專利名稱：：大麻素受體拮抗劑/反向激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了大麻素受體拮抗劑/反向激動劑及其藥物組合物和使用同樣物質(zhì)用于治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患的方法。本發(fā)明也涉及使用吡唑啉用于治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患的新方法。
背景技術(shù)：
：肥胖癥與脂肪組織(即體脂肪)，特別是位于腹部區(qū)域的脂肪組織的總量的增加有關(guān)。在美國，肥胖癥已經(jīng)達到了流行性比例。在所有人種和種族群體中，肥胖癥的流行歷年來已穩(wěn)定增加。來自疾病控制和預(yù)防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention)及國家健康統(tǒng)計中心(NationalCenterforHealthStatistics)的最新數(shù)據(jù)報導(dǎo)66。/o的成年人口超重(BMI，25.0-29.9)、3P/。肥胖(BMI，30-39.9)及5。/。過度肥胖(BMI，240.0)。在年齡為6-19歲的孩子中，據(jù)報導(dǎo)32%超重及17%肥胖。這說明124百萬美國人在醫(yī)學(xué)上為超重，且在這些人中有44百萬被認為肥胖。在美國，每年肥胖癥造成300,000例以上的死亡，且為可預(yù)防的死亡的主導(dǎo)起因中的一種。肥胖癥是一種慢性疾病，其直接促成許多危險的共病(co-morbidity)，包括2型糖尿病、心血管疾病、炎性疾病、過早老化及一些形式的癌癥。2型糖尿病8——在成人和兒童群體中流行性皆增高的一種嚴重且威脅生命的疾患——當今在美國是第7大死亡主導(dǎo)起因。由于超過80%患有2型糖尿病的患者超重，肥胖癥是發(fā)展2型糖尿病的最大風險因素。增長的臨床證據(jù)表明控制2型糖尿病的最佳方法為減少重量。用于治療肥胖癥的最普遍的非處方藥苯丙醇胺和麻黃堿及最普遍的處方藥氟苯丙胺，由于安全性考慮的原因而從市場中撤出。當前被批準用于長期治療肥胖癥的藥物分為兩個類別(a)CNS食欲抑制藥如西布曲明及(b)腸脂肪酶抑制劑如奧利司他。CNS食欲抑制藥通過激活在腦中"飽中樞"和/或通過抑制在腦中的"饑餓中樞"而減少進食行為。腸脂肪酶抑制劑減少了胃腸(GI)道中飲食脂肪的吸收。雖然西布曲明和奧利司他通過非常不同的機制發(fā)揮作用，但是它們共同享有相同的減少到達系統(tǒng)循環(huán)的卡路里的量繼而減少體重的總目標。不幸地是，這些間接的療法僅產(chǎn)生不大的初始重量減輕(與安慰劑相比約5%)，其通常無法維持。在治療的一年或兩年后，大多數(shù)患者回復(fù)到或超過他們的起始重量。另外，大多數(shù)^皮批準的抗肥胖癥治療劑產(chǎn)生不期望的且通常危險的副作用，其可使治療復(fù)雜且影響患者的生活質(zhì)量。治療效力的缺乏，加上螺旋式上升的肥胖癥的流行，使"肥胖癥治療"處于最大及最緊急的未滿足的醫(yī)學(xué)需求的地位。因此，對于治療或預(yù)防肥胖癥的改良藥物的開發(fā)存在現(xiàn)實且持續(xù)的需求。包括大麻素(canabinoid)受體(CBl和CB2)及它們的內(nèi)源性配體(如花生四烯乙醇胺(anandamide)、2-AG)的內(nèi)源性大麻素(endocanabinoid)體系在控制食物吸收和能量代謝中起顯著作用。CB1受體在腦，包括皮層、海馬、扁桃體、垂體和下丘腦中廣泛表達。CB1受體也已在許多外周器官和組織，包括甲狀腺、腎上腺、生殖器官、脂肪組織、肝、肌肉和胃腸道中被鑒別。CB2受體大多凄t專門位于免疫細胞和血細胞中，參見五rtfifoch股iev/ews2006，27,73。大麻的主要精神活性成分，植物源大麻素激動劑A、四氫大麻酚(A、THC)結(jié)合于CB1和CB2兩種受體。據(jù)廣泛報導(dǎo)，A、THC可在人類和動物中增加食欲和食物吸收(食欲過盛)。此食欲過盛作用被使用選擇性CB19受體拮抗劑/反向激動劑[如利莫那班(SR141716A，Acomplia⑧)]的預(yù)治療極大地阻斷，這強烈支持CB1受體激活介導(dǎo)A、THC的食欲過盛作用的理念，參見EW(xr/"eWev/evw2006，27，73。在人類中，利莫那班在肥胖患者中產(chǎn)生有臨床意義的重量減輕?；颊咭步?jīng)歷糖尿病和相關(guān)的心臟代謝危險因子的改善，包括甘油三酯水平的降低。利莫那班在腹部脂肪沉積中也產(chǎn)生較大的減少，所述腹部脂肪沉積是對于糖尿病和心臟病的已知危險因子。綜合考慮，肥胖病、糖尿病和心臟代謝危險因子的這些改善導(dǎo)致代謝綜合癥的流行的整體減少，參見丄朋c"2005，365,1389-97和7VE/M2005，353,2121。利莫那班對糖尿病和心臟代謝危險因子如高血壓和水平升高的甘油三酯的有利作用不能單獨通過飲食和重量減輕來解釋。例如，在接受20mg利莫那班的患者中，僅約50%的對甘油三酯、空腹胰島素和胰島素抵抗的有利作用可以重量減輕解釋。這些結(jié)果暗示CBl拮抗劑/反向激動劑除了對食欲不振介導(dǎo)的重量減輕繼發(fā)的代謝具有間接作用之外，還對葡萄糖和脂質(zhì)代謝具有直接藥理作用，參見Sc/ewce2006，311,323和Jy4M/42006，311，323。CB1受體在哺乳動物腦中是最豐富及分布最廣泛的G蛋白偶聯(lián)受體之吸收調(diào)節(jié))及在中腦邊緣區(qū)(食物獎勵特性)中的CB1受體相互作用而介導(dǎo)的。然而，CB1受體更加廣泛地分布在腦(例如新皮層、海馬、背側(cè)丘腦、小腦和垂體)中，且當與在下丘腦和中腦邊緣區(qū)中的草巴向CB1受體相互作用時，CB1拮抗劑可輕易結(jié)合非靶向CB1受體，其在食欲控制方面即使有作用，也極少。與非靶向受體結(jié)合通?？梢詫?dǎo)致不想要的CNS藥物的副作用必c且股/—ewe薦2006,27:73]。CBl拮抗劑/反向激動劑利莫那班產(chǎn)生精神和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。這些副作用包括情感低落、焦慮、易怒、失眠、眩暈和頭痛。這些副作用與劑量有關(guān)且在利莫那班的最有效減重劑量時最明顯(Jv4Mv42006，311,323)。治療功效(食欲抑制)和副作用在相同的劑量范圍內(nèi)發(fā)生強烈暗示兩個作用皆是通過在"靶向"和"非靶向"腦區(qū)域中的CB1受體的并存拮抗作用而介導(dǎo)的。腦滲透的CB1拮抗劑在忽略在副作用10腦區(qū)域中的CB1受體時，不選擇性地靶向功效腦區(qū)域中的CB1受體。CBl拮抗劑/反向激動劑利莫那班對體重、肥胖病、糖尿病和心臟代謝危險因子如高血壓和水平升高的甘油三酯的有利作用不能單獨被CNS-介導(dǎo)的食欲抑制產(chǎn)生的體重減輕所解釋，參見/y4Mv42006，311，323。約50%的非CNS受益可能由與已知在代謝中起活性作用的外周組織中的CB1受體相互作用而產(chǎn)生。這些組織包括脂肪組織、肝、肌肉和胃腸道。從以上看來，高度希望找到有效及高度選擇性的具有有限的或沒有CNS不利副作用，包括心境障礙的CBl受體拮抗劑/反向激動劑。特別是，希望找到優(yōu)先靶向在外周組織(如脂肪組織、肝、肌肉和胃腸道)中的CB1受體，同時不靶向在腦中的CB1受體的化合物。用這種方式，外周介導(dǎo)的CBl拮抗劑/反向(invers)激動劑的有利作用將會被保留，而CNS副作用將會被減少或消除。這將會提供新的機會以發(fā)展用于預(yù)防或治療肥胖癥、糖尿病和心臟代謝疾病(如高血壓和血脂異常)的更安全的制劑。發(fā)明概述因此，一方面，本發(fā)明提供了新的吡唑啉或其藥學(xué)可接受鹽，其為CB1受體拮抗劑。另一方面，本發(fā)明提供了新的藥物組合物，其包括藥學(xué)可接受載體和治療有效量的至少一個本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽形式。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患(如高血壓和血脂異常)的新的方法，其包括將治療有效量的至少一個本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽形式施用給有相應(yīng)需要的患者。-另一方岳-，本發(fā)明提俱-了用于制備新-化合物的-工g。另一方面，本發(fā)明提供了用于在療法中使用的新化合物或藥物可接受鹽。另一方面，本發(fā)明提供了新化合物用于生產(chǎn)用來治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患的藥劑的用途。li這些目的和其它目的在以下詳細的說明中將變得明顯，其已通過發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)一一當前要求保護的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽形式被期望為可成為有效的CB1受體拮抗劑——而實現(xiàn)。發(fā)明詳述本文引用的所有文獻通過引用以它們的全部內(nèi)容被合并于本文。本發(fā)明基于CB1受體拮抗劑對體重、肥胖病、糖尿病和心臟代謝風險因子如高血壓和血脂異常具有不能單獨被CNS-介導(dǎo)的食欲抑制所產(chǎn)生的體重減輕所解釋的有利作用且此作用至少部分通過在外周受體中的相互作用所介導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)。為了這個目的，本發(fā)明提供了被設(shè)計為優(yōu)先靶向外周組織(如脂肪組織、肝、肌肉和胃腸道)中的CB1受體，同時不結(jié)合(sparing)在腦中的CB1受體的化合物。CB1拮抗劑的外周-介導(dǎo)有利作用應(yīng)該被維持，而CNS副作用應(yīng)該被減少或消除。本發(fā)明化合物已^皮設(shè)計為由于它們不能滲過血腦屏障(BBB)或滲過血腦屏障(BBB)的能力有限，或通過它們在主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中的參與而具有減少的CNS暴露，因此減少了中樞介導(dǎo)的副作用，其為許多抗肥胖癥劑和抗糖尿病劑的潛在問題。期望本發(fā)明的外周限制化合物不具有CNS作用或具有非常有限的CNS作用。因此，它們的外周介導(dǎo)CB1拮抗特性應(yīng)提供具有更高安全性的治療劑，如先前在外周限制劑的早期分類中所闡述的。另外，如果作為CNS副作用(如癲癇、抑郁、焦慮、運動障礙和多動癥)的結(jié)果，用在肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患(如高血壓和血脂異常)的治療中的藥物的最大劑量被限制，則外周限制基團整合入此類藥物會使藥物的腦濃度相對于在系統(tǒng)循環(huán)中的濃度降低，因此提供增加用于治療外周疾患的劑量的機會。增加的劑量可提供更大的治療功效，及更快速開始治療4亍為。在一個實施方式中，本發(fā)明提供新的化合物AA或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"獨立地選自:H、C^烷基、鹵素、CF3、O-C"烷基、N02、NR2、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH2OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、CH20(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nC02R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、NRaCO(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4CONRa2、0(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4CONH2、CH20(CH2)nC6H4-四唑、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4C02R、CH2NRa(CH2)nC6H4C02R、NRa(CH2)nC6H4CONRa2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2、服a(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4匿四唑、C(NH)NH2、(CH2)nC(NH)NH2、0(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC(NH)NH2、CH20(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nCONRa2、OCH2CH=CHCONH2、CH2OCH2CH=CHCONRa2、NRaCH2CH=CHCONRa2、(CH2)m陽四唑、0(CH2)n-四唑、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)pR^oS02NRaCH3;Z選自H、d—6烷基、OH、0-d—6烷基、0(CH2CH20)PR、乙酰氧基、丙酰氧基、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nC(NH)NH2、OCH2CH=CHCONH2、0(CH2)n-苯基-(CH2)mC02R及0(CH2)n-苯基-(CH2)m-四唑；Q選自:H、C!-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH。n-雜芳基、(CH2)n-四唑、CHA(CH2)mC02R、CHA(CH2)mC〇NR2、(CH2)n-苯基-(CH2VC02R、(CH2)n-13苯基-(<3112)111(:0>^2及(0^2)11-苯基-(012)111-四唑；M是C二0或S02;R獨立地選自H、d—6烷基、C2—6烯基和C2-6炔基；Ra獨立地選自H、d—6烷基、C2-6烯基和C2—6炔基；A選自H、d—6烷基、(CH2)m-C3.6-環(huán)烷基、CH2OH、CH(CH3)OH和(CH2)m-苯基，其中苯基被選自H、C"烷基、鹵素、CF3、O-Cw烷基和NO2的0-3個基團取代；p選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、1]和12;m選自0、1、2和3;n選自l、2和3;且X、Y、X'、Y'、X"、Y"、Z或Q中至少一個是能夠減少或限制化合物AA的CNS(腦)水平的基團、被適當修飾成為能夠減少或限制化合物AA的CNS(腦)水平的基團或被能夠減少或限制化合物AA的CNS(腦)水平的基團所取代。在一個實施方式中，本發(fā)明提供式I的新穎化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽N》NQHN人NX、Y、X'、Y'、X"和Y"獨立地選自:H、C^烷基、鹵素、CF3、O-d—6其中:14烷基、N02、NR2、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH2OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、CH20(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nC02R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaS02R、NRaCO(CH2)nC02R、NRaCO(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4CONRa2、0(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、0(CH2)nCr)H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4CONRa2、CH20(CH2)nC6H4-四唑、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4C02R、CH2NRa(CH2)nC6H4C02R、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、NRa(CH2)nC6H4CONRa2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、雨a(CH2)nC6H4陽四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、C(NH)NR2、(CH2)nC(NH)NR2、0(CH2)nCONR2、0(CH2)nC(NH)NR2、CH20(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nCONRa2、OCH2CH=CHCONRa2、CH2OCH2CH=CHCONRa2、NRaCH2CH=CHCONR2、(CH2)m-四唑、0(CH2)n畫四唑、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PR^S02NHCH3;Z選自:H、Cw烷基、OH、0匿d—6烷基、0(CH2CH20)PR、OC(0)-d—6烷基、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nC(NH)NH2、OCH2CH=CHCONH2、0(。恥-苯基-(CH2VC02R和0(CH2V苯基-(CH2V-四唑；Q選自H、d—6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2CH20)PR、(CH2),雜芳基、(CH2)n-四唑、-CHA(CH2)mC(0)NR2、CHA(CH2)mC02R、(CH2)n-苯基-(CH2)mC02R、(CH2V笨基-(CH2)mCONH2和(CH2)n-笨基-(CH2)m-四唑，其中所述雜芳基、苯基和芳基被選自H、d—4烷基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和NO2的0-3個基團取代；M是C二0或S02;R獨立地選自H、d—6烷基、(32-6烯基和<:2.6炔基；Ra獨立地選自H、C,-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；A選自H、Cw烷基、(CH2)mC3—6-環(huán)烷基、CH2OH、CH(CH3)OH和(CH2)m-苯基，其中所述苯基被選自H、Cw烷基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和N02的0-3個基團取代；p選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;m選自0、1、2和3;且n選自l、2和3;條件是滿足以下中至少一個(a)X、Y、X'、Y'、X"和Y"中至少一個非H、d-6烷基、卣素、CF3、0-C"6烷基、NCNR2;(b)Z非H、d—6烷基、OH、0-d-6烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；或，(C)Q非H、Q—6烷基、(CH2V雜芳基和(CH2)n-芳基?？善谕鸛、Y、X'、Y'、X"和Y"中至少一個不是H、d-6烷基、鹵素、CF3、0-CL6烷基、N02和NR2。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供式l的新的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"中至少一個獨立地選自0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH2OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、CH20(CH2)nPO(〇R)2、NRa(CH2)nC02R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaCO(CH2)nCONRa2、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、0(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4CONH2、0(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC6H4陽四唑、CH20(CH2)nC6H4CONH2、CH20(CH2)nC6H4-四唑、0(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4C02R、CH2NRa(CH2)nC6H4C02R、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、NRa(CH2)nC6H4CONRa2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nC6H4，LCH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、NRa(CH2)nC6H4(CH2)n誦四唑、C(NH)NR2、(CH2)nC(NH)NR2、0(CH2)nCONRa2、0(CH2)C(NH)NH2、CH20(CH2)CONRa2、NRa(CH2)nCONH2、OCH2CH=CHCONRa2、CH2OCH2CH=CHCONRa2、NRaCH2CH=CHCONRa2、(CH2)m-四哇、0(CH2)n-四唑、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PlUoS02NHCH3;X、Y、X'、Y'、X"和Y"中的其它獨立地選自H、d-4烷基、鹵素、CF3、0-d—4烷基、N02和NR2;R獨立地選自H、d-4烷基、C24烯基和C2-4炔基；Ra獨立地選自H、Cw烷基、C2—4烯基和C2-4炔基；Z選自H、d—4烷基、OH、0-C"4烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；Q選自選自H、C"烷基、(CH2CH20)PR、(CH2)n-雜芳基和(CH2)m-芳基，其中所述雜芳基和芳基被選自H、d-4烷基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和NO2的0-3個基團取代；M是C二0或S02;p選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;m獨立地選自0、1、2和3;且，n獨立地選自l、2和3。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了式I的新的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"獨立地選自:H、C"烷基、卣素、CF3、0-CM烷基、N02、0(CH2CH20)pR、NRa(CH2CH20)pR和NR2;Z選自0(CH2CH20)PR、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nC(NH)NH2、OCH2CH=CHCONH2、0(012)11-苯基隱(012)1(:0211和0((:氏)11-苯基誦((:112)111-四峻；Q選自H、Cw烷基、(CH2CH20)PR、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-芳基，其中所述雜芳基和芳基被選自H、d-4烷基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和N02的0-3個基團所取代；M是C-0或S02;17R獨立地選自H、Q—4烷基、CM烯基和C2-4炔基；p選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;m獨立i也選自0、1、2和3;且n獨立地選自l、2和3。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了式I的新的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"獨立地選自以下H、Cw烷基、鹵素、CF3、0-d—4烷基、N02、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PR^NR2;Z選自H、d—4烷基、OH、0-d-4烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；Q選自-((3112)11-四唑、-0^((:112)111(3(0)]^服、(:1^\(012)11^02&、(012)11-苯基-(CH2)mC02R、(CH2)n-苯基-(CH2VCONH2、(CH2)n畫苯基畫(CH2V-四唑和(CH2CH20)pR;M是C二0或S02;A選自H、d-4烷基、(CH2)nrC3-6-環(huán)烷基、CH2OH、CH(CH3)OH、(CH2)m-苯基，其中所述苯基被選自H、C"烷基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和N02的0-3個基團取代；R獨立地選自H、d—6烷基、C2—6烯基和C2-6炔基；p選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;m獨立地選自0、1、2和3;且，n獨立地選自l、2和3。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了新的藥物組合物，其包括藥學(xué)可接受載體和治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽形式。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療疾病的新的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽形式施用給有相應(yīng)需要的患者，其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患及其組合。在另一個實施方式中，糖尿病疾患選自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰島素4氐抗。在另一個實施方式中，心臟代謝疾患選自血脂異常(如水平升高的甘油三酯、水平升高的低密度脂蛋白("壞"膽固醇)或低水平的高密度脂蛋白("好"膽固醇))及高血壓。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供用于治療肥胖癥共病的新的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽形式施用給有相應(yīng)需要的患者。在另一個實施方式中，共病選自糖尿病、代謝綜合征、癡呆和心臟病。在另一個實施方式中，共病選自高血壓；膽囊疾??；胃腸疾患；月經(jīng)不調(diào)；退行性關(guān)節(jié)炎；靜脈癡血性潰??；肺通氣不足綜合征；睡眠窒息；打鼾；冠狀動脈疾?。粍用}硬化疾??；假性腦瘤；事故傾向性；手術(shù)的增加的風險；骨關(guān)節(jié)炎；高膽固醇；及卯巢、子宮頸、子宮、乳腺、前列腺(prostrate)和膽嚢惡性腫瘤增加的發(fā)病率。在另一個實施方式中，本發(fā)明也提供通過施用本發(fā)明化合物，阻止或逆轉(zhuǎn)脂肪組織在哺乳動物中沉積的方法。通過阻止或逆轉(zhuǎn)脂肪組織的沉積，期望本發(fā)明化合物減少肥胖癥的發(fā)病率或嚴重性，從而減少相關(guān)共病的發(fā)病率或嚴重性。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了用在療法中的本發(fā)明化合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)用來治療肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患及其組合的藥劑的用途。本發(fā)明可以其它具體形式實施而不脫離其精神或?qū)嵸|(zhì)屬性。此發(fā)明涵蓋了本文記錄本發(fā)明各方面的所有組合。應(yīng)理解，本發(fā)明的任何和所有實施方式可與任何其它一種實施方式或多種實施方式聯(lián)合使用以描述另外的實施方式。也應(yīng)理解，實施方式的每個獨立要素計劃被單獨采用為其自身獨立實施方式。此外，實施方式的任何要素欲與來自任何實施方式的任何和所有其它要素組合以描述另外的實施方式。除非另有說明，在本申請中存在的定義中所提供的例子是非封閉性的。它們包括但不限于所引用的例子。19本文描述的化合物可具有不對稱中心、幾何中心(如雙鍵)或兩者皆有。一個結(jié)構(gòu)的所有手性、非對映、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式都被考慮，除非特別指明特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)形式。含有被不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以旋光或外消旋形式被離析。如何制備旋光形式在本領(lǐng)域是眾所周知的，如通過拆分外消旋形式、通過從旋光起始原料合成，或通過使用手性助劑。烯烴、C二N雙鍵或其它類型的雙鍵的幾何異構(gòu)體可存在于本文描述的化合物中，且所有此類穩(wěn)定異構(gòu)體可包括在本發(fā)明中。尤其是，本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體也可存在且可作為異構(gòu)體混合物或作為獨立的同分異構(gòu)形式被離析。用于制備本發(fā)明化合物和本文制成的中間體的所有工藝被認為是本發(fā)明一部分。所示或所描述的化合物的所有互變異構(gòu)體也被認為是本發(fā)明一部分。"烷基"包括具有特定數(shù)目的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團。d-6烷基，例如，包括CpC2、C3、C4、Cs和C6烷基基團。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。"烯基"包括在直鏈或支鏈構(gòu)型中的特定數(shù)目的烴原子，其具有一個或多個可沿鏈的任何穩(wěn)定點出現(xiàn)的不飽和碳-碳鍵，如乙烯基和丙烯基。C2-6烯基包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基團。"炔基"包括在直鏈或支鏈構(gòu)型中的特定數(shù)目的烴原子，其具有一個或多個在沿鏈的任何穩(wěn)定點出現(xiàn)的碳-碳三鍵，如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括(32、C3、C4、Cs和C6炔基基團。"環(huán)烷基"包括特定數(shù)目的烴原子，其在飽和環(huán)中，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3-8環(huán)烷基包括C3、C4、C5、C6、C7和Cs環(huán)烷基基團。"環(huán)胺"是烴環(huán)，其中環(huán)的一個碳原子已被一個氮原子替代。環(huán)胺可為不飽和、部分飽和或完全飽和。環(huán)胺也可為雙環(huán)、三環(huán)和多環(huán)。環(huán)胺的例子包括吡咯烷和哌咬。"鹵代"或"卣素"指氟代、氯代、溴代和碘代。"抗衡離子"用于代表一種小的、帶負電荷的物質(zhì)，如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根?；鶊F"C6H4"代表亞苯基。"芳基"指任何穩(wěn)定的6、7、8、9、10、11、12或13元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中如果存在多于一個環(huán)時，至少一個環(huán)是芳香族。芳基的例子包括芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基和四氫化萘基。"雜芳基"指任何穩(wěn)定的5、6、7、8、9、10、11或12元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其為芳香族，且由碳原子和l、2、3或4個獨立地選自由N、O和S組成的組的雜原子組成。如果雜芳基基團是雙環(huán)或三環(huán)，則兩個或三個環(huán)中的至少一個必須含有雜原子，雖然兩個或全部三個可各自含有一個或多個雜原子。如果雜芳基基團是雙環(huán)或三環(huán)，則環(huán)中僅一個必須為芳香族。N基團可為N、NH或N-取代基，取決于所選環(huán)及是否取代基被列舉。氮和硫雜原子可任選被氧化(如S、S(O)、S(0)2和N-0)。雜芳基環(huán)可在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何雜原子或碳原子上連接于它的側(cè)端基團。如果產(chǎn)生的化合物穩(wěn)定，本文描述的雜芳基環(huán)可在碳原子或氮原子上被取代。雜芳基的例子包括吖啶基、吖辛基(azocmyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并p塞喃基(benzothiofuranyl)、苯并p塞p分基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并p塞唑基、苯并三唑基(benztriazolyl)、苯并四唑基(benztetrazolyl)、苯并異噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并異"塞峻基(benzisothiazolyl)、苯并咪峻啉基(benzimidazolinyl)、呻唾基、4a/7-啼峻基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-l,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-6]四氬吹喃、呋喃基、吹吖基(furazanyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基(indolinyl)、吲溱基(indolizinyl)、口引咮基、3H-吲哚基、靛紅基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫氮茚基(isoindolinyl)、異吲咪基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、惡唑基(oxazolyl)、嘧啶基、菲咬基、菲咯啉基、吩喚基、吩噻嗪基、酚黃素基(phenoxathinyl)、吩噁溱基、酞。秦基、蝶啶基、吡喃基、吡漆基、吡唑基、噠。秦基、吡啶并噁唑、吡咬并咪唑、吡咬并p塞唑、吡啶基(pyridinyl)、"比咬基(pyridyl)、嘧咬基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4if-喹。秦基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、6〃-1,2,5-噻二口秦基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-p塞二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三溱基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和^噸基。"哺乳動物"和"患者"涵蓋通常被醫(yī)學(xué)護理的溫血哺乳動物(如人類和馴養(yǎng)的動物)。例子包括貓科、犬科、馬科、?？坪腿祟?，以及僅為人類。"治療(treating)"或"治療(treatment)"涵蓋哺乳動物的疾病狀態(tài)的治療且包括(a)阻止疾病狀態(tài)發(fā)生在哺乳動物中，特別是，當此類哺乳動物有疾病狀態(tài)的先兆但尚未診斷出已患疾病時；(b)抑制疾病狀態(tài)，即，使它的發(fā)展停滯；和/或(c)緩解疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)退化，直到達到期望的終點。"藥學(xué)可接受鹽"指所公布的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸式鹽或其堿式鹽而被改性。藥學(xué)可接受鹽的例子包括，但不限于，堿性殘基如胺的礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿式鹽或有機鹽；及類似物。藥學(xué)可接受鹽包括形成的母體化合物的，例如，源自無毒無機酸或有機酸的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)的無毒鹽包括，但不限于，那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸和有機酸選自1,2-乙烷二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸、石友酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰對氨苯基砷酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘曱酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱基磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、樸酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸(polygalacturonic)、丙酸、水楊酸(salicyclic)、硬脂酸、堿式乙酸(subacetic)、丁二酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、丹寧酸、酒石酸和甲苯磺酸。本發(fā)明的藥學(xué)可接受鹽可通過傳統(tǒng)化學(xué)方法，從含有堿式部分或酸式22部分的母體化合物合成。一般地，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計量的適合堿或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)而制備；一般地，非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是有用的。適合的鹽的列表可在We附's尸/anwacew"cc/Sc,e"cM，第18版，MackPublishingCompany,Easton,PA，1990,p1445中找到，其公開內(nèi)容通過引用被合并于本文。"治療有效量"包括本發(fā)明化合物在單獨施用或組合施用時，可有效治療本文所列舉的肥胖癥或另一個適應(yīng)癥的量。"治療有效量"也包括可有效治療預(yù)期適應(yīng)癥的所要求保護的化合物組合的量?；衔锏慕M合可為增效纟且合。侈寸^口，按照、Chou和Talalay,爿dv.五"z少附eieg"/.1984,22:27-55戶斤物的作用的加和時，增效作用發(fā)生。一般地，增效作用大多數(shù)在化合物次優(yōu)的濃度下被清楚證明。與單一成分相比，增效可從組合的較低細胞毒性、增強的作用或一些其它有利作用方面考慮。肥胖癥被定義為具有30或以上的體質(zhì)指數(shù)(BMI)。該指數(shù)是相對于身高的個體體重的量度。通過體重(按千克計)除以身高(按米計)的平方而計算BMI。正常且健康的體重被定義為具有在20和24.9之間的BMI。超重被定義為具有BMI225。在美國，肥胖癥已經(jīng)達到了流行比例，有44百萬肥胖的美國人和另外80百萬醫(yī)學(xué)上認為超重的美國人。肥胖癥是特征為脂肪組織，特別是位于腹部區(qū)域的脂肪組織的過量積累而產(chǎn)生的狀況的疾病。期望通過減少他們的脂肪組織量并因此將他們的全部體重減少到于他們的性別和高度正常范圍內(nèi)而治療超重或肥胖患者。通過這個方法，他們患共病如糖尿病和心血管疾病的風險將被減少。也期望阻止正常重量的個體積累額外的、過量的脂肪組織，有效地將他們的體重保持在BMK25，并阻止共病的發(fā)展。也期望控制肥胖癥、有效地阻止超重和肥胖的個體積累額外的、過量的脂肪組織，減少進一步加重他們的共病的風險。大麻素受體位于許多外周(非-CNS)組織中，包括甲狀腺、腎上腺、生殖器官、脂肪組織、肝、肌肉和胃腸道。被開發(fā)以治療肥胖癥和戒煙的大麻素受體拮抗劑/反向(invers)激動劑，與施用途徑無關(guān)，從系統(tǒng)循環(huán)中進入CNS。當在系統(tǒng)循環(huán)中存在時，此類藥物能進入外周組織。本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到，預(yù)期從系統(tǒng)循環(huán)進入CNS以治療肥胖癥和戒煙的大麻素受體拮抗劑也能接觸在外周組織中的大麻素受體。因此，可用于本發(fā)明的大麻素受體拮抗劑可具有從系統(tǒng)循環(huán)到達CNS的一定能力。藥物通過穿越血腦屏障(BBB),從系統(tǒng)循環(huán)進入CNS。BBB是高度專業(yè)化的'守門員'，其通過阻止許多潛在的有害物質(zhì)從系統(tǒng)循環(huán)進入CNS而保護腦。關(guān)于BBB已經(jīng)知道很多，且對于穿越它轉(zhuǎn)運的化合物所需要的物理化學(xué)特性已知很多。不穿越BBB而進入CNS或易于通過轉(zhuǎn)運機制被消除的藥物(JClinInvest.97，2517(1996))在文獻中已知，且由于它們不能形成藥理作用所必需的腦水平而具有低的CNS活性。BBB具有在藥物在CNS中積累之前除去藥物的至少一個機制。位于BBB質(zhì)膜中的P-糖蛋白(P-gp)可影響許多藥物通過跨膜轉(zhuǎn)運的腦滲透和藥理活性?？赏ㄟ^居于BBB中P-gp從腦中主動地除去它們，而解釋一些藥物在腦中缺乏積累。例如，臨床上用作止瀉藥的典型的阿片藥物洛哌丁胺,處-gp從腦中主動地除去，因此解釋了它的阿片樣CNS作用的缺乏。另一個例子是多巴胺受體阻斷劑多潘立酮，其參與P-gp轉(zhuǎn)運(JClinInvest.97，2517(1996))。而穿越BBB的多巴胺受體阻斷劑可用于治療精神分裂癥，易于被消除的多潘立酮可用于阻止嘔吐，而沒有產(chǎn)生不利CNS作用的可能性。除了上述化合物，已經(jīng)在各類治療劑中鑒定了擁有延遲或阻止BBB滲透或有助于參與主動消除過程的結(jié)構(gòu)特征的藥劑。這些包括抗組胺劑(DrugMetab.Dispos.31，312(2003))、P-腎上腺素受體拮抗劑(B-阻斷劑)(Eur.丄Clin.Pharmacol.28，Suppl:21-3(1985);Br.J.Clin.Pharmacol,11(6),549-553(1981))、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)(丄PharmSci.,88(10)950-954(1999))和阿片拮抗劑。此后一組已經(jīng)測試了它們在GI管道中的活性。這些外周選擇性阿片拮抗劑因為在哺乳動物中的非CNS病變、尤其是GI管道中的那些病變的治療中有用，在各種美國專利中^皮描述(參見US5,260,542;US5,434,171;US5,159,081;和US5,270,238)。24其它類型的非腦滲透的化合物可通過在分子中創(chuàng)造電荷而被制備。因此，向藥物東莨菪堿或阿托品的叔胺官能團添加甲基基團，不同于母體分子，阻止它們通過正電荷的存在而穿越通過BBB。然而，新的分子(甲基-東萊菪堿和曱基-阿托品)保留它們的全部抗膽堿能藥理特性。因此，這些藥物也可^C用于治療外周疾病，而不需擔憂不利的CNS作用。季銨化合物的副作用。大麻素受體拮抗劑的抗肥胖癥活性和抗糖尿病活性可部分地通過非-CNS機制介導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)使其有利于本發(fā)明化合物被外周限制，即，不能穿越BBB或穿越BBB的能力有限或易于通過主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從腦中消除?？善谕景l(fā)明化合物被外周限制，其反過來將導(dǎo)致無CNS作用或CNS作用非常有限。提供外周介導(dǎo)的抗肥胖癥性質(zhì)的化合物應(yīng)產(chǎn)生具有更大安全性的治療劑，如先前在更早類別的外周限制劑中所證明的?？善谕景l(fā)明化合物當以治療有效量施用時，不具有CNS作用或具有非常有限的CNS作用。也可期望，CNS作用的缺乏是本發(fā)明化合物當以治療有效量施用時具有最小腦濃度的結(jié)果。在本文中，最小腦濃度指太低以致于不能在治療上有效用于治療CNS適應(yīng)癥的水平或太低以致于不能引起顯著的或可測量的有害或不期望副作用的水平。SLV319(當X和X"為4-C1;X',Y,Y'，Y"和Z為H;Q為CH3;及M為S02時的化合物I)是穿越BBB且被證實用于治療肥胖癥的藥物。相信SLV319經(jīng)由CNS機制工作以治療肥胖癥?；衔锶鏢LV319和化合物AA已經(jīng)在各種出版物中被描述，其包括丄A/et/.C7iew.2004,47@，627和美國專利第6,476,060號。在化合物AA中，X、Y、X'、Y'、X"、Y、Z或Q中一個是能夠減少或限制化合物AA的CNS活性的基團。此減少或限制的CNS活性經(jīng)由作為限制化合物AA相對于SLV319的穿越BBB的能力或者使其能夠從腦中以比SLV319更大的速度被主動除去的基團的X、Y、X'、Y'、X"、Y、Z和Q中至少一個而發(fā)生。存在于腦中的化合物AA的量的例子可包括當以相同劑量施用時，(a)比SLV319低50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99到100%，(b)比SLV319低90、91、92、93、94、95、96、97、98、99到100。/。及(c)比SLV319低98、99到100%。期望本發(fā)明化合物為大麻素受體拮抗劑或反向激動劑。反向激動劑是不僅僅阻斷在受體上的內(nèi)源激動劑作用，而且也展現(xiàn)它自身活性(其通常與激動劑所示活性相反)的化合物。反向激動劑也可有效針對某些類型的受體(如某些組胺受體/GABA受體)，其具有固有活性，無需在它們上與配體相互作用(也被稱作'組成性活性')。大多數(shù)治療肥胖癥的方法依賴于能量攝入的顯著減少，通過減少食物攝入(如西布曲明)或通過抑制脂肪吸收(如奧利司他)。在本發(fā)明中，可期望在不顯著減少食物攝入的情況下，顯著減少脂肪組織。作為本發(fā)明結(jié)果的重量減輕來自于以CB1拮抗劑的治療，極大地不依賴于食欲和食物攝入。在脂肪組織減輕期間，食物攝入水平的例子包括(a)食物攝入保持、增高或約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%低于受治療者在根據(jù)本發(fā)明進行治療之前的正常范圍(即，它的施用前水平)；(b)食物攝入保持、增加或約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%低于它的施用前水平；(c)食物:攝入保持、增加或約0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%低于它的施用前水平；及(d)食物攝入水平保持、增加或約0、1、2、3、4或5%低于它的施用前水平。在一些情況下，脂肪組織減輕可伴隨相隨的瘦體重(leanmusclemass)的減輕。這在顯示全部身體組織成分消耗，包括脂肪組織和瘦體重的癌癥患者中特別明顯。然而，在本發(fā)明中，可期望在不顯著減少無脂肪體重(leanbodymass)的情況下，顯著地減少體脂肪。脂肪組織減輕來自使用CBl拮抗劑的治療，其不依賴于無脂肪體重的顯著改變。在脂肪組織減輕期間，無脂肪體重的水平的例子包括(a)無脂肪體重被保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%低于在根據(jù)本發(fā)明被治療之前受治療者的正常范圍(即它的施用前水平)；(b)無脂肪體重保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%低于施用前水平；(c)無脂肪體重保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、267、8、9或10%低于施用前水平；及(d)無脂肪體重保持、增加或不多于約1、2、3、4或5%低于施用前水平。在一些情況下，脂肪組織的減輕可伴隨相伴的水質(zhì)量的減輕。這對于促進脫水的節(jié)食方案尤為明顯。在本發(fā)明中，期望在不顯著減少水質(zhì)量的情況下，顯著減少體脂肪。換句話說，脂肪組織減輕來自使用CB1拮抗劑的治療，其不依賴于水質(zhì)量的顯著改變。在脂肪組織減輕期間，水質(zhì)量水平的例子包括(a)水質(zhì)量保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%低于在根據(jù)本發(fā)明被治療之前受治療者的正常范圍(即它的施用前水平)；(b)水質(zhì)量保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15%低于施用前水平；(c)水質(zhì)量保持、增加或不多于約l、2、3、4、5、6、7、8、9或10%低于施用前水平；及(d)水質(zhì)量保持、增加或不多于約l、2、3、4或5%低于施用前水平。西布曲明和奧利司他當前i皮市場化以用在肥胖癥的治療中。這兩個化合物通過完全不同的機制實現(xiàn)了重量減輕。西布曲明，一種CNS食欲抑制藥，抑制了5-羥色胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)元再攝入。奧利司他抑制了負責分解攝入的脂肪的腸脂肪酶酶類。大麻素受體拮抗劑/反向激動劑可通過抑制外周大麻素受體及與食欲抑制藥、腸脂肪酶抑制劑和其它具有相似適應(yīng)癥的藥劑(如5-羥色胺激動劑、瘦素、脂肪酸合成酶抑制劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑)完全不同的機制，促進重量減輕。期望大麻素受體拮抗劑/反向激動劑與一種或更多種用于治療上述適應(yīng)癥(如肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患及其組合)的其它藥劑的共同施用，通過產(chǎn)生，例如相加作用或增效作用而有益。其它的藥劑的例子包括食^l抑制藥、脂肪酶抑制劑和MAO抑制劑(如MAO-B和MAO-A/B的組合)。因此，本發(fā)明提供了治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物及有效用于治療預(yù)期適應(yīng)癥的第二成分。第二成分的例子包括抗肥胖癥劑，其包括，但不限于l)生長激素促分泌素；2)生長激素促分泌素受體激動劑/拮抗劑；3)黑皮質(zhì)素激動劑；4)Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動劑；5)|3-3激動劑；7)5HT2C(5-羥色胺受體2C)激動劑；8)食欲肽拮抗劑；9)黑素濃縮激素(concentratinghormone)拮抗劑；IO)黑素-濃縮激素I受體(MCHIR)拮抗劑；11)黑素-濃縮激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；12)神經(jīng)節(jié)肽拮抗劑；13)CCK激動劑；14)CCK-A(膽囊收縮素-A)激動劑；16)促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放激素激動劑；17)NPY5拮抗劑；18)NPY1拮抗劑；19)組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑；20)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反向激動劑；21)P-羥基類固醇脫氫酶-l抑制劑(P-HSD-l);22)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑；23)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；24)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運抑制劑；25)非選擇性5-鞋色胺/去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運抑制劑，如西布曲明、酚妥拉明或氟苯丙胺；26)生長素釋放肽拮抗劑；28)瘦素衍生物；29)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑；30)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)；31)CNTF衍生物，如阿索開(axokine)(Regeneron);32)單胺再攝入抑制劑；33)UCP-1(解偶聯(lián)蛋白-1)、2或3激活劑；34)曱狀腺激素.P.激動劑；35)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑；37)DGAT2(二?；视王；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；38)ACC2(乙酰-CoA羧化酶-2)抑制劑；39)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；40)?；?雌激素；41)脂肪酶抑制劑，如奧利司他(Xenical⑧)；42)脂肪酸轉(zhuǎn)運抑制劑；43)二羧酸酯轉(zhuǎn)運抑制劑；44)葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制劑；45)磷酸酯轉(zhuǎn)運抑制劑；46)5-羥色胺再攝入抑制劑；47)二甲雙胍(Metformin，甲福明)(Glucophage);48)托吡酯(T叩imax⑧)；和/或49)MAO抑制劑。MAO抑制劑的例子包括嗎氯貝胺；溴法羅明；BWA616U;Ro41-1049;RS-2232;SR95191;哈馬靈；哈爾滿；阿米夫胺；BW1370U87;FLA688;FLA788;二苯美侖；氯吉蘭(clorgyline);LY51641;MDL72,394;5-(4-芐氧基苯基)-3-(2-氰基乙基)-(3H)-1,3,4-噁二唑-2-酮；5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰基乙基)四唑；拉扎貝胺；Ro16-6491;阿莫噁酮；XB308;RS-1636;RS-1653;NW-1015;SL340026;L-司來吉蘭;雷沙吉蘭；帕吉林；AGN1135;MDL72,974;MDL72,145;MDL72,638;LY54761;MD780236;MD240931;二苯美侖；托洛沙酮；西莫沙酮；異煙酰異丙肼(iproniazid);苯乙肼；煙肼酰胺；苯肼；l-苯基環(huán)丙胺；異噁唑酰肼(isocarboxazid);及反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)。MAO水卩制劑的其它例子可在USAN60/696,067;USAN60/686,585;USAN60/698,867;和28USAN60/704,679中找到，其內(nèi)容通過《1用被合并于本文。用于治療糖尿病的第二成分的例子包括(a)胰島素增敏劑，其包括(i)PPAR-Y激動劑，如格列酮類(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列S同)和在W097/27857，97/28115,97/28137和97/27847中公布的化合物；及(ii)雙胍類如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島素或胰島素模擬劑類；(c)磺脲類如曱苯磺丁脲和格列吡溱或相關(guān)物質(zhì)；(d)a-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(e)降膽固醇劑如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞伐他汀和其它他汀類)，(ii)螯合劑類(如考來烯胺、考來替泊和交聯(lián)的右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙酰醇、煙酸或其鹽，(iv)PPAR-a激動劑(如非諾貝酸衍生物，其包括吉非羅齊、氯苯丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)膽固醇吸收抑制劑(如p-谷甾醇)和乙酰CoA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(如曱亞油酰胺(melinamide))和(vi)普羅布考；(f)PPAR-o/y激動劑；(g)抗肥胖癥化合物(先前描述的)；(h)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑；和(i)胰島素受體激活劑。期望本發(fā)明化合物為CBl受體抑制劑/反向激動劑且期望其可用于治療CB!受體介導(dǎo)的疾病。本化合物被期望在體外在Devane等人，MolecularPharmacology,1988，34，605-613描述的實驗條件下，擁有對中樞和/或外周大麻素受體的親合力。根據(jù)本發(fā)明的化合物也被期望擁有對存在于電刺激隔離的器官的制品中的大麻素受體的親合力。根據(jù)Roselt等人，P/yAs7o/og7'caScawcfo7(7v/a1975,94，142-144及才艮才居Nicolau等人,爿rc//.尸/amwco辦"，1978,236，131-136,這些試驗可在豚鼠回腸及在小鼠輸精管上完成。CB1受體親合力可使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制品而被測定，其中人類大麻素CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55,940—起被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染(說oc/ew丄1991，279,129-134)。在新鮮制備的細胞膜制品與[3H]-放射配體溫育之后，在添加或不添加試驗化合物的情況下，通過在玻璃纖維過濾器上過濾而完成結(jié)合配體和游離配體的分離。通過液體閃爍計數(shù)測量過濾器的放射活性。從至少三個獨立的測量中可測定出IC50值。在本發(fā)明中，本發(fā)明化合物可以任何便利的方式被施用(如腸內(nèi)或胃腸外)。施用方法的例子包括口服和透皮。本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到本發(fā)明化合物的施用途徑可顯著改變。除了其它口服施用，優(yōu)選持續(xù)釋放的組合物。其它可接受的途徑可包括注射(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi))；真皮下植入；及口腔、舌下、局部、直腸、陰道和鼻內(nèi)施用。也可使用生物可侵蝕系統(tǒng)、生物不可侵蝕系統(tǒng)、生物可降解系統(tǒng)和生物不可降解系統(tǒng)的施用?？诜苿┑睦影ㄆ瑒?、包衣的片劑、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳液和懸浮液。如果制備了片劑形式的固體組合物，主要活性成分可與藥物載體混合，其例子包括二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂和滑石。片劑可被篇糖釋放預(yù)定量的活性成分。明膠膠囊可通過將活性成分與稀釋劑混合及將所產(chǎn)生的混合物整合入軟或硬明膠膠囊中而獲得。糖漿或酏劑可含有與優(yōu)選的不含卡路里的增甜劑、防腐劑(如尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯)、調(diào)味劑和適當色素結(jié)合的活性成分?？煞稚⒂谒姆勰┗蝾w?？珊信c分散劑或潤濕劑或與懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，及與增甜劑或矯味劑混合的活性成分?？墒褂迷谥蹦c溫度下熔化的粘合劑(如可可油和/或聚乙二醇)制備的栓劑，實現(xiàn)直腸施用。可使用含有藥理相容的分散劑和/或潤濕劑(如丙二醇和/或聚乙二醇)的含水懸浮液、等滲生理鹽水溶液或可注射的無菌溶液，實現(xiàn)胃腸外施用?；钚猿煞忠部杀慌渲茷槲⒛z嚢或微球，任選地具有一種或多種載體或添加劑?；钚猿煞忠部膳c環(huán)糊精，例如a-環(huán)糊精、f3-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精、2-羥基丙基-|3-環(huán)糊精和/或曱基-P-環(huán)糊精一起以復(fù)合物形式存在。本發(fā)明化合物每日施用的劑量可根據(jù)個體改變且一定程度上可通過被治療的疾病(如月巴胖癥、糖尿病和心臟代謝疾患)的嚴重性確定。本發(fā)明化合物的劑量也將根據(jù)施用的化合物而變化。本發(fā)明化合物劑量的例子包括，從約O.Ol、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、76、80、85、90、95到100mg/kg哺乳動物體重。化合物可以單一劑量或以許多較小劑量在一30段時期內(nèi)被施用。其間化合物被施用的時間長度根據(jù)個體改變且可持續(xù)直到達到期望的結(jié)果(即體脂肪的減少、體脂肪增加的抑制、葡萄糖水平的減少、胰島素敏感性的改善)。因此，療法可持續(xù)l天到數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù)年，取決于被治療的受治療者、期望結(jié)果和受治療者如何快速地對根據(jù)本發(fā)明的治療反應(yīng)。本發(fā)明片劑的可能例子如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>本發(fā)明膠嚢的可能的例子如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在上迷膠嚢中，活性成分具有適合的微粒尺寸。結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻地混合、過篩且隨后摻入滑石和硬脂酸鎂。最終混合物被填入適合尺寸的硬明膠膠嚢中。本發(fā)明注射溶液的可能例子如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>合成本發(fā)明化合物可通過有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的許多方法被制備(如參見美國專利6,476,060B2，JA/o/C//em2004，47，627)。使用下文描述的方法，與合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或通過^皮本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到的其變化，而制備本發(fā)明化合物。優(yōu)選的方法包括，但不限于下文描述的那些方法。在適合所用試劑和物質(zhì)且適于進行轉(zhuǎn)化的溶劑中進行反應(yīng)。應(yīng)被有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，在分子上存在的官能團應(yīng)該與被建議的轉(zhuǎn)化保持一致。為了得到本發(fā)明想要的化合物，有時需要對改變合成步驟的順序或選擇一種特定的工藝流程而非另一種做出判斷。也應(yīng)認識到，在該領(lǐng)域任何合成途徑設(shè)計的另一個主要考慮是對用于保護在本發(fā)明描述的化合物中存在的反應(yīng)性官能團的保護基團做出審慎的選擇。對訓(xùn)練有素的從業(yè)者而言，描述了許多選擇的權(quán)威性記載為Greene和Wuts(尸rafec"veGraw/s(9rgaw/c5^wf/es/s，Wiley和Sons，1991)。由jt匕4尋本文引證的所有文獻通過引用以它們的全部合并于此。流程圖l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>流程圖1顯示了如何將2'-，3'-或4'-(叔丁氧羰基(carbo-t-butoxy)甲氧基)-2-苯基乙酰苯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯丙酰苯(步驟a),2'-，3'-或4'-(叔丁氧羰基甲氧基)-2-苯基乙酰苯從商業(yè)可獲得的2'-,3'-或4'-曱氧基-2-苯基乙酰苯通過使用HBr/HOAc或BBiVCH2Cl2進行0-脫甲基化，所產(chǎn)生的苯酚在堿的存在下與叔丁基溴乙酸鹽，在含有哌啶的37%甲醛水溶液中，在回流下進行烷基化而制備。用水合肼的乙醇溶液處理烯丙酰苯，可產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉(步驟b)。二芳基吡唑啉可進一步以從相應(yīng)的芳基磺胺、CS2和Mel制備(參見J.MedChem.,47，627(2004);Oe附.1966，99,2885)的芳基磺酰基二硫代亞氨碳酸(arylsulfonyldithioimidocarbonicacid)甲酯，在溶劑(如乙腈)中，在三乙胺存在下，在回流下處理，以產(chǎn)生吡唑-1-羧亞氨基石克代酸(carboximidothioicacid)曱酯(步驟c)。這些亞氨基硫醚在室溫下進一步暴露于曱胺和二氯甲烷的水溶液，可產(chǎn)生吡唑啉-l-曱脒(步驟d)。使用TFA/CH2C12,將酯水解，可產(chǎn)生羧酸(步驟e)。流程圖2流程圖2描述了2-(2'-，3'-或4'-叔丁氧羰基甲氧基苯基)乙酰苯(類似于流程圖l被制備)如何提供相應(yīng)的烯丙酰苯(步驟a)。用水合肼的乙醇溶液處理烯丙酰苯，可產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉(步驟b)。在三乙胺存在下，二芳基吡唑啉可進一步用芳基磺酰基二硫代亞氨碳酸曱酯在溶劑如乙腈中在回流下處理，產(chǎn)生吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲酯(步驟c)。這些亞氨基硫醚進一步在室溫下暴露于甲胺和二氯曱烷的水溶液中，可產(chǎn)生吡唑啉-l-甲脒(步驟d)。使用TFA/CH2Cl2水解酯，可產(chǎn)生羧酸(步驟e)。流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>流程圖3顯示了4'-氯-2-苯基乙酰苯在含有哌啶和乙酸的37%的曱醛水溶液和MeOH中在回流下的轉(zhuǎn)化，其發(fā)生可以提供烯丙酰苯(J.」ghc.fbodC/ew.1979,27(2)，406)(步驟a)。用水合肼的乙醇溶液處理烯丙酰苯，可產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉(步驟b)。二芳基吡唑啉可進一步用芳基磺酰基二硫代亞氨碳酸甲酯在溶劑如乙腈中，在三乙胺的存在下，在回流下處理產(chǎn)生吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲酯(步驟c)。這些亞氨基硫醚進一步暴露于含有三乙胺的(3-丙氨酸叔丁基酯的乙醇和二氯曱烷溶液中，產(chǎn)生吡唑啉-酯(步驟d)。使用TFA/CH2Cl2水解酯會產(chǎn)生羧酸(步驟e)。用無水氨的甲醇溶液在約O'C到室溫下處理酯，產(chǎn)生羧酰氨基化合物(步驟f)。替代地，亞氨基硫醚可與其它氨基酸酯偶聯(lián)以產(chǎn)生加合物(步驟g)，其可以被水解為羧酸(步驟h)。使用乙二酰氯的二氯乙烷溶液，隨后使用無水氨或Boc20的吡^t/THF溶液，隨后使用無水氨，可將這些酸轉(zhuǎn)化為羧酰胺(步驟i)。流程圖4流程圖4闡述了如何用間氯過苯曱酸氧化4'-氯-2-苯基烯丙酰苯的二氯甲烷溶液，其可提供過氧化物(步驟a)，當以水合肼的乙醇溶液在大約35-40。C下處理時，可產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉醇(步驟b)?？墒褂枚妓岫宥□?t-Boc酐)，在堿存在下，保護吡唑啉從而產(chǎn)生N-t-BOC-吡唑啉(步驟c)。隨后，可以用氫化鈉在溶劑如DMF中將氨基甲酸酯的醇去質(zhì)子化，隨后以4-溴代巴豆酸乙酯進行烷基化，產(chǎn)生酯(步驟d)。經(jīng)過進行TFA處理，可實現(xiàn)除去t-BOC基團(步驟e)。吡唑啉隨后可與芳基磺酰基二硫代亞氨碳酸甲酯在溶劑如乙腈中，在三乙胺存在下在回流下反應(yīng)，產(chǎn)生吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲醚(步驟f)。這些亞氨基硫醚進一步在室溫下暴露于曱胺和二氯曱烷的水溶液，可產(chǎn)生吡唑啉-l-曱脒(步驟g)，并在THF水溶液中使用LiOH水解酯，可產(chǎn)生羧酸(步驟h)?？赏ㄟ^用無水氨的醇溶液在-20。C到環(huán)境溫度下處理酯來制備羧酰胺(步驟i)。流程圖5流程圖5顯示了如何加熱3,4-二芳基吡唑啉和S-曱基異硫脲在吡啶中的溶液可形成吡唑啉-l-甲脒(步驟a)。在N,N-二甲基-4-氨基吡啶和三乙胺存在下，用t4-氰基苯磺酰氯的乙腈溶液處理此脒，可得到曱脒-偶聯(lián)的磺胺衍生36物(步驟b)。在0。C到室溫下使用HCl(氣體)的MeOH溶液，隨后在約0。C到室溫下使用碳酸銨或無水氨的MeOH溶液，將腈轉(zhuǎn)化為苯基曱脒(步驟c)。流程圖6流程圖6描述了從4-氯苯甲酰氯和異氰酸銨(參JL///e&raqyc/.1991,28，1645)制得的新鮮制備的異硫氰酸4-氯苯甲酰酯的無水乙腈溶液與3,4-二芳基吡唑啉在冷凍攪拌中如何反應(yīng)供應(yīng)吡唑啉-加合物(步驟a)。用氨基化合物如P-丙氨酸乙酯，在HgCl2存在下，處理這種硫代羧酰胺，可產(chǎn)生苯甲酰胍(步驟b)。使用LiOH在THF的水溶液中水解酯，可產(chǎn)生羧酸(步驟c)。酸進一步轉(zhuǎn)化為酰氯，隨后用無水氨處理，可產(chǎn)生羧酰胺(步驟d)。流程圖7流程圖7描述了4'-硝基-2-苯基乙酰苯在含有哌啶和乙酸的37%曱醛水溶液和MeOH中在加熱回流后如何縮合可產(chǎn)生相應(yīng)的烯丙酰苯(步驟a)。用水合肼的乙醇溶液處理烯丙酰苯，產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉(步驟b)。在三乙胺的存在下,吡唑啉然后可與芳基磺?；虼鷣啺碧妓峒柞ピ谌軇┤缫译嬷性诨亓飨路磻?yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲酯(步驟c)?？墒褂眠B二亞硫酸鈉，在堿水溶液中還原硝基基團，產(chǎn)生苯胺化合物(步驟d)。在堿存在下，用乙基丙二酰氯將苯胺酰化，產(chǎn)生酰胺(步驟e)。在零度到室溫下，用胺如甲胺或無水氨在溶劑如曱醇或二氯甲烷中處理酰氨基酯，產(chǎn)生具有端羧酰氨基基團的吡唑-l-曱脒(步驟f)。替代地，苯胺化合物可用甲基磺酰氯處理，產(chǎn)生磺胺(步驟g)，其在室溫下在暴露于曱胺和二氯甲烷的水溶液時，產(chǎn)生吡唑啉-l-甲脒(步驟h)。流程圖8流程圖8闡述了如何以水合肼的乙醇溶液處理4'-氰基-2-苯基烯丙酰苯將產(chǎn)生3，4-二芳基吡唑啉(步驟a)。吡唑啉隨后可與三正丁基疊氮化錫反應(yīng)，在回流的甲苯或二甲苯中，產(chǎn)生三正丁基錫-四唑加合物(歩驟b)，三正丁基疊氮化錫通過1當量疊氮化鈉和1當量三正丁基氯化錫(參JL/.C/ew.1991，56，2395)反應(yīng)方便地在原位進行制備。在室溫下，通過用l當量氫氧化鈉水溶液與l當量三苯甲基氯處理，三正丁基錫-加合物可被轉(zhuǎn)化為三苯曱基-四唑加合物(步驟c)。這種加合物與芳基磺?；虼鷣啺碧妓峒柞ピ谌軇┤缫译嬷校谌野反嬖谙略诨亓飨路磻?yīng)，產(chǎn)生吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲酯(步驟d)。用甲胺和二氯甲烷水溶液在室溫下處理亞氨基硫醚，產(chǎn)生吡峻-l-甲脒(步驟e)。在室溫下，用在THF中的TFA水溶液除去三苯曱基基團可產(chǎn)生未保護的四唑(步驟f)。流程圖9流程圖9顯示了如何轉(zhuǎn)化2-苯基乙酰苯的2'-,3'-或4'-聚乙氧基類似物，其從商業(yè)可獲得的2'-，3'-或4'-甲氧基-2-苯基乙酰苯經(jīng)由使用HBr/HOAc或BBiyCH2Cl2進行0-脫甲基化，將所產(chǎn)生的酚用按照NuclearMedicineandBiology,32,799(2005)中所述制備的烷基-封端的或TBDMS-封端的卣化物進行烷基化來制備。在含有哌啶的37%甲醛水溶液中，在回流下，處理這些聚醚酮，可產(chǎn)生相應(yīng)的烯丙酰苯(步驟a)。用水合肼的乙醇溶液處理烯丙酰苯，可產(chǎn)生3,4-二芳基吡唑啉(步驟b)。二芳基吡唑啉可進一步用從相40應(yīng)的芳基磺胺、CS2和Mel(參見J.MedChem.，47,627(2004);C&m.5".1966，99，2885)制備的芳基磺?；虼鷣啺碧妓峒柞?，在溶劑(如乙腈)中，在三乙胺存在下，在回流下處理，產(chǎn)生吡唑-l-羧亞氨基硫代酸甲酯(步驟c)。在室溫下，這些亞氨基硫醚進一步暴露于甲胺和二氯甲烷的水溶液，產(chǎn)生吡唑啉-l-甲脒(步驟d)。使用在THF中的無水四丁基氟化銨除去TBDMS-封端基團，產(chǎn)生羥基-PEG類似物(步驟e)。本發(fā)明化合物的一個立體異構(gòu)體可為比它對應(yīng)物更為有效的大麻素受體拮抗劑。因此，立體異構(gòu)體被包括在本發(fā)明中。當需要時，可通過使用手性柱的HPLC或通過使用如在Wilen，S.H.J^W^^ifew/vz"g(9;"ca/ifew/w"ww1972，308中描迷的拆分劑，或使用對映異構(gòu)純的酸和堿進行拆分，實現(xiàn)外消旋物質(zhì)的分離。使用手性催化劑或手性配體，如Jacobsen,E.C&w.2000，33，421-431或使用不對稱合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它對映-和非對映-選擇性反應(yīng)和試劑，也可直接合成本發(fā)明手性化合物。立體異構(gòu)體的實例包括下示式Ia和Ib化合物。本發(fā)明的其他特征將在示例性實施方式的以下描述過程中變得明顯，給出所述實施方式是為了闡述本發(fā)明而不打算對其限制。實施例表la-lc和表2示出本發(fā)明的化合物的代表性例子。在每個表格中的每一例子代表了本發(fā)明的個體物質(zhì)。表la<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>70.OCH2C(,H4-4-C02Et71.OCH2C6H4-2-C02H72.OCH2C6H4-3-C02H73.OCH2Cf'H4-4-C02H74.OCH2C6H4-2-四唑75.OCH2C6,H4-3-四唾76.OCH2C(,H4-4-四唑77.78.四哇79.NHS02CHjSO.OCH2C02Et81.OCH2C02H82.OCH2CH=CHC02Et83.OCH2CH=CHC02H84.NHCOCH2C02Et85.NHCOCH2C02H86.OCH2CV,H4-2-C02Et87.OCH2C(,H4-3-C02Et88.OCH2C6H4-4-C02Et89.OCH2C6H4-2-C02H90.OCH2C6H4-3-C02H9J.OCH2C6H4-4-C02H92.OCH2C6H4-2-四峻93.94.OCH2C6H4-4-四峻95.OCHr四峻96.四唾97.NHS02CH398.OCH2C02Et99.OCH2C02H100.OCH2CH=CHC02Et101.OCH2CH=CHC02H〗02.NHcbcH2C02Et103.NHCOCH2C02H104.OCH2C6H4-2-C02Et105.OCH2C6H4-3-C02Et106.OCH2C6H4-4-C02Et107.OCH2C6H4-2-C02H108.OCH2C6H4-3-C02H109.OCH2C6H4-4-C02Hno.OCH2C6Hr2-四峻m.OCH2C6H4-3-四峻112.OCH2C6H4-4-四峻113.OCHr四哇114.四口坐115.NHS02CH3116.OCH2C02Et117.OCH2C02H118.OCH2CH=CHC02EtooooooosssssssHHHHHHHHHHHHHHoooooooFFFFFFFoossoossccoooosssscccc22222222222222222222222222l￡-JooooooooooooooooooooooooooosssssssssssssssssssssssssssHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHccccccccccccccccccccccccccc222222oooooossssss5HJ&H"HccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHFFFFFFFFFFFFFF.FPFtLJHHHHooooccHHCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6.H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四唑OCH2C6H4-3,tOCH2C6H4-4-四唑OCH2-四口坐四峻NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2QH4-2-四^OCH2CfiH4-3-四唑OCH2CsH,r4-四唑C,)腿2OCH2-四峻四p坐NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四唑OCH2C6H4-3-四唑OCH2C6H4-4-四唑2222222222b一-N2222T..一222222222CM222>..|.')')-}>)'})-}}}}}}}}}..)'}000000000000000000000000000000、q力^^^力^力qqqQ9^9q^^力sssssssssssssssssssssssssssssscccccccccccccccccccCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH:HHHHHHHHr！__f！OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHHHHHHHHHHHHHHHHHHHprF-J.lFFpr卜tpdFFdK--I一----r-ILF「T:,"T丄F,HHHHHHHHHHHHbsssssGS&sss&HHHHH.HHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCC90123456789012345678901-234567890I-2345678901234567122222222223333333333444444444455555555556666666645168.C(NH)NH2跳OCH2-四哇170.四峻m.NHS02CH3172.OCH2C02Et173.OCH2C02H174.OCH2CH=CHC02Et175.OCH2CH-CHC02H176.NHCOCH2C02Et177.NHCOCH2C02H178.OCH2C6H4-2-C02Et179.OCH2C6H4-3-C02Et180.OCH2C6H4-4-C02Et181.OCH2C6H4-2-C02H182.OCH2Cf)H4-3-C02H183.OCH2C6H4-4-C02H184.OCH2C6H4-2-四哇185.OCH2Q;H4-3-四峻186,OCH2C(sH4-4-四唑187.C(NH)NH2188.OCHr四489.四峻190.NHS02CH3191.OCH2C02Et192.OCH2C02H193.OCH2CH=CHC02Et194.OCH2CH:=CHC02H195.NHCOCH2C02Et196.NHCOCH2C02H197.OCH2C(,H4-2-C02Et跳OCH2C6H4-3-C02Et199.OCH2C6H4-4-C02Et200.OCH2C(,H4-2-C02H201.OCH2C6H4-3-C02H202.OCH2C6H4-4-C02H203.OCH2C6H4-2-四唑204.OCH2C6H4-3-四唑205.OCH2C6H4-4-四哇206.C(NH)跳207.OCH2-四。生208.四峻209.NHS02CH3210.OCH2C02Et211.OCH2C02H212.OCH2CH=CHC02Et213.OCH2CH=CHC02H214.NHCOCH2C02Et215.NHCOCH2C02H216.OCH2C6H4-2-C02EtooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooocccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.HHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO333333333333333333333333333333FFFFFFFFFFFFFFFFFFFIffIflfl__-IFFFFFFFFFFFCCCCCCCCCCCCCCCCCCCH.HHHHHH.HHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHH46OCH2C6H4-3-C02EtOCH2CfiH4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四峻OCH2C6H4-3-四唾OCH2C(,H4-4-四唑OCHr四唾四峻NHS02CHjOCH26o2EtOCH2C02HOCH2CH-CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCbCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四峻OCH2C6H4-3-四唑OCH2Cf,H4-4-四唾OCH2-四峻四峻NHS02CH3OCH2(5o2EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四^OCH2C6H4-3-四唑OCH2C6Rr4-四唑OCH2-四唾四峻NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooocccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHMIHOOOOOOOOHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOO，3，3,3，3，3，3，3，3333333333333333333CCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHCSCascatscccccaccsHHHHHHHHHHHHHCacc3aaG0acac3ac3cac3c3HHHHHHHHHHHHHHHHHHaaGaG78901234567890123456789012345678901234567890123451112222222222333333333344444444445555555555666666222222222222222222222222222222222222222222222222247<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>X，C(NH)NH2OCH2-四峻四唾NHS02CH,OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-(5o2EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四峻OCH2C6H4-3-四峻OCH2C6H4-4-四唑C(NH)NH2OCH2-四唾四哇NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH-CHC02H■COCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四唾OCH2C6H4-3-四哇OCH2C6Hr4-四峻C(NH)NH2OCHr四哇四峻NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtEx.#1.2._3222222222222222222222222222222222222222222222222*^22AooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooosssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssQHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHzHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOf「-7「|「T.「卜F「+=rl-「1--「T.「-l..-,「T-「,FLi.FFFFFFYHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCSCCCCt3CCCCCHHHHHHHHHHHHHr!i1___._______1___-1,___ill.___1CCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCTT-4"1XVJ.7:R59J01234567890123456789CU12345678901234567890rx-slxclfc.ll111111-1122222222223333333333444444444952.OCH2C6H4-2-C02H53.OCH2C6H4-3-C02H54.OCH2C6H4-4-C02H55.56.OCH2C6H4-3-四峻57.00{2<:61^4-4-四唑58.C(59.OCH2-四峻60.四唾61.NHS02CH362.OCH2C02Et63.OCH2C02H64.OCH2CH:=CHC02Et65.OCH2CH=CHC02H66.NHCOCH2C02Et67.NHCOCH2C02H68.OCH2C6H4-2-C02Et69.OCH2C6H4-3-C02Et70.OCH2C6H4-4-C02Et71.OCH2C6H4-2-C02H72.OCH2C6H4-3-C02H73.OCH2C6H4-4-C02H74.OCH2C6H4-2-四唑75.OCH2C6H4-3-四唑76.OCH2C6H4-4-四峻77.OCHr四峻78.四峻79.NHS02CH380.OCH2C02Et81.OCH2C02H82.OCH2CH=CHC02Et83.OCH2CH=CHC02H84.NHCOCH2C02Et85.NHCOCH2C02H86.OCH2C6H4-2-C02Et87.OCH2C6H4-3-C02Et88.OCH2C6H4-4-C02Et89.OCH2C6H4-2-C02H90.OCH2C6H4-3-C02H91.OCH2C6H4-4-C02H92.OCH2C6H4-2-四口坐93.OCH2C6H4-3-四唑94.OCH2C6H4-4-四唑95.OCH2-四峻96.四峻97.NHS02CH398.OCH2C02Et99.OCH2C02H100.OCH2CH=CHC02EtooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooosssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssH.HH.HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHHHHH:HHHHHHHHHHHHHHHHHHH33333333333fr,r-J-333333，J1-，3，，33，JJ，JJHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCaGcaaaHHHHHHHHHHHHHHHHHHHGaaacacaccccccccccHHHHHHOCH2CH=CHC02H102.NHCOCH2C02Et103.NHCOCH2C02H104.OCH2C6H4-2-C02Et105.OCH2C6H4-3-C02Et106.OCH2C6H4-4-C02Et107.OCH2C6H4-2-C02H108.OCH2C6H4-3-C02H109.OCH2C6H4-4-C02H110.OCH2C6H4-2-ra^111.OCH2C(sH4-3-四唑112,OCH2C6H4-4-四唑113.OCH2-四峻114.四峻115.NHS02CH3116.OCH2C02Et117.OCH2C02H118.OCH2CH=CHC02Et119.OCH2CH=CHC02H120.NHCOCH2C02Et121.NHCOCH2C02H122.OCH2C6H4-2-C02Et123.OCH2C6H4-3-C02Et124.OCH2C6H4-4-C02Et125.OCH2C6H42-C02H126.OCH2C6H4-3-C02H127.OCH2C6H4-4-C02H128.OCH2Cf,H4-2-四唾129.OCH2C6H4-3-四唑130.OCH2C6H4-4-四唑131.OCH2-四唑132.四峻133.NHS02CH:,134.OCH2C02Et135.OCH2C02H136.OCH2CH=CHC02Et137.OCH2CH=CHC02H138.NHCOCH2C02Et139.NHCOCH2C02H140.OCH2C6H4-2-C02Et141,OCH2C6H4-3-C02Et142.OCH2C6H4-4-C02Et143.OCH2C6H4-2-C02H144.OCH2C6H4-3-C02H145.OCH2C6H4-4-C02H146.OCH:jC6H4-2-四唑147.OCH2C6H4-3-四峻148.OCH2C6H4-4-四唑149.C(NH)NH22222一2222222222222222222222222222222222222222222.)oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooopsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssscHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH-HHHHHWHHUqsqlCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHH:HHHHHHHHHFFFFFFFFFFFFccccccccccccHoHHHHHoooooooHHHHHoooooHHooHHHHHHHHHHHHHHH.H.HHOOOOOOOOOOOOOOOOOOHFFFFFFFFFFFFFFFFFFtCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHGaaacc3c3c3aaaaascaGaHHHHHHHHHHHHHHHHHHG51150.OCH2-四峻151.四峻152.NHS02CH3153.OCH2C02Et154.OCH2C02H155.OCH2CH=CHC02Et156.OCH2CH=CHC02H157.NHCOCH2C02Et158.NHCOCH2C02H159.OCH2C6H4-2-C02Et160.OCH2C6H4-3-C02Et161.OCH2C6H4-4-C02Et162.OCH2C6H4-2-C02H163.OCH2C6H4-3-C02H164.OCH2C6H4-4-C02H165.OCH2C6H4-2-四唑166.OCH2C6H4-3-四峻167.OCH2C6H4-4-四唑168.C(NH)NH2169.OCH2-四峻170.四峻m.NHSG)2CH3172.OCH2C02Et173.OCH2C02H174.OCH2CH=CHC02Et175.OCH2CH=CHC02H176.NHCOCH2C02Et177.NHCOCH2C02H178.OCH2C6H4-2-C02Et179.OCH2C6H4-3-C02Et180.OCH2C6H4-4-C02Et181.OCH.2C6H4-2-C02H歐OCH2C6H4-3-C02H183.OCH2C6H4-4-C02H184.OCH2C6H4-2-四唑185.OCH2C6H4-3-四唑186.OCH2C6H4-4-四唑187.C(NH)NH2188.OCH2習四。i189.四口坐跳NHS02CH3191.OCH2C02Et192.OCH2C02H193.OCH2CH=CHC02Et194.OCH2CH=CHC02H195.NHCOCH2C02Et196.NHCOCH2C02H197.OCH2C6H4-2-C02Et跳OCH2C6H4-3-C02EtooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooocccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH:HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOHHHHHHHHHHHHHHHHHHGStssasaatsacccccccHHHHHHHHHHHHCCCCCCCC3CCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCC52199200201202.203204205206207208209210211212213214215216217,218219220221222223224225226227228229230231232233234235236237238239240241242243244245246247說明書第46/67頁OCH2C6H4-4-C02EtOCH2Cr>H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四哇OCH2C6Hr3-四峻OCH2C6H4-4-四峻C(NH)NH2OCHr四峻四。坐NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-^02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四峻OCH2C6H4-3-四唑OCH2C6H4-4-四峻OCHr四峻四咬NHS02CH.3OCH2C02HOCH2CH=CHC02EtOCH2CH=CHC02HNHCOCH2C02EtNHCOCH2C02HOCH2C6H4-2-C02EtOCH2C6H4-3-C02EtOCH2C6H4-4-C02EtOCH2C6H4-2-C02HOCH2C6H4-3-C02HOCH2C6H4-4-C02HOCH2C6H4-2-四哇OCH2C6H4-3-四哇OCH2C6H4-4-四峻OCH2-四峻四峻NHS02CH3OCH2C02EtOCH2C02H0000000000000000000000000000000000000000000000000ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc33333333333333333333333HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCC〔」CCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.f!if!____IilOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH3o...33333333333333333，3，3，3,3，3HHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCC53<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>Cl、、QHNEx.#X，，1.C(NH)NH22.OCH2-四哇四峻1.NHSOzCH;!5.OCH2C02Et5.OCH2C02H7.OCH2CH=CHC02EtS.OCH2CH=CHCOH).NHCOCH2C02Et0.NHCOCH2C02H丄OCH2C6H4-2-C02Et2.OCH2C6H4-3-C02Et3.OCH2C6H4-4-C02Et4.OCH2C6H4-2-C02H5.OCH2C6H4-3-C02H6.OCH2C6H4-4-C02H7.OCH2C6H4-2-四峻8.OCH2C6H4-3-四峻9.OCH2C6H4-4-四。坐0.C(NH)NH2:1.OCH2-四峻:2.四峻3.NHS02CH3i4.OCH2C02Et5.OCH2C02H力.OCH2CH=CHC02Et!7.OCH2CH=CHC02H8.NHCOCH2C02Et19.NHCOCH2C02HJO.OCH2C6H4-2-C02Et;1.OCH2C6H4-3-C02Et!2.OCH2C6H4-4-C02EtoooooooooooooooooooooooooooooooossssssssssssssssssssssssssssssssHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.HHHHHHH乂:—MzHH.HHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOO〃，--,N^--,丄,MV,i產(chǎn)乂V^尸J".ic表33.OCH2C6H4-2-C02H34.OCH2C6H4-3-C02H35.OCH2C6H4-4-C02H36.OCH2C6Hr2-四哇37.OCH2C6H4-3-四唑38.CH2C6H4-4-W^39.OCH2-四峻40.四峻41.NHS02CH342.OCH2C02Et43.OCH2C02H44.OCH2CH=CHC02Et45.OCH2CH=CHC02H46.NHCOCH2C02Et47.NHCOCH2C02H48.OCH2C6H4-2-C02Et49.OCH2C6H4-3-C02Et50.OCH2C6H4-4-C02Et51.OCH2C6H4-2-C02H52.OCH2C6H4-3-C02H53.OCH2C6H4-4-C02H54.OCH2C6H4-2-四峻55.OCH2Cf,H4-3-四唑56.OCH2C6H4-4-四峻57.OCH2-四峻58.四唾59.NHS02CH360.OCH2C02Et6〗.OCH2C02H62.OCH2CH=CHC02Et63.OCH2CH=CHC02H64.NHCOCH2C02Et65.NHCOCH2C02H66.OCH2C6H4-2-C02Et67.OCH2C6H4-3-C02Et68.OCH2C6H4-4-C02Et69.OCH2C6H4-2-C02H70.OCH2C6H4-3-C02H71.OCH2C6H4-4-C02H72.OCH2C6H4-2-ra^73.OCH2C6H4-3-四峻74.OCH2C6H4-4-四峻75.C(NH)NH276.OCH2-四峻77.四峻78.NHS02CH379.OCH2C02Et80.OCH2C02H81.OCH2CH=CHC02Et2222222222222222222222222222222222b&k￡,Jb.￡..1b.))■)-)-,-^oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo^^^p-^^psssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssscccccccHHHHHHH-HccCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHOOOOOOHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOOOOOOHHHHHHH5682.OCH2CH=CHC02HH83.NHCOCH2C02EtH84.NHCOCH2C02HH85.OCH2C6H4-2-C02EtH86.OCH2C6H4-3-C02EtH87.OCH2C6H4-4-C02EtH88.OCH2C6H4-2-C02HH89.OCH2C6H4-3-C02HH90.OCH2C6H4-4-C02HH91.OCH2C6H4-2-四峻H92.OCH2C6fi4-3-四唾H93.OCH2C6H4-4-W^H94.C(NH)NH,一OH95.OCH2-四^OH96.四峻OH97.NHS02CH3OH98.OCH2C02EtOH99.OCH2C02HOH100.OCH2CH=CHC02EtOH101.OCH2CH=CHC02HOH102.NHCOCH2C02EtOH肌NHCOCH2C02HOH104.OCH2C6H4-2-C02EtOH105.OCH2C6H4-3-C02EtOH106.OCH2C6H4-4-C02EtOH107.OCH2C6Hr2-C02HOH108.OCH2C6H4-3-C02HOH109.OCH2C6H4-4-C02HOH110.OCH2C6H4-2-四峻OH111.OCH2C6H4-3-四峻OH112.OCH2C6H4-4-四峻OH113.OCH2-四嗤H114.四峻H115.NHS02CH3H116.OCH2C02EtH117.OCH2C02HH118.OCH2CH=CHC02EtH119.OCH2CH=CHC02HH120.NHCOCH2C02EtH121.NHCOCH2C02HH122.OCH2C6H4-2-C02EtH123.OCH2C6H4-3-C02EtH124.OCH2C6H4-4-C02EtH125.OCH2C6H4-2-C02HH126.OCH2C6H4-3-C02HH127.OCH2C6H4-4-C02HH128.OCH2C6H4-2-四唑H129.OCH2C6H4-3-四峻H130.OCH2C(;H4-4-四哇HooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooocccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCSSSCCCCCCCCCCCCCC13:1.132.133.134.〗35.136.137.138.139.140.丄4L142.143.144.145.146.147.148.表ld1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.ISIS.14.OCH2-四峻OH四唾OHNHS02CH3OHOCH2C02EtOHOCH2C02HOHOCH2CH=CHC02EtOHOCH2CH=CHC02HOHNHCOCH2C02EtOHNHCOCH2C02HOHOCH2C6H4-2-C02EtOHOCH2C6Hi-3-C02EtOHOCH2C6Hr4-C02EtOHOCH2C6H4-2C02HOHOCH2C6H4-3-C02HOHOCH2C6Hr4-C02HOHOCH2C6H4-2-四峻OHOCH2C(iH4-3-四峻OHOCH2C6H4-4-W。jJiOHY，，ZC(NH)NH2HOCH2-四唾H四唾HNHS02CH3HOCH2C02EtHOCH2C02HHOCH2CH=CHC02EtHOCH2CH=CHC02HHNHCOCH2C02EtHNHCOCH2C02HHOCH2C6H4-2-C02EtHOCH2C6H4-3-C02EtHOCH2C6H4-4-C02EtHOCH2C6H4-2-C02HH000000000000000000ccccccccccccccccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHcccccccccccccccccc22222220-222222oooooooooooooossssssssssssssQHHHHHHHHHHHHHH5815.OCH2C6H4-3-C02H16.OCH2C6H4-4-C02H17.OCH2Q;H4-2-四。坐18.OCH2C6H4-3-W^19.OCH2Cf,H4-4-四唑20.C(NH)NH221.OCH2-四422.四唾23.NHS02CH324.OCH2C02Et25.OCH2C02H26.OCH2CH=CHC02Et27.OCH2CH=CHC02H28.NHCOCH2C02Et29.NHCOCH2C02H30.OCH2C6H4-2-C02Et31.OCH2C6H4-3-C02Et32.OCH2C6H4-4-C02Et33.OCH2C6H4-2-C02H34.OCH2C6H4-3-C02H35.OCH2C6H4-4-C02H36.OCH2C6H4-2-四唑37.OCH2C6H4-3-四峻38.OCH2C6H4-4-四峻39.OCH2-四喳40.四p坐41.NHS02CH342.OCH2C02Et43.OCH2C02H44.OCH2CH=CHC02Et45.OCH2CH=CHCCbH46.NHCOCH2C02Et47.NHCOCH2C02H48.OCH2C6H4-2-C02Et49.OCH2C6H4-3-C02Et50.OCH2C6H4-4-C02Et51.OCH2C6H4-2-C02H52.OCH2C6H4-3-C02H53.OCH2C6H4-4-C02H54.OCH2C6H4-2-四峻55.OCH2C6H4-3-四。坐56.OCH2C6H4-4-四峻57.OCH2-四唾5S.四峻59.NHSChCH;60.OCH2C02Et61.OCH2C02H62.OCH2CH=CHC02Et63.OCH2CH=CHC02H2222lr222222222222222222〕222222222!f,Jfc^l^k^bbbbhbbbbooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooosssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssHHHHH-HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCH.HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOOOaoooHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>Y，，zQMHHCH2C02EtS02HHCH2C02Hso2HHCH2C02Etso2HHCH2C02Hso2HHCH2C02Etso2HHCH2C02Hso2HHCH2C02Etso,HHCH2C02Hso2HHCH2C02Etso2HHCH2C02Hso2HHCH2C02EtsoHHCH2C02Hso2HHCH'2-四喳so2HHCHr四哇so2HHCH2-四峻so2HHCHr四唑so2HH012-四峻so2HHCH2-四峻so2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2HHCH(CH3)C02Etso2HHCH(CH3)C02Hso2ClHCH2C02Etso2CIHCH2C02Hso2ClHCH2C02Etso2aHCH2C02Hso2621.2.3.4.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.Yll11,11-11111111122222X&%HHHHCCCCOONNCCJHCCONCHHCCCCOONNCCHHCC35.c&H36.CF3H37.OCH3H38.OCH3H39.N(CH3)2H40.N(CH3)2H41.CftH42.CH3H43.HH44.CIH45.CF3H46.OCH3H47.N(CH3)2H48.CH，H49.HH50.HH51.CIH52.C]H53.CF;H54.CF3H55.OCH3H56.OCH3H57.N(CH3)2H58.N(CH3)2H59.CH3H60.CH3H61.HH62.CIH63.CFiH64.OCH3H65.N(CH3)2H66.CH3H67.HCI68.Ha69.CICl70.CICl71.CF3Cl72.CF3Cl73.OCH3Cl74.OCH3Cl75.N(CH3)2Cl76.N(CH3)2CI77.CH3a78.CH3Cl79.HCl80.aa81.CF3Cl82.OCH3Cl83.N(CH3)2ClHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCHr四唾HCH2-四唾HCHr四峻HCH2-四唾HCHz-四哇HCH2-四峻HCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH(CH3)C02EtHCH(CH3)C02HHCH2CONH2HCH2CONH2HCH2CONH2HCH2CONH2HCH2CONH2HCH2CONH2OHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2C02EtOHCH2C02HOHCH2-四峻OHCH2-四哇OHCHr四峻OHCH2-四峻OH22222222222222222222222221.122.^21^/-卜丄1^,.-k^,-N卜-k.;..,-4i.11,-f1-V-h-VOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOQQQsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss63<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>HHHHCIHaHHCF3HOCH3HOCH3HN(CH3)2HN(CH3)2HCH3■HCH-,HHHCIHCF3HOCH,HN(C貼HChhHHHHHCIHCIHCF3HHOCH3HOCH，HN(CH3)2HHCH;HCH3HHHCIHCF3HOCH3HN(CH3)2HCH3HHCIHCICICIaCICF3CICF3CIOCH3CIOCH3CIN(CH3)2CIN(CH3)2CICH3CICH3CIHCIOHCH(CH3)C02EtOHCH(CH3)C02HOHCH(CH3)C02EtOHCH(CH》C02HOHCH(CH,)C02EtOHCH(CH;)C02HOHCH(CH3)C02EtOHCH(CH3)C02HOHCH(CH3)C02EtOHCH(CH3)C02HOHCH(CHj)C02EtOHCH(CH3)C02HOHCH2CONH2OHCH2CONH2OHCH2CONH2OHCH2CONH2OHCH2CONH2OHCH2CONH2OHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C02HOHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C02HOHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C07HOHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C02HOHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C02HOHCH(CH2OH)C02EtOHCH(CH2OH)C02HOHCH(CH2OH)CONH2OHCH(CH2OH)CONH2OHCH(CH2OH)CONH2OHCH(CH2OH)CONH2OHCH(CH2OH)CONH2OHCH(CH2OH)CONH2HCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCH2C02EtHCH2C02HHCHz-四哇34-_/^,.dK0dQJCSL，iT.S4"c.i^d7-06Q^G5L，ici〕4^5)^d7-06CSGJLC4c1〕4^>/livd7-0dQ^C;:SL23456789olGCCGCCCGCaccccccaccccacacaccccccccccHHHHHHHHHHHHH22222222222222222912一222222222222<N222.))-)-}.)}})-}.)),}000000000000000000000000000000000000^^^刀^^^^^力^^pssssssssssssssssssssssssssssssssssssccccccccccccc182.Cl183.CF3184.OCH3185.N(CH力2186.CH3187.Hi88.H跳Cl跳Cl191.CF3192.CF3193.OCH3194.OCH^195.N(CH3)2196.197.CH3198.CH3199.H200.H201.Cl202.Cl203.CF3204.CF3205.OCH3206.OCH3207.N(CH3)2208.N(CH3)2209.CH321.0.CH3211.H212.Cl213.CF3214.215.N(CH3)2216.CH3217.H218.H219.Cl220.Cl221.CF3222.CF3223.OCH3224.OCH3225.N(CH3)2226.N(CH3)2227.CH3228.CH3229.H230.ClCH2-四。坐CH2-四峻CHr四哇CH'r四峻CH2-四哇CH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C。2HCHr四哇012-四哇CH2-四峻CH2-四哇CH2匿四峻CH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCHCC02EtCH(CH3)C02HCH2CONH2CH2CONH2HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHaaaaaaaGaaaaaaaGaHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH0000000000000000000000000000000000000000000000000ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc66CF3OCH3N(CH3)2CH3HHCICICF3CF3OCH3OCH3N(CH3)2N(CH3)2CH3CH3HCICF3OCH3N(CH3)2CH3FIHCICICF3CF3OCH3OCH3N(CH力2N(CH3>2C仏CH3HHCICICF3CF3OCH3OCH3N(CH3)2N(CH3)2CH3CH3HCICF3CICIaciHHH■HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH2CONH2CH2CONH2CH2CONH2CH2CONH2CH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCH2C02EtCH2C02HCHr四唑CH2-四峻CH2-四唾CH2-四唾CH2-四峻CHr四哇CH(CH,)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH3)C02EtCH(CH3)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH)C02HCH(CH2OH)CONH2CH(CH2OH)CONH2CH(CH2OH)CONH21234567890123456789012345678901-23456789012345678933333333344444444445555555555666666666677777777772222222222222222222222222222222222222222222222222HHHHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.HH—IOOOOOOOOOOG-000000000000000000000000000HHHHOOOOOOO0000000000000000000000000000000000000000000000000ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc67<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>CH(CH2OH)C02EtCH(CH2OH〉C02HCH(CH2OH)CONH2CH(CH2OH)CONH2CH(CH,OH)CONH2CH(CH2OH)CONH2CH(CH2OH)CONH2CH(CH2OH)CONH2ooooooooccccccccoooooooo2CCHCCONC9o1*234553333333M3表69<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>H(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOH,CH2CH2)0HH(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nO11Et(OCH2CH:)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOH,CH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOH,CH2CH2),，0H,CH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)0HH(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOHH(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHEt(OCH2CH2)nOHsssssccccccccccsssssssssscccc234562345623.4562345soc層34562345ccccccccccccccccccccccccccccc678901234567890123456789012344.444555555555566666666667777771Et(OCH2CH2)nOH(C)CH2CH2)110H(OCH2CH2)0H(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)0Et(OCH2CH，)nOH(OCH2CH2丄0H(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)0Et(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(、OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)0ccccccssssssssssccccccccc6234562345623456234562345HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOOOOOOOOOOOOOOOOOOO5670090123456789012345678977777OO0O0O0OOOQU0OO00O8999999999972<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>+根據(jù)上文教導(dǎo)，本發(fā)明的許多調(diào)整和改變是可能的。因此將理解，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以不同于本文特別描述的方式實施。Et(OCH2CH2)nOH(OCH線)nOH(OCH2CH2)1]0H((X:H2CH2),，0H(OCH2CH2)nOH(0CHC亂0Et(OCH2ai2)nOEt(OCH2CH2)nOEt(OCH2CH2)0Et(OCH2CH2)0Er(OCH2aHOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)0H(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(0CH2C112)0Et(OCH2CH，)nOEt(OCH2CH2),'0Et(OCH2CH2)n()Et(OCHCH2)0Et(OCH2CH2)uOH(OCH2CH2)0即CH2CH2)nOH(()CH2CH，)nOH(OCH2CH2)0H(OCH，CH，)nOEt(Oa〖2CH2)nOEt(OCHbCH2)nOEt(OCH2CH2),，0Et(OCH2CH2)0Et(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH(OCH2CH2)nOH<OCH2CH，)0H(OCH2CH2)nO456789oli23456789o1234567890123456789022222233333333334444444444555555555vr、_6sssssssccccccccccsw^s^s^s^wcccccccccc5623456234562345623456234562345623456cccccccccccccccccccccccccccccccccccccHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH.HHHHHHHHHHHHHHHH7權(quán)利要求1.一種下式I的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽其中X、Y、X′、Y′、X＂和Y＂獨立地選自H、C1-6烷基、鹵素、CF3、O-C1-6烷基、NO2、NR2、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、CH2O(CH2)nCO2R、CH2OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、CH2O(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH＝CHCO2R、NRaSO2R、NRaCO(CH2)nCO2R、NRaCO(CH2)nCONRa2、O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、CH2O(CH2)nC6H4CO2R、O(CH2)nC6H4CONRa2、O(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、O(CH2)nC6H4-四唑、CH2O(CH2)nC6H4CONRa2、CH2O(CH2)nC6H4-四唑、O(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、NRa(CH2)nC6H4CO2R、CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R、NRa(CH2)nC6H4CONRa2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、C(NH)NR2、(CH2)nC(NH)NR2、O(CH2)nCONR2、O(CH2)nC(NH)NR2、CH2O(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nCONRa2、OCH2CH＝CHCONRa2、CH2OCH2CH＝CHCONRa2、NRaCH2CH＝CHCONR2、(CH2)m-四唑、O(CH2)n-四唑、O(CH2CH2O)PR、NRa(CH2CH2O)PR和SO2NHCH3；Z選自H、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O(CH2CH2O)PR、OC(O)-C1-6烷基、O(CH2)nCO2R、OCH2CH＝CHCO2R、O(CH2)nPO(OR)2、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nC(NH)NH2、OCH2CH＝CHCONH2、O(CH2)n-苯基-(CH2)mCO2R和O(CH2)n-苯基-(CH2)m-四唑；Q選自H、C1-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2CH2O)PR、(CH2)n-雜芳基、(CH2)n-四唑、-CHA(CH2)mC(O)NR2、CHA(CH2)mCO2R、(CH2)n-苯基-(CH2)mCO2R、(CH2)n-苯基-(CH2)mCONH2和(CH2)n-苯基-(CH2)m-四唑，其中所述雜芳基、苯基和芳基被選自H、C1-4烷基、鹵素、CF3、O-C1-4烷基和NO2的0-3個基團取代；M是C＝O或SO2；R獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；A選自H、C1-6烷基、(CH2)mC3-6-環(huán)烷基、CH2OH、CH(CH3)OH和(CH2)m-苯基，其中所述苯基被選自H、C1-4烷基、鹵素、CF3、O-C1-4烷基和NO2的0-3個基團取代；p選自2-12；m選自0、1、2和3；且n選自1、2和3；條件是滿足下述至少一個(a)X、Y、X′、Y′、X＂和Y＂中至少一個非H、C1-6烷基、鹵素、CF3、O-C1-6烷基、NO2和NR2；(b)Z非H、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；或，(c)Q非H、C1-6烷基、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-芳基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"中至少一個獨立地選自0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、CH20(CH2)nC02R、CH2OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、CH20(CH2)nPO(OR)2、NRa(CH2)nC02R、NRa(CH2)nPO(OR)2、NRaCH2CH=CHC02R、NRaCO(CH2)nCONRa2、NRaS02CH3、NRaCO(CH2)nC02R、0(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、CH20(CH2)nC6H4C02R、0(CH2)nC6H4CONH2、0(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC6H4-四唑、CH20(CH2)nC6H4CONH2、CH2。(CH2)nC6H4-四哇、0(CH2)nC6H4(CH2)n,i、NRa(CH2)nC6H4C02R、CH2NRa(CH2)nC6H4C02R、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nC02R、NRa(CH2)nC6H4CONRa2、CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2、NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nC6H4-四唑、CH2NRa(CH2)nC6H4-四唑、NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-四唑、C(NH)NR2、(CH2)nC(NH)NR2、0(CH2)nCONRa2、0(CH2)nC(NH)NH2、CH20(CH2)nCONRa2、NRa(CH2)nCONH2、OCH2CH=CHCONRa2、CH2OCH2CH=CHCONRa2、NRaCH2CH=CHCONRa2、(CH2)m-四唑、0(CH2)n-四唑、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PR^。S02NHCH3;X、Y、X'、Y'、X"和Y"中的其它獨立地選自H、C"烷基、鹵素、CF3、O-Cw烷基、N02和NR2;R獨立地選自H、Q—4烷基、。2.4烯基和(:2-4炔基；Ra獨立地選自H、C^烷基、C2-4烯基和C2—4炔基；Z選自H、Cw烷基、OH、0-d—4烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；Q選自選自H、C"烷基、(CH2CH20)PR、(CH2V雜芳基和(CH2),r芳基，其中所述雜芳基和芳基被選自H、d—4烷基、由素、CF3、0-CL4烷基和NO2的0-3個基團取代；M是C^或S。2;p選自2-12;m獨立地選自0、1、2和3;且，n獨立地選自l、2和3。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"獨立地選自:H、C"烷基、鹵素、CF3、O-C"烷基、N02、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PR^NR2;Z選自0(CH2CH20)PR、0(CH2)nC02R、OCH2CH=CHC02R、0(CH2)nPO(OR)2、0(CH2)nCONH2、0(CH2)nC(NH)NH2、OCH2CH=CHCONH2、0(€^2)11-苯基-(012)111(:0211和0((^12)11-苯基-(0^)111-四唾；Q選自H、C"烷基、(CH2CH20)PR、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-芳基、其中所述雜芳基和芳基被選自H、Cm坑基、鹵素、CF3、0-d-4烷基和N02的0-3個基團所取代；M是C二0或S02;R獨立地選自H、Cw烷基、C2-4烯基和CM炔基；p選自2-12;m獨立地選自0、1、2和3;且n獨立地選自l、2和3。4.根據(jù)權(quán)利要求3所迷的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽，其中X、Y、X'、Y'、X"和Y"各自選自以下:H、d—4烷基、鹵素、CF3、0-d—4烷基、N02、0(CH2CH20)PR、NRa(CH2CH20)PJ^oNR2;Z選自H、Cw烷基、OH、O-Cw烷基、乙酰氧基和丙酰氧基；Q選自陽((^112)11-四唑、-(:1^((:112)111(3(0)>^11、(:1^((^12)111(:0211、(0^)11-苯基-(CH2)mC02R、(CH2)n-苯基-(CH2VCONH2、(CH2)n-苯基-(CH2)m-四唑和(CH2CH20)pR;M是C二0或S02;A選自H、C"烷基、(CH2)m-C3-6-環(huán)烷基、CH2OH、CH(CH3)OH、(CH2)m-苯基，其中所述苯基被選自H、Cw烷基、由素、CF3、0-d-4烷基和N02的0-3個基團取代；R獨立地選自H、Cw烷基、C2-6烯基和C2—6炔基；p選自2-12;m獨立地選自0、1、2和3;且，n獨立地選自l、2和3。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物選自表la、lb、lc、ld、2和3的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受鹽。6.—種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)可接受載體。7.—種治療疾病的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物施用給有相應(yīng)需要的哺乳動物，其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患及其組合。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述心臟代謝疾患選自高血壓和血脂異常。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述血脂異常選自低水平的高密度脂蛋白、高水平的低密度脂蛋白和高水平的甘油三酯。10.—種治療肥胖癥共病的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物施用給有相應(yīng)需要的哺乳動物。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述共病選自糖尿病、代謝綜合;f正、癡呆禾a心臟病。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述共病選自高血壓；膽囊疾病；胃腸疾患；月經(jīng)不調(diào)；退行性關(guān)節(jié)炎；靜脈瘀血性潰瘍；肺通氣不足綜合征；睡眠窒息；打鼾；冠狀動脈疾??；動脈硬化疾??；假性腦瘤；事故傾向性；手術(shù)的增加的風險；骨關(guān)節(jié)炎；高膽固醇；及卵巢、子宮頸、子宮、乳腺、前列腺和膽嚢的惡性腫瘤增加的發(fā)病率。13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述糖尿病疾患選自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足和胰島素4氐抗。14.一種治療疾病的方法，其包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物施用治療有效量的a.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，及b.第二治療劑；其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患及其組合，且所述第二治療劑對于治療所述疾病是有用的。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第二成分選自食欲抑制藥西布曲明和腸脂肪酶抑制劑奧利司他。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二成分對于治療糖尿病是有用的。17.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物用于療法的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物用于生產(chǎn)用來治療肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾患或其組合的藥劑的用途。全文摘要本發(fā)明提供用作大麻素受體拮抗劑的新的吡唑及其藥物組合物和使用同一物質(zhì)治療肥胖癥、糖尿病和/或心臟代謝疾患的方法。文檔編號A61K31/415GK101484161SQ200780024932公開日2009年7月15日申請日期2007年5月7日優(yōu)先權(quán)日2006年5月5日發(fā)明者約翰·F·麥克爾羅伊,羅伯特·J·科爾瓦特申請人:詹里恩探索公司