大麻素受體拮抗劑/反向激動劑的制作方法
【專利說明】大麻素受體拮抗劑/反向激動劑 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明提供了吡唑啉大麻素受體拮抗剤/反向激動劑及其藥物組合物，以及使用 它們治療疾病病狀的方法，所述疾病病狀包括炎性疾病，代謝疾病如肥胖癥、糖尿病、和肝 臟疾病，心血管代謝疾病，以及癌癥。 發(fā)明背景
[0002] 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS)由兩個大麻素受體亞型（CB1和CB2)、它們的內(nèi)源性配體 (即，內(nèi)源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide)和2-花生四烯酰甘油）、以及用于配 體生物合成和降解的酶（例如，單酰甘油脂肪酶、脂肪酸酰胺水解酶）組成。ECS在多種生 理功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用，包括控制食物攝入和能量代謝、情緒性行為、疼痛、細胞分 裂、以及炎癥。CBl受體廣泛表達于許多外周器官和組織中，包括甲狀腺、腎上腺、生殖器官、 骨、脂肪組織、肝、肌肉、胰腺、腎、以及胃腸道。CBl受體也已經(jīng)在大腦包括皮質(zhì)、海馬體、扁 桃體、腦垂體以及下丘腦中鑒定出。CB2受體主要集中于免疫細胞和血液細胞中，但最近已 在大腦中鑒定出[有關綜述參見內(nèi)分泌綜述（EndocrineReviews)，2006,27, 73;國際肥胖 期刊（IntJObesity)，2006,30，S30 ;臨床內(nèi)分泌與代謝雜志（JClinEndocrinMetab)， 2006,91，3171 ;國際肥胖期刊，2009,33,947]。
[0003] 包括炎性和代謝疾病的許多疾病狀態(tài)以及某些癌癥都與ECS系統(tǒng)的活動過度 相關。這通過外周組織中増加的ECS張カ來表征，這些外周組織包括脂肪、肝、肌肉、以 及胰腺。升高的ECS張カ反映為CBl受體的増加的組織表達，以及主要內(nèi)源性大麻素花 生四烯酸乙醇胺和/或2-花生四烯酰甘油的升高的組織水平。已證明預防和/或逆轉(zhuǎn) ECS系統(tǒng)的活動過度是治療炎性和代謝疾病以及某些癌癥的ー種有用的方法[分子藥理 學（MolPharmacol)2003,63,908;臨床研究雜志（JClinInvest)2008;118:3160;糖 尿?。―iabetes) 2010,59,926 ;癌癥研究（CancerRes) 2011，71，7471 ;細胞代謝（Cell Metab) 2010 ; 11:273 ;生物化學雜志（JBiolChem) 2008 ;283:33021 ;國際肥胖期刊 2007， 31，692]。
[0004] 植物來源的大麻素激動劑A9-四氫大麻酚（A9-THC)，即大麻的主要的影響精神 的組分，與CBl和CB2受體兩者都結合。廣泛報道了A9-THC在人類和動物中増加食欲和 食物攝入（飲食過量）。這種飲食過量效應在很大程度上通過以下方式來阻斷：用CBl拮 抗劑和反向激動劑（例如，利莫那班、泰倫那班、奧替那班、伊必那班）（即，有效阻斷CBl受 體的藥物）進行的預治療，這強烈支持CBl受體活化介導A9-THC的飲食過量效應的觀點 [內(nèi)分泌綜述2006,27, 73]。
[0005] 在人類中，利莫那班和泰倫那班在肥胖患者身上產(chǎn)生了一種有臨床意義的體重 減輕。肥胖患者還體驗著與肥胖癥有關的在糖尿病以及心血管代謝的風險因素的改善， 包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL)水平的増加，以及在甘油三酯、葡萄糖、以及血紅蛋白 Alc(HbAlc，累積暴露于葡萄糖的ー個標記）水平上的降低。利莫那班還在腹部脂肪沉積上 產(chǎn)生減少，腹部脂肪沉積對糖尿病和心臟病是ー個已知的風險因素[科學（Science2006， 311，323)]。一并考慮，在肥胖和心血管代謝風險因素上的這些改進在代謝性綜合征的 流行率上產(chǎn)生了 ー個總體減少[柳葉刀（Lancet) 2005,365,1389以及新英格蘭醫(yī)學雜志 (NEJM)2005,353,2121]。
[0006] 當與安慰劑相比較時，在有2型糖尿病而目前未用其他的抗糖尿病藥物治療的 患者身上，利莫那班顯示出顯著地改善血糖控制以及體重，連同其他的風險因素如HDL和 甘油三酯。在治療六個月后，與安慰劑組的0.3 %的減少相比較，HbAlc水平從7. 9的基 線值被顯著地降低了 0.8% [糖尿病護理（DaibetesCare) 2008,31，2169 ;柳葉刀2006， 368(9548)，1660-7]。利莫那班還改善接受胰島素的2型糖尿病患者身上的血糖控制和 心血管代謝風險因素[糖尿病護理2010,33,605]。這些結果與證明糖尿病和血脂異常 小鼠、大鼠以及狗身上改善的血糖和脂類控制的臨床前研究一致（藥理學、生物化學和行 為（PharmacologyBiochemistry&Behavior)，2006,84,353;美國生通學雜志（American JournalofPhysiology)，2003,284，R345;美國糖尿病學會學術年會（AmericanDiabetes AssociationAnnualMeeting)，2007;摘要編號 0372-〇R)。
[0007] 利莫那班對糖尿病和心血管代謝風險因素（如高血壓、胰島素抗性、以及升高的 甘油三酯）的有益作用不能単獨地通過與飲食相關的體重減輕來解釋。例如，在接受20mg 的利莫那班的患者身上，在甘油三酯、空腹胰島素、以及胰島素抗性的僅僅約50%的有益作 用可以通過繼發(fā)于減少的食物攝入的體重減輕來解釋。這些結果表明除了在繼發(fā)于食欲減 退介導的體重減輕的代謝上的間接作用之外的，CBl拮抗劑在葡萄糖和脂類代謝上的直接 的藥理學作用[科學（Science) 2006,311，323以及美國醫(yī)學會雜志（JAMA) 2006,311，323]。 一并考慮，這些結果表明CBl拮抗劑可能在糖尿病、血脂異常（例如，高甘油三酯和LDL、低 HDL)、心血管疾病（例如，動脈硬化、高血壓）、以及肝臟疾?。ɡ纾靖渭膊?、非酒精性 脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌），甚至在臨床不超重或不肥胖的患者的治療中有效。
[0008]CBl受體在腺泡狀橫紋肌肉瘤（ARMS)(-種來自骨骼肌的小兒軟組織腫瘤）中被 過度表達，并且CBl的上調(diào)是ARMS的診斷性標記[癌癥研究2004,64, 5539]。CBl過度表 達對于腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移而言是必要的，并且CBl反向激動劑AM251在體內(nèi)消除了細胞 侵入和肺轉(zhuǎn)移兩者[癌癥研究2011，71，7471]。還證明CBl反向激動劑利莫那班抑制人乳 腺和前列腺癌癥增殖[分子藥理學2006, 70,1298 ;癌癥研究2005,65,1635]，并且抑制人 結腸癌細胞生長并減少小鼠結腸中癌前病變的形成[國際癌癥期刊（IntJCancer) 2009， 125,996]。
[0009]CBl受體是哺乳動物大腦中的最豐富并且廣泛分布的G蛋白偶聯(lián)受體之一?，F(xiàn)在 知道CBl拮抗劑的食欲抑制劑特性可以通過CBl受體在與饑餓和飽腹感有關的大腦區(qū)域 (例如，下丘腦、中腦邊緣區(qū)域）中的直接作用介導，或者通過CBl受體在外周組織（例如， 脂肪組織、腎）中的直接作用介導[臨床研究雜志2010,120:2953 ;肥胖癥2011，19:1325]。 然而，CBl受體更廣泛地分布于大腦中（例如，新皮質(zhì)、海馬體、丘腦、小腦、以及腦垂體），并 且當與下丘腦和中腦邊緣區(qū)域中的靶向CBl受體相互作用以抑制食欲吋，CBl拮抗劑具有 同等接近非靶向CBl受體的機會，這些非靶向CBl受體對食欲控制幾乎沒有任何作用。結 合到非靶向受體常?？梢詫е翪NS藥物的不想要的副作用[內(nèi)分泌綜述2006,27:73]。CBl 阻斷劑利莫那班以及泰倫那班產(chǎn)生精神病學的和神經(jīng)學的副作用。這些包括情感低落、焦 慮、易激惹、失眠、眩暈、頭痛、癲癇、以及自殺。
[0010] 這些副作用與劑量有夫，并且在利莫那班和泰倫那班的最有效的減肥劑量時出現(xiàn) 顯著（美國醫(yī)學會雜志2006,311，323 ;細胞代謝2008,7,68)。在相同劑量范圍的治療效果 (食欲抑制）和副作用的出現(xiàn)強烈表明兩種作用都是通過CBl受體在"靶向"和"非靶向" 大腦區(qū)域的并發(fā)阻斷介導的。大腦滲透CBl阻斷劑不選擇性地靶向功效大腦區(qū)域中的CBl 受