭酸4呂、碳酸釣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等可作為賦形劑來使用；硬脂酸鎂、滑石、氫化油等可作為增滑劑來使用；椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆可作為懸浮劑或潤滑劑來使用；作為碳水化合物(如纖維素或糖)的衍生物的醋酞纖維素、或作為聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙燁酸共聚物可作為懸浮劑來使用；并且增塑劑(如酞酸酯等)可作為懸浮劑來使用。術(shù)語"載體"定義了有助于化合物結(jié)合至細(xì)胞或組織中的化學(xué)化合物。例如，二甲基亞砜(DMSO)是通常使用的載體，因?yàn)槠溆兄趯⒃S多有機(jī)化合物才聶取進(jìn)入生物體的細(xì)胞或組織中。術(shù)語"稀釋劑"定義了稀釋于水中的化學(xué)化合物，其將溶解感興趣的化合物并穩(wěn)定該化合物的生物活性形式。溶解于緩沖液中的鹽在本領(lǐng)域內(nèi)作為稀釋劑來利用。一種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖鹽溶液，因?yàn)槠淠M了人血的鹽條件。因?yàn)榫彌_鹽在低濃度時(shí)能控制溶液的pH,所以緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術(shù)語"生理學(xué)可接受的"定義了不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。本發(fā)明所述的用于組合物的配制和施用的技術(shù)可見于"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.,Easton，PA,第18W反,1990。合適的施用途徑可以是例如包括口服、直腸、經(jīng)粘膜、局部、或腸內(nèi)施用；腸胃外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射、以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、或眼內(nèi)注射?；衔镞€能以緩釋或控釋劑型施用(包括貯庫注射(depotinjection)、滲透泵、丸劑、經(jīng)皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼劑等)從而以預(yù)定的速率進(jìn)行延長和/或定時(shí)、脈沖施用。本發(fā)明的藥物組合物可以按照本身已知的方式(例如，通過常規(guī)的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研細(xì)、乳化、膠囊化、包埋、或壓片等方法)進(jìn)行制備。因此，如本發(fā)明所述的用途的藥物組合物可使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體(包括有助于將活性化合物制成藥學(xué)上可使用的制劑的賦形劑和助劑)以常規(guī)方式進(jìn)行配制。合適的制劑取決于所選擇的施用途徑。任何熟知的技術(shù)、載體、以及賦形劑可4皮合適地且如本領(lǐng)域所理解的方式^f吏用；例如在以上的Remington'sPharmaceuticalSciences中所述的?？勺⑸湮锬軌蛞猿Ｒ?guī)形式來制備，作為液體溶液或懸浮液、適合于在注射前形成溶液或液體懸浮液的固形物、或作為乳劑。合適的賦形劑例如是水、生理鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卯磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。此外，如果希望的話，這些可注射的藥物組合物可包含少量無毒的助劑物質(zhì)，如潤濕劑、pH緩沖劑等。生理學(xué)上相容的緩沖劑包括但不限于漢克斯溶液、林格氏溶液、或生理鹽水緩沖劑。如果希望的話，可利用吸收增強(qiáng)制劑(例如，脂質(zhì)體)。對(duì)于經(jīng)粘膜施用，在制劑中可使用對(duì)欲滲透的屏障合適的滲透劑。用于腸胃外施用(例如，通過團(tuán)注或連續(xù)輸注)的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可被制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。合適的親脂溶劑或運(yùn)載體包括脂肪油(如芝麻油)、或其它有機(jī)油(如大豆油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或甘油三酯)、或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可包含提高懸浮液祐度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可包含合適的穩(wěn)定劑或試劑，其增加了化合物的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液。用于注射的制劑可以以帶有添加的防腐劑的單位劑型(如，在安瓿或多劑量的容器中)存在。這些組合物可采用諸如處于油性或水性運(yùn)載體中的懸浮液、溶液、或乳劑的形式，且可以包含配制劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑、和/或分散劑?？商娲兀钚越M分可為粉末形式，在使用之前與合適的運(yùn)載體(如無菌無熱原水)配制。對(duì)于口服施用，可以通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合容易地配制化合物。這些載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制成片劑、丸劑、糖衣片、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液等，以由待治療的患者口服攝取。口服使用的藥物制劑可通過以下方法獲得將活性化合物與固體賦形劑相組合，任選地將所得的混合物磨碎，如果需要，在添加合適的助劑之后加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣片核心。具體地，合適的賦形劑是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。糖衣片核心擁有合適的包衣。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，該糖溶液任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化4太、漆溶液(lacquersolution),以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭咸砑拥狡瑒┗蛱且缕陌轮杏糜谧R(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，該糖溶液可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭咸砑拥狡瑒┗蛱且缕陌轮杏糜谧R(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組合?？煽诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的插接式膠囊(push-fitcapsule)、以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的軟密封膠嚢。插接式膠嚢可含有與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如淀粉)，和/或潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)以及任選地與穩(wěn)定劑相混合的活性成分。在軟膠嚢中，活性化合物可溶解或懸浮于合適的液體(如脂肪油、液體石蠟、或液態(tài)的聚乙二醇)中。此外，可添加穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿?yīng)當(dāng)為適于該施用方式的劑量。對(duì)于口腔施用，組合物可以采用按照常規(guī)的方式配制的片劑或錠劑的形式。對(duì)于吸入施用，使用合適的推進(jìn)劑(如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)，以增壓包裝或噴霧器中的噴霧劑形式方便地遞送用于本發(fā)明的用途的化合物。在增壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供閥門來確定以便于遞送計(jì)量量?？膳渲圃谖肫骰蛭槠髦惺褂玫哪z嚢或藥筒(例如明膠)，其包含化合物和合適的粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。本文進(jìn)一步公開了在藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的可以使用的各種藥物組合物，包括用于眼內(nèi)、鼻內(nèi)、以及心房內(nèi)遞送的藥物組合物。對(duì)于這些用途的合適的滲透劑是本領(lǐng)域普遍已知的。用于眼內(nèi)遞送的藥物組合物包括水溶形式的活性化合物的水性眼用溶液(如滴眼液)、或結(jié)冷膠(Shedden等，C//".T7^r,23(3):440畫50(2001))、或水凝膠(Mayer等，Op/z決a/mo/og/ca,210(2):101-3(1996));眼用軟膏；眼用懸浮劑，如懸浮于液態(tài)載體介質(zhì)中的微粒、包含藥物的小聚合顆粒(Joshi,A.,JOcw/.P/^/7waco/.，10(1):29-45(1994))、脂溶性制劑(Alm等，C//".腸/.L,312:447-58(1989))、以及微球(Mordenti,7b;cico/,5W.，52(1):101-6(1999));以及眼用嵌入劑。以上^是及的所有參考文獻(xiàn)，其全文通過引用并入本文。這些合適的藥物制劑最經(jīng)常并優(yōu)選地被配制成無菌的、等張的，且為了穩(wěn)定和舒適而被緩沖的。用于鼻內(nèi)遞送的藥物組合物還包括經(jīng)制備以在多個(gè)方面模擬鼻內(nèi)分泌以確保維持纖毛正常運(yùn)動(dòng)的滴劑和噴霧劑。如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.,Eastern,PA(1990)(其全文通過引用并入本文)中所披露以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，合適的制劑最經(jīng)常并優(yōu)選地是等張的，略微緩沖以將pH維持在5.5至6.5，并且最經(jīng)常并優(yōu)選地包括抗微生物防腐劑、以及合適的藥物穩(wěn)定劑。用于心房內(nèi)遞送的藥物制劑包括在耳內(nèi)局部應(yīng)用的懸浮液和軟膏。用于這些耳用制劑的常見溶劑包括甘油和水?；衔镞€可被配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)諸如可可脂或其它甘油酯。除了以上說明的制劑之外，化合物還可被配制成貯庫制劑。這些長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射進(jìn)行施用。因此，例如，化合物可與合適的聚合性或疏水性材料(例如，作為可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂進(jìn)行配制，或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的鹽。對(duì)于疏水性化合物而言，合適的藥物載體可以是共溶劑系統(tǒng)，包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機(jī)聚合物、以及水相。所使用的常見共溶劑系統(tǒng)是VPD共溶劑系統(tǒng)，它是3%w/v苯甲醇、8%w/v非極性表面活性劑Polysorbate80、以及65%w/v聚乙二醇300的溶液，用無水乙醇補(bǔ)足體積。通常，共溶劑系統(tǒng)的比例可發(fā)生相當(dāng)大的變化，而不破壞其溶解度和毒性特征。此外，共溶劑組分的身份可發(fā)生變化例如，可使用其它毒性低的非極性表面活性劑以取代POLYSORBATE80;聚乙二醇部分的比例大小可發(fā)生變化；其它生物相容性聚合物可替換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可代替右旋糖酐?？商娲?，可采用用于疏水性藥物化合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是熟知的用于疏水性藥物的遞送運(yùn)載體或載體的例子。還可采用某些有機(jī)溶劑(如二甲基亞砜)，雖然通常以更大的毒性作為代價(jià)。此外，化合物可使用緩釋系統(tǒng)(如包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì))進(jìn)行遞送。各種緩釋材料已被確立并且是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的。緩釋膠囊可根據(jù)它們的化學(xué)本質(zhì)，在數(shù)周直至超過100天中釋放化合物。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可采用額外的蛋白質(zhì)穩(wěn)定策略。旨在進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)施用的藥劑可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)進(jìn)行施用。例如，此類藥劑可被包裹形成脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體形成時(shí)，在水溶液中存在的所有分子被結(jié)合至水性內(nèi)部。脂質(zhì)體的內(nèi)容物可被保護(hù)免受外部微環(huán)境的影響，并且因?yàn)橹|(zhì)體與細(xì)胞膜相融合，脂質(zhì)體的內(nèi)容物可被高效地遞送至細(xì)胞質(zhì)中。脂質(zhì)體可用組織特異性的抗體進(jìn)行包被。脂質(zhì)體將被耙向至所希望的器官并被其攝取。可替代地，可在細(xì)胞內(nèi)直接施用小的疏水性有機(jī)分子。在一些實(shí)施方案中，5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是長效的，而共同施用的抗精神病藥物是短效的。這些長效或短效的特性可分別歸因于長半衰期或短半衰期。許多抗精神病藥物在D2受體上具有相對(duì)較短的占據(jù)時(shí)間。如果將類似短效的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與此類抗精神病藥物聯(lián)合使用，則5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)D2活性的調(diào)節(jié)作用在D2受體占據(jù)少的同時(shí)被消除，這潛在地導(dǎo)致了功效的損失，這是如果使用低劑量的抗精神病藥物會(huì)形成的問題。相反，盡管不被任何特定的理論所束綽，如果與抗精神病藥物相比，使用了具有相對(duì)較長的受體占據(jù)的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑，則在D2受體占據(jù)處于其最低點(diǎn)的過程中維持了5-HT2A受體高占據(jù)以及所產(chǎn)生的D2調(diào)節(jié)作用。結(jié)合能改善短效治療劑的治療窗口的長效藥物的益處還可應(yīng)用于除5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與D2拮抗劑之外的其它組合。例如，盡管不被任何特定的理論所束縛，相信許多藥物的功效受限于一定范圍的藥物水平(治療窗口)。圖1A是相繼施用單一藥物后該藥物水平的示意圖。治療窗口(在圖中作為陰影區(qū)域顯示)在下邊緣受限于該藥物實(shí)現(xiàn)治療益處所必需的的最低水平，在上邊緣受限于該藥物在該血漿濃度以上將使其毒性超過任意治療益處的水平。如針對(duì)具有窄治療窗口的一些藥物所示，甚至最佳劑量也導(dǎo)致了在治療窗口的上部和下部限制以外的血漿水平(該藥物具有毒性限制性功效)。也就是說，盡管不受到任何特定的理論的束縛，相信因?yàn)楫?dāng)藥物水平到達(dá)特定濃度時(shí)藥物會(huì)產(chǎn)生毒性，因此可施用的最大劑量受到限制。因此，在連續(xù)施用具有給定半衰期的單獨(dú)施用的藥物時(shí)，該藥物的水平可在治療窗口內(nèi)和治療窗口之外循環(huán)，以使得在施用間隔期間，藥物水平可落在該藥物的功效所要求的水平之下。盡管不被任何特定的理論所束縛，相信輔助性藥物通過降低與功效相關(guān)聯(lián)的血漿水平可增加主要藥物的治療窗口。但是，如果該輔助性藥物的半衰期是短的，那么對(duì)治療窗口的有益作用將是暫時(shí)的，并在當(dāng)主要藥物的藥物水平在最低點(diǎn)時(shí)將不存在該有益作用。因此，調(diào)節(jié)劑的有益作用可能不明顯。圖1B顯示了當(dāng)主要藥物和輔助性藥物具有類似半衰期的情況下治療窗口的變寬。僅描繪了主要藥物的藥物水平。圖1B顯示，盡管治療窗口的大小得到增加，但與單獨(dú)施用該主要藥物(見圖1A)相比，該主要藥物處于治療窗口中的時(shí)間沒有得到顯著增加。例如，如果主要藥物是D2受體拮抗劑，而輔助性藥物是5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑，則相信5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑在輔助性藥物的水平超過其自身所要求的功效水平時(shí)將增加D2拮抗劑的治療窗口。盡管輔助性藥物將所要求的主要藥物的水平降低，但該輔助性藥物僅在主要藥物的水平已經(jīng)很高時(shí)降低主要藥物的水平。因此，相信，通過這種方式可能不會(huì)增加有效治療存在的時(shí)間段。盡管不被任何特定的理論所束縛，相信當(dāng)輔助性藥物具有比主要藥物長的半衰期時(shí)，提高的治療窗口將被維持至下一次給藥時(shí)。圖1C描繪了得到的治療窗口的持續(xù)增加。因?yàn)樵谥饕幬锏拿看谓o藥的整個(gè)期間，輔助性藥物以高水平存在，所以該治療窗口的下限一直處于低水平。因此，主要藥物總是處于該治療窗口中，由此顯著地增加了有效治療存在的時(shí)間段。這其中暗示了將主要藥物的劑量降低至消除其毒性作用的水平但仍然維持其功效的機(jī)會(huì)。因此，一些實(shí)施方案包括將第一藥劑與第二藥劑聯(lián)合施用，其中該第一藥劑所具有的半衰期比該第二藥劑長。在一些實(shí)施方案中，該第一藥劑的半衰期比該第二藥劑的半衰期長至少約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、或超過4.0倍。在一些實(shí)施方案中，該第一藥劑調(diào)節(jié)該第二藥劑的活性。在一些實(shí)施方案中，選擇第一藥劑和第二藥劑，使得它們的相對(duì)半衰期以及該第一藥劑對(duì)該第二藥劑的調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致在該第二藥劑的相繼給藥之間的至少約50%、60%、70%、80%、90%、或100%的時(shí)間內(nèi)，該第二藥劑以有效劑量存在。一些實(shí)施方案包括選擇合適的藥劑以達(dá)到上述的結(jié)果。一些此類的實(shí)施方案包括確定第一藥劑是否調(diào)節(jié)第二藥劑的藥理學(xué)特性，例如通過體外測定或體內(nèi)測量來確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，被調(diào)節(jié)的藥理學(xué)性質(zhì)是受體占據(jù)。例如，第一藥劑可降低或增加特定受體的占據(jù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥理學(xué)性質(zhì)是第二藥劑具有有效作用的最小劑量。例如，第一藥劑可減少第二藥劑的最小有效劑量。一些實(shí)施方案進(jìn)一步包括確定第一藥劑所具有的半衰期是否比第二藥劑更長。在一些實(shí)施方案中，第一藥劑具有D2拮抗劑活性(例如，氟哌啶醇或利培酮)。在一些實(shí)施方案中，第二藥劑是5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，在一些實(shí)施方案中，第二藥劑是匹馬范色林或本發(fā)明所述的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑中的任何一種。實(shí)施例實(shí)施例1——向精神分裂癥患者施用的氟哌啶醇與利培酮的組合對(duì)于患有急性惡化的精神病的精神分裂癥個(gè)體進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心研究。招募符合以下條件的患者具有DSM-IV診斷的精神分裂癥；在陽性和陰性癥狀量表(PANSS)上具有至少65(高度心理病態(tài))的基線得分；以及在精神病子量表的兩項(xiàng)上得分為4或更高。個(gè)體被隨機(jī)指定以如下施用藥物與安慰劑聯(lián)合施用2mg/天的氟哌啶醇；聯(lián)合施用2mg/天的氟哌啶醇和20mg/天的匹馬范色林；與安慰劑聯(lián)合施用2mg/天的利培酮；聯(lián)合施用2mg/天的利培酮和20mg的匹馬范色林；與安慰劑聯(lián)合施用6mg/天的利培酮。每天施用2mg利培酮的個(gè)體接受兩劑藥物，每劑1mg。每天施用6mg利培酮的個(gè)體接受兩劑藥物，每劑3mg。該研究持續(xù)了大約九周，并包括篩選期以清除之前的抗精神病藥物(2至14天)，之后是六周進(jìn)行中的定期給藥。個(gè)體兩周后返回診所進(jìn)行隨訪。在篩選期和實(shí)驗(yàn)的第一個(gè)14天中將個(gè)體作為住院病人對(duì)待，此后根據(jù)每個(gè)研究負(fù)責(zé)人員(PI)的判斷，作為門診病人完成實(shí)驗(yàn)。在篩選時(shí)、無藥引入期(drug-freelead-inperiod)后(基線第-l天)、以及此后周期性地通過PANSS、臨床總體印象量表-嚴(yán)重度(ClinicalGlobalImpressionScale-Severity)(CGI-S)、卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(CalgaryDepressionScaleforSchizophrenia)(CDSS)、Simpson-Angus量表(SimpsonandAngusScale)(SAS)、以及Barnes靜坐不能量表(BarnesAkathisiaScale)(BAS)進(jìn)行周期性評(píng)定來對(duì)個(gè)體進(jìn)行評(píng)估。招募年齡在18至65歲之間、具有臨床診斷的精神分裂癥(DSM-IV295.XX)的男性和女性個(gè)體。個(gè)體正經(jīng)歷著急性精神病惡化，并且具有至少中等程度的心理病態(tài)(PANSS上的總得分是65或更大)，并且在以下PANSS的四項(xiàng)中的兩項(xiàng)上得分大于或等于4:妄想、幻覺行為、概念分離或多疑，其中兩項(xiàng)中至少有一項(xiàng)必須是妄想或幻覺行為。個(gè)體具有曾經(jīng)精神病惡化的病史并對(duì)抗精神病藥物治療具有積極應(yīng)答，并且先前具有至少3個(gè)月的抗精神病治療的歷史。換言之，具有抗精神病藥物治療難治的病史，或正在經(jīng)歷精神病第一次發(fā)作的個(gè)體被排除。所有個(gè)體每天兩次(BID)接受口服劑量的研究藥物。接受氟哌啶醇的個(gè)體每天接受總計(jì)2mg的單個(gè)上午劑量，之后是安慰劑的下午劑量。每天被施用2mg利培酮的個(gè)體^妄受兩劑，每劑1mg。每天被施用6mg利培酮的個(gè)體接受兩劑，每劑3mg。被施用匹馬范色林的個(gè)體每天接受了總計(jì)20mg的單個(gè)上午劑量，之后是安慰劑的下午劑量。因此，每位個(gè)體以盲法方式(blindedmanner)接受了研究藥物的BID給藥。在基線/招募(研究的第-l天)時(shí)、以及此后在實(shí)驗(yàn)的整個(gè)有效施用部分中周期性地(研究的第1、8、15、22、29、36以及43天)對(duì)個(gè)體進(jìn)行評(píng)估。這些臨床評(píng)估包括生命體征，病史和檢查(包括精神病學(xué)和簡單的神經(jīng)學(xué)評(píng)估)，ECG測量，臨床施用的評(píng)定量表，安全性評(píng)估(包括報(bào)道的或觀察到的不良反應(yīng)事件、臨床化學(xué)(除了第l、22和36天))，以及對(duì)匹馬范色林、氟哌啶醇、以及利培酮濃度的血漿取樣。在實(shí)驗(yàn)的有效施用部分終止的兩周之后，在第57天的最后的隨訪包括醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，安全性臨床實(shí)驗(yàn)室，以及對(duì)匹馬范色林、氟哌啶醇、以及利培酮濃度的血漿取樣。還監(jiān)測了催乳素水平、體重增加、以及葡萄糖水平。針對(duì)精神病和陰性癥狀的臨床評(píng)定量表是陽性和陰性癥狀量表(PANSS)。臨床總體印象量表(CGI-S)是臨床嚴(yán)重度的總體評(píng)價(jià)。錐體外系癥狀(EPS)的量表包括Simpson-Angus量表(SAS)和Barnes靜坐不能量表(BAS)。最后，包括用于精神分裂癥患者抑郁癥狀評(píng)定的量表(CDSS)。PANSS是30項(xiàng)、7分制評(píng)定系統(tǒng)，該評(píng)定系統(tǒng)改編自簡明精神病評(píng)定量表(BriefPsychiatricRatingScale)。它具有專門測量精神分裂癥患者中陽性癥狀、陰性癥狀、以及總體心理病態(tài)的部分。PANSS被廣泛地用于抗精神病藥物治療的試驗(yàn)中，并且已被正式研究可用于這種用途。在篩選、在基線(研究的第-1天)，和在每次臨床評(píng)定中(除了研究的第1天和第57天)使用整個(gè)的量表。CGI-S由三個(gè)子量表組成。CGI-S(疾病的嚴(yán)重度)已被設(shè)計(jì)用于評(píng)估疾病的總體嚴(yán)重度。在基線(研究的第-l天)，并且在每次臨床評(píng)價(jià)時(shí)(除了研究的第1天和第57天)使用CGI-S。SAS是錐4本束外運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的測量。這種10項(xiàng)、5分制量表^:設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)一系列錐體外系癥狀，包括步伐紊亂、肌肉緊張、以及震顫。在基線(研究的第-1天)，并且在所有臨床評(píng)定時(shí)(除了研究的第57天)使用這個(gè)量表。BAS是另一錐體束外運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的測量。BAS被設(shè)計(jì)用于測量使用抗精神病劑而特異性發(fā)生的藥物誘導(dǎo)的靜坐不能。BAS是四項(xiàng)完全固定的量表。三項(xiàng)(即，客觀靜坐不能、主觀意識(shí)到不安、以及與不安相關(guān)的主觀性苦惱)以四分制量表計(jì)分，靜坐不能的總體臨床評(píng)估使用了6分制量表。在基線(研究的第-1天)，和所有臨床評(píng)價(jià)時(shí)(除了研究的第57天)使用這個(gè)量表。還評(píng)價(jià)了輔助性匹馬范色林治療在情感癥狀方面的作用。CDSS是9項(xiàng)、4分制量表，該量表專門被設(shè)計(jì)用于測量精神病個(gè)體中的抑郁癥狀，與該群體觀察到的陽性、陰性、以及錐體外系癥狀分開。該量表已被廣泛用于精神分裂癥的治療試驗(yàn)中，并且該用途已得到驗(yàn)證。在篩選以及所有臨床評(píng)價(jià)時(shí)(除了研究的第1天和第57天)使用該量表。在篩選期(從篩選到研究的第-l天)中，所有個(gè)體僅接受被認(rèn)為是必要的獲準(zhǔn)使用的伴隨性藥物。在隨機(jī)化(第-l天)之前的至少兩天將所有之前的抗精神性藥物、情緒穩(wěn)定和抗抑郁治療徹底沖洗掉。此后，在試驗(yàn)的過程中每天兩次施用所有調(diào)查的研究藥物。圖2描繪了每個(gè)治療組在PANSS得分中自基線的總體變化(平均值±SE)。與低劑量的利培酮(2mg)相比，匹馬范色林/利培酮的組合從第15天開始在PANSS得分中產(chǎn)生了顯著更大的降低。圖3A是柱狀圖，描述了在第15天在總PANSS中具有大于或等于20%改善的個(gè)體的百分?jǐn)?shù)。圖3B顯示了在第43天的相同數(shù)據(jù)。對(duì)匹馬范色林/利培酮的應(yīng)答在第15天顯著高于低劑量(2mg)和高劑量(6mg)利培酮(分別為p=0.002和0.013),并且在第43天顯著高于低劑量利培酮(p二0.001)。圖4A描述了在PANSS陽性癥狀量表中自基線的變化(平均值±SE)。對(duì)匹馬范色4本/利培酮組合的應(yīng)答在第15天-第36天顯著大于的低劑量利培酮(p<0.05)。該組合與高劑量的利培酮沒有顯著差異。圖4B顯示了PANSS陰性癥狀量表中的變化。對(duì)匹馬范色林/利培酮組合的應(yīng)答在第15天和之后顯著大于低劑量利培酮(p0.05)。該組合與高劑量利培酮沒有顯著差異。圖5A描述了在PANSS—般精神病理學(xué)量表中自基線的變化(平均值士SE)。對(duì)匹馬范色林/利培酮組合的應(yīng)答在自第15天起的所有時(shí)間點(diǎn)均顯著大于低劑量利培酮(p0.05)。與第15天和第20天的高劑量的利培酮相比，該組合還顯示出更大變化的趨勢。圖5B顯示了在PANSS認(rèn)知量表中的變化。對(duì)匹馬范色林/利培酮組合的應(yīng)答在第36天顯著優(yōu)于低劑量(p0.05)，以及在第22天(pO.05)和第43天(pO.07)具有更優(yōu)的趨勢。圖6描述了針對(duì)CGI-嚴(yán)重度量表自基線的變化(平均值±SE)。匹馬范色林/利培酮組合的變化在第15天-第43天與低劑量的利培酮顯著不同。在該組合與高劑量的利培酮之間沒有觀察到顯著差異。圖7A是柱狀圖，描述了在研究結(jié)束時(shí)具有至少7%的體重增加的個(gè)體的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明與單獨(dú)接受低劑f(p=0.08)或高劑量(p^.031)的利培酮的患者相比，當(dāng)接受了匹馬范色林/利培酮組合時(shí)，更少的患者經(jīng)歷了臨床上顯箸的體重增加。圖7B是柱狀圖，描述了與基線相比在研究結(jié)束時(shí)體重增加的平均值。與高劑量的利培酮相比，接受了匹馬范色林/利培酮組合的患者所具有的體重增加更少(p二0.05)。圖8A和8B分別描繪了男性和女性在治療結(jié)束時(shí)催乳素水平自基線的變化(平均值士SE;ng/mL)。在男性和女性中，接受匹馬范色林/利培酮組合的患者的催乳素水平顯著低于那些接受高劑量的利培酮的患者(男性為p=0.015,女性為p=0.004)。圖9是柱狀圖，顯示了葡萄糖水平自基線的變化。這些結(jié)果表明與接受了高劑量的利培酮的患者相比，接受了匹馬范色林/利培酮組合的患者的葡萄糖增加更小(p二0.024)。本研究的結(jié)果表明將匹馬范色林與氟哌啶醇共同施用提供了與單獨(dú)施用氟哌啶醇的功效相類似的高度顯著的抗精神病功效(p<0.0001)。圖10描繪了應(yīng)答者(定義為那些在PANSS得分中經(jīng)歷了至少20%降低的個(gè)體)的百分?jǐn)?shù)。這些結(jié)果表明這種組合治療具有更快起效的趨勢。特別地，在治療開始后的兩周，對(duì)氟哌啶醇/匹馬范色林組合的應(yīng)答者百分?jǐn)?shù)高于對(duì)氟哌啶醇的應(yīng)答者百分?jǐn)?shù)。如表1顯示，與單獨(dú)施用氟哌啶醇時(shí)的觀察相比，氟哌啶醇/匹馬范色林組合還導(dǎo)致了更小的體重增加。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>將匹馬范色林與利培酮共同施用還提供了高度顯著的抗精神病功效(P<0.0001)。與單獨(dú)施用2mg利培酮相比，觀察到了功效的增強(qiáng)(在PANNS得分中平均值變化23.0分對(duì)比16.6分)，并且當(dāng)與單獨(dú)施用6mg利培酮相比，觀察到了相似的功效。對(duì)精神病的陽性和陰性癥狀均觀察到了組合的功效。與每天單獨(dú)施用6mg利培酮相比，共同施用導(dǎo)致了對(duì)以下癥狀的改善治療情緒回避、對(duì)話的自然發(fā)生和語流的缺乏、異常的作態(tài)和姿勢、運(yùn)動(dòng)遲緩、不協(xié)作性、判斷和洞察力的缺乏、沖動(dòng)控制不良、以及偏見。圖11描繪了接受利培酮的個(gè)體中應(yīng)答者(定義為那些在PANSS得分中經(jīng)歷了至少20%降低的個(gè)體)的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明組合治療導(dǎo)致了更快的起效。特別地，在治療開始之后的兩周，氟哌啶醇/匹馬范色林組合的應(yīng)答者百分?jǐn)?shù)高于僅施用氟哌啶醇的應(yīng)答者百分?jǐn)?shù)(二者均為2mg和6mg劑量)。如表2顯示，與單獨(dú)施用6mg氟哌啶醇相比，氟哌啶醇/匹馬范色林組合導(dǎo)致了更小的體重增加。該差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯箸性(p二0.0784)。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>結(jié)論就應(yīng)答起始時(shí)間以及具有良好臨床應(yīng)答的患者百分?jǐn)?shù)而言，低劑量的利培酮與匹馬范色林的組合優(yōu)于單獨(dú)的低劑量或高劑量的利培酮。氟。泉啶醇的功效沒有被匹馬范色林增強(qiáng)，可能是因?yàn)閱为?dú)使用氟哌啶醇，D2受體的占據(jù)足以達(dá)到最佳的結(jié)果，而單獨(dú)的低劑量的利培酮?jiǎng)t不能。使用低劑量的非典型性藥物+匹馬范色林的優(yōu)點(diǎn)還包括降低了對(duì)代謝物測量以及EPS所造成的副作用負(fù)擔(dān)，且潛在地具有更廣泛的功效。這些結(jié)論總結(jié)如下匹馬范色林增強(qiáng)低劑量的利培酮對(duì)精神病理學(xué)的功效，同時(shí)減輕副作用。匹馬范色林不增強(qiáng)氟哌啶醇的功效。與其它治療相比，低劑量的利培酮的有效性顯著地更小。根據(jù)總PANSS(Total)、陽性(POS)、陰性(NEG)、一般(General)、以及CGI，匹馬范色林從第2周起在所有時(shí)間點(diǎn)上增強(qiáng)了低劑量的利培酮的功效。就在總PANSS中具有>20%減少的患者百分?jǐn)?shù)而言，匹馬范色氺木/利培酮在第15天時(shí)比高劑量的利培酮和低劑量的利培酮更有效。使用所有測量，匹馬范色林/利培酮在所有時(shí)間點(diǎn)上與高劑量的利培酮、氟艱，定醇以及匹馬范色纟木/氟派咬醇一樣有效。與高劑量的利培酮或低劑量的利培酮相比，匹馬范色林/利培酮具有更少的體重增加>7%的患者的百分?jǐn)?shù)。與高劑量的利培酮相比，匹馬范色林/利培酮中的血清葡萄糖和催乳素水平(PRL)更低；與使用利培酮的患者相比，用氟哌啶醇治療的患者中的PRL水平更低。與相應(yīng)的利培酮和氟派啶醇相比，在用匹馬范色林共同治療的組中存在更少的靜坐不能的趨勢。實(shí)施例2——用于在小鼠中抑制藥物誘導(dǎo)的多動(dòng)性的氟哌啶醇和利培酮與匹馬范色林的組合雄性非瑞士白化病(non-Swissalbino)(NSA)小鼠和斯普拉-道來(SD)大鼠(Harlan,SanDiego,CA)作為用于本調(diào)查的個(gè)體。將動(dòng)物置于12/12小時(shí)照明黑暗循環(huán)，在0600hr開燈的氣候控制室內(nèi)。將大鼠置于兩個(gè)組內(nèi)，并且將小鼠置于八個(gè)組內(nèi)。食物和水可隨意使用，除了在實(shí)驗(yàn)操作過程中。在測試時(shí)，小鼠的重量為20g至30g并且大鼠的重量在275-325g之間。苯丙胺、地佐環(huán)平(即MK-801)、以及氟哌啶醇獲自Sigma(St.Louis,MO)。利J咅酮獲自TorontoResearchChemicals(NorthYork,ON,Canada)。匹馬范色林由ACADIAPharmaceuticals,Inc合成。以每10g體重0.1ml體積的藥物和每kg體重1.0ml體積的藥物分別施用給小鼠和大鼠。用于苯丙胺、地唑環(huán)平、以及ACP-103的運(yùn)載體是鹽水。經(jīng)腹膜內(nèi)(ip)施用苯丙胺和地唑環(huán)平。用于氟哌啶醇和利培酮的運(yùn)載體是含有10°/。Tween80的鹽水，除非另有指明。經(jīng)皮下(sc)施用氟哌啶醇和利培酮，除非另有指明。匹馬范色林的劑量#_表示成游離石威，并通過sc途徑施用。苯丙胺謙導(dǎo)的過度活動(dòng)行為測定過度活動(dòng)(hyperlocomotion)通過在進(jìn)入運(yùn)動(dòng)活動(dòng)室(AccuScanInstruments,Columbus,OH)之前15min施用苯丙胺(3mg/kg)而在小鼠中產(chǎn)生。在運(yùn)載體或固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg)存在時(shí)對(duì)氟哌啶醇構(gòu)建劑量應(yīng)答曲線。在進(jìn)入活動(dòng)室之前30min注射運(yùn)載體或氟哌啶醇。在氟哌啶醇之前30min施用運(yùn)載^f本或匹馬范色;f木(即，在進(jìn)入活動(dòng)室之前60min)。在將小鼠置于活動(dòng)室之前立刻使用水平線測定(Vanover等，2004)確定共濟(jì)失調(diào)和肌肉不協(xié)調(diào)的存在。一旦處于這些室內(nèi)，在整個(gè)15min期間確定行走的總距離(DT)，單位是cm。為了產(chǎn)生劑量應(yīng)答曲線，將原始DT數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成。/。MPI:%MPI=((DT藥物或藥物組合-DT苯丙胺對(duì)照)/(DT運(yùn)栽體對(duì)照-DT苯丙胺對(duì)照))X100。如上所述確定IDso值和對(duì)應(yīng)的95%CI。小鼠之前沒有暴露在這些室中，并且在小鼠的分離的組中對(duì)每個(gè)劑量組合進(jìn)行測試。地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)行為測定過度活動(dòng)通過在進(jìn)入運(yùn)動(dòng)活動(dòng)室之前15min施用地佐環(huán)酮(0.3mg/kg)而在小鼠中產(chǎn)生。對(duì)氟哌啶醇、利培酮以及匹馬范色林構(gòu)建劑量應(yīng)答曲線。在進(jìn)入活力室之間30min注射氟哌啶醇或利培酮，并且在進(jìn)入活動(dòng)室60min之前施用匹馬范色林。在將小鼠置于活動(dòng)室之前即刻如上^t明對(duì)共濟(jì)失調(diào)和肌肉不協(xié)調(diào)的存在進(jìn)行確定，并且在整個(gè)15min期間確定DT。將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成e/。MPI，并且如上所述確定IDso值和對(duì)應(yīng)的95°/。CI。小鼠之前沒有暴露在室中，并且在小鼠的分離組中對(duì)每個(gè)劑量組合進(jìn)行測試。藥物相互作用的研究使用等效劑量圖解法分析來確定在抑制地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)行為時(shí)氟哌啶醇或利培酮與匹馬范色林之間的藥物相互作用的性質(zhì)。這種方法基于劑量組合的對(duì)比，其中每個(gè)單個(gè)藥劑的劑量被確定為是等效的。在這種情況下，在將氟哌啶醇或利培酮與匹馬范色林以基于單獨(dú)計(jì)算的IDso值的固定劑量比共同施用之后，產(chǎn)生了劑量應(yīng)答曲線。因此，獨(dú)立的組接受匹馬范色林IDso十氟哌啶醇或利培酮ID5o;(匹馬范色林1050+氟哌啶醇或利培酮ID5())/2;(匹馬范色林ID5()+氟哌啶醇或利培酮ID5o)/4;以及(匹馬范色林ID5()十氟哌啶醇或利培酮ID5())/8?；趶慕M合藥劑(即，匹馬范色林+氟哌啶醇或者匹馬范色林+利培酮)所獲得的劑量應(yīng)答曲線，獲得每種藥物組合的IDso值和95%CI。單獨(dú)的氟哌啶醇、以及與匹馬范色林相組合對(duì)在小鼠中抑制苯丙胺誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的作用圖12A顯示了對(duì)于不同的施用藥劑，作為氟哌啶醇劑量的函數(shù)的行走距離。相對(duì)于運(yùn)載體對(duì)照(空心圓)，苯丙胺(空心三角)顯著地增加了小鼠的過度活動(dòng)行為(DT從運(yùn)載體對(duì)照中獲得的876±42cm增加至2764±230cm)。0.03mg/kg劑量的匹馬范色林(實(shí)心圓)不能抑制苯丙胺產(chǎn)生的過度活動(dòng)。相反，氟哌啶醇(空心正方形)劑量依賴性地改善苯丙胺產(chǎn)生的多動(dòng)。然而，在與固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg，實(shí)心正方形)組合時(shí)，氟哌啶醇表現(xiàn)出對(duì)苯丙胺誘導(dǎo)的過度活動(dòng)行為的增強(qiáng)的抑制。將圖12A中包含的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成。/。MPI，以產(chǎn)生描繪于圖12B中的劑量應(yīng)答曲線。氟哌啶醇(實(shí)心正方形)產(chǎn)生了對(duì)苯丙胺引發(fā)的多動(dòng)的劑量依賴性改善，計(jì)算的ID5"直為0.012mg/kg(0.009-0.016;95%CI)。然而，在與固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg，實(shí)心正方形)組合時(shí)，氟派啶醇的劑量應(yīng)答曲線顯著地左移大約系數(shù)10，計(jì)算的IDso值為0.0013mg/kg(0.0005-0.0031;95%CI)。匹馬范色林與氟哌啶醇的組合導(dǎo)致了效力的9.5倍的移動(dòng)(3.8-23.8;95%CI)。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了最小n是8。單獨(dú)的氟哌啶醇、匹馬范色林、以及二者的組合對(duì)在小鼠中抑制地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的作用圖13A描繪了氟哌啶醇(空心正方形)、匹馬范色林(實(shí)心正方形)、以及氟哌啶醇與匹馬范色林以1:1的固定劑量比的組合(實(shí)心圓)對(duì)由地佐環(huán)平誘導(dǎo)的多動(dòng)的抑制的劑量應(yīng)答曲線。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了最小n是16。如所期望的，地佐環(huán)平治療將DT從運(yùn)載體對(duì)照中獲得的792±40cm顯著地增加至2227±116cm。施用氟派啶醇或匹馬范色林引發(fā)了對(duì)地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的劑量依賴性改善，IDso值分別達(dá)到0.07mg/kg(0.063-0.087;95%CI)和0.09mg/kg(0.067-0.12;95%CI)?？紤]到在本測定中氟派啶醇和匹馬范色林是等效的，以近似的0.06+0.06mg/kg的ID50劑量組合分次(ID5。/2=0.03+0.03mg/kg;ID50/4=0.015+0.015mg/kg;ID50/8=0.0075+0.0075mg/kg)施用1:1固定劑量比(氟哌啶醇ACP-103)。將氟哌啶醇與匹馬善，獲得了103土6。/o的o/oMPI。使用等效比率進(jìn)行等效劑量圖解法分析，并且將得到的等效劑量圖顯示在圖13B中。將單獨(dú)施用匹馬范色林和氟哌啶醇時(shí)計(jì)算的IDso(以及95%CI)值分別描繪(空心正方形)在X軸和Y軸上。連接此兩點(diǎn)的虛線表示理論加成的線。劑量組合的實(shí)驗(yàn)IDso(實(shí)心圓，B)顯著小于理論IDso(實(shí)心正方形，A)，表明了協(xié)同相互作用。劑量混合物的實(shí)驗(yàn)IDso顯著小于理論IDso(數(shù)值分別為0.04mg/kg(0.03-0.05;95。/oCI)和0.08mg/kg(0.68-0.93;95%CI))。這些數(shù)據(jù)表明功效在50%的氟哌啶醇劑量時(shí)被維持。單獨(dú)的利培酮和匹馬范色林、以及二者組合對(duì)在小鼠中抑制地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的作用圖14A描繪了對(duì)利培酮(空心正方形)、匹馬范色林(實(shí)心正方形)、以及利培酮與匹馬范色林以1:18的固定劑量比的組合(實(shí)心圓)對(duì)地佐環(huán)平誘導(dǎo)的多動(dòng)的抑制的劑量應(yīng)答曲線。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了最小n是16。如之前的實(shí)驗(yàn)，地佐環(huán)平治療將總DT從在運(yùn)載體對(duì)照中獲得的649±67cm顯著增加至2020±223cm。施用利培酮或匹馬范色林引發(fā)了地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的劑量依賴性改善，IDso值分別達(dá)到0.0045mg/kg(0.003-0.006;95%CI)和0.09mg/kg(0.067■0.12;95%CI)。由于在本測定中利培酮比匹馬范色林更有效力，以近似的0.005+0.09mg/kg的1050劑量組合分次(ID50/2=0.0025+0.045mg/kg;ID50/4=0.00125+0.0225mg/kg;ID50/8=0.000625+0.01125mg/kg)施用1:18固定劑量比(利培酮匹馬范色林)。利培依賴性改善，獲得了82土8o/o的o/oMPI。使用固定給藥比率進(jìn)行等效劑量圖解法分析，并且將得到的等效劑量圖顯示在圖14B中。將在單獨(dú)施用匹馬范色林和利培酮時(shí)所計(jì)算的IDso(以及95%CI)值(空心正方形)分別描繪在X軸和Y軸上。連接此兩點(diǎn)的虛線表示理論加成的線。劑量組合的實(shí)驗(yàn)IDso(實(shí)心圓，B)顯著小于理論IDso(實(shí)心正方形，A),表明了協(xié)同相互作用。劑量混合物的實(shí)驗(yàn)ID5()顯著小于理論IDso(數(shù)值分別為0.0032mg/kg(0.0007-0.0058;95%(31)和0.045mg/kg(0.035-0.054;95%CI))。這些結(jié)果表明功效在1/3的利培酮?jiǎng)┝繒r(shí)被維持。結(jié)論當(dāng)與氟哌啶醇相組合時(shí)，匹馬范色林在不抑制苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)的劑量下，在氟哌啶醇對(duì)苯丙胺誘導(dǎo)的多動(dòng)的效力方面產(chǎn)生了大約10倍的遷移。此外，匹馬范色林與氟哌啶醇、與利培酮協(xié)同性地相互作用，從而降低了地佐環(huán)平誘導(dǎo)的多動(dòng)。通過簡單地改變氟哌啶醇或利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)不能達(dá)到匹馬范色林的超過加成的作用，因?yàn)樵谄ヱR范色林的存在下沒有顯著改變這些藥劑的腦部暴露。例如，表3顯示了不同劑量的匹馬范色林和氟哌啶醇的腦部水平。這些結(jié)果表明^使用與氟哌啶醇的一半腦部濃度組合可以獲得完全的功效。在這些研究中所使用的劑量與5-HT2a受體的作用機(jī)制相一致。這些數(shù)據(jù)表明，即使對(duì)于對(duì)5-HT2A受體具有高親和力的化合物而言，在引發(fā)抗精神病樣活性的劑量下，也不太可能實(shí)現(xiàn)對(duì)5-HT2A受體的完全占據(jù)。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>匹馬范色林+氟哌啶醇(0.01)I_^_在這些模型中5-HT2A受體阻斷增強(qiáng)了抗精神病藥物(APD)的作用機(jī)制是未知的，然而微透析和其它研究提示了幾種可能性。在不被任何特定的理論所約束的情況下，一種可能性是5-HT2A反向激動(dòng)劑對(duì)多巴胺(DA)傳遞可能具有區(qū)域性特異作用。之前的研究已顯示DOI增加了DA釋放并在伏隔核(nuclearaccumbens)(NAC)增強(qiáng)了苯丙胺誘導(dǎo)的DA釋放，這提示5-HT2A受體反向激動(dòng)劑更易于調(diào)節(jié)被誘發(fā)的DA釋放，而不是基礎(chǔ)的DA釋放。已顯示氟哌啶醇(有力地抑制了苯丙胺多動(dòng))在NAC中反常地增加了DA釋放(一種被匹馬范色林阻斷的作用)。這些數(shù)據(jù)表明匹馬范色林可通過在NAC中直接或間接調(diào)節(jié)被誘發(fā)的DA釋放而增強(qiáng)氟哌啶醇的作用。另一種可能性是5-HT2A反向激動(dòng)劑可在邊緣或皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中阻斷與由APD誘導(dǎo)的增強(qiáng)的5-羥色胺能傳導(dǎo)相關(guān)聯(lián)的"精神病前期"力。在全身施用NMDA拮抗劑之后，在NAC以及中間的前額皮質(zhì)(mPFC)中，胞外DA和5-HT的濃度增加。與NAC相比，高劑量的非典型性APD(如氯氮平和奧氮平)，而不是典型性APD(如氟哌啶醇)在mPFC中產(chǎn)生更優(yōu)的DA釋放增加，該性質(zhì)可解釋在精神分裂癥中非典型性APD如何改善認(rèn)知。無論機(jī)制如何，這些發(fā)現(xiàn)表明匹馬范色林在對(duì)抗精神病作用具有預(yù)測性的模型中具有針對(duì)APD的劑量節(jié)省作用?？偠灾陨蠑?shù)據(jù)提示匹馬范色林，通過5-HT2A受體拮抗作用或反向激動(dòng)作用導(dǎo)致了顯著的劑量節(jié)省作用，使得抗精神病功效可以得到維持、或改善，而同時(shí)降低了通過D2受體拮抗作用介導(dǎo)的不希望的副作用的嚴(yán)重性。這些有關(guān)利培酮的發(fā)現(xiàn)暗示匹馬范色林的劑量節(jié)省益處甚至在和那些對(duì)5-HT2A受體具有固有的高親和力的非典型性APD—起時(shí)也會(huì)體現(xiàn)。這與臨床發(fā)現(xiàn)相一致，表明即使對(duì)于那些對(duì)5-HT2A受體具有相對(duì)較高的親和力的APD而言，在臨床耐受劑量不能完全阻斷5-HT2A受體。實(shí)施例3——用于在小鼠中抑制藥物誘導(dǎo)的多動(dòng)性的阿立哌唑和喹辟u平與匹馬范色林的組合4吏用阿立哌唑和喹碌^平抗精神病藥物重復(fù)以上實(shí)施例2中描述的方案。圖15A顯示了對(duì)于施用的不同藥劑，作為阿立哌唑劑量的函數(shù)的行走距離。相對(duì)于運(yùn)載體對(duì)照(空心圓)，苯丙胺(空心三角形)顯著增加了小鼠的過度活動(dòng)行為。0.03mg/kg劑量的匹馬范色林(實(shí)心圓)不能抑制由苯丙胺產(chǎn)生的過度活動(dòng)。相反，阿立哌唑(空心正方形)劑量依賴性地減輕了由苯丙胺產(chǎn)生的多動(dòng)。然而，當(dāng)與固定劑量的匹馬范色4木(0.03mg/kg，實(shí)心正方形)組合時(shí)，阿立哌唑顯示了對(duì)苯丙胺誘導(dǎo)的過度活動(dòng)行為的增強(qiáng)的抑制。將圖15A中包含的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成。/。MPI，以產(chǎn)生圖15B中描繪的劑量應(yīng)答曲線。阿立派唑(空心正方形)產(chǎn)生了對(duì)苯丙胺引發(fā)的多動(dòng)的劑量依賴性改善。然而，當(dāng)與固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg,實(shí)心正方形)組合時(shí)，阿立派唑的劑量應(yīng)答曲線^皮顯著地向左移動(dòng)。圖16A顯示了對(duì)于施用的不同藥劑，作為喹疏平劑量的函數(shù)的行走距離。相對(duì)于運(yùn)載體對(duì)照(空心圓)，苯丙胺(空心三角形)顯著地增加了小鼠中的過度活動(dòng)行為。0.03mg/kg劑量的匹馬范色林(實(shí)心圓)不能抑制由苯丙胺產(chǎn)生的過度活動(dòng)。相反，喹石克平(空心正方形)劑量依賴性地改善了由苯丙胺產(chǎn)生的多動(dòng)。然而，當(dāng)與固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg，實(shí)心正方形)組合時(shí)，喹疏平顯示了對(duì)由苯丙胺誘導(dǎo)的過度活動(dòng)行為的增強(qiáng)的抑制。將圖16A中包含的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成。/。MPI，以產(chǎn)生圖16B中繪制的劑量應(yīng)答曲線。p套硫平(空心正方形)產(chǎn)生了對(duì)由苯丙胺引發(fā)的多動(dòng)的劑量依賴性改善。然而，當(dāng)與固定劑量的匹馬范色林(0.03mg/kg，實(shí)心正方形)組合時(shí)，查硫平的劑量應(yīng)答曲線向左移動(dòng)。還對(duì)單獨(dú)的p奎硫平、匹馬范色林、以及二者的組合在小鼠中抑制地佐環(huán)平誘導(dǎo)的過度活動(dòng)的作用進(jìn)行了評(píng)估。進(jìn)行等效劑量圖解法分析，得到的等效劑量圖顯示在圖17中。將在單獨(dú)施用匹馬范色林和喹硫平時(shí)所計(jì)算的IDso(以及95%CI)值(空心正方形)分別繪在X軸和Y軸上。連接該兩點(diǎn)的虛線表示理論加成的線。劑量組合的實(shí)驗(yàn)IDso(實(shí)心正方形，B)與理論IDso(實(shí)心圓，A)并沒有顯著不同，表明加成的相互作用。實(shí)施例4——匹馬范色林在施用抗精神病藥物的小鼠中逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損的用途在小鼠認(rèn)知體內(nèi)模型中將不同的抗精神病藥物單獨(dú)施用或與匹馬范色林組合施用給小鼠。在訓(xùn)練后一小時(shí)(動(dòng)物正常行為地區(qū)分新事物和熟悉的事物的時(shí)間點(diǎn))以及訓(xùn)練后兩小時(shí)(動(dòng)物通常不再對(duì)事物進(jìn)行區(qū)分的時(shí)間點(diǎn))對(duì)小鼠施用這些化合物。圖18是在施用運(yùn)載體、匹馬范色林(0.3mg/kg)、利培酮、奧氮平、以及匹馬范色林與利培酮或奧氮平的組合時(shí)對(duì)新事物識(shí)別的百分?jǐn)?shù)的柱狀圖。這些結(jié)果表明匹馬范色林逆轉(zhuǎn)了由利培酮和奧氮平造成的新事物識(shí)別缺陷。在八臂迷宮小鼠認(rèn)知體內(nèi)模型中還評(píng)價(jià)了匹馬范色林與利培酮的組合。圖19表明在施用運(yùn)載體、利培酮、匹馬范色林(lmg/kg)、以及利培酮與匹馬范色林的組合時(shí)在反復(fù)試驗(yàn)后的工作記憶錯(cuò)誤。這些結(jié)果表明匹馬范色林改善了由利培酮誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷。實(shí)施例5-在共同施用匹馬范色林與抗精神病藥物時(shí)其它副作用的改差催乳素的測定對(duì)于氟哌啶醇、利培酮以及匹馬范色林，生成血清催乳素水平的劑量應(yīng)答曲線。對(duì)大鼠ip施用運(yùn)載體(100%二甲基亞砜)、氟哌啶醇或利培酮，而sc施用匹馬范色林或運(yùn)載體(鹽水)。在施用運(yùn)載體、氟哌啶醇或利培酮之后30min或在施用匹馬范色林之后60min收集血液樣品。用異氟烷將大鼠深度麻醉，并通過心臟穿刺獲得血液樣品，使這些血液樣品凝固并接著在12,000rpm離心10min以產(chǎn)生血清用于分析。使用可商購的酶免疫試劑盒(ALPCODiagnostics,Windham,NH)對(duì)血清催乳素水平進(jìn)行定量。為了研究氟哌啶醇或利培酮與匹馬范色林之間對(duì)血清催乳素水平的潛在相互作用，對(duì)大鼠sc施用運(yùn)載體或不同劑量的匹馬范色林，然后在30min之后ip施用運(yùn)載體或固定劑量的氟哌啶醇或利培酮。在施用運(yùn)載體、氟哌啶醇或利培酮之后30min(即，在施用運(yùn)載^f本或匹馬范色4本之后60min)收集血液樣品?；谖覀円约捌渌说难芯?Liegeois等，2002b)選擇樣品收集的時(shí)間點(diǎn)，所述研究顯示30min似乎是在分別用利培酮或氟哌啶醇治療之后可檢測到催乳素峰值水平的時(shí)間。選擇固定劑量的氟哌啶醇(0.1mg/kg)和利培酮(0.01mg/kg)，因?yàn)樗鼈円l(fā)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的且可重復(fù)的、但卻是次最大的催乳素的增加，由此允許檢測潛在的增加和減少。在大鼠中單獨(dú)的氟哌啶醇和利培酮、以及與匹馬范色林組合對(duì)血清催乳素水平的作用圖20A描繪了在使用不同劑量的利培酮(實(shí)心正方形)、氟哌啶醇(空心正方形)以及匹馬范色林(實(shí)心圓)之后，在大鼠中所獲得的催乳素水平的劑量應(yīng)答。在30min和60min之后在用運(yùn)載^本處理的對(duì)照中獲得的血清催乳素水平分別是24±3ng/mL和31±3ng/mL。如所預(yù)期，與運(yùn)載體對(duì)照相比，在氟哌啶醇治療之后60min，大鼠在血清催乳素水平上顯示出劑量相關(guān)性增加。類似地，在利培酮治療之后30min，在血清催乳素水平上觀察到了劑量依賴性增加。相反，與經(jīng)運(yùn)栽體治療的對(duì)照相比，匹馬范色林治療(高達(dá)3mg/kg)沒有顯著地增加血清催乳素的水平。然而，用匹馬范色林治療的大鼠在血清催乳素濃度上顯示出顯著的降低，因?yàn)樵谶\(yùn)載體和3mg/kg匹馬范色林之后獲得的數(shù)值分別是31±3ng/mL和15±0ng/mL。所有用3mg/kg匹馬范色林處理的大鼠所具有檢測限度以下的血清催乳素濃度，由此指定了15ng/mL的數(shù)值。圖20B描繪了在運(yùn)載體或不同劑量的匹馬范色林存在下，在固定劑量的利培酮(0.01mg/kg;實(shí)心柱)或氟哌啶醇(0.01mg/kg;空心柱)之后在大鼠中獲得的血清催乳素水平。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了最小n是12。"代表p〈0.01;*代表p<0.05。氟哌啶醇的劑量將血清催乳素水平從31±3ng/mL顯著提高至102±12ng/mL。類似地，利培酮將血清催乳素水平從24±3ng/mL顯著提高至102±12ng/mL。然而，在匹馬范色林存在(在與5-HT2A受體阻滯相一致的劑量下)時(shí)，由氟派啶醇或利培酮誘導(dǎo)的催乳素血癥的強(qiáng)度得到顯著改善。僵硬癥評(píng)定將大鼠的前爪放置在水平棒(直徑10mm)上；升至高于工作臺(tái)頂部10cm,紀(jì)錄的僵石更發(fā)作的時(shí)間直到120sec的最大僵石更值。在分別ip施用利培酮或氟哌啶醇之后30min和60min獲得僵硬值(CV)。在氟哌啶醇或利培酮之前60minsc施用匹馬范色林的劑量。為了產(chǎn)生劑量應(yīng)答曲線，將原始的CV轉(zhuǎn)化成最大可能僵硬百分?jǐn)?shù)(y。MPC):%MPC=((CV藥物或藥物組合-CV運(yùn)載體對(duì)照)/(120-CV運(yùn)載體對(duì)照))X100。如上所述，對(duì)每個(gè)化合物確定了引發(fā)50M最大僵硬(CD5o)以及相應(yīng)的95%CI的劑量。在大鼠的分離的組中對(duì)每個(gè)劑量或劑量組合進(jìn)行評(píng)定。匹馬范色林在大鼠中對(duì)氟哌啶醇誘導(dǎo)以及利培酮誘導(dǎo)的僵硬癥的作用圖21A描繪了作為氟哌啶醇劑量的函數(shù)的劑量應(yīng)答曲線。如所預(yù)期，氟哌啶醇(空心圓)在大鼠的僵硬時(shí)間上產(chǎn)生了劑量依賴性增加。匹馬范色林在所測定的任何劑量下沒有增強(qiáng)氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵硬。1mg/kg(實(shí)心圓)或3mg/kg(空心正方形)的匹馬范色林與氟哌啶醇的組合沒有顯著性改變氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵硬，CDso值分別為0.24mg/kg(0.16—0.36;95%CI)和0.38mg/kg(0.24—0.61;95%CI)。然而，將10mg/kg匹馬范色林(實(shí)心正方形)加至氟哌啶醇中將所觀察的CDso值從0.27mg/kg(0.19-0.39;95%CI)顯著增加至0.53mg/kg(0.31—0.91;95%CI)，顯示了僵硬的減輕。圖21B描繪了作為利培酮?jiǎng)┝康暮瘮?shù)的劑量應(yīng)答曲線。如所預(yù)期，利培酮(空心圓)在大鼠的僵硬時(shí)間上產(chǎn)生了劑量依賴性增加。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表示最小n是12。運(yùn)載體治療引起的最大CV是6.8土0.9sec。匹馬范色林在劑量高達(dá)10mg/kg時(shí)沒有引起僵硬，達(dá)到最大CV是10.5±2.4sec(這個(gè)數(shù)值與在經(jīng)運(yùn)載體治療的對(duì)照中獲得的數(shù)值沒有顯著性不同)。相反，氟哌啶醇和利培酮在CV上均產(chǎn)生了劑量依賴性的和顯著的增加，得到的CDso值分別是0.27mg/kg(0.19—0.39;95%CI)和1.1mg/kg(0.79—1.62;95%CI)。在所有測試劑量下，匹馬范色林導(dǎo)致僵硬的利培酮?jiǎng)┝繎?yīng)答曲線產(chǎn)生劑量依賴的并且顯箸的向右移4立。在1mg/kg(實(shí)心圓)、3mg/kg(空心正方形)或10mg/kg(實(shí)心正方形)匹馬范色林的存在下計(jì)算的利培酮的CDso值分別是2.0mg/kg(1.3-3.0;95%CI)、4.4mg/kg(2.6—7.5;95%CI)和5.1mg/kg(3.2-8.3;95%CI)，說明了僵石更的減輕。討論D2受體的拮抗作用在實(shí)驗(yàn)上和臨床上均產(chǎn)生了嚴(yán)重的催乳素血癥。類似地，也已顯示利培酮(一種非典型的APD)與氟哌啶醇在人體中引發(fā)了同樣嚴(yán)重的催乳素血癥。在本研究中，證實(shí)了盡管氟哌啶醇和利培酮均引起了血清催乳素的大量增加，但單獨(dú)的匹馬范色林不會(huì)升高血清催乳素，并且實(shí)際上使血清催乳素的水平輕微降低。重要的是，匹馬范色林不會(huì)增強(qiáng)、而是減弱由APD產(chǎn)生的高催乳素血癥。盡管解剖學(xué)的證據(jù)支持5-HT2受體表達(dá)于垂體中，但數(shù)據(jù)明顯表明由5-HT2A受體介導(dǎo)的催乳素分泌的調(diào)節(jié)發(fā)生在下丘腦水平。位于血腦屏障(BBB)外的垂體D2受體產(chǎn)生催乳素分泌的緊張性抑制，而下丘腦中5-HT2A受體的激活抑制DA釋放，導(dǎo)致催乳素升高。因此，純D2拮抗劑通過在垂體中的直接作用引發(fā)催乳素血癥，而在腦部高度滲透的APD，尤其是擁有5-HT2A/D2高親和比率的APD(即，奧氮平和氯氮平)不引發(fā)顯著的高催乳素血癥，因?yàn)檫@些藥物在下丘腦中實(shí)現(xiàn)了足夠的5-HT2A受體阻斷以抵消垂體中D2受體阻斷的作用。這對(duì)于利培酮而言這是關(guān)鍵性的，已顯示在大鼠中在高達(dá)2.5mg/kg的劑量下，與紋狀體相比，利培酮在垂體中優(yōu)先占據(jù)D2受體。如果利培酮的確難以穿過BBB,則該藥物的特征與典型APD而非非典型APD更加一致，因?yàn)樵诖贵w中在D2的直接作用不太可能被BBB內(nèi)的5-HT2a受體阻斷所抵消。與該觀點(diǎn)相一致的是在本研究中的觀察，其中已顯示利培酮在等于或低于改善由DOI產(chǎn)生的頭部顫搐所需的劑量下升高催乳素。此外，通過將匹馬范色林與利培酮組合，在BBB內(nèi)達(dá)到足夠水平的5-HT2A受體占據(jù)以抵消利培酮誘導(dǎo)的高催乳素血癥。總而言之，這些數(shù)據(jù)表明在大鼠或在人體中，在不存在顯著的D2受體拮抗作用時(shí)，利培酮在BBB內(nèi)不太可能達(dá)到對(duì)5-H丁2A受體的最大占據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)具有顯著的臨床相關(guān)性，因?yàn)楦叽呷樗匮Y與多種并發(fā)癥(如性功能障礙)有關(guān)，其是服用這些藥物不順應(yīng)的主要原因，特別是在男性中。最后，本研究證實(shí)盡管氟哌啶醇和利培酮產(chǎn)生劑量依賴性僵硬，但單獨(dú)的匹馬范色林在高達(dá)10mg/kg、或比在DOI頭部顫搐的測定中的IDso高出50倍時(shí)的劑量下不引發(fā)可檢測的僵硬，這與其缺乏對(duì)D2受體的親和力相一致。已證實(shí)，雖然匹馬范色林增強(qiáng)了氟哌啶醇和利培酮的功效，但匹馬范色林明顯沒有增強(qiáng)由任何一種藥物產(chǎn)生的僵硬。相反，在匹馬范色林的劑量下觀察到氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵硬的小卻顯著的降低，這是超最大量5-HT2A受體占據(jù)(即，10mg/kg)所期望的。匹馬范色林顯示了對(duì)5-HT2A的選擇性超過對(duì)5-HT2c的大約50倍。這一結(jié)果提示通過匹馬范色林改善僵硬可能通過其較弱的5-HT2C受體相互作用而驅(qū)動(dòng)。根據(jù)體內(nèi)數(shù)據(jù)，匹馬范色林對(duì)5-HTm的逸擇性超過對(duì)5-HT2c受體的大約50倍，這與之前公布的體外數(shù)據(jù)相一致。然而，匹馬范色林在低至1mg/kg的劑量下還產(chǎn)生了對(duì)利培酮誘導(dǎo)的僵硬的顯著改善。通過匹馬范色林對(duì)抗利培酮誘導(dǎo)的僵硬所顯示的效力的明顯移動(dòng)很可能是過量的5-HT2A拮抗劑的功能，該功能預(yù)期在利培酮的劑量將推定占據(jù)>70%的紋狀體D2受體時(shí)存在。所以，在大大超過最大量5-HTm受體占據(jù)的系統(tǒng)中，如用這些劑量組合所預(yù)期的，匹馬范色林以及可能的利培酮的較弱的5-HT2c拮抗劑特性更有可能顯現(xiàn)出來。實(shí)施例6——在匹馬范色林與利培酮共同施用的過程中催乳素的水平在組合使用匹馬范色林與利培酮對(duì)II期精神分裂癥進(jìn)行共同治療的試驗(yàn)中，測量催乳素的水平，并將其與單獨(dú)施用利培酮進(jìn)行比較。如圖22所示，與利培酮(6mg)加安慰劑組中的患者相比，使用匹馬范色林與利培酮(2mg)的共同治療組中的患者在治療42天之后催乳素的水平顯著更低(p=0.0001)。實(shí)施例7~~~對(duì)在共同施用之后匹馬范色林和利培酮的穩(wěn)態(tài)血漿濃度以及5-HT2A和D2受體占據(jù)的模擬在每天一次口服施用20mg匹馬范色林之后的血漿濃度-時(shí)間圖通過將平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)與一房室模型擬合(一級(jí)輸入，無滯后時(shí)間和一級(jí)消除)而獲得用于模擬的起始參數(shù)。使用在第14次口服50mg匹馬范色林的劑量之后的平均多劑量血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。根據(jù)搞模型，對(duì)顯示在表4中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了估計(jì)。表4.通過將匹馬范色林的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)(50mg)與一房室模型擬合而獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>在表4中提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與之前報(bào)道的在多個(gè)口服劑量的匹馬范色林之后獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)非常一致。一個(gè)例外是口服清除率，與之前所報(bào)道的數(shù)值(25.2L/hr)相比，所估計(jì)的參數(shù)在一定程度上更低。使用在表5中提供的起始參數(shù)對(duì)在每天一次口服施用20mg匹馬范色林之后的匹馬范色林的血漿濃度-時(shí)間圖進(jìn)行模擬。單獨(dú)施用匹馬范色林的模擬圖顯示在圖23中。表5.在每天一次口服施用20mg匹馬范色林之后匹馬范色林的血漿濃度-時(shí)間圖模擬中所使用的起始參數(shù)。參數(shù)數(shù)值V/F(mL)2182727K01(1/hr)0.9197CL/F(mL/hr)26411*<吏用D/AUC(0-24)ss計(jì)算在每天一次口服施用5mg利培酮之后血漿濃度-時(shí)間圖通過將平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)與二房室模型(一級(jí)輸入、微常數(shù)、無滯后時(shí)間和一級(jí)消除)擬合而獲得用于該模擬的起始參數(shù)。使用在單次口服4mg利培酮的劑量之后的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)?；谠撃Ｐ停瑢?duì)顯示在表6中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了估計(jì)。表6.通過將利培酮的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)與二房室模型擬合而獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)量吸收速率常數(shù)(k01)(l/hr)0.4403消除速率常數(shù)(klO)(l/hr)0.2393oc(l/hr)0.4314(3(1/hr)0.0349CL/F(L/hr)14408.8V2/F(mL)157245.7CLD2/F(mL/hr)9885.5T最大(hr)2.4C最大(ng/mL)25.8AUC(hr*ng/mL)277.675在表6中提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與之前報(bào)道的利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一致性較好。然而，通過該模型較差地估計(jì)了二級(jí)參數(shù)，如這些參數(shù)的變異系數(shù)所顯示的。使用在表7中提供的起始參數(shù)對(duì)在每天一次口服施用5mg利培酮之后的利培酮的血漿濃度-時(shí)間圖進(jìn)行模擬。單獨(dú)施用利培酮的模擬圖顯示在圖23中。表7.在每天一次口服施用5mg利培酮之后的利培酮的血漿濃度-時(shí)間圖的模擬中使用的起始參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>由于利培酮的半衰期較短(19.9hr,相比之下匹馬范色林是57.3hr)，對(duì)于利培酮而言，可見的血漿濃度的峰值和谷底之間的波動(dòng)更大。在大約200hr(對(duì)應(yīng)于8天)之后達(dá)到匹馬范色林的穩(wěn)態(tài)濃度。匹馬范色林的C最小,ss和C最大,ss分別是大約27.2和34.5ng/mL。在施用之后大約4小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大濃度。從匹馬范色林和利培酮的血漿藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)5-羥色胺5-HT2A和多巴胺D2受體占據(jù)的時(shí)程的模擬使用方程式1，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>對(duì)受體占據(jù)(。,％)進(jìn)行計(jì)算，其中CR是在受體周圍未結(jié)合藥物的濃度(nM)且Kd是解離常數(shù)(nM)。假設(shè)CR等于在血漿中未結(jié)合的藥物的濃度，提示在血漿與腦部之間的平衡是快速的并且在分布至腦部的過程中沒有發(fā)生藥物的主動(dòng)運(yùn)輸。然后，使用方程式2計(jì)算CR，CR=fuXCpl(t),其中fu是血漿中藥物的游離分?jǐn)?shù)，且Cpi(t)是時(shí)間t的血漿濃度。使用表7中的參數(shù)以及以上獲得的Cpl(t)對(duì)匹馬范色林和利培酮的5HT2A和D2受體占據(jù)進(jìn)行評(píng)估。表7.匹馬范色林和利培酮在血漿中未結(jié)合的分?jǐn)?shù)和Kd<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在圖24顯示了分別施用時(shí)的匹馬范色林(20mg/24hr)和利培酮(5mg/24hr)的受體的占據(jù)-時(shí)間圖。利培酮(在D2和5HT受體上均發(fā)揮作用)在兩個(gè)受體上均達(dá)到高占據(jù)。匹馬范色林(它的半衰期比利培酮更長)在5HT受體占據(jù)中顯示出更低的變動(dòng)性。在第一次口服20mg匹馬范色林劑量之后，在給藥后5hr達(dá)到71%5HT2A受體占據(jù)(t最大)。對(duì)應(yīng)的匹馬范色林的血漿濃度(C最大)是8.6ng/mL。匹馬范色林的穩(wěn)態(tài)5HT2A受體占據(jù)在88%與91%之間變化。在第一次口服5mg利培酮?jiǎng)┝恐?.4小時(shí)所計(jì)算的5HT2A和D2受體的占據(jù)分別是98%和96%。對(duì)應(yīng)的利培酮的血漿濃度是32.3ng/mL。利培酮的穩(wěn)態(tài)D2受體占據(jù)在80%與97%之間的范圍內(nèi)。在穩(wěn)態(tài)下5HT受體的占據(jù)在86%與98%之間。對(duì)應(yīng)的利培酮的最小和最大穩(wěn)態(tài)血漿濃度是4.9ng/mL和36.6ng/mL。在用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后D2和5HT受體的占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖25中。如圖24，匹馬范色林的劑量維持在每天一次20mg，而利培酮的每日劑量已被降至每天一次1mg。結(jié)果顯示，與單獨(dú)施用更高劑量的利培酮相比(參見圖24)，D2受體占據(jù)顯箸減少，而5HT受體占據(jù)維持在高水平。這些結(jié)果支持，該組合能導(dǎo)致較低的D2相關(guān)的副作用的發(fā)生率，而不影響與5HT相關(guān)聯(lián)的功效。使用方程式1計(jì)算D2受體占據(jù)。使用方程式3計(jì)算5HT受體占據(jù)①氣CRi乂(Cju+Kd5HT,'.(l+CWKd5HT,2))+(C^O^+KdsHT^l+Ciu/KdsHT.,)))X100，其中CR1、CR2、Kd5HT，！、Kd5HT,2分別是未結(jié)合的匹馬范色林的濃度、未結(jié)合的利培酮的濃度、匹馬范色林對(duì)5HT2A受體的解離常數(shù)、以及利培酮對(duì)5HT2A受體的解離常數(shù)。還對(duì)利培酮的其它幾個(gè)劑量進(jìn)行評(píng)估。每天兩次單獨(dú)4吏用3mg利培酮進(jìn)行治療之后D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖26A中。在使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖26B中。匹馬范色林的劑量維持在每天20mg,而利培酮的劑量維持在每天兩次3mg。未考慮帕潘立酮對(duì)受體特征的影響。圖26A和26B顯示對(duì)比于每天兩次3mg單獨(dú)給藥的利培酮治療，匹馬范色林與利培酮的組合治療提高了5HT的受體占據(jù)。值得注意的是，由于低半衰期的匹馬范色林的長效作用，該組合中5HT受體占據(jù)的變化減少。D2的受體占據(jù)保持基本不變。在每天兩次單獨(dú)使用3mg利培酮治療之后，帕潘立酮(利培酮的代謝物)的D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖27A中。將利培酮的劑量維持在每天兩次3mg。在使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后，帕潘立酮的D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖27B中。匹馬范色林的劑量維持在每天78慮來自利培酮對(duì)受體特征的影響。圖27A和27B進(jìn)一步顯示了，相比于每天兩次3mg利培酮單獨(dú)治療，匹馬范色林與利培酮的組合治療使5HT的受體占據(jù)略微得到增強(qiáng)。D2的受體占據(jù)基本保持不變。在每天兩次使用3mg利培酮進(jìn)行治療之后，考慮利培酮和帕潘立酮，D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖28A中。在使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖28B中。匹馬范色林的劑量維持在每天20mg，而利培酮的劑量維持在每天兩次3mg。圖28A和28B進(jìn)一步顯示，對(duì)比于每天兩次單獨(dú)施用3mg利培酮，匹馬范色林與利培酮相的組合治療使5HT的受體占據(jù)略微得到增強(qiáng)。D2的受體占據(jù)基本保持不變。每天兩次單獨(dú)施用1mg利培酮進(jìn)行治療之后的D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖29A中。使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后的D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖29B中。匹馬范色林的劑量維持在每天20mg，而利培酮的劑量維持在每天兩次1mg。對(duì)于圖29A和29B，未考慮帕潘立酮對(duì)受體特征的影響。圖29A和29B顯示，對(duì)比于每天兩次單獨(dú)施用1mg利培酮，匹馬范色林與利培酮的組合治療使5HT的受體占據(jù)顯著增強(qiáng)。在該組合中5HT受體占據(jù)的變化顯著減少，證實(shí)將長效的匹馬范色林與短效的利培酮組合的有益作用。D2的受體占據(jù)基本保持不變。與圖26B(顯示每天兩次3mg利培酮的劑量)的對(duì)比顯示了在5HT受體占據(jù)方面更為顯著的增強(qiáng)，以及D2受體占據(jù)的減少。每天兩次單獨(dú)施用1mg利培酮進(jìn)行治療之后的帕潘立酮的D2和5HT受體的占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖30A中。使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后的帕潘立酮的D2和5HT受體占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖30B中。匹馬范色林的劑量維持在每天20mg，而利培酮的劑量維持在每天兩次1mg。對(duì)于圖30A和30B，不考慮利培酮對(duì)受體特征的影響。圖30A和30B顯示，對(duì)比于每天兩次單獨(dú)施用lmg利培酮進(jìn)行的治療，匹馬范色林與利培酮的組合治療使5HT的受體占據(jù)顯著增強(qiáng)。在該組合中觀察到5HT受體占據(jù)變化的減少。D2的受體占據(jù)基本保持不變。與圖27B(顯示每天兩次3mg利培酮的劑量)的比較顯示了在5HT受體占據(jù)方面更為顯著的增強(qiáng)，以及D2受體占據(jù)的減少。在每天兩次1mg進(jìn)行治療之后，考慮利培酮和帕潘立酮，D2和5HT受體的占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖31A中。使用匹馬范色林和利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療之后的D2和5HT受體的占據(jù)-時(shí)間圖顯示在圖31B中。匹馬范色林的劑量維持在每天20mg，而利培酮的劑量維持在每天兩次1mg。圖31A和31B顯示，對(duì)比于每天兩次單獨(dú)施用1mg利培酮，匹馬范色林與利培酮的組合治療使5HT的受體占據(jù)顯著性增強(qiáng)。在該組合中還觀察到5HT受體占據(jù)變化的減少。D2的受體占據(jù)基本保持不變。與圖28B(顯示每天兩次3mg利培酮的劑量)進(jìn)行對(duì)比，顯示了在5HT的受體占據(jù)方面更為顯著的增強(qiáng)，以及D2受體占據(jù)的減少?？偠灾?，圖24-31B顯示，與單獨(dú)的低劑量利培酮治療相比，匹馬范色林與低劑量的利培酮組合可導(dǎo)致5HT2A受體的受體占據(jù)的增強(qiáng)，且由于較低劑量的利培酮，實(shí)現(xiàn)較低的D2受體占據(jù)。這樣，用匹馬范色林與利培酮進(jìn)行聯(lián)合治療可增加抗精神病治療的功效，而不會(huì)增加由于D2受體占據(jù)而帶來的副作用。此外，這些結(jié)果證實(shí)，將長效藥物匹馬范色林與短效藥物80利培酮組合導(dǎo)致5-HT2A受體占據(jù)的顯著更小的變化，使得在給藥之間維持高水平的占據(jù)。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過參考實(shí)施方案和實(shí)施例進(jìn)行說明，但應(yīng)當(dāng)理解，可進(jìn)行大量且不同的修改而不偏離本發(fā)明的精神。因此，本發(fā)明僅由以下權(quán)利丄'imU關(guān)水限節(jié)'Jo8權(quán)利要求1.治療適于用抗精神病藥物進(jìn)行治療的病況的方法，包括施用第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑；且施用第二量的抗精神病劑，其中所述第一量以及第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑相比更快地達(dá)到有效作用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的最大劑量。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一量以及第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的所述抗精神病劑相比，降低了該抗精神病劑所導(dǎo)致的一種或多種副作用的嚴(yán)重性或發(fā)作。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述副作用是體重增加。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述副作用選自錐體外系副作用、組胺副作用、a腎上腺素能副作用、以及抗膽堿能副作用。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述副作用選自中風(fēng)、震顫、鎮(zhèn)靜作用、胃腸道問題、神經(jīng)學(xué)問題、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、腦血管事件、運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、靜坐不能、帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、催乳素血癥、僵石更癥、精神病、抗精神病藥惡性綜合征、心臟問題、肺部問題、糖尿病、肝衰竭、自殺、鎮(zhèn)靜作用、直立性低血壓、窒息、眩暈、心動(dòng)過速、血液異常、甘油三酯水平異常、膽固醇水平增加、血脂障礙、高血糖、昏厥、癲癇發(fā)作、吞咽困難、陰莖異常勃起、血栓性血小板減少性紫癜、體溫調(diào)節(jié)失調(diào)、失眠、激動(dòng)、焦慮、嗜眠、攻擊反應(yīng)、頭痛、便秘、惡心、消化不良、嘔吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻竇炎、咽炎、呼吸困難、背痛、胸痛、發(fā)熱、滲、皮膚干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、視力異常、關(guān)節(jié)痛、感覺減退、躁狂反應(yīng)、注意集中障礙、口干、疼痛、疲勞、痤瘡、瘙癢、肌痛、骨骼痛、高血壓、腹瀉、精神錯(cuò)亂、虛弱、尿失禁、嗜睡、睡眠時(shí)間增加、調(diào)節(jié)紊亂、心悸、勃起功能障礙、射精功能障礙、性高潮功能障礙、疲倦、色素沉著增加、食欲增加、自動(dòng)癥、夢活動(dòng)增加、性欲減退、神經(jīng)質(zhì)、抑郁癥、情感淡漠、緊張癥反應(yīng)、欣快感、性欲增加、健忘、情緒不穩(wěn)定、夢魘、譫妄、打哈欠、發(fā)音困難、眩暈、木僵、感覺異常、失語、感覺減退、舌麻痹、腿部痙攣、斜頸、張力減弱、昏迷、偏頭痛、反射亢進(jìn)、舞蹈手足徐動(dòng)癥、食欲減低、腸胃氣脹、口炎、黑糞癥、痔瘡、胃炎、大便失禁、噯氣、胃食管反流、胃腸炎、食管炎、舌頭變色、膽石病、舌水腫、憩室炎、齦炎、糞便變色、胃腸道出血、嘔血、水肺、僵直、不適、蒼白、腹部增大、腹水、肉樣瘤病、潮紅、換氣過度、支氣管痙攣、肺炎、喘鳴、哮喘、痰液增加、抽吸、光過敏、排汗增加、痤瘡、排汗減少、脫發(fā)、角化過度、皮膚脫落、大皰疹、皮膚潰瘍、嚴(yán)重牛皮癬、癤病、疣、苔蘚樣皮炎、多毛癥、生殖器瘙癢、蕁麻疹、室性心動(dòng)過速、心絞痛、房性前收縮、T波倒置、室性期外收縮、ST段壓低、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌炎、調(diào)節(jié)異常、干眼病、復(fù)視、眼痛、瞼緣炎、光適應(yīng)、畏光、流淚異常、低鈉血癥、肌酸磷酸激酶增加、口渴、體重下降、血清鐵降低、惡病質(zhì)、脫水、低鉀血癥、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、低血糖、多尿、多^L、血尿癥、排尿困難、尿潴留、膀胱炎、腎功能不全、關(guān)節(jié)病、骨連結(jié)、滑嚢炎、關(guān)節(jié)炎、月經(jīng)過多、陰道干澀、非產(chǎn)后泌乳、閉經(jīng)、女性乳房疼痛、白帶、乳腺炎、痛經(jīng)、女性會(huì)陰部疼痛、經(jīng)間出血、陰道出血、SGOT升高、SGPT升高、膽汁郁積性肝炎、膽嚢炎、膽石病、肝炎、肝細(xì)胞損傷、鼻出血、淺靜脈炎、血栓性靜脈炎、血小板減少、耳鳴、聽覺過敏、聽力下降、貧血、低色素性貧血、正常紅細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病、白細(xì)胞減少、佩-休二氏異常、男性乳房發(fā)育、男性乳房疼痛、抗利尿激素紊亂、口苦、排尿失調(diào)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、步態(tài)異常、不隨意肌收縮、以及損傷增加。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述病況是精神病且所述有效作用是抗精神病作用。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述精神病與精神分裂癥相關(guān)。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述精神病是急性精神病惡化。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述適于治療的病況選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、激動(dòng)、精神病、阿爾茨海默病中的行為失調(diào)、帶有精神病特點(diǎn)或雙向表現(xiàn)的抑郁、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性綜合征、焦慮、人格障礙(邊緣型以及分裂型)、癡呆、伴隨激動(dòng)的癡呆、老年性癡呆、圖雷特氏綜合征、腿多動(dòng)綜合征、失眠、社交焦慮障礙、心境惡劣、ADHD、以及瓜獨(dú)癥。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括鑒別需要抗精神病作用的快速起效的患者。13.誘導(dǎo)抗精神病作用的快速起效的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正在遭受精神病的個(gè)體，使得抗精神病作用快速起效。14.誘導(dǎo)抗抑郁作用的快速起效的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正在遭受抑郁的個(gè)體，使得抗抑郁作用快速起效。15.提高對(duì)抗精神病治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者的百分?jǐn)?shù)的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于正在遭受精神病的個(gè)體，使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑相比，更大百分?jǐn)?shù)的患者經(jīng)歷了有效作用。16.降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)聯(lián)的體重增加的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用該抗精神病劑相關(guān)的體重增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種體重增加。17.在抗精神病治療期間增加患者順應(yīng)性的方法，包括共同施用5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑，其中該共同施用的劑量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑相比患者的順應(yīng)性得到增加。18.降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)的血清葡萄糖增加的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用該抗精神病劑相關(guān)的血清葡萄糖增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種血清葡萄糖增加。19.降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)的血清葡萄糖增加并降低或防止與施用抗精神病劑相關(guān)的體重增加的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病劑共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用該抗精神病劑相關(guān)的血清葡萄糖增加和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種血清葡萄糖增加和體重增加。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑是典型的抗精神病藥物。21.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑是非典型的抗精神病藥物。22.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑是D2拮抗劑。23.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑是利培酮。24.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑是氟派咬醇。25.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑選自吩噻"秦、苯丁基派，梵、二苯瓤蔓(dibenzapine)、苯并異噪唾(benzisoxidil)、以及鋰鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中該吩噻嗪選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達(dá)漆(Serentil)、丙氯拉喚(Compazine)、碌^利達(dá)漆(Mellaril)、氟奮乃靜(Prolixin)、奮乃靜(Trilafon)、以及三氟拉"秦(Stelazine)。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述苯丁基哌啶是匹莫齊特(Orap)。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述二苯瓤蔓選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)、以及喹疏平(Seroquel)。29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述苯并異噁唑是齊拉西酮(Geodon⑧)。30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述鋰鹽是碳酸鋰。31.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病劑選自阿立口泉唑(Abilify)、Etrafon、氟哌利多(Inapsine)、硫利達(dá)嗪(Mellaril)、替沃噻噸(Navane⑧)、普魯米近(Phenergan)、甲氧氯普胺(Reglan)、氯普瘞噸(Taractan)、Triavil、嗎茚酮(Moban)、舍吲哚(Serlect⑧)、氟哌利多、氨磺必利(Solian⑧)、美哌隆、帕潘立酮(Invega⑧)，以及丁苯那嗪。32.降低或防止施用利培酮所引起的高催乳素血癥的方法，包括將5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑與每天小于6mg的利培酮共同施用于個(gè)體，該個(gè)體具有與施用利培酮相關(guān)的高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)或正在遭受這種高催乳素血癥。33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)。34.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是選自以下的化合物35.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑選自阿達(dá)色林、阿坦色林、千甲色胺、布南色林、布坦色林、辛那色林、依利色林、法南色林、氟班色林、格來色林、艾夫色林、酮色林、利丹色林、米安色林、培蘭色林、普凡色林、利坦色林、司更色林、以及托烷色林。36.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用針對(duì)年齡未滿十八歲的人。37.藥物組合物，包括第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑；以及第二量的抗精神病劑，其中所述第一量和第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑相比，在施用該組合物時(shí)更快地達(dá)到有效的抗精神病作用。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的最大劑量。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。40.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是式(I)的化合物41.根據(jù)權(quán)利要求37至40中任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述抗精神病劑是利培酮。42.包裝，包括第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑；以及關(guān)于施用該第一量的5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑以及第二量的抗精神病劑的說明，其中所述第一量和第二量使得與單獨(dú)施用有效劑量的該抗精神病劑時(shí)相比更快地達(dá)到有效的抗精神病作用。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的包裝，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的最大劑量。44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的包裝，其中所述第二量小于單獨(dú)施用所述抗精神病劑時(shí)該抗精神病劑的有效劑量。45.根據(jù)權(quán)利要求42至44中任何一項(xiàng)所述的包裝，其中所述5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑是式(I)的化合物(1)。46.根據(jù)權(quán)利要求42至45中任何一項(xiàng)所述的包裝，其中所述抗精神病劑是利培酮。47.治療方法，包括確定第一藥劑調(diào)節(jié)了第二藥劑的藥理學(xué)特性；確定所述第一藥劑具有比所述第二藥劑更長的半衰期；并且將所述第一藥劑以及所述第二藥劑共同施用于患者。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述藥理學(xué)特性是受體占據(jù)。49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述藥理學(xué)特性是所述第二藥劑的最小有效劑量。CH:N、50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述第一藥劑的半衰期比所述第二藥劑的半衰期長至少約1.5倍。51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述共同施用導(dǎo)致在所述第二藥劑的相繼給藥之間的至少約50%的時(shí)間中，該第二藥劑以有效水平存在。52.根據(jù)權(quán)利要求47所迷的方法，其中所述共同施用導(dǎo)致在所述第二藥劑的相繼給藥之間的基本上所有時(shí)間中該第二藥劑以有效水平存在，且其中如果用相同的施用方案和劑量單獨(dú)施用第一藥劑，則所述第二藥劑不會(huì)在相繼給藥之間的基本上所有時(shí)間中以有效水平存在。53.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述第一藥劑以及所述第二藥劑以一定劑量和時(shí)間間隔施用，該劑量和時(shí)間間隔導(dǎo)致所述第二藥劑在一段時(shí)間中以有效水平存在，該段時(shí)間比如果單獨(dú)施用所述第二藥劑所述第二藥劑以有效水平存在的時(shí)間更長。54.確定待測治療劑是否是用于與具有第一半衰期的治療劑進(jìn)行聯(lián)合治療的良^:予候選物的方法，包括獲得待測治療劑，該待測治療劑具有比所述第一半衰期更長的第二半衰期；并且單獨(dú)施用時(shí)無效的水平上有效。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，進(jìn)一步包括確定所述待測治療劑是否增強(qiáng)了受體占據(jù)的水平，其中所述受體被所述治療劑靶定。全文摘要5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑(如匹馬范色林)與抗精神病藥物(如利培酮)的組合以顯示誘導(dǎo)了抗精神病作用的快速起效并且與單獨(dú)使用該抗精神病藥物進(jìn)行治療相比增加了應(yīng)答者的人數(shù)。能夠以低劑量的抗精神病藥物來達(dá)到這些作用，由此降低了副作用的產(chǎn)生率。所述組合在減少由抗精神病藥物所引起的體重增加以及葡萄糖或催乳素的水平增加的發(fā)生率方面也是有效的。文檔編號(hào)A61K31/4515GK101677971SQ200880016491公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日發(fā)明者丹尼爾·范·坎曼,佩里·彼得斯,大衛(wèi)·弗拉努,道恩·巴哈爾,馬克·布蘭恩申請(qǐng)人:阿卡蒂亞藥品公司