專利名稱：適用于治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的6-[2-(甲基-氨甲酰基)苯基硫基]-3-e-[2-(吡啶-2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的新穎多晶型及其制備方法。本發(fā)明亦涉及含有至少一種多晶型的藥物組合物以及該多晶型及組合物的治療或預(yù)防用途。

背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(亦稱作“化合物1”)的新穎多晶型，
其可用于治療哺乳動物的異常細(xì)胞生長，例如，癌癥。本發(fā)明亦涉及包含該多晶型的組合物以及使用該組合物治療哺乳動物(尤其是人類)的異常細(xì)胞生長的方法。
化合物1以及其藥物上可接受的鹽闡述于美國專利第6,534,524號及美國專利第6,531,491號中。制造化合物1的方法闡述于美國專利第7,232,910號及美國申請公開文本第2006-0091067號及第2007-0203196號及WIPO國際公開文本第WO 2006/048745號中?；衔?的多晶型及藥物組合物亦闡述于美國申請公開文本第2006-0094763號及WIPO國際公開文本第WO 2006/123223號中?；衔?的劑型亦闡述于美國申請公開文本第2004-0224988號中。
化合物1是一種研發(fā)用于早期至晚期癌癥的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)/血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶(RTK)的強(qiáng)效及選擇性抑制劑。已確認(rèn)蛋白酪氨酸激酶為癌癥治療中的關(guān)鍵目標(biāo)。生長因子配體及其各自的RTK為腫瘤血管生成及生長所需。VEGF及PDGF是血管生成期間導(dǎo)致形成新血管的內(nèi)皮細(xì)胞分支、延長及存活的過程中的關(guān)鍵組分。不需要的血管生成是諸如下列等若干疾病的標(biāo)志視網(wǎng)膜病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)及癌癥(包含實體瘤)Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，需要具有擁有適合于可靠配制及制造的物理性質(zhì)的結(jié)晶或非晶形形式。該性質(zhì)包括過濾性、吸濕性及流動性以及對熱、濕氣及光的穩(wěn)定性。
多晶型物是相同化合物的不同晶型。術(shù)語多晶型物可包含或可不含其它包含相同化合物的水合物(例如，存于結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物(例如，除水外的結(jié)合溶劑)的固態(tài)分子形式。結(jié)晶多晶型物通常因分子在晶格中的不同填裝方式而具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。此產(chǎn)生可直接影響其物理性質(zhì)(例如，晶體或粉末的X-射線衍射特征)的不同的晶體對稱性及/或單位晶胞參數(shù)。
多晶型對制藥工業(yè)且尤其是對那些涉及適宜劑型開發(fā)的產(chǎn)業(yè)而言具有價值。如果多晶型在臨床或穩(wěn)定性研究期間未保持恒定，則所用或所研究的確切劑型批與批之間可能不具有可比性。當(dāng)化合物用于臨床研究或商業(yè)產(chǎn)品時，由于存在的雜質(zhì)可產(chǎn)生不期望的毒理學(xué)作用，因此亦需要具有以高純度生成具有選定多晶型的化合物的方法。某些多晶型亦可呈現(xiàn)改進(jìn)熱力學(xué)穩(wěn)定性或可更容易地以高純度大量生產(chǎn)，且因此更適用于包含在藥物制劑中。由于具有不同的晶格能量，某些多晶型物可顯示諸如下列的其它有利的物理性質(zhì)沒有吸濕傾向、改進(jìn)的溶解性及改進(jìn)的溶解速率。
本文包括對本發(fā)明背景的論述，用于解釋本發(fā)明的上下文。不應(yīng)將此理解為承認(rèn)所提及任一材料在截至任一權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日為止在任一國家中被公開、已知或為公知常識的一部分。


發(fā)明內(nèi)容
盡管已經(jīng)鑒別了化合物1的幾種多晶型物，但每一種多晶型可通過幾種不同分析參數(shù)(單獨或組合)被獨特地鑒別，所述分析參數(shù)例如，但不限于粉末X-射線衍射圖譜峰或兩個或更多個峰的組合；固態(tài)NMR13C及/或15N化學(xué)位移或兩個或更多個化學(xué)位移的組合；拉曼(Raman)位移峰或兩個或更多個拉曼位移峰的組合；或它們的組合。
本發(fā)明的一方面提供表示為化合物1的6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，
其中該晶型是XXV型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于15.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1、18.2±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與

圖1中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖2中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)處的峰，且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)處的峰，且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖1中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖2中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的拉曼光譜包括位于基本上與圖3中所示相同的位置處的拉曼位移峰(cm-1)。
本發(fā)明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XVI型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及16.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及17.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及25.4±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖4中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XLI型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在又一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及23.1±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖7中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于-50.2±0.2、-79.0±0.2、-187.1±0.2及-263.2±0.2ppm處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖8中所示相同的位置處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)處的峰且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1、11.5±0.1及11.9±0.1衍射角(2θ)處的峰且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖7中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖8中所示相同的位置處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的拉曼光譜包括位于基本上與圖9中所示相同的位置處的拉曼位移峰(cm-1)。
本發(fā)明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是IX型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一方面，該晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及18.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一方面，該化合物1晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖10中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。在另一方面，化合物1的所述晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖11中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖10中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖11中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XII型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、18.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于16.8±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于25.3±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖12中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XV型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.1±0.1、11.9±0.1、15.2±0.1、21.5±0.1及26.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.1±0.1、21.5±0.1、25.0±0.1及25.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖13中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的非晶形形式，其中所述的非晶形形式具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖14及15中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供化合物1的非晶形形式，其中所述的非晶形形式具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖16中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
在又一方面，本發(fā)明涵蓋，本文所述化合物1的晶型可在化合物1的其它結(jié)晶或非晶形形式或其混合物存在的情況下存在。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供任一如本文所述化合物1的晶型，其中所述的晶型以固體形式存在，該固體形式包含小于95重量％、小于90重量％、小于80重量％、小于70重量％、小于60重量％、小于50重量％、小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％的化合物1的任一其它物理形式。舉例而言，在一個實施方案中，為包括化合物1晶型的化合物1的固體形式，所述的化合物1晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)處的峰，且其中所述的固體形式包含小于95重量％、小于90重量％、小于80重量％、小于70重量％、小于60重量％、小于50重量％、小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％的化合物1的任一其它物理形式。
進(jìn)一步舉例而言，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1、18.2±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖1中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖2中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型是XXV型的實質(zhì)上純的多晶型物。
進(jìn)一步舉例而言，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及16.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及17.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及25.4±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖4中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型是XVI型的多晶型物。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型是XLI型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及23.1±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
在另一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖7中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于-50.2±0.2、-79.0±0.2、-187.1±0.2及-263.2±0.2ppm處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖8中所示相同的位置處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1、11.5±0.1及11.9±0.1衍射角(2θ)處的峰，且其中該實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖7中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖6中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖8中所示相同的位置處的15N化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的拉曼光譜包括位于基本上與圖9中所示相同的位置處的拉曼位移峰(cm-1)。
本發(fā)明的又一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述的晶型是IX型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。在又一個實施方案中，所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.7±0.18.1±0.1、8.5±0.1及18.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖10中所示相同的衍射角(2θ)處的峰，且其中該實質(zhì)上純的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖11中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的又一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型是XII型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、18.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于16.8±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于25.3±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖12中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的又一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型是XV型的多晶型物。舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.1±0.1、11.9±0.1、15.2±0.1、21.5±0.1及26.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于10.1±0.1、21.5±0.1、25.0±0.1及25.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的晶型，其中所述實質(zhì)上純的晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖13中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的非晶形形式，其中所述實質(zhì)上純的非晶形形式具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖14中所示相同的衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的非晶形形式，其中所述實質(zhì)上純的非晶形形式具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于基本上與圖15所示相同衍射角(2θ)處的峰。
本發(fā)明的另一方面提供一種實質(zhì)上純的化合物1的非晶形形式，其中所述實質(zhì)上純的非晶形形式具有的固態(tài)NMR光譜包括位于基本上與圖16中所示相同的位置處的13C化學(xué)位移。
本發(fā)明的又一方面提供一種包含本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式的藥物組合物。在又一方面，本發(fā)明提供一種包含本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式或藥物組合物的口服劑型。舉例而言，在一個實施方案中，所述口服劑型是片劑、丸劑、糖錠劑芯或膠囊。舉例而言，在一個實施方案中，該口服劑型是片劑或膠囊。進(jìn)而言之，舉例而言，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種包括本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式或藥物組合物的片劑。舉例而言，在一個實施方案中，所述片劑包括約1至約10mg化合物1的晶型或非晶形形式。進(jìn)而言之，舉例而言，所述片劑包括約1至約5mg化合物1的晶型或非晶形形式。甚至進(jìn)而言之，舉例而言，所述片劑包括約1mg化合物1的晶型或非晶形形式。甚至進(jìn)而言之，舉例而言，所述片劑包括約2mg、約3mg、約4mg或約5mg化合物1的晶型或非晶形形式。更進(jìn)一步舉例而言，該化合物1的晶型是XXV型。仍進(jìn)而言之，舉例而言，化合物1的晶型是XLI型。
本發(fā)明的又一方面提供一種制備呈XXV型的化合物1的方法，該方法包括加熱化合物1的晶型XVI。舉例而言，在一個實施方案中，在適當(dāng)溶劑存在下實施所述加熱。在一個實施方案中，所述溶劑是乙醇。在又一個實施方案中，在加熱之前或期間將XXV型的晶種與晶型XVI組合。
本發(fā)明的又一方面提供一種用于制備呈晶型XVI的化合物1的方法，該方法包括將化合物1的VIII型溶于適當(dāng)溶劑中并加熱。
本發(fā)明的又一方面提供一種用于制備呈晶型XLI的化合物1的方法，該方法包括加熱化合物1的晶型XVI。舉例而言，在一個實施方案中，在適當(dāng)溶劑存在下實施所述加熱。在一個實施方案中，所述溶劑是乙醇。在又一個實施方案中，在加熱之前或期間將XLI型的晶種與晶型XVI組合。
本發(fā)明的又一方面提供一種由晶型XLI制備非晶形的化合物1的方法，該方法包括研磨化合物1的晶型XLI。舉例而言，在一個實施方案中，通過球磨實施所述研磨。
本發(fā)明的又一方面提供一種治療哺乳動物的癌癥的方法，該方法包括對該哺乳動物給予治療有效量的本文所述化合物1的任一晶型或任一藥物組合物。
在任意前述方法實施方案的特定方面，所述方法進(jìn)一步包括給予一種或多種抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或抗增殖劑。
定義 除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕此術(shù)語適用的障礙或病況或此種障礙或病況的一種或多種癥狀、抑制其進(jìn)展，或預(yù)防此術(shù)語適用的障礙或病況或此種障礙或病況的一種或多種癥狀。除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“治療”是指如上文剛剛定義的“治療”的行為。
本文所用術(shù)語“化合物1”意指化學(xué)化合物6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，亦由如下結(jié)構(gòu)式表示
在提及特定結(jié)晶或非晶形形式時，本文所用術(shù)語“實質(zhì)上純的”意指該結(jié)晶或非晶形形式包含小于10重量％，優(yōu)選小于5重量％，優(yōu)選小于3重量％，優(yōu)選小于1重量％的該化合物的任意其它物理形式。
在提及X-射線衍射峰位置時，本文所用術(shù)語“基本上相同的”意指考慮典型峰位置及強(qiáng)度可變性。舉例而言，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，峰位置(2θ)會顯示一定的可變性，通常，多達(dá)0.1至0.2度，視所用溶劑以及用于量測衍射的裝置而定。進(jìn)而言之，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，相對峰強(qiáng)度會顯示儀器間的變異性以及由結(jié)晶度、優(yōu)選定向、所制備的試樣表面及本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它因素造成的變異性，且僅應(yīng)視為定性測量。類似地，在提及固態(tài)NMR光譜及拉曼光譜時，本文所用“基本上相同的”欲亦涵蓋與這些分析技術(shù)相關(guān)的變異性，該變異性為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。舉例而言，在固態(tài)NMR中量測的13C化學(xué)位移對于充分限定的峰通常具有至多0.2ppm的變異性，對于寬譜線具有甚至更大的變異性，而拉曼位移通常具有約2cm-1的變異性。
術(shù)語“多晶型物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如，存于結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物(例如，除水以外的其它結(jié)合溶劑)的其它固態(tài)分子形式。
術(shù)語“2θ數(shù)值”或“2θ”是指基于X-射線衍射實驗的實驗設(shè)置的以度計的峰位置且是衍射圖譜的常見橫坐標(biāo)單位。所述試驗設(shè)置要求如果在入射光束與某一晶面形成角θ(θ)時反射被衍射，則以角2θ(2θ)記錄反射的光束。應(yīng)理解，本文所提及具體多晶型的具體2θ數(shù)值意欲意指使用本文所述的X-射線衍射實驗條件測量的2θ數(shù)值(以度計)。舉例而言，如本文所述，使用CuKα(波長1.54056

)作為輻射源。
術(shù)語“非晶形”是指具有如下性質(zhì)的任意固體物質(zhì)(i)在三維中缺乏有序性，或(ii)在小于三維中呈現(xiàn)有序性，僅在短距離內(nèi)呈現(xiàn)有序性(例如，小于10

)，或二者。因此，非晶形物質(zhì)包含具有(例如)一維或二維平移順序(液晶)、取向無序(取向無序的晶體)或構(gòu)象無序(構(gòu)象無序的晶體)的部分結(jié)晶材料及結(jié)晶中間相。非晶形固體可通過已知技術(shù)(包含X-射線粉末衍射(XRPD)結(jié)晶學(xué)、固態(tài)核磁共振(ssNMR)光譜法、示差掃描熱量測定法(DSC)或這些技術(shù)的某些組合)來表征。如下文所闡明，非晶形固體具有擴(kuò)散XRPD圖譜，其通常由一個或兩個寬峰構(gòu)成(即，具有約5°2θ或更大的基礎(chǔ)寬度的峰)。
術(shù)語“結(jié)晶”是指呈現(xiàn)三維順序的任意固體物質(zhì)，與非晶形固體物質(zhì)相反，其給出具有界定分明的峰的獨特XRPD圖譜。
術(shù)語“溶劑合物”闡述一種包括藥物物質(zhì)及化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量的一種或多種溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)溶劑與藥物緊密結(jié)合時，所得復(fù)合物將具有與濕度無關(guān)的充分確定的化學(xué)計算量。然而，當(dāng)該溶劑是微弱地結(jié)合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，該溶劑含量將會取決于濕度及干燥條件。在這些情形中，該復(fù)合物通常為非化學(xué)計算量的。
術(shù)語“水合物”闡述一種包括藥物物質(zhì)及化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量的水的溶劑合物。
術(shù)語“粉末X-射線衍射圖譜”或“PXRD圖譜”是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數(shù)。通過峰位置(橫坐標(biāo))及峰強(qiáng)度(縱坐標(biāo))表征粉末X-射線衍射圖譜。
術(shù)語“藥物組合物”是指包含一種或多種本文所述化合物1的多晶型及諸如生理學(xué)上/藥物上可接受的載體、稀釋劑、介質(zhì)及/或賦形劑等化學(xué)組分的組合物。藥物組合物的目的在于促進(jìn)對諸如人或其它哺乳動物等生物給予化合物。
術(shù)語“藥物上可接受的”“載體”、“稀釋劑”、“介質(zhì)”或“賦形劑”是指可與特定藥用物質(zhì)一起包含以形成藥物組合物且可為固體或液體的材料。示例性固體載體是乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。示例性液體載體是糖漿、花生油、橄欖油、水及諸如此類。同樣地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域中已知的延時或緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯(單獨或與蠟劑混合)、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及諸如此類。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 已發(fā)現(xiàn)化合物1可以多種晶型(多晶型物)或作為非晶形形式存在。這些形式可用于治療過度增生性適應(yīng)證(包含癌癥)的配制產(chǎn)品。就諸如生物利用度、穩(wěn)定性及可制造性等性質(zhì)而言，每一形式可具有優(yōu)于其它形式的優(yōu)點。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與其它多晶型相比，化合物1的新穎晶型可能更適用于大量制備及處理。用于生成高純度化合物1多晶型的方法闡述于本文及美國專利申請第2006-0094763號中。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備實質(zhì)上不含其它化合物1多晶型的化合物1各多晶型的方法。另外，本發(fā)明的目的是提供包括呈如上文所述不同多晶型的化合物1的藥物制劑及通過給予該藥物制劑來治療過度增生性病況的方法。
I.化合物1的多晶型 化合物1的每一晶型可通過下列中的一種或多種來表征粉末X-射線衍射圖譜(即，在不同衍射角(2θ)處的X-射線衍射峰)、固態(tài)核磁共振(NMR)光譜圖譜、拉曼光譜譜、水溶性、在國際協(xié)調(diào)會(ICH)高強(qiáng)度光條件下的光穩(wěn)定性，以及物理和化學(xué)儲存穩(wěn)定性。舉例而言，化合物1的多晶型XXV、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶形形式(下文論述)各自通過在其粉末X-射線衍射圖譜中峰的位置及相對強(qiáng)度來表征?；衔?的各多晶型具有的粉末X-射線衍射參數(shù)不同。舉例而言，化合物1的XXV型、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶形形式因此可通過使用粉末X-射線衍射進(jìn)行彼此區(qū)分，以及與化合物1的其它多晶型區(qū)分。
在Bruker D5000衍射儀上利用銅輻射(CuKα，波長1.54056

)實施化合物1的不同多晶型(XXV型、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV)及非晶形形式的粉末X-射線衍射圖譜。管電壓及電流分別設(shè)定為40kV及40mA。發(fā)散狹縫及散射狹縫設(shè)定在1mm且接收狹縫設(shè)定在0.6mm。通過Kevex PSI檢測器檢測衍射輻射。使用以2.4度/分鐘(1秒/0.04度步長)自3.0至40度2θ進(jìn)行θ-2θ連續(xù)掃描。分析氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)樣品以檢查儀器校準(zhǔn)情況。采集數(shù)據(jù)并使用Bruker軸軟件7.0版分析。樣品通過將其置于石英承載器中來制備。應(yīng)注意，Bruker儀器購自西門子(Siemans)；因此，Bruker D5000儀器基本上與Siemans D5000相同。使用Eva Application 9.0.0.2軟件來顯像并評價PXRD光譜。在進(jìn)行峰搜尋之前，不處理各晶型的PXRD數(shù)據(jù)文件(.raw)。在一個實例中，對該非晶形PXRD數(shù)據(jù)文件應(yīng)用0.3的多項式平滑因子以強(qiáng)化細(xì)節(jié)。一般而言，使用1的閾值及0.3的寬度值進(jìn)行初步的峰判定。以目測方式檢查自動判定的輸出以確保有效性并在需要時進(jìn)行人工調(diào)節(jié)。每一形式的這些峰值概述于下表中。非晶形形式的PXRD數(shù)據(jù)文件系 為了在Bragg-Brentano儀器(如用于本文所報告的測量的Bruker系統(tǒng))上實施X-射線衍射測量，通常將樣品置于具有空穴的承載器中。通過載玻片或等效物壓緊樣品粉末以確保獲得不規(guī)則表面及適當(dāng)樣品高度。隨后將樣品承載器置于該儀器中。把入射X-射線光束對準(zhǔn)該樣品，開始與承載器的平面呈小角度且隨后移動經(jīng)過一弧度，該弧度連續(xù)地增大入射光束與承載器平面間的角度。與此X-射線粉末分析相關(guān)的測量差異是由各種因素造成的，所述因素包含(a樣品制備的誤差(例如，樣品高度)；(b)儀器誤差(例如，平坦樣品誤差)；(c)校準(zhǔn)誤差；(d)操作者誤差(包含那些在測定峰定位時存在的誤差)；及(e)材料的性質(zhì)(例如，優(yōu)選的定向及透明度誤差)。校準(zhǔn)誤差及樣品高度誤差經(jīng)常會導(dǎo)致所有峰沿相同方向位移。在使用平坦承載器時，小樣品高度小差異會導(dǎo)致PXRD峰位置的大位移。一項系統(tǒng)研究顯示，在典型Bragg-Brentano配置中使用Shimadzu XRD-6000，1mm的樣品高度差異導(dǎo)致高達(dá)1°的峰位移(2θ(Chen等人，JPharmaceutical and Biomedical Analysis 2663(2001))。這些位移可自X-射線衍射圖鑒別且可通過補(bǔ)償該位移(對所有峰位置數(shù)值應(yīng)用系統(tǒng)校正因子)或重新校準(zhǔn)該儀器的方式來消除。如上文所述及，可通過應(yīng)用系統(tǒng)校正因子使峰位置達(dá)一致來矯正獲自不同機(jī)器的測量值。一般而言，此校正因子會使獲自Bruker的測量峰位置與期望峰位置一致且可介于0至0.2°(2θ)之間。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，峰位置(2θ)將顯示某些儀器間變異性，通常多達(dá)0.1°至0.2°(2θ)。因此，當(dāng)報告峰位置(2θ)時，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到，該數(shù)字意欲涵蓋此儀器間的變異性。進(jìn)而言之，當(dāng)將本發(fā)明的晶型描述為具有與特定的圖所示基本上相同的粉末X-射線衍射圖譜時，則術(shù)語“基本上相同”亦欲涵蓋該在衍射峰位置中的儀器間變異性。進(jìn)而言之，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，相對峰強(qiáng)度將顯示儀器間變異性以及因結(jié)晶程度、優(yōu)選取向、所制備的樣品表面及本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知其它因素產(chǎn)生的變異性，且僅應(yīng)被視為定性測量。
亦可使用固態(tài)NMR光譜法來表征本發(fā)明的不同晶型及非晶形形式。
可如下采集13C固態(tài)光譜。將大約80毫克樣品緊密填充于4mm ZrO2旋轉(zhuǎn)器中。在環(huán)境溫度及壓力下在位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR光譜計內(nèi)的4mm Bruker-Biospin CPMAS探針采集該光譜。該樣品以魔角放置且在15.0kHz下旋轉(zhuǎn)。此快速旋轉(zhuǎn)速度可將旋轉(zhuǎn)邊帶的強(qiáng)度降至最低。使用質(zhì)子去耦合交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)實驗(CPMAS)采集13C固態(tài)光譜。將交叉極化接觸時間設(shè)定為2.0ms。應(yīng)用大約90kHz的質(zhì)子去耦合場。調(diào)節(jié)掃描次數(shù)以獲得適當(dāng)S/N。將循環(huán)延遲大致調(diào)節(jié)成質(zhì)子縱向松弛時間的1.5倍，所述質(zhì)子縱向松弛時間是基于質(zhì)子檢測質(zhì)子反轉(zhuǎn)恢復(fù)松弛實驗所計算的。碳光譜是使用結(jié)晶金剛烷的外部標(biāo)準(zhǔn)作為對照，將其高磁場共振設(shè)定為29.5ppm。
可如下采集15N固態(tài)光譜。將大約270mg樣品緊密填充于7mm ZrO2旋轉(zhuǎn)器中。在環(huán)境溫度及壓力下在位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜計內(nèi)的7mm Bruker-Biospin CPMAS探針采集該光譜。該樣品以魔角放置且在7.0kHz下旋轉(zhuǎn)。該快速旋轉(zhuǎn)速度可將旋轉(zhuǎn)邊帶的強(qiáng)度降至最低。使用質(zhì)子去耦合交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)實驗(CPMAS)采集15N固態(tài)光譜。將交叉極化接觸時間設(shè)定為3.0ms。應(yīng)用大約70kHz的質(zhì)子去耦合場。調(diào)節(jié)掃描次數(shù)以獲得適當(dāng)S/N。將循環(huán)延遲大致調(diào)節(jié)為大約1.5倍質(zhì)子縱向松弛時間，所述質(zhì)子縱向松弛時間是按照質(zhì)子檢測質(zhì)子反轉(zhuǎn)恢復(fù)松弛實驗計算的。氮光譜使用結(jié)晶D，L-丙氨酸外部標(biāo)準(zhǔn)作為對照，將其共振設(shè)定為-331.5ppm。
晶型亦可使用拉曼光譜學(xué)來表征。舉例而言，使用拉曼光譜學(xué)如下來表征化合物1的XXV型。使用配備有1064nm NdYAG激光儀及InGaAs檢測器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光譜計來采集拉曼光譜。在NMR管中分析樣品。使用1W激光功率及100次共添加掃描(co-added)來采集該光譜。采集范圍是3700-100cm-1。使用ThermoNicolet Omnic 6.0a軟件峰檢出算法，使用70靈敏度設(shè)定及0.4的強(qiáng)度閾值來鑒別峰。使用4cm-1分辨率及Happ-Genzel切趾法記錄所有光譜。使用聚苯乙烯實施波長校準(zhǔn)。
本發(fā)明的固體形式亦可包括一種以上的多晶型。本領(lǐng)域的技術(shù)人員亦應(yīng)認(rèn)識到，特定化合物的晶型可以單一多晶型物的實質(zhì)上純凈形式存在，但亦可以包括兩種或更多種不同多晶型物或非晶形形式的晶型存在。當(dāng)固體形式包括兩種或更多種多晶型物時，該X-射線衍射圖譜將具有本發(fā)明單獨多晶型物各自的特征峰。舉例而言，包括兩種多晶型物的固體形式應(yīng)具有粉末X-射線衍射圖譜，該圖譜是對應(yīng)于實質(zhì)上純的多晶型的兩個X-射線衍射圖譜的卷積。舉例而言，化合物1的固體形式可含有第一種及第二種多晶型，其中該固體形式含有至少10重量％的第一種多晶型物。在另一實例中，該固體形式含有至少20重量％的第一種多晶型物。又一實例含有至少30重量％、至少40重量％、或至少50重量％的第一種多晶型物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到變化數(shù)量的幾種單獨的多晶型物及非晶形形式的許多該這樣的組合是可能的。
A.多晶型XXV 化合物1的晶型XXV是可按照實施例1中所述制備的無水晶型。相對于先前所發(fā)現(xiàn)的化合物1晶型，XXV型具有多個意想不到的優(yōu)點。舉例而言，盡管本文所述XLI型是在加工及儲存條件下在熱力學(xué)上最穩(wěn)定的化合物1的晶型，但XXV型較先前所發(fā)現(xiàn)的化合物1的晶型在熱力學(xué)上更穩(wěn)定(基于密度、熔化熱及溶解度)。另外，當(dāng)與IV型(先前被確認(rèn)為用于藥物制劑的最適宜的化合物1多晶型-參見美國申請公開文本第2006-0094763號)比較時，XXV型具有改進(jìn)的光穩(wěn)定性、具有更規(guī)則的結(jié)晶形狀，不具有形成凝聚體的傾向、具有更佳整體流動性質(zhì)且不粘附罐內(nèi)探針。這些改進(jìn)的性質(zhì)對于優(yōu)選片劑加工及制造而言是重要的。進(jìn)而言之，在最近制造程序期間，使用相同過濾器/干燥器設(shè)備，過濾IV型批料需要26小時，而過濾具有相當(dāng)粒徑的XXV型批料僅需要4小時。最后，用于制備XXV型的方法可利用乙醇，而用于制備IV型的方法使用正庚烷。本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解，使用乙醇代替正庚烷可具有若干明顯的優(yōu)點，包含乙醇不會像正庚烷一樣保持靜電荷(即，由于可能引發(fā)火災(zāi)，靜電荷的堆積是一種安全隱患，因此在用庚烷處理時，需要能改進(jìn)接地的特殊設(shè)備配置)；在內(nèi)襯有玻璃的容器中由于靜態(tài)耗散問題而不能夠用庚烷進(jìn)行處理；庚烷具有-4℃的閃點而乙醇具有13℃的閃點；庚烷具有R50/53危險警句(表明對水生生物極具毒性且可在水生環(huán)境中造成長期的不良影響)，而乙醇不具有此危險。
通過在圖1中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型XXV。XXV型的PXRD圖譜亦示于表1中，以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表1 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
亦通過在圖2中所示的固態(tài)NMR光譜圖譜來表征化合物1的晶型XXV，使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針實施。化合物1XXV型的13C化學(xué)位移示于表2中。
表2 (a)在29.5ppm下以固相金剛烷的外部樣品為參照。
(b)定義為峰高度。強(qiáng)度可根據(jù)CPMAS實驗參數(shù)的實際設(shè)定及該樣品的受熱歷程而發(fā)生變化。CPMAS強(qiáng)度不一定是定量的。
亦通過在圖3中所提供的下列拉曼光譜圖譜來表征化合物1的晶型XXV，其使用配備有1064nm NdYAG激光儀及InGaAs檢測器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光譜計實施?；衔?的XXV型的拉曼譜峰示于表3中。
表3 B.多晶型XVI 化合物1的晶型XVI是可按照實施例1中所述制備的溶劑合物形式。
通過在圖4中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型XVI。XVI型的PXRD圖譜亦示于表4中，以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥6.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表4 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
C.多晶型VIII 化合物1的晶型VIII是可按照在實施例1中所述制備的溶劑合物形式。VIII型亦可按照在美國申請公開文本第2006-0094763號中所述制備。
通過在圖5中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型VIII。VIII型的PXRD圖譜亦示于表5中，其以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表5 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
D.多晶型XLI 化合物1的晶型XLI是可按照實施例1所述制備的無水晶型。相對于先前所發(fā)現(xiàn)的化合物1的晶型，XLI型具有多個意想不到的優(yōu)點。舉例而言，XLI型是化合物1的已知在熱力學(xué)上最穩(wěn)定的多晶型(基于密度、熔化熱及溶解度)。另外，當(dāng)與IV型(先前被確認(rèn)為用于藥物制劑的最適宜的化合物1的多晶型-參見美國申請公開文本第2006-0094763號)比較時，XLI型具有改進(jìn)的光穩(wěn)定性、具有更規(guī)則的結(jié)晶形狀，不具有形成凝聚體的傾向、具有更佳整體流動性質(zhì)，且不粘附罐內(nèi)探針。這些改進(jìn)的性質(zhì)對于優(yōu)選片劑加工及制造而言是重要的。由于與IV型相比，XLI型具有更為規(guī)則的結(jié)晶形狀并形成更大晶體，因此，與IV型相比，XLI型具有改進(jìn)的過濾速率及濾餅洗滌速率。最后，用于制備XLI型的方法可利用乙醇，而用于制備IV型的方法使用正庚烷。本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解，使用乙醇代替正庚烷可具有多個明顯的優(yōu)點，包含乙醇不會像正庚烷一樣保持靜電荷(即，由于可能引發(fā)火災(zāi)，靜電荷的堆積是一種安全隱患，因此在用庚烷處理時需要能改進(jìn)接地的特殊設(shè)備配置)；在內(nèi)襯有玻璃的容器中由于靜態(tài)耗散問題而不能夠用庚烷進(jìn)行處理；庚烷具有-4℃的閃點而乙醇具有13℃的閃點；庚烷具有R50/53危險警句(表明對水生生物極具毒性且可在水生環(huán)境中造成長期的不良影響)，而乙醇不具有此危險。
通過在圖6中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型XLI。XLI型的PXRD圖譜亦示于表6中，其以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表6 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
化合物1的晶型XLI亦可通過在圖7中所示的固態(tài)NMR光譜圖譜來表征，其使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針實施。化合物1的XLI型的13C化學(xué)位移示于表7中。
表7 (a)在29.5ppm下以固相金剛烷的外部樣品為參照。
(b)定義為峰高度。強(qiáng)度可根據(jù)CPMAS實驗參數(shù)的實際設(shè)定及該樣品的受熱歷程而發(fā)生變化。CPMAS強(qiáng)度不一定是定量的。
亦通過在圖8中所示的固態(tài)NMR光譜圖譜來表征化合物1的晶型XLI，其使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針實施?；衔?的XLI型的15N化學(xué)位移示于表8中。
表8 (a)在-331.5ppm下以固相D，L-丙氨酸的外部樣品為參照。
(b)定義為峰高度。強(qiáng)度可根據(jù)CPMAS實驗參數(shù)的實際設(shè)定及該樣品的受熱歷程而發(fā)生變化。CPMAS強(qiáng)度不一定是定量的。
亦通過在圖9中所提供的下列拉曼光譜圖譜來表征化合物1的晶型XLI，其使用配備有1064nm NdYAG激光儀及InGaAs檢測器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光譜計實施?；衔?的XLI型的拉曼光譜峰示于表9中。
表9 E.多晶型IX 化合物1的晶型IX是可按照在實施例2中所述制備的水合物晶型?；衔?的晶型IX是用于開發(fā)水基藥物制劑的優(yōu)選形式。與IV型相比，化合物1的晶型IX在水基藥物制劑中更穩(wěn)定，如在實施例2中所示，這是因為IV型在水性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化成IX型。與無水形式相比，水合物通常具有更低的水溶性。這可有利于開發(fā)受控或緩釋藥物制劑。
通過在圖10中所示的PXRD圖譜表征化合物1的晶型IX。IX型的PXRD圖譜亦示于表10中，其以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表10 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
化合物1的晶型IX亦可通過在圖11中所示的固態(tài)NMR光譜圖譜來表征，其使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針實施?；衔?的IX型的13C化學(xué)位移示于表11中。
表11 (c)在29.5ppm下以固相金剛烷的外部樣品為參照。
(d)定義為峰高度。強(qiáng)度可根據(jù)CPMAS實驗參數(shù)的實際設(shè)定及該樣品的受熱歷程而發(fā)生變化。CPMAS強(qiáng)度不一定是定量的。
E.多晶型XII 化合物1的晶型XII是可按照在實施例3中所述制備的乙醇溶劑合物晶型。
通過在圖12中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型XII。IX型的PXRD圖譜亦示于表12中，以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表12 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
F.多晶型XV 化合物1的晶型XV是可按照在實施例4中所述制備的乙醇溶劑合物晶型。
通過在圖13中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的晶型XV。XV型的PXRD圖譜亦示于表14中，以度(2θ)及相對強(qiáng)度(相對強(qiáng)度≥2.0％)表示，使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量。
表14 ＊相對強(qiáng)度可根據(jù)晶體大小及形態(tài)而發(fā)生改變。
G.非晶形形式 化合物1的非晶形形式可按照在實施例5中所述進(jìn)行制備。非晶形形式亦可按照在WIPO國際公開文本第WO 2006/123223號中所述進(jìn)行制備。
通過在圖14及15中所示的PXRD圖譜來表征化合物1的非晶形形式，其是使用具備CuKα輻射的Bruker D5000衍射儀測量的。
亦通過在圖16中所示固態(tài)NMR光譜圖譜來表征化合物1的非晶形形式，其使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針實施。化合物1的非晶形形式的13C化學(xué)位移示于表15中。
表15 (e)在29.5ppm下以固相金剛烷的外部樣品為參照。
(f)定義為峰高度。強(qiáng)度可根據(jù)CPMAS實驗參數(shù)的實際設(shè)定及該樣品的受熱歷程而發(fā)生變化。CPMAS強(qiáng)度不一定是定量的。
II.本發(fā)明的藥物組合物 本發(fā)明的活性劑(即，在本文中或在美國專利申請案第2006-0094763號中所述的化合物1的多晶型物或包括兩種或更多種該多晶型物的固體形式)可配制成適用于哺乳動物醫(yī)療用途的藥物組合物?？刹捎萌我贿m宜給藥途徑，用于對患者提供有效劑量的化合物1的任一多晶型。舉例而言，可采用口服或腸胃外制劑及諸如此類。劑型包含膠囊、片劑、分散體、懸浮劑及諸如此類，例如，腸溶包衣的膠囊及/或片劑、含有化合物1腸溶包衣的小丸的膠囊及/或片劑。在所有劑型中，化合物1的多晶型可與其它適宜成分混合。所述組合物可以單位劑型方便地存在且可通過制藥領(lǐng)域中已知的任一方法來制備。本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的活性劑及一種或多種惰性藥物上可接受的載體，及任選任意其它治療成分、穩(wěn)定劑或諸如此類。從與該制劑其它成分的兼容性且不過度損害其接受體的角度而言，所述載體必須為藥物上可接受的。所述組合物可進(jìn)一步包括稀釋劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)、矯味劑、遮味劑、無機(jī)鹽(例如，氯化鈉)、抗微生物劑(例如，氯芐烷銨(benzalkonium chloride))、甜味劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，聚山梨酯，如“吐溫20”及“吐溫80”及普朗尼克類(pluronics)，如自BASF購得的F68及F88)、山梨糖醇酐酯、脂質(zhì)(例如，磷脂，如卵磷脂及其它磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸及脂肪酯、類固醇類(例如，膽甾醇))及螯合劑(例如，EDTA、鋅及其它這樣的適宜陽離子)。適用于本發(fā)明的組合物的其它藥物賦形劑及/或添加劑列于RemingtonThe Science & Practice of Pharmacy，第19版，Williams & Williams，(1995)及“Physician’s Desk Reference”，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)及Handbook ofPharmaceutical Excipients，第3版，Ed.A.H.Kibbe，Pharmaceutical Press，2000中。本發(fā)明的活性劑可配制成包括那些適于經(jīng)口、直腸、局部、鼻、眼、或腸胃外(包括腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射)給予的組合物。
所述制劑中活性劑的量將根據(jù)諸多因素(包括劑型、欲治療的病況、目標(biāo)患者群體及其它因素)而變化，且通常本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定。治療有效量應(yīng)為調(diào)節(jié)、調(diào)控或抑制蛋白激酶必需的量。在臨床上，此劑量將根據(jù)特定活性劑、欲治療病況的嚴(yán)重程度、患者群體、制劑的穩(wěn)定性及諸如此類而在寬范圍內(nèi)變化。在任何情況下，組合物通常包括約0.001重量％至約99重量％活性劑，優(yōu)選約0.01重量％至約5重量％活性劑，且更優(yōu)選約0.01重量％至約2重量％活性劑，且也將根據(jù)組合物中所含賦形劑/添加劑的相對數(shù)量而定。
本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)程序通過組合治療有效量的活性劑作為活性成分與一種或多種適當(dāng)藥物載體制得的常規(guī)劑型給予。這些程序包括混合、?；嚎s或需要時溶解所述成分以獲得期望制劑。
所用藥物載體可為固體或液體。示例性固體載體包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。示例性液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水及諸如此類。同樣地，載體可包括本領(lǐng)域中已知的延時或緩釋材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯(單獨或與蠟混合)、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及諸如此類。
可采用多種藥物形式。因此，如果使用固體載體，則所述制劑可制成片劑、以粉劑或小丸形式置于硬明膠膠囊中或呈錠劑或糖錠形式。可改變固體載體的量，但通常為約25毫克至約1克。如果使用液體載體，則所述制劑可為糖漿、乳液、軟明膠膠囊、于安瓿瓶或小瓶中的無菌注射溶液或懸浮液或非水性懸浮液形式。
為獲得穩(wěn)定的水溶性劑型，將活性劑的藥物上可接受的鹽溶解于有機(jī)或無機(jī)酸的水溶液中，例如0.3M琥珀酸或檸檬酸溶液。如果不能獲得可溶性鹽形式，則可將該活性劑溶解于適宜的共溶劑或共溶劑的組合中。適宜共溶劑的實例包括(但不限于)濃度為總體積0-60％的酒精、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油及諸如此類。所述組合物亦可呈活性劑的鹽形式于適當(dāng)水性介質(zhì)(例如，水或等滲鹽水或葡萄糖溶液)中的溶液形式。
應(yīng)理解，本發(fā)明組合物中所用化合物1的實際劑量應(yīng)根據(jù)所用的特定多晶型、所配制的特定組合物、給藥方式及所治療的特定位置、宿主及疾病而變化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)劑量-測定試驗，根據(jù)藥劑的實驗數(shù)據(jù)，可確定一組特定病況的最佳劑量。對于口服給予而言，通常所用示例性日劑量為約0.001至約1000毫克/千克體重，更優(yōu)選約0.001至約50毫克/千克體重，以適當(dāng)時間間隔重復(fù)治療過程。前藥的給予通常以重量含量計量，所述重量含量在化學(xué)上相當(dāng)于全活性形式的重量含量。在本發(fā)明實踐中，最適宜的給藥途徑以及治療藥劑的量應(yīng)根據(jù)欲治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度而定。給藥及給藥頻率亦可根據(jù)個體患者的年齡、體重及反應(yīng)而變化。一般而言，適宜口服劑型可涵蓋0.5mg至100mg活性成分總?cè)談┝康膭┝糠秶詥我粍┝炕驍?shù)個等分劑量給予。所述制劑中化合物1的優(yōu)選量為約0.5mg至約20mg，例如，約1mg至約10mg或約1mg至約5mg。
本發(fā)明的組合物可以普遍已知用于制備藥物組合物的方法制得，舉例而言，利用諸如混合、溶解、?；?、制糖衣丸、研磨成粉狀、乳化、膠囊化、包埋或凍干等常規(guī)技術(shù)。藥物組合物可以常規(guī)方法使用一種或多種生理上可接受的載體加以配制，所述載體可選自能促進(jìn)將所述活性化合物處理成可在藥物上使用的制劑的賦形劑及助劑。
對于經(jīng)口給藥而言，化合物1的多晶型可容易地通過組合所述活性劑與本領(lǐng)域中已知的藥物上可接受的載體來配制。所述載體使本發(fā)明化合物可配制成欲治療的患者經(jīng)口攝取的片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類形式。用于經(jīng)口使用的藥物制劑可藉助以下獲得使固體賦形劑與該活性劑混合，任選研磨所得混合物，并在添加適宜助劑后處理顆粒混合物(如果需要)以獲得片劑或糖衣藥丸芯。適宜賦形劑包括填充劑，例如，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇在內(nèi)的糖；及纖維素制劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解劑，例如，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽(例如，海藻酸鈉)。
糖衣丸芯具有適宜的包衣。為達(dá)到此目的，可使用經(jīng)濃縮的糖溶液，其任選可包含阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機(jī)溶劑或溶劑混合物。亦可于所述片劑或糖衣丸包衣中添加染料或色素以辨識或表征活性劑的不同組合。
可經(jīng)口使用的藥物制劑包括由明膠制成的推拉式膠囊以及由明膠及增塑劑(例如，甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。所述推拉式膠囊可含有與填充劑(例如，乳糖)、粘合劑(例如，淀粉)及/或潤滑劑(例如，滑石粉或硬脂酸鎂)及(任選)穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，所述活性劑可溶解或懸浮于諸如脂肪油、液狀石蠟或液態(tài)聚乙二醇等適宜液體中。另外，可添加穩(wěn)定劑。所有經(jīng)口給予的制劑均應(yīng)以適合給藥的劑量給予。對于頰粘膜給藥而言，所述組合物可采用以常規(guī)方法配制成的片劑或糖錠的形式。
對于對眼睛給藥而言，所述活性劑是在藥物上可接受的眼用介質(zhì)中遞送，藉此使所述化合物與眼表面保持接觸達(dá)一足夠長的時間以容許該化合物滲透入眼睛的角膜及內(nèi)部區(qū)域，包括(例如)前房、后房、玻璃體、眼房液、玻璃體液、角膜、虹膜/睫毛、晶狀體、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜及鞏膜。該藥物上可接受的眼用介質(zhì)可為(例如)軟膏、植物油或包膠性材料。本發(fā)明的活性劑亦可直接注射至玻璃體液及眼房液或眼筋膜囊內(nèi)(subtenon)。
或者，所述活性成分可呈粉劑形式，以便在使用前與適宜介質(zhì)(例如，滅菌無熱原水)組合。所述化合物亦可配制至諸如栓劑或保留灌腸劑等含有(例如)常規(guī)栓劑基質(zhì)(例如，可可脂或其它甘油酯)等直腸或陰道用組合物中。
除上述制劑外，所述多晶型亦可配制成儲庫制劑。所述長效制劑可通過植入(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給予。因此，舉例而言，所述多晶型可與適宜聚合或疏水性材料(例如，作為可接受油的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或作為微溶性衍生物，例如，微溶性鹽。
另外，化合物1的多晶型可使用緩釋系統(tǒng)(例如，含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì))遞送。各種緩釋材料已得到確定且為本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知。緩釋膠囊根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)可釋放所述化合物數(shù)周直至100天以上。
所述藥物組合物亦可包括適宜固相或凝膠相載體或賦形劑。所述載體或賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(例如，聚乙二醇)。
III使用本發(fā)明的多晶型物的方法 化合物1的多晶型可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性。更特定而言，所述多晶型可用作抗血管發(fā)生藥劑及作為用于調(diào)節(jié)及/或抑制蛋白激酶(尤其是磷酸化酶激酶)活性(例如，與VEGF、FGF、CDK復(fù)合物、TEK、CHK1、LCK、FAK相關(guān)的活性)的藥劑，因此，可提供用于癌癥或其它與哺乳動物(包括人類)蛋白激酶所介導(dǎo)的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病的治療。
通常，可以藥物組合物的形式給予治療有效量的化合物1來治療通過調(diào)節(jié)或調(diào)控蛋白激酶所介導(dǎo)的疾病?！坝行Я俊庇庵杆巹┰诮o予需要該治療的哺乳動物時足以實現(xiàn)對由一種或多種激酶(例如，酪氨酸激酶)的活性介導(dǎo)的疾病的治療的量。因此，化合物1的治療有效量是足以調(diào)節(jié)、調(diào)控或抑制一種或多種蛋白激酶活性以便減輕或緩解通過所述活性介導(dǎo)的病況的量?！爸委煛庇钢辽贉p輕至少在一定程度上受一種或多種蛋白激酶活性影響的哺乳動物(例如，人類)的病況且包括防止哺乳動物出現(xiàn)該病況，尤其是當(dāng)發(fā)現(xiàn)哺乳動物易患該病狀但尚未診斷出患有該病況時；調(diào)節(jié)及/或以致該病況；及/或緩和該病況。示例性病況包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)及異常細(xì)胞生長(例如，癌癥)。
在此方法的一個實施方案中，所述異常細(xì)胞生長是癌癥，包括但不限于間皮瘤、肝膽(肝及膽管)癌、原發(fā)性或繼發(fā)性CNS腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性腦瘤、肺癌(NSCLC及SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、表皮或眼內(nèi)黑素瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門區(qū)癌癥、胃癌、胃腸(胃、結(jié)腸直腸及十二指腸)癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏(Hodgkin’s)病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)贅瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱瘤、腦干膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、膽囊癌、多發(fā)性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、或一種或多種上述癌癥的組合。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述癌癥是肺癌(NSCLC及SCLC)、頭或頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門區(qū)癌癥、胃癌、乳癌、腎或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的贅瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或脊柱瘤、或一種或多種上述癌癥的組合。
在一特定實施方案中，所述癌癥是甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或腎細(xì)胞癌。
在該方法的另一實施方案中，所述異常細(xì)胞生長是良性增殖性疾病，其包括但不限于銀屑病、良性前列腺肥大或再狹窄癥。
本發(fā)明亦涉及一種治療哺乳動物的異常細(xì)胞生長的方法，其包括對該哺乳動物給予有效治療異常細(xì)胞生長的量的化合物1的多晶型，聯(lián)合抗腫瘤藥，該抗腫瘤藥選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗體、細(xì)胞毒性劑、抗激素及抗雄激素。
附圖簡要說明 圖1顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1XXV型的PXRD圖譜。
圖2顯示使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探針實施的化合物1XXV型的13C固態(tài)NMR光譜。
圖3顯示使用配備有1064nm NdYAG激光儀及InGaAs檢測器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光譜計實施的化合物1XXV型的拉曼光譜。
圖4顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1XVI型的PXRD圖譜。
圖5顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1VIII型的PXRD圖譜。
圖6顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1XLI型的PXRD圖譜。
圖7顯示使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探針實施的化合物1XLI型的13C固態(tài)NMR光譜。
圖8顯示使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探針實施的化合物1XLI型的15N固態(tài)NMR光譜。
圖9顯示使用配備有1064nm NdYAG激光儀及InGaAs檢測器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光譜計實施的化合物1XLI型的拉曼光譜。
圖10顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1IX型的PXRD圖譜。
圖11顯示使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探針實施的化合物1IX型的13C固態(tài)NMR光譜。
圖12顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1XII型的PXRD圖譜。
圖13顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1XV型的PXRD圖譜。
圖14顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1非晶形形式的PXRD圖譜。
圖15顯示使用Bruker D5000衍射儀實施的化合物1非晶形形式的PXRD圖譜。該圖譜與圖14相同，只是將其使用多項式平滑函數(shù)處理的以強(qiáng)化細(xì)節(jié)。
圖16顯示使用位于寬口徑Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光譜計內(nèi)的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探針實施的化合物1非晶形形式的13C固態(tài)NMR光譜。

具體實施例方式 實施例 下列實施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明不同多晶型(即，化合物1的多晶型XXV及XVI)的制備，但并非意欲限制本發(fā)明如本文所界定或如下文所聲明的范圍。
本文可能使用了下列縮寫THF(四氫呋喃)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；Xantphos(9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基-膦基)呫噸)；Pd2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))；及MeOH(甲醇)。
實施例1化合物1的多晶型VIII、XVI、XXV及XLI的制備及表征 可自XVI型制備化合物1的XXV型及XLI型，所述XVI型可自VIII型制備，如在下列實施例中所表明。
a)VIII型的制備 VIII型是可如下在制備化合物1的最后步驟期間制得的化合物1的THF溶劑合物多晶型。先前已公開使用Heck反應(yīng)方法來制備化合物1的方法(例如，WO 2006/048745及U.S.2006-0094881)。為了制備呈多晶型VIII的化合物1，如下制備化合物b。在THF(210L)及1，2-二氨基丙烷(13kg)中將來自Heck反應(yīng)的粗制化合物1物質(zhì)(大約55kg)重新制成溫漿液且隨后冷卻以便過濾。用THF(210L)洗滌過濾固體，藉助加熱至40℃至70℃在真空下干燥并分離以獲得粗制化合物1(VIII型，THF溶劑合物)，(52.5kg，73％)。通過前面所述及在圖5中所示的PXRD來表征VIII型。
b)XVI型的制備 XVI型是可如下自VIII型制得的化合物1的異丙醇溶劑合物多晶型。將VIII型(如上文所制得)(50kg)溶于N-甲基吡咯烷酮(150L)及THF(可選，50L)和1，2-二氨基丙烷(28.8kg)中。加熱該溶液并使該溶液經(jīng)過微米過濾器以去除任意不溶性物質(zhì)。隨后向該溫溶液中添加甲醇(300L)。產(chǎn)物自溶液中結(jié)晶且持續(xù)加熱。在一段時間后，再次添加甲醇(400L)。將該懸浮液冷卻并攪拌至少12小時。過濾該懸浮液，用異丙醇(150L)洗滌并吹干。加熱將所述固體在異丙醇(200L)中重新制成漿液。隨后冷卻該懸浮液，過濾并用異丙醇(150L)洗滌。將所得固體(XVI型，異丙醇溶劑合物)在真空下于40℃至70℃下干燥至少24小時以使殘余異丙醇含量低于5重量％并分離之。通過前面所述及在圖4中所示的PXRD來表征XVI型。
c)XXV型的制備 XXV型是可如下自XVI型制得的化合物1的無水多晶型。將XVI型(如上文所制得)(11.9kg，1當(dāng)量)添加到無污漬容器中。注意，可能重要的是，使用盤形容器而非錐形容器且使用高速攪動以確保在此步驟中達(dá)到良好混合。該轉(zhuǎn)化為非均勻的。
隨后向所述容器中添加XXV型晶種(120g，0.01當(dāng)量)。注意，在不使用任何晶種的情況下，也已成功地實行了該方法。隨后將乙醇(120L)添加至容器中的固體中，繼而加熱至回流(目標(biāo)79℃，夾套設(shè)定為大約85℃)。隨后將所得漿液在回流下保持至少8小時。注意，更高的反應(yīng)溫度導(dǎo)致更快的多晶型物轉(zhuǎn)化，二者之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。這是因為該方法可能受限于溶解度。注意，在90℃下及在30mL/g(相對于XVI型輸入物)溶劑中，活性藥物成分溶于乙醇中，導(dǎo)致重結(jié)晶過程。
隨后自所述漿液取樣以確保生成XXV型的轉(zhuǎn)化完成。如果轉(zhuǎn)化不完全，則XXV型可與乙醇溶劑合物一起存在。如果轉(zhuǎn)化沒有完成，則再繼續(xù)加熱至少8小時。一旦該轉(zhuǎn)化在約24小時后完成，使該反應(yīng)混合物冷卻至15-25℃。
隨后將該漿液在環(huán)境條件下攪拌至少1小時。隨后過濾該物質(zhì)并用乙醇(36L)洗滌濾餅。隨后在真空中于低于70℃下將所述固體干燥最少12小時(以去除乙醇及其它醇)。隨后分離XXV型晶體(11.4kg，收率96％)。通過前面所述及在圖1、圖2及圖3中所示的PXRD、固態(tài)NMR及拉曼光譜學(xué)來表征XXV型。
或者，在不使用晶種時如下制備XXV型。向所述容器中加入2.0g化合物1(XVI型)及40mL乙醇(用1％甲醇變性)。在氮氣下將所述漿液加熱至77-78℃，持續(xù)24小時。使所述漿液冷卻至室溫，?；?小時，過濾并用無水乙醇(4mL)沖洗。將所述白色固體在真空烘箱中于50-55℃下干燥16小時。此方法獲得1.6g白色固體狀化合物1(XXV型)。
d)XLI型的制備 XLI型是可如下自XVI型制得的化合物1的無水多晶型。將XVI型(如上文所制得)(11.9kg，1當(dāng)量)添加到無污漬容器中。注意，可能重要的是使用盤形容器而非錐形容器且使用高速攪動以確保在此步驟中達(dá)到良好混合。該轉(zhuǎn)化為非均勻的。
隨后向所述容器中添力XLI型晶種(120g，0.01當(dāng)量)。注意，在不使用任何晶種的情況下，也已成功地實行了此方法。隨后將乙醇(120L)添加至容器中的固體中，繼而加熱至回流(目標(biāo)79℃，夾套設(shè)定為大約85℃)。隨后將所得漿液在回流下保持至少2小時。注意，更高的反應(yīng)溫度導(dǎo)致更快的多晶型物轉(zhuǎn)化，二者之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。這是因為該方法可能受限于溶解度。注意在90℃下及在30mL/g(相對于XVI型輸入物)溶劑中，活性藥物成分溶于乙醇中，導(dǎo)致重結(jié)晶過程。
隨后自所述漿液取樣以確保生成XLI型的轉(zhuǎn)化完成。如果轉(zhuǎn)化不完全，則乙醇溶劑合物可與XLI型一起存在。如果轉(zhuǎn)化沒有完成，則再繼續(xù)加熱至少2小時。一旦該轉(zhuǎn)化在約24小時后完成，使該反應(yīng)混合物冷卻至15-25℃。
隨后將所述漿液在環(huán)境條件下攪拌至少1小時。隨后過濾所述物質(zhì)并用乙醇(36L)洗滌濾餅。隨后在真空中于低于70℃下將所述固體干燥最少12小時(以去除乙醇及其它醇)。隨后分離XLI型晶體(11.4kg，收率96％)。通過前面所述及在圖6、圖7及圖8中所示的PXRD及固態(tài)NMR來表征XLI型。
或者，在不使用晶種時如下制備XLI型。向所述容器中添加4.0kg粗制化合物1及40L異丙醇。將懸浮液加熱至50℃至70℃的溫度并保持3小時。此后，將該懸浮液冷卻到環(huán)境條件并過濾以分離固體。用12L異丙醇洗滌濕濾餅并在過濾器上用氮氣吹掃約2小時進(jìn)行干燥且隨后將其轉(zhuǎn)移至盤式干燥器以藉助加熱至55℃至65℃在真空中進(jìn)一步干燥。在約18小時后，隨后將所述固體再次添加到具有40L無水乙醇的容器中并加熱至回流(約79℃)。蒸餾該反應(yīng)混合物以去除大約12L溶劑。將所得反應(yīng)混合物在回流下再加熱2小時。隨后使該混合物冷卻至環(huán)境條件并攪拌約1小時。過濾所述固體并用12L無水乙醇洗滌濕濾餅。將所述固體轉(zhuǎn)移至盤式干燥器中并在真空中于50℃至60℃下干燥約24小時。取出固體以獲得白色結(jié)晶固體狀化合物1，XLI型，3.8kg。
實施例2化合物1的多晶型IX的制備及表征 如在下列實施例中所表明的，可自IV型制備化合物1的IX型。IV型是可按照在U.S.2006-0094763中所公開制備的化合物1的無水多晶型。
IX型的制備 IX型是可如下自IV型制得的化合物1的水合物形式將IV型(1g)添加到1∶1異丙醇∶水混合物(50ml)中。將該懸浮液加熱并在45℃下攪拌2天，隨后冷卻至25℃。過濾該懸浮液，用1∶1異丙醇∶水洗滌并在真空中于40℃下干燥1天。
實施例3化合物1的多晶型XII的制備及表征 XII型是可如下自XVI型制得的化合物1的乙醇溶劑合物多晶型。將XVI型(如在實施例1中所制備)(1g)添加至乙醇(100ml)中。將該溶液加熱并在40℃下攪拌2小時，隨后冷卻至25℃。過濾該懸浮液，用乙醇洗滌并在真空中于45℃下干燥3天。
實施例4化合物1的多晶型XV的制備及表征 XV型是可如下自XVI型制得的化合物1的乙醇溶劑合物多晶型。將XVI型(如在實施例1中所制得)(1g)添加到乙醇(450ml)中并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將該懸浮液重力過濾至蒸發(fā)皿中并在氮氣流下蒸發(fā)幾天以便干燥。
實施例5非晶形化合物1的制備及表征 可自XLI型如下制備化合物1的非晶形形式將XLI型(如上文在實施例1中所制得)(135mg)添加到具有不銹鋼球的Wig-L-

混合器/研磨器(Model 30)中。將該固體研磨150分鐘以獲得非晶形固體。
實施例6XLI型及XXV型相對于IV型的光化學(xué)穩(wěn)定性 實施XLI型、XXV型及IV型的光化學(xué)對比研究。所得數(shù)據(jù)顯示相對于IV型，XLI型及XXV型二者的穩(wěn)定性明顯改進(jìn)。一種多晶型物相對于另一種多晶型物的改進(jìn)穩(wěn)定性暗示其是制藥物中的優(yōu)點。在光化學(xué)穩(wěn)定的情形下，可避免對XXV型及XLI型進(jìn)行防止化合物受光影響的特殊處理措施或包裝(此可增加生產(chǎn)及儲存成本)。XXV型及XLI型的改進(jìn)穩(wěn)定性亦可明顯地降低在儲存時隨時間在藥物制劑(例如，片劑)中出現(xiàn)的光化學(xué)降解產(chǎn)物的可能性。XXV型及XLI型光降解的相對缺乏還降低了它們在接受該藥物的患者中因暴露于日光而造成光敏感性反應(yīng)的可能性。
實驗條件 將大約50mg每種晶型置于20ml玻璃瓶中。樣品厚度為＜3mm。用石英玻璃皿覆蓋所述瓶并置于配備有320nm截流過濾器的Atlas Suntest XLS+光盒中。光譜輸出類似于ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)，320-800nm(ID65是室內(nèi)間接日光ISO標(biāo)準(zhǔn))。將所述樣品曝露于人工光，其等效于國際協(xié)調(diào)會議(ICH)Guidelines for PhotostabilityTesting of New Drug Substances，方案1(Option)曝露。將所得數(shù)據(jù)以表格表示如下 在1X ICH方案1光曝露下的光化學(xué)穩(wěn)定性 在光曝露后的效價(wt/wt％) XXV型100％ XLI型89％ IV型 34％ 實施例7相對于IV型，XLI型及XXV型的制備過濾時間 實施XLI型、XXV型及IV型的制備過濾時間對比。
所得數(shù)據(jù)顯示相對于IV型，XLI型及XXV型二者的過濾時間明顯改進(jìn)。這可能歸因于XXV型及XLI型的顆粒聚結(jié)趨勢降低。該改進(jìn)導(dǎo)致過濾最終產(chǎn)物的時間明顯減少，其顯著節(jié)省了用于制備方法的成本。
實驗條件 在制備式1化合物期間，過濾了下文所示所有3個批料(大約20kg規(guī)模)。過濾器具有0.25m2過濾器面積及40升的最大可用濾餅容量。使用相同設(shè)備過濾所有批料。過濾時間(hr) XLI型0.1 XXV型4.0 IV型 25.9 盡管已參照具體及優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明加以闡述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，通過常規(guī)實驗及實踐本發(fā)明，可實施各種修改及改進(jìn)。因此，本發(fā)明并非欲受以上闡述內(nèi)容的限制，而是受隨附權(quán)利要求及其等效方案的限定。
權(quán)利要求
1.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1衍射角(2θ)處的峰且進(jìn)一步包括位于選自11.5±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的至少一個峰。
2.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)處的峰。
3.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.9±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)處的峰且進(jìn)一步包括位于選自22.8±0.1、23.1±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)處的至少一個峰。
4.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于11.5±0.1及15.6±0.1衍射角(2θ)處的峰且進(jìn)一步包括位于選自16.2±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)處的至少一個峰。
5.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型是實質(zhì)上純的XLI型的多晶型物。
6.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基-]3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述的晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2、136.6±0.2及135±0.2ppm、116.9±0.2及27.5±0.2處的13C化學(xué)位移。
7.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)處的峰且其中所述晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于150.1±0.2及27.5±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
8.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)處的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜進(jìn)一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)處的峰。
10.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型是實質(zhì)上純的XXV型的多晶型物。
11.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
12.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，XXV型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)處的峰且其中所述晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于157.7±0.2及25.6±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
13.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，IX型，其中所述晶型具有的粉末X-射線衍射圖譜包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)處的峰。
14.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的固態(tài)NMR光譜包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm處的13C化學(xué)位移。
15.包含權(quán)利要求1-14任一項的晶型的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的結(jié)晶多晶型及非晶形形式以及其制備方法。本發(fā)明亦涉及含有至少一種多晶型的藥物組合物以及該多晶型及組合物的治療或預(yù)防用途。
文檔編號A61P35/00GK101679356SQ200880016453
公開日2010年3月24日 申請日期2008年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日
發(fā)明者A·M·坎佩塔, B·P·柴卡爾, R·W·麥克勞林, R·A·辛格 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司