專利名稱：：4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在殺死臨床潛伏微生物中的應用的制作方法4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在殺死臨床潛伏微生物中的應用本發(fā)明涉及基于4-(妣咯烷-l-基)喹啉環(huán)系的化合物在殺死臨床潛伏微生物中的應用。本發(fā)明還涉及這樣的化合物在治療微生物感染中的應用，以及特別是一些化合物自身。本說明書中有關(guān)以前出版文件的列出或討論并不是必須承認所述文件是現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的一部分或者是通常的一般知識。在引入抗生素之前，患有急性細菌感染(例如肺結(jié)核或肺炎)的患者具有低的存活機會。例如，肺結(jié)核的死亡率大約為50%。雖然在在二十世紀四十年代和五十年代引入了抗菌劑迅速改變了這種狀況，但是細菌的反應是進行性地獲得對于常用抗生素的抗藥性。目前，全球每個國家都有對抗生素具有抗藥性的細菌。實際上，在美國，超過70%的產(chǎn)生醫(yī)院獲得性感染的細菌對于常用于治療感染的主要抗微生物劑中的至少一種有抗藥性(參見NatureReviews,DrugDiscovery1,895-910(2002))。解決日益出現(xiàn)抗藥性細菌問題的一種方法是開發(fā)出新的抗微生物劑種類。然而，直到2000年引入linezolid，在過去的37年沒有新種類的抗生素上市。此外，甚至開發(fā)的新抗生素種類也僅提供了暫時的問題解決，實際上已經(jīng)有報道一些細菌對于linezolid有抗藥性(參見Lancet357,1179(2001)和Lancet358，207-208(2001))。為了發(fā)展對于細菌抗藥性問題的更長期解決，顯然需要另外的替代方法。一種這樣的替代方法是盡可能地模擬細菌對于重要抗生素發(fā)展出抗藥性的機會。因此，可以采用的策略包括限制抗生素在非急性感染治療中的使用，以及控制喂養(yǎng)給動物以及促進生長的抗生素。然而，為了更有效地解決該問題，需要知道細菌對于抗生素產(chǎn)生抗藥性的確切機理。這就需要首先考慮目前的抗生素是如何起作用而殺死細菌的?？刮⑸飫┌邢蛴诩毦x的必需組分。例如，|3_內(nèi)酰胺類抗生素(例如青霉素類抗生素和頭孢菌素類抗生素)抑制細胞壁合成，而其他抗生素抑制多個靶目標，例如DNA回旋酶(喹諾酮類抗生素)和蛋白合成(例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素和噁唑烷酮類抗生素)?？刮⑸飫┧沟纳锓秶鷷行Ц淖儯@取決于哪些微生物是嚴重依賴于被抑制的代謝步驟。此外，對于細菌的作用可從僅僅抑制生長(即抑菌作用，如使用抗生素例如四環(huán)素類抗生素所觀察到的)到完全殺死(即殺菌作用，如使用例如青霉素所觀察到的)之間變化。細菌已經(jīng)在地球上生長了三百萬年以上，并且在那時已經(jīng)需要對數(shù)目極多的環(huán)境應力做出反應。因此，細菌已經(jīng)發(fā)展出表面上無窮多的機制，通過這些機制細菌可以對抗生素所施加給它們的代謝應力做出反應，這也許不令人驚奇。實際上，細菌可以產(chǎn)生抗藥性的機理包括與藥物失活、作用位點修飾、細胞壁滲透性修飾、耙酶的過度產(chǎn)生以及抑制步驟旁路一樣多的策略。盡管如此，已經(jīng)觀察到對于特定抗生素出現(xiàn)抗藥性的速度有很多變化，這取決于因素例如抗生素作用機制，抗生素殺死模式是時間依賴性的還是濃度依賴性的，抗細菌群體的效力以及可以獲得的血清濃度的大小以及持續(xù)時間。已經(jīng)有人提出(參見Science264，388-393(1994))，靶向單一酶的抗生素(例如利福平)最容易發(fā)展出抗藥性。此外，抗微生物劑的亞最佳水平與細菌接觸的時間越長，越有可能出現(xiàn)抗藥性。此外，現(xiàn)在已知很多細菌感染包括對抗微生物劑有表型抗藥性的細菌亞群體(參見例如J.Antimicrob.Chemother.4,395-404(1988);J.Med.Microbiol.38，197-202(1993);J.Bacteriol.182，1794-1801(2000);ibid.182，6358-6365(2000);ibid.183,6746-6751(2001);FEMSMicrobiol.Lett.202，59-65(2001);和TrendsinMicrobiology13，34-40(2005))。似乎有幾種類型這樣的表型抗藥性細菌，包括persisters、穩(wěn)定期細菌以及在生物膜深度中的細菌。然而，每一這些類型的特征在于其低的生長速度(與在相同條件下對數(shù)期細菌相比)。營養(yǎng)饑餓和高細胞密度也是這樣的細菌的常見特征。雖然在其緩慢生長狀態(tài)下對抗微生物劑有抗藥性，但是表型抗藥性細菌與基因型抗藥性細菌不同，因為當返回快速生長狀態(tài)時(例如當營養(yǎng)物變得對于它們來說更容易獲得時)，它們又恢復了對抗微生物劑的易感性。感染中存在表型抗藥性細菌導致需要抗微生物劑的延長治療期，包括多個劑量。這是因為抗藥性的、緩慢繁殖的細菌提供了"潛伏"生物的集合，在條件允許時，這些生物可轉(zhuǎn)化成快速生長狀態(tài)(由此有效地再開始感染)。隨著時間關(guān)于的多個劑量通過逐漸殺死轉(zhuǎn)化成"活性"形式的"潛伏"細菌來解決該問題。然而，通過長期施用抗微生物劑來解決"潛伏"細菌具有自身的問題。也就是說，細菌長期暴露于亞最佳濃度的抗微生物劑可導致出現(xiàn)基因型抗藥性細菌，之后即使在高濃度抗微生物劑存在下它們也可以迅速繁殖。與短期施用相比，長期施用抗微生物劑更有可能剌激基因型抗藥性的出現(xiàn)，這表現(xiàn)為非繁殖性細菌往往存活，并且令人感興趣地可能具有提高的突變成抗藥性的能力(參見例如Proc.Natl.Acad.Sci.USA92，11736-11740(1995);J.Bactef|。l.179，6688-6691(1997);和Antimicrob.AgentsChemother.44，1771-1777(2000))。例如，在暴露于環(huán)丙沙星7天期間，非分裂性的大腸桿菌(E.coli)持續(xù)突變成環(huán)丙沙星抗藥性。因此。"潛伏"細菌可能是基因型抗藥性細菌的一個來源。由于上述原因，對抗細菌抗藥性問題的一種新方法可能是必須在其殺死"潛伏"微生物能力的基礎(chǔ)上選擇和開發(fā)抗微生物劑。獲得這樣的抗微生物劑將使得能夠容許在微生物感染治療中縮短化療方案，由此降低微生物產(chǎn)生基因型抗藥性的頻率。含有4-(吡咯烷-l-基)喹啉骨架的一些化合物公開在以下文獻中W092/17452;W098/05644;W002/094789;和W02006/070284。這些文獻都沒有公開基于4_(吡咯烷-1-基)喹啉環(huán)系的化合物能夠殺死臨床上潛伏的微生物。含有4-(吡咯烷-l-基)喹啉骨架的另一些化合物公開在以下文獻中US2006/217，377和W02006/071875。這些文件公開了基于4_(妣咯烷-1-基)喹啉環(huán)系的化合物僅用作電壓控制(鉀或鈉)離子通道抑制劑或作為趨化因子受體拮抗劑。YaoXueXueBao827-834(1982)中提及了一些6-取代的(2，4-二妣咯烷-l-基)喹唑啉化合物的一些抗癥疾寄生蟲的活性。我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，一些4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物可用于殺死臨床上潛伏微生物。根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了式I化合物或其可藥用衍生物在制備用于殺死臨床上潛伏微生物的藥物中的應用，其中所述式I化合物由以下結(jié)構(gòu)代表其中E代表CH或N;R1代表吡咯烷基環(huán)上的1-4個取代基，每一取代基獨立地代表基團_X-R4a;X代表(a)—個鍵，(b)-O-或(C)-N(R4b)_;R"和R^獨立地代表(a)H，(b)(V12烷基、C3—12環(huán)烷基、C3—12環(huán)烯基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、(V4烷基和C卜4烷氧基)、0R5a、S(0)nR5b、S(0)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(0)2R5f、N(R5g)(R5h)、B匸C(0)-82_1^、芳基和Het1，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)芳基或(d)Het2;R2代表(a)H，(b)(V12烷基、C2—12鏈烯基、C2—12炔基、C3—12環(huán)烷基、C4—12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、=0、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)、0R6a、S(0)pR6b、S(0)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(0)2R6f、N(R69)(R6h)、BLC(0)-BLrm、芳基和Het3，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代，(c)芳基或(d)Het4;R3代表H或在稠合苯環(huán)上的l-4個選自下列的取代基(a)卣素，(b)CN，(c)d—12烷基、C2—12鏈烯基、C2—12炔基、C3—12環(huán)烷基、C4—12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN，(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、=0、鹵素、(V4烷基和(V4烷氧基)、0R7a、S(0)qR7b、S(0)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(0)2R7f、N(R7g)(R7h)、Bs-C(0)-Be-R"、芳基和Het5，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代，(d)0R8a，(e)S(0)rR8b，(f)S(0)2N(R8c)(R8d)，(g)N(R8e)S(0)2R8f，(h)N(R8g)(R8h)，(i)B7-C(0)-B8-R8i，(j)芳基或(k)Het6;R5a至R5i、R6a至R6i、R7a至R7i和R8a至R8i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)(V1Q烷基、C2—1Q鏈烯基、C2—1Q炔基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、(V6烷氧基、芳基和Het7)，(c)C3—1Q環(huán)烷基、Q—1Q環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、0H、=0，C卜6烷基、(V6烷氧基、芳基和Het8)，(d)芳基或(e)Het9，條件是:當n、p、q或r分別是1或2時，則R5b、R6b、R7b或R8b不代表H;每一芳基獨立地代表C6—1Q碳環(huán)芳族基因，所述芳族基團可以包含1或2個環(huán)，并且可以被一個或多個選自下列的取代基取代(a)卣素，(b)CN，(c)(V12烷基、C2—12鏈烯基、C2—12炔基、C3—12環(huán)烷基、C4—12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、=0、鹵素、(V4烷基和(V4烷氧基)、0R9a、S(0)tR9b、S(0)2N(R9e)(R9d)、N(R9e)S(0)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(0)-B"-R9i、苯基、萘基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、鹵素、4烷基和C卜4烷氧基)和Het1Q，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=O取代，(d)0R10a，(e)S(0)uR10b，(f)S(0)2N(R10c)(R10d)，(g)N(R10e)S(0)2R10f，(h)N(R10g)(R10h)，(i)B"-C(0)-B12-1^，(j)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)或(k)Het11;R9a至R9i和R他至R1Qi在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)(V12烷基丄2—12鏈烯基、(V12炔基丄3—12環(huán)烷基丄4—12環(huán)烯基(所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、0H、(Ve烷基、(V12環(huán)烷基、(;—12環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、(V4烷基和C卜4烷氧基)、C卜6烷氧基、NH2、N(H)-(V6烷基、N((V6烷基)2、苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)和Het"，并且所述(V12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H，CN、鹵素、6烷基和C卜6烷氧基)或(e)Het13，條件是當t或u分別為1或2時，則R9b或R1Qb不代表H;Het1至Het13獨立地代表4_14元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，所述雜環(huán)基可以包含1、2或3個環(huán)，并且可以被一個或多個選自下列的取代基取代(a)卣素，(b)CN，(c)(V12烷基、C2—12鏈烯基、C2—12炔基、C3—12環(huán)烷基、C4—12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C卜6烷基、(V6鏈烯基、G—6炔基、C3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、C~烷基和(V4烷氧基)、0Rlla、S(0)vRllb、S(0)2N(Rllc)(Rlld)、N(Rlle)S(0)2Rllf、N(Rllg)(Rllh)、B"-C(0)-B"-R"i、苯基、萘基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、鹵素、(V4烷基和C卜4烷氧基)和Heta，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=O取代，(d)0R12a，(e)=0，(f)S(0)wR12b，(g)S(0)2N(R12c)(R12d)，(h)N(R12e)S(0)2R12f，(i)N(R12g)(R12h)，(j)B15-C(0)-B16-R12i，(k)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)或(l)Hetb;Rlla至Rm和R12a至R12i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)(V12烷基丄2—12鏈烯基、(V12炔基丄3—12環(huán)烷基丄4—12環(huán)烯基(所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、0H、(Ve烷基、(V12環(huán)烷基、(;—12環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、(V4烷基和C卜4烷氧基)、(Ve烷氧基、苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、(V4烷基和(V4烷氧基)和Het、并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)或(e)Hetd，條件是當v或w分別為1或2時，則Rllb或R12b不代表H;B1至B16獨立地代表一個鍵、0、S、NH或N(R13);n、p、q、r、s、t、u、v禾口w獨立地代表0、1或2;R13代表(a)(V6烷基，(b)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)，(c)C3—7環(huán)烷基(所述基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、C卜4烷基和(V4烷氧基)或(e)Hete;Heta至Hete獨立地代表5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1_4個獨立地選自氧、氮和/或硫的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、=0和6烷基；并且除非另有說明，否則(i)所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基以及烷氧基的烷基部分可以被一個或多個鹵素原子取代，并且(ii)所述環(huán)烷基和環(huán)烯基可以包含一個或兩個環(huán)，并且還可以與一個或兩個苯環(huán)稠合。為了避免疑問，每個-X-R^取代基是經(jīng)由X部分與吡咯烷基環(huán)連接。當在本文中使用時，術(shù)語"可藥用衍生物"包括提及(a)與酸或堿形成的可藥用鹽(例如酸加成鹽)；和/或(b)溶劑化物(例如水合物)?？梢蕴峒暗乃峒映甥}包括羧酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、a_羥基丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、馬尿酸鹽、鄰苯二甲酸鹽或?qū)Ρ蕉姿猁})、鹵化物鹽(例如氯化物、溴化物或碘化物鹽)、磺酸鹽(例如苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1_萘磺酸鹽、2_萘磺酸鹽或1，5_萘二磺酸鹽)或硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽等。術(shù)語"可藥用衍生物"還包括提及(a)(V4烷基季銨鹽；或(b)在4-(妣咯烷-l-基)喹啉環(huán)系的兩個叔N-原子任一個上的N-氧化物，或者在可存在于任何取代基R1、R2和R3中的叔N-原子上的N-氧化物。為了避免疑問，除非另有說明，否則上面提供的有關(guān)術(shù)語芳基、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和烷氧基的定義在這樣術(shù)語的每一個應用中都適用。此外，可以與環(huán)烷基稠合的一個或兩個苯環(huán)可以攜帶在描述相關(guān)環(huán)烷基時所定義的一個或多個取代基。當在本文中使用時，術(shù)語"鹵代"包括氟、氯、溴和碘。雜環(huán)(Het1至Het13和Heta至Het6)基可以是完全飽和的、部分不飽和的、完全芳族或部分芳族的?？商峒暗碾s環(huán)(Het1至Het13和Heta至Het6)基的實例包括l-氮雜二環(huán)-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并[c]異噁唑烷基、苯異噁唑基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并嗎啉基、2，l，3-苯并噁二唑基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并妣唑基、苯并[e]-嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、色滿基、色烯基、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并-[b]呋喃基、l，3-二氫苯并-[c]呋喃基、l，3-二氫-2，1-苯并異噁唑基、2，3-二氫-妣咯基[2，3-b]妣啶基、二氧雜環(huán)己烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內(nèi)酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]妣啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、噴哚基、異喹啉基、異噁唑烷基、異噁唑基、馬來酰亞氨基、嗎啉基、萘并[1,2-6]呋喃基、噁二唑基、l，2-或1，3-噁嗪烷基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、妣喃基、妣嗪基、妣唑基、噠嗪基、妣啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-6]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環(huán)丁砜基、3-8111化16町1、4，5，6，7-四氫苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并吡唑基、5，6，7，8-四氫苯并[e]嘧啶、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3，4，5，6-四氫-吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶基、3，4，5，6-四氫-嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，l-c]吡啶基、二氫苯并噻喃基、三唑基、l，3，4-三唑并[2,3-6]嘧啶基、咕噸基等?？商峒暗腍et2的實例包括苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、哌啶基(例如哌啶_4-基)、吡啶基(例如吡啶-3-基)和吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)?？商峒暗腍et6的實例包括嗎啉基(例如嗎啉-4-基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)或特別是吡咯烷酮基(例如1-吡咯烷_2-酮)。可提及的Het7的實例包括異噁唑基(例如異噁唑-3-基)和吡啶基(例如吡啶-3-基)。可提及的Het9的實例包括哌啶基(例如哌啶-1-基)或特別是呋喃基(例如呋喃_2-基)、咪唑基(例如咪唑-5-基)、異噁唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基或異噁唑-5-基)、妣嗪基(例如妣嗪-2-基)、妣唑基(例如妣唑-3-基或妣唑-4-基)、噠嗪基(例如噠嗪-4-基)或妣啶基(例如妣啶-2-基或妣啶-3-基)。可提及的Het11的實例包括哌嗪基(例如哌嗪-l-基)、哌啶基(例如哌啶-l-基)和吡啶基(例如吡啶_3-基)?？商峒暗腍et13的實例包括吡啶基(例如吡啶_3-基)。當在本文中使用時，術(shù)語"微生物"是指(a)真菌(如下文所定義)；和特別是(b)細菌(如下文所定義)。本文在提及術(shù)語"微生物的"、"抗微生物的"和"抗微生物地"應當根據(jù)"微生物"的定義來解釋。例如，術(shù)語"微生物的"是指真菌的，或特別是細菌的。當在本文中使用時，術(shù)語"臨床潛伏"是指能存活但是不能培養(yǎng)的微生物(例如不能通過標準培養(yǎng)技術(shù)檢測，但是可以通過技術(shù)例如肉湯稀釋計數(shù)、顯微鏡檢查或分子技術(shù)例如聚合酶鏈反應檢測和定量測定的細菌)。術(shù)語"臨床潛伏"還是指表型耐受的微生物，例如具有以下特征的微生物(a)對常規(guī)抗微生物劑的生物抑制(例如抑菌)作用是敏感的(例如在對數(shù)期)(即微生物對于常規(guī)抗微生物劑的最小抑制濃度(MIC)基本上沒有改變)；但是(b)但是對于藥物誘導的殺死具有顯著降低的敏感性(例如這樣的微生物，對于任何給定的抗微生物劑，最小殺微生物濃度(例如最小殺菌濃度，MBC)與MIC的比例為10或更高)。關(guān)于上面的(a)點，"基本上沒有改變"是指MIC值在對于微生物和常規(guī)抗微生物劑所采用的標準條件下測定的值的50%-200%(例如90%-110%)范圍內(nèi)。為了避免疑問，術(shù)語"臨床潛伏"不包括對于常規(guī)抗微生物劑是基因型抗藥性的微生物(即這樣的微生物，其與相同種類的抗微生物劑敏感性微生物在基因上不同，并且與所述抗微生物劑敏感性微生物相比，對于一種或多種常規(guī)抗微生物劑表現(xiàn)出提高的MIC(例如在對數(shù)期))。術(shù)語"臨床潛伏"還是指這樣的微生物，所述微生物(i)是代謝活性的；但是(ii)生長速度低于感染疾病表達的閾值。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，術(shù)語"感染疾病表達的閾值"是指生長速度閾值，低于該閾值，感染疾病的癥狀(在感染相關(guān)微生物的患者中)就不存在。關(guān)于上面的(i)點，潛伏微生物的代謝活性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的幾種方法測定，例如通過測定微生物中的mRNA水平或者通過測定其尿苷攝取速度。在這方面，術(shù)語"臨床潛伏"還包括這樣的微生物，與處于對數(shù)生長條件(體外或體內(nèi))下的相同數(shù)目的微生物相比，其具有降低的但是仍然顯著水平的(I)mRNA(例如O.0001_50%，例如1-30%、5-25%或10-20%水平的mRNA);禾P/或(II)尿苷(例如[3H]尿苷)攝取(例如O.0005-50%，例如1-40%、15-35%或20-30%水平的[3H]尿苷攝取)。當在本文中使用時，術(shù)語"常規(guī)抗微生物劑"是指(a)常規(guī)抗真菌劑；以及特別是(b)常規(guī)抗菌劑，其中每一(a)和(b)如下所定義。當在本文中使用時，術(shù)語"常規(guī)抗菌劑"包括現(xiàn)有技術(shù)已知的殺菌劑和抑菌劑(即已經(jīng)基于其MICR-也就是它們抑制細菌生長能力而選擇和開發(fā)的活性劑)。在這方面，可以提及的特定常規(guī)抗菌劑包括任何一種或多種以下抗菌劑。(a)13-內(nèi)酰胺類，包括:(i)青霉素類，例如(I)芐青霉素，普魯卡因芐青霉素、苯氧基_甲基青霉素、甲氧西林、苯丙西林、依匹西林、環(huán)青霉素、海他西林、6-氨基青霉烷酸、青霉酸、青霉烷酸砜(sulbactam)、青霉素G、青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧基甲基青霉酸(phenoxymethylpenicillinicacid)、阿洛西林、羧芐青霉素、氯唑西林、D-(-)-青霉胺、雙氯西林、萘夫西林和苯唑西林，(II)抗青霉素酶的青霉素類(例如氟氯噁西林)，(III)廣譜青霉素類(例如氨芐青霉素、阿莫西林、美坦西林和巴氨西林)，(IV)抗假單胞菌青霉素類(例如羧青霉素類例如替卡西林，或者脲基青霉素例如哌拉西林)，(V)mecillinams(例如pivmecillinam)，或(VI)在上面(I)-(V)提及的任何兩種或多種抗菌劑的組合，或者在上面(I)-(V)提及的任何抗菌劑與13_內(nèi)酰胺酶抑制劑例如三唑巴坦(tazobactam)或特別是克拉維酸(所述酸任選呈金屬鹽形式，例如與堿金屬如鈉或特別是鉀的鹽形式)的組合；(ii)頭孢菌素類，例如頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐(先鋒霉素IV號)、頭？包卡品(cefc即ene)、頭孢卡品酉旨(cefc鄰enepivoxil)、頭孢地尼(cefdinir)、頭包托倉(cefditoren)、頭包托倉酉旨(cefditorenpivoxil)、頭包克月虧(cefixime)、頭孢噻后、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢泊月虧(cefpodoxime)、頭孢泊月虧酯(cefpodoximeproxetil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢拉啶、頭孢他啶、頭孢特侖(cefteram)、頭孢特侖新戊酯(cefterampivoxil)、頭孢曲松、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)、頭孢噻啶、頭孢乙月青、頭孢羥唑(c印hamandole)、頭孢來星、ceftobiprole、PPI-0903(TAK-599)、7-氨基頭孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸、頭孢羥節(jié)唑、頭孢唑啉、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢磺啶、頭孢菌素C鋅鹽、頭孢噻吩、頭孢匹林；和(iii)其他13-內(nèi)酰胺類，例如單環(huán)13-內(nèi)酰胺類(例如氨曲南)，培南類(carb即enems)(例如亞胺培南(imipenem)(任選與腎酶抑制劑例如cilastatin聯(lián)用)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)(S-4661)禾口R04908463(CS-023))，penems(例如法羅培南(faropenem)和1-氧雜-P-內(nèi)酰胺類(例如拉氧頭孢)；(b)四環(huán)素類，例如四環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、金霉素、甲氯環(huán)素和美他環(huán)素以及甘氨酰環(huán)素類(glycylcyclines)(例如替加環(huán)素(tigecycline));(c)氨基糖苷類，例如丁胺卡那霉素、慶大霉素、奈替米星、新霉素、鏈霉素、妥布霉素、抑氨肽酶A素(amastatin)、丁胺菌素、丁胺菌素A、柔紅霉素、地貝卡星、雙氫鏈霉素、G418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黃色霉素、巴龍霉素、核糖霉素、紫蘇霉素、壯觀霉素、鏈佐星和蘚霉素；(d)(i)大環(huán)內(nèi)酯類，例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、兩性霉素B類(例如兩性霉素B)、巴佛洛霉素類(bafilomycins)(例如巴佛洛霉素23Al(bafilomycinAl))、布雷菲得菌素類(brefeldins)(例如布雷菲得菌素A(brefeldinA))、伴刀球霉素類(concanamycins)(例如伴刀球霉素A(concanamycinA))、非律平復合物、交沙霉素、甲帕霉素(m印artricin)、麥迪霉素、無活菌素、制霉菌素、竹桃霉素、寡霉素類(例如寡霉素A、寡霉素B和寡霉素C)、匹馬菌素(pimaricin)、利福平、利福霉素、羅沙米星、泰樂菌素、維吉尼霉素(virginiamycin)和磷霉素；(ii)酮基大環(huán)內(nèi)酯類(Ketolides)，例如泰利霉素(telithromycin)和噻霉素(cethromycin)(ABT-773);(iii)Lincosamines，例如林可霉素；(e)克林霉素類，例如2-磷酸克林霉素；(f)氯霉素類(Phenicols)，例如氯霉素和甲砜霉素；(g)甾類，例如夫西地酸(任選呈金屬鹽形式，例如與堿金屬例如鈉形成的鹽形式)；(h)糖肽類，例如萬古霉素、替考拉寧(teicoplanin)、博萊霉素、腐草霉素、瑞斯托毒素(ristomycin)、telavancin、dalbavancin禾口oritavancin;(i)噁唑烷酮類，例如linezolid和AZD2563;(j)鏈陽性菌素類，例如奎奴普丁(qui皿pristin)和達福普汀(dalfopristin)或其組合；(k)(i)肽類，例如多粘菌素類(例如粘桿菌素和多粘菌素B)、溶葡球菌酶、耐久霉素、放線菌素(例如放線菌素C和放線菌素D)、actinonin、7-氨基放線菌素D、抗霉素A、抗疼素、桿菌肽、環(huán)孢菌素A、棘霉素、短桿菌肽類(例如短桿菌肽A和短桿菌肽C)、myxothiazol、乳鏈菌肽、paracelsin、纈氨霉素和紫霉素；(ii)脂多肽類，例如達托霉素(d即tomycin);[OWO](iii)脂糖多肽，例如雷莫拉寧(ramoplanin);(I)磺酰胺類，例如新諾明、磺胺嘧啶、磺胺喹喔啉、磺胺噻唑(后兩種活性劑任選呈金屬鹽形式，例如與堿金屬例如鈉形成的鹽)、琥珀?；前粪邕?、磺胺地索辛、磺胺胍、磺胺間甲氧嘧啶、對氨基苯磺酰胺和柳氮磺胺吡啶；(m)甲氧節(jié)啶，任選與磺酰胺例如新諾明聯(lián)用(例如聯(lián)合co-trimoxazole).(n)抗結(jié)核藥物，例如異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、丁胺卡那霉素、巻曲霉素、卡那霉素、喹諾酮類(例如在下面(q)給出的那些)、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸和乙硫異煙胺；(o)抗麻風藥物，例如氨苯砜、利福平和氯法齊明；(p)(i)硝基咪唑類，例如甲硝唑和替硝唑；(ii)硝基呋喃類，例如硝基呋喃妥英；(q)喹諾酮類，例如萘啶酮酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、DX_619、WCK771(S-(-)-那氟沙星(nadifloxacin)的精氨酸鹽)、8-喹啉醇、西諾沙星、恩氟沙星、氟甲喹、洛美沙星、奧索利酸和吡哌酸；(r)氨基酸衍生物，例如重氮絲氨酸、苯丁抑制素、D-環(huán)絲氨酸、l，10-菲咯啉、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸和L-丙氨?；?L-l-氨基乙基_膦酸；(s)金霉酸類(Aureolicacids)，例如色霉素A3、普卡霉素A和絲裂霉素C;(t)Benzochinoides，例如除莠霉素A(herbimycinA);(u)香豆素-糖苷，例如新生霉素；(v)二苯基醚衍生物，例如鹵卡班.(w)表聚硫代哌嗪二酮類(Epipolythiodixopiperazines)，例如得自Gliocladiumfimbriatum的膠霉毒素；(x)脂肪酸衍生物，例如淺藍菌素；(y)葡糖胺類，例如l-去氧甘露野尻霉素(1-deoxymannojirimycin)、l-去氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)和N_甲基_1_去氧野尻霉素；(z)噴哚衍生物類，例如星形孢菌素(staurosporine);(aa)二氨基嘧啶累，例如icl即rim(AR-100);(ab)大環(huán)內(nèi)酰胺類，例如子囊霉素(ascomycin);(ac)紫杉烷類(Taxoids)，例如紫杉醇；(ad)他汀類(Statins)，例如美伐他汀(mevastatin);(ae)多酚酸類，例如(+)-地衣酸;(af)聚醚類，例如拉沙里菌素A、羅奴霉素A、莫能菌素、尼日利亞菌素和沙利霉素；(ag)吡啶甲酸衍生物類，例如鐮孢菌酸；(ah)肽基核苷類，例如殺稻瘟菌素S、華光霉素、諾爾絲菌素(nourseothricin)和嘌呤霉素；(ai)核苷類，例如腺嘌呤9-13-D-阿拉伯呋喃糖苷、5_氮雜胞苷、冬蟲夏草菌素、間型霉素A、i央菌素和衣霉素(tunicamycin);(aj)截短側(cè)耳素類(Pleuromutilins)，例如GSK_565154、GSK-275833和硫粘菌素；(ak)肽變形酶抑制劑，例如LBM415(NVPPDF-713)和BB83698;(al)用于皮膚的抗菌劑，例如梭鏈孢素、必麥森(benzamycin)、克林霉素、紅霉素、四環(huán)素、磺胺嘧啶銀、氯四環(huán)素、甲硝唑、莫匹羅星(mupirocin)、framycitin、短桿菌肽、硫酸新霉素、多粘菌素類(例如多粘菌素B)和慶大霉素；(am)雜類的抗菌劑，例如烏洛托品(六亞甲基四胺)、阿霉素、殺粉蝶素A(piericidinA)、stigmatellin、放線酮、茴香霉素、安普霉素、香豆霉素Al、L(+)-乳酸、細胞松弛素類(例如細胞松弛素B和細胞松弛素D)、吐根堿和離子霉素(ionomycin)?？梢蕴峒暗木唧w常規(guī)抗菌劑包括在上面(a)至(q)列出的那些，例如在上面(a)(i)列出的西林類(例如阿莫西林、氨芐青霉素、苯氧基甲基青霉素或牛寺另U是co—amoxidav(co_阿莫西林))；在上面(a)(ii)列出的頭孢菌素(例如頭孢呋心、頭孢克洛或頭孢氨芐)；在上面(a)(iii)列出的培南類(例如厄他培南);在上面(b)列出的四環(huán)素(例如多西環(huán)素或米諾環(huán)素)；在上面(d)(i)列出的大環(huán)內(nèi)酯類(例如克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素或特別是阿奇霉素)；在上面(d)(ii)列出的酮基大環(huán)內(nèi)酯類(例如泰利霉素)；在上面(i)列出的噁唑烷酮類(例如linezolid);在上面(k)(ii)列出的脂多肽(例如達托霉素);在上面(m)列出的甲氧節(jié)啶和與其的組合(例如co-trimoxazol);在上面(p)列出的硝基呋喃類(例如硝基呋喃妥英)；禾口在上面(q)列出的喹諾酮類(例如氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星或者特別是左氧氟沙星或莫西沙星)。當在本文中使用時，術(shù)語"常規(guī)抗真菌劑"包括現(xiàn)有技術(shù)已知的殺真菌劑和抑真菌劑(即已經(jīng)基于其MIC-也就是它們抑制真菌生長的能力而選擇和開發(fā)的活性劑)。在這方面，可以提及的特定常規(guī)抗真菌劑包括任何一種或多種下列抗真菌劑(a)唑類抗真菌齊U，例如咪唑類(例如克霉唑、益康唑、芬替康唑(fenticonazole)、酮康唑、咪康唑、硫康唑和噻康唑)或三唑類(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)禾口伏立康唑(voriconazole));(b)多烯類抗真菌劑，例如兩性霉素和制真菌素(nystatin);(c)雜類抗真菌劑例如灰黃霉素、卡泊芬凈(caspofungin)或氟胞嘧啶，后兩種抗真菌劑任選聯(lián)合使用；(d)烯丙基胺類抗真菌劑，例如特比萘芬(terbinafine)?？梢蕴峒暗氖絀化合物的實施方案包括這樣的化合物，其中(1)R1代表1-4個取代基(例如2個取代基或特別是1個取代基)，至少一個R4a和/或R4b不是H;(2)1^代表(a)d—12烷基丄3—12環(huán)烷基丄3—12環(huán)烯基(所述后三個基團被芳基或Het1基團取代，并且任選被一個或多個選自下列的另外取代基取代鹵素、硝基、CN、(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基丄3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、4烷基和C卜4烷氧基)、0R5a、S(0)nR5b、S(0)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(0)2R5f、N(R5g)(R5h)、BLC(0)-B^RSi、芳基和Het1，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)芳基或(d)Het2;(3)R2不是H?？梢蕴峒暗氖絀化合物的其他實施方案包括這樣的化合物，其中(1)R1代表在吡咯烷基環(huán)上的2個取代基或特別是1個取代基，每個取代基獨立地代表基團_X-R4a;(2)X代表一個鍵、-0-或-N(H)-(例如一個鍵或_N(H)-);(3)R4a代表(a)d—8烷基(例如C卜6或C卜4烷基，例如甲基)或C4—6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、硝基、CN，(V2烷基、C4—6環(huán)烷基(所述基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代=0、鹵素、甲基和甲氧基)、0RSa、苯基、萘基(所述后2個基團任選被一個或多個(例如l-4個)選自下列的取代基取代卣素、CN、(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基或C3—6環(huán)烷基、0R10a、S(0)2R10b和-C(0)R皿)，或(b)苯基或萘基(所述后2個基團任選被一個或多個(例如l-4個)選自下列的取代基取代鹵素、CN、C卜6烷基丄2—6鏈烯基丄2—6炔基或C3—6環(huán)烷基、0R^、S(0)2R1Qb和-C(0)R10i);(4)R2代表(a)H，(b)cv8烷基(例如c卜6烷基，例如cv4烷基，或特別是甲基)、c2—8鏈烯基、c2—8炔基丄3—6環(huán)烷基，所述后四個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和甲—6鏈烯基丄2—6炔基、c;—6環(huán)烷基，所述后四個基團任選被一個鹵素、硝基、CN、C卜3烷基、C2—3鏈烯基、C2—3炔基、C4—6環(huán)烷基、OR-C(0)R7i、芳基和Het5，水(5)R3代表H或在稠合苯環(huán)上的1-4個(例如2個或特別是1個)選自下列的取代基(例如l-4個取代基，包括在喹啉或喹唑啉環(huán)系的6-位上的至少一個取代基)(a)卣素，(b)CN，(c)(V6烷基、G選自下列的取代基取代N(H)S(0)2R7f、N(H)(R7h)(d)0R8a，(e)S(0)2R8b，(f)S(0)2N(R8c)(R8d)，(g)N(R8e)S(0)2R8f，(h)N(R89)(R8h)，(i)_C(0)R8i、-N(R13)C(0)R8i、OC(0)R8i、C(0)N(H)R8i、C(0)0R8i，(j)芳基或(k)Het6;(6)R5a在每次出現(xiàn)時代表(a)d—6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C卜2烷氧基、苯基和萘基，所述后2個基團任選被一個或多個(例如1-4個)選自下列的取代基取代鹵素、CN、C卜6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基或C3—6環(huán)烷基、0R衡、S(0)2R她和-C(0)R10i)，(b)C3—6環(huán)烷基(所述基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、=0、甲基、甲氧基和苯基)，(c)苯基或萘基(所述后2個基團任選被一個或多個(例如l-4個)選自下列的取代基取代鹵素、CN、C卜6烷基丄2—6鏈烯基丄2—6炔基或C3—6環(huán)烷基、0R^、S(0)2R1Qb和-C(0)R10i);(7)R7a至R7i和R8a至R8i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)(V6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、甲氧基、芳基和Het7)，(c)C4—6環(huán)烷基(所述基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、0H、二0、甲基、甲氧基、芳基和Het8)，(d)芳基或(e)Het9，條件是當q或r分別是1或2時，R7b或R8b不代表H;(8)R1Qa、R1Qb和R1Qi在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)d—6烷基、(:2—6鏈烯基、(V6炔基、Q—6環(huán)烷基(所述后四個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和甲氧基)或(c)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代CN、鹵素、C卜2烷基和C卜2烷氧基)；(9)Het6代表4_7元芳族、部分不飽和或特別是完全飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個氮原子(所述原子可以形成Het6基團與分子的其余部分連接的點)和任選1或2個選自氧、氮和/或硫的另外的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個選自下列的取代基取代卣素、甲基、甲氧基和=0;(10)HeV至Hef獨立地代表5-10元芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個或多個(例如1-3個)選自氧、氮和/或硫的雜原子，所述雜環(huán)基可包含1或2個環(huán)，并且可以被一個或多個(例如1或2個)選自下列的取代基取代(a)卣素，(b)CN，(c)d—8烷基(例如C卜6烷基，例如(V4烷基，或特別是甲基)、C2—8鏈烯基、C2—8炔基丄4—6環(huán)烷基，所述后四個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和甲氧基，(d)OR12a，(i)N(H)(R12h)，(j)-C(0)R12i、-N(H)C(0)R12i、_0C(0)R12i、_C(0)N(H)R12i、_C(0)0R12i，(k)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、甲基和甲氧基)或(l)Hetb;(ll)R12a、R12lPR12i在每次出現(xiàn)時獨立地代表H、2烷基或苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、甲基和甲氧基)；(12)R13代表C卜3烷基(例如甲基)或特別是H;(13)Hetb代表5或6元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1_3個選自氮和氧的雜原子，所述雜環(huán)基任選被1-3個選自鹵素和甲基的取代基取代；(14)除非另有說明，否則烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基以及烷氧基的烷基部分是未取代的；(15)除非另有說明，否則環(huán)烷基包含l個或(如果存在足夠數(shù)目的C-原子時)2個環(huán)，并且任選與苯環(huán)稠合(以形成基團例如1，2，3，4-四氫-萘基或特別是茚滿基)?？梢蕴峒暗氖絀化合物的其他實施方案包括這樣的化合物，其中(l)E代表CH;(2)W代表在吡咯烷基環(huán)上的一個-X-I^取代基(例如在環(huán)的3-位上的取代基)；(3)X代表一個鍵或-N(H)-;(4)R4a代表(a)d—2烷基(例如甲基)，所述烷基任選被一個或多個苯基取代(所述苯基任選被一個或多個(例如2個或特別是1個)選自下列的取代基取代卣素(例如氯)、CN、(V3烷基和0R,，或(b)苯基(所述苯基任選被一個或多個(例如2個或特別是1個)選自下列的取代基取代:鹵素(例如氯)、CN、C卜3烷基和0R10a);(5)R2代表C卜2烷基，例如甲基；(6)R3代表在稠合苯環(huán)上的1-4個取代基，包括在喹啉或喹唑啉環(huán)系的6-位上的至少一個取代基，其中每一取代基獨立地選自(a)鹵素(例如氯)，(b)0R8a，(c)N(H)S(0)2R8f，(d)N(H)(R8h)，(e)-N(H)C(0)R8i、C(0)N(H)R8i或(f)Het6;(7)R8a至R8i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)(V4烷基(例如甲基或乙基)，所述烷基任選被苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、CN、C卜2烷基、甲氧基、乙氧基和S(0)2-(C卜2烷基))或Het7取代，(b)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、CN、(V2烷基、甲氧基、乙氧基和S(0)2-(C卜2烷基))或(e)Het9;(8)R1Qa代表(V4烷基(例如甲基)；(9)Het6代表5或6元完全飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個氮原子(所述原子可以形成Het6基團與分子的其余部分連接的點)和任選1個選自氧和氮的另外的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和=0;(10)Het7至Het9獨立地代表5或6元芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1_3個(例如l或2個)選自氧、氮和/或硫(例如選自氧和/或氮)的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個(例如1或2個)選自鹵素、CN和C卜2烷基(例如甲基)的取代基。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，式I化合物是式Ia化合物，其中Rh代表-X-R'29Rlb代表H或者在吡咯烷基環(huán)上的一個或兩個取代基，每一取代基獨立地代表基團_X-R4a;并且E、X、R2、R3和R4a如上所定義。在下文中，除非另有說明，否則提及式I化合物也包括提及式Ia化合物。反之，在提及式la化合物的具體實施方案時，如果涉及式I化合物，這些實施方案同樣適用于的實施方案?？梢蕴峒暗氖絀化合物的實施方案包括這樣的化合物，其中結(jié)構(gòu)片段(a)在與Rla連接的C-原子上，呈R構(gòu)型；或者(b)在與Rla連接的C-原子上，呈S構(gòu)型?？梢蕴峒暗氖絀化合物的其他實施方案包括這樣的化合物，其中(l)E代表CH;(2)Rlb代表H;(3)_X-R4a代表(a)苯基(所述苯基任選被一個或多個(例如2個或特別是1個)選自鹵素(例如氯)和甲氧基的取代基取代)，(b)CH廠苯基(所述基團的苯基部分任選被一個或多個(例如2個或特別是1個)選自鹵素(例如氯)和甲氧基的取代基取代，但是在具體實施方案中，是未取代的)或(c)NH-苯基(所述基團的苯基部分任選被一個或多個(例如2個或特別是1個)選自鹵素(例如氯)和甲氧基的取代基取代，但是在具體實施方案中，是未取代的)；(4)R2代表甲基；(5)R3代表在稠合苯環(huán)上的1或2個取代基(例如1個取代基)，包括在喹啉或喹唑啉環(huán)系的6-位上的至少一個取代基，其中每一所述取代基獨立地選自鹵素(例如氯)、0R8a、N(H)S(0)2R8f、N(H)(R8h)、_N(H)C(0)R8i或Het6(例如每個取代基獨立地選自0R8a、N(H)(R8h)、-N(H)C(0)R8i或Het6);(6)1^代表(a)苯基，所述苯基任選被l-3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2_位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3(例如選自甲氧基和S(0)2CH3)，(b)被苯基取代的(V2烷基，所述苯基任選被1_3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2-位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3(例如選自甲氧基和S(0)2CH3)或(c)被Het7取代的C卜2烷基；(7)R8f代表苯基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2-位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3;(8)R8h代表被苯基取代的C卜2烷基(例如甲基)，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2-位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0^CH3(例如選自CN和甲氧基)；(6)R8i代表(a)苯基，所述苯基任選被l-3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2_位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3(例如選自氯、甲基和甲氧基)，(b)被苯基取代的C卜3烷基(例如甲基或乙基)，所述苯基任選被l-3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2-位或特別是4-位上的一個取代基)取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3(例如選自氯、甲基和甲氧基)，(c)被Het7取代的C卜2烷基，或(d)Het9;(9)Het6代表吡咯烷-l-基，所述基團被1_3個選自下列的取代基(例如一個取代基，例如在2-位上的一個取代基)取代卣素、甲基和=0(例如=0取代基)；(10)Het7和Het9獨立地代表5或6元芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1_3個(例如l或2個)選自氧和/或氮的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個(例如1或2個)選自鹵素和甲基的取代基取代(例如被兩個或特別是一個甲基取代)?？梢栽陉P(guān)于式Ia化合物中提及的Rla的具體值包括苯基、4_甲氧基苯基、4_氯苯基、節(jié)基禾口苯基氨基?？梢栽陉P(guān)于式Ia化合物中提及的R3(例如作為喹啉或喹唑啉環(huán)系的6-位上的一個取代基)的具體值包括氯；苯氧基；節(jié)氧基；4-甲磺?；?jié)氧基；4-甲氧基節(jié)氧基；2-苯基乙氧基；5-甲基異噁唑-3-基甲氧基；節(jié)基氨基；(4_氰基節(jié)基)氨基；(4_甲氧基節(jié)基)氨基；苯基羰基氨基；(4-氯苯基)羰基氨基；(4-甲氧基_苯基)羰基氨基；(2-甲基苯基)羰基氨基；苯基甲基羰基氨基；(4-氯苯基)甲基羰基氨基；(4_甲氧基苯基)甲基羰基氨基；呋喃-2-基羰基氨基；3-甲基-3H-咪唑-4-基羰基氨基；5-甲基-異噁唑-3-基羰基氨基；3，5-二甲基異噁唑_4_基-羰基氨基；2-苯基乙基羰基氨基；吡嗪-2-基羰基氨基；5-甲基-1H-吡唑-3-基羰基氨基；1H-吡唑_4_基羰基-氨基；噠嗪-4-基羰基氨基；吡啶-2-基羰基氨基；吡啶-3-基羰基氨基；[o346]2-(3-甲基-異噁唑-5-基)甲基羰基氨基；苯磺?；被?；禾口2-氧代吡咯烷-l-基。可以提及的本發(fā)明的實施方案包括其中式I化合物是下面實施例1-39的化合物的那些，例如2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉；4-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4-[3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基_6_苯氧基喹啉鹽酸鹽；5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4_(3_苯基吡咯烷_1_基)_喹啉_6_基]酰胺；或^[4-(3-芐基吡咯烷-1-基)-2_甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，或其可藥用衍生物。可以提及的本發(fā)明的另外實施方案包括這樣的實施方案，其中式I化合物是式Ia化合物，其中化合物在與Rla連接的C-原子上呈R構(gòu)型，并且選自(i)4-((R)-3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基_6_苯氧基喹啉；(ii)4-[(R)-3_(4-甲氧基苯基)妣咯烷_1_基]_2_甲基_6_苯氧基喹啉；(iii)5-甲基-lH-吡唑-3-甲酸[2-甲基_4_((R)_3_苯基-吡咯烷_1_基)-喹啉-6-基]酰胺；禾口(iv)n-[4-((R)-3-節(jié)基妣咯烷_1_基)_2_甲基喹啉_6_基]苯甲酰胺，或其可藥用衍生物。在這個方面，可提及的具體化合物包括上面的化合物(i)和(iv)及其可藥用衍生物。可以提及的本發(fā)明的另外實施方案包括這樣的實施方案，其中式I化合物是式Ia化合物，其中化合物在與Rla連接的C-原子上呈S構(gòu)型，并且選自(I)4-((S)-3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基_6_苯氧基喹啉；(II)4-[(S)-3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷_1_基]_2_甲基_6_苯氧基喹啉；(111)5-甲基-lH-吡唑-3-甲酸[2-甲基_4_((S)_3_苯基-吡咯烷_1_基)-喹啉-6-基]酰胺；禾口(iv)n-[4-((s)_3_節(jié)基妣咯烷-i-基)_2_甲基喹啉-e-基]苯甲酰胺，或其可藥用衍生物。在這個方面，可提及的具體化合物包括上面的化合物(I)和(IV)及其可藥用衍生物。在本發(fā)明的第一個方面提及的藥物可以用于治療方法中。因此，根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供了(i)在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用殺微生物有效量的如上所定義的式I化合物；禾口(ii)用于在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的如上所定義的式I化合物。此外，式I化合物可用于殺死臨床潛伏微生物。因此，根據(jù)本發(fā)明的第三個方面，提供了如上所定義的式I化合物在殺死臨床潛伏微生物中的應用。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明該方面的應用是離體(exvivo)應用。除了殺死臨床潛伏微生物以外，本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物能夠殺死很多不同表型的微生物，包括生長的微生物。在本發(fā)明的這個方面、第四個方面、第五個方面、第六個方面和第七個方面，分別提供了(a)如上所定義的式I化合物在制備用于治療或預防微生物感染的藥物中的應用；(b)治療或預防哺乳動物中微生物感染的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用抗微生物有效量的如上所定義的式I化合物；(c)式I化合物在殺死微生物中的應用(例如離體應用)；(d)用于治療或預防哺乳動物中微生物感染的如上所定義的式I化合物。為了避免疑問，本文所用術(shù)語"治療"包括治療性和/或預防性治療。如上所述，根據(jù)本發(fā)明第三個和第六個方面的應用可以是離體應用，例如如上所定義的式I化合物(a)作為滅菌劑的應用；或(b)作為防腐劑的應用。反之，式I化合物可用于滅菌或保存方法中，例如(i)滅菌物體的方法，所述方法包括給所述物體施加如上所定義的式I化合物；或(ii)保存無機材料或優(yōu)選有機材料的方法，所述方法包括將所述材料與如上所定義的式I化合物接觸、合并或混合。關(guān)于在上面(i)中描述的方法中，所述物體優(yōu)選不是人體或動物體。此外，可以根據(jù)上面(ii)描述的方法保存的材料包括聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮革、紙張、食品、水以及含水混合物和水溶液。當用于殺死臨床潛伏微生物或治療微生物感染時，式I化合物可以單獨使用(即作為單獨的殺微生物劑或抗微生物劑)或者與一種或多種上述常規(guī)抗微生物劑聯(lián)合使用。此外，當用作滅菌劑時，式I化合物可以單獨使用或者與常規(guī)滅菌劑聯(lián)合使用。當在本文中使用時，術(shù)語"常規(guī)滅菌劑"包括醇(例如工業(yè)甲基化酒精或乙醇)，氯化鈉，百里酚，洗必太，陽離子表面活性劑(例如溴棕三甲銨)，碘(任選與聚維酮合用)，酚類(例如三氯生)，氧化劑(例如過氧化氫、高錳酸鉀或次氯酸鈉)以及任何一種或多種上述常規(guī)抗微生物劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的第八個和第九個方面，分別提供了(i)聯(lián)合產(chǎn)品，所述聯(lián)合產(chǎn)品包含(A)如上所定義的式I化合物，禾口(B)如上所定義的常規(guī)抗微生物劑，其中每一成分(A)和(B)用可藥用輔助劑、稀釋劑或載體來配制；禾口(b)制劑，所述制劑包含如上所定義的式I化合物和如上所定義的常規(guī)滅菌劑或其鹽和/或溶劑化物。提供根據(jù)本發(fā)明第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品以用于聯(lián)合施用成分(A)和成分(B)，并因此可以作為單獨的制劑提供，其中這些制劑中的至少一個包含成分(A)，以及至少一個包含成分(B)，或者可以作為聯(lián)合制劑(即作為包括成分(A)和成分(B)的單獨制劑)來提供(即配制)。因此，本發(fā)明還提供了(1)藥物制劑，所述制劑包括如上所定義的式I化合物和如上所定義的常規(guī)抗微生物劑或其可藥用衍生物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體(該制劑在下文中稱為"聯(lián)合制劑")；(2)藥盒，所述藥盒包括以下成分(I)包括如上所定義的式I化合物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑；禾口(II)包括如上所定義的常規(guī)抗微生物劑或其可藥用衍生物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑，其中成分(I)和(II)分別以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。因此，藥盒的成分(I)是與可藥用輔助劑、稀釋劑或載體混合的成分(A)。類似地，成分(II)是與可藥用輔助劑、稀釋劑或載體混合的成分(B)。根據(jù)本發(fā)明的第十個方面，提供了制備如上所定義的藥盒的方法，所述方法包括將如上所定義的成分(I)與如上所定義的成分(II)結(jié)合，由此使得兩個成分適于彼此聯(lián)合給藥。通過將兩個成分彼此"結(jié)合"，藥盒的成分(I)和(II)可以(1)作為單獨的制劑提供(即彼此獨立)，之后所述制劑在聯(lián)合治療中彼此聯(lián)合使用；或者(ii)作為"聯(lián)合包裝"的單獨成分包裝和一起提供來在聯(lián)合治療中彼此聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明還提供了藥盒，所述藥盒包含(1)如上所定義的成分(I)和(II)中的一種，(2)有關(guān)將該成分與兩個成分中的另一個聯(lián)合使用的說明書。本文描述的藥盒可以包含一個以上的包括適當量/劑量成分(A)的制劑和/或一個以上的包括適當量/劑量成分(B)的制劑，以提供重復給藥。如果提供一個以上的制劑(包含任一種活性化合物)，則這樣的制劑在以下方面可以是相同或不同的成分(A)或(B)的劑量，化學組成和/或物理形式。根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品可用于殺死臨床潛伏微生物和/或治療微生物感染。因此，本發(fā)明的另外方面提供了(i)根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于殺死臨床潛伏微生物的藥物中的應用；(ii)在感染臨床潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用殺微生物有效量的根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品；(iii)用于在感染臨床潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品；(iv)根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療或預防微生物感染的34藥物中的應用；(v)治療或預防哺乳動物中微生物感染的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用抗微生物有效量的根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品；禾口(vi)用于治療或預防哺乳動物中微生物感染的根據(jù)本發(fā)明的第八個方面的聯(lián)合廣PRo上面的方法(V)提供了以下優(yōu)點與在沒有式I化合物存在下治療微生物感染所需的常規(guī)抗微生物劑的量相比，治療微生物感染所需的常規(guī)抗微生物劑的量降低了。當在本文中使用時，術(shù)語"細菌"(及其衍生詞例如"細菌感染")包括以下種類和具體類型的生物(或生物所導致的感染)革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(Staphylococci)(例如金黃色釀膿葡萄球菌(St即h.aureus)、表皮葡萄球菌(Staph.印idermidis)、寄腐性葡萄球菌(Staph,saprophytics)、耳葡萄球菌(Staph,auricularis)、頭狀葡萄球菌頭狀亞禾中(Staph,c即itisc即itis)、Staph,c.ureolyticus、山羊葡萄球菌(Staph,c即rae)、禾斗氏葡萄球菌禾斗氏亞禾中(Staph,cohniicohnii)、St即h.c.urealyticus、馬胃葡萄球菌(St即h.equorum)、雞葡萄球菌(St即h.gallinarum)、溶血葡萄球菌(Staph,haemolyticus)、人葡萄球菌人亞禾中(Staph,hominishominis)、St即h.h.novobios印ticius、豬葡萄球菌(St即h.hyicus)、中間葡萄球菌(St即h.intermedius)、路鄧葡萄球菌(St即h.lugd皿ensis)、巴氏葡萄球菌(St即h.pasteuri)、解糖葡萄球菌(St即h.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亞種(St即h.schleiferischleiferi)、St即h.s.coagulans、松鼠葡萄球菌(St即h.sciuri)、模仿葡萄5求菌(Staph,simulans)、Staph.Wameri禾口木糖葡萄5求菌(Staph,xylosus))禾口鏈球菌(例如13-溶血型發(fā)熱性鏈球菌(例如無乳鏈球菌(Str印t.Agalactia)、狗鏈球菌(Str印t.canis)、停乳停乳鏈球菌(Str印t.dysgalactiaedysgalactiae)、似馬停乳鏈球菌(Str印t.dysgalactiaeequisimilis)、馬鏈球菌馬亞型(Str印t.equiequi)、獸瘟馬鏈球菌(Str印t.equizoo印idemicus)、海豚鏈球菌(Str印t.iniae)、豕鏈球菌(Str印t.Porci墜)禾口化膿性鏈球菌(Str印t.pyogenes)，微需氧發(fā)熱性鏈球菌(米氏鏈球菌(Str印tococcus"milleri")，例如咽峽炎鏈球菌(Str印t.anginosus)、星座鏈球菌星座亞禾中(Str印t.constellatusconstellateus)、星座鏈球菌口因炎亞禾中(Str印t.constellatuspharyngidis)禾口中間鏈球菌(Str印t.intermedius)，"緩癥"口腔鏈球菌(a_溶血型_草綠色鏈球菌(Str印tococcus"viridans")，例如緩癥(Str印t.mitis)、口腔鏈球菌(Str印t.oralis)、血鏈球菌(Str印t.sanguinis)、嵴鏈球菌(Str印t.cristatus)、格氏鏈球菌(Str印t.Gordonii)禾口副血鏈球菌(Str印t.parasanguinis))，唾液型("salivarius，，)(非溶血型，例如唾液鏈球菌(Str印t.Salivarius)禾口前庭纟連5求菌(Str印t.vestibularis)禾口變異型("mutans")(牙齒表面纟連球菌，例如大鼠鏈球菌(Str印t.criceti)、變型鏈球菌(Str印t.mutans)、Str印t.Ratti禾口表兄鏈球菌(Str印t.sobri皿s)組，少酸鏈球菌(Str印t.acidominimus)、牛鏈球菌(Str印t.bovis)、糞鏈球菌(Str印t.faecalis)、馬鏈球菌(Str印t.equi皿s)、月市炎鏈球菌(Str印t.Pneumoniaes)禾口豬(Str印t.suis)，或者歸為A、B、C、D、E、G、L、P、U或V組鏈球菌的鏈球菌;革蘭氏陰性球菌，例如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、灰色奈瑟氏菌(Neisseriacinerea)、Neisseriaelongate、淺黃奈瑟氏菌(Neisseriaflavescens)、乳糖奈瑟氏菌(Neisserialactamica)、粘液奈瑟氏菌(Neisseriamucosa)、干燥奈瑟氏菌(Neisseriasicca)、淡黃色奈瑟氏菌(Neisseriasubflava)禾口編織奈瑟氏菌(Neisseriaweaveri);芽孢桿菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)、枯草桿菌(Bacillussubtilis)、蘇云金芽孢桿菌(Bacillusthuringiensis)、嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillusstearothermophilus)禾口錯樣芽抱桿菌(Bacilluscereus);腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)，腸桿菌(Enterobacter)(例如產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、成團腸桿菌(Enterobacteragglomerans)禾口陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae))，擰樣酸桿菌(Citrobacter)(例如弗氏貯樣酸桿菌(Citrob.Freundii)禾口Citrob.divernis)，哈夫尼亞菌屬Hafnia(例如蜂房哈夫尼菌Hafniaalvei)，歐文氏菌屬(Erwinia)(例如桃色歐文氏菌(Erwiniapersici墜))，摩氏摩根菌(Morganellamorganii)，沙門氏菌屬(Salmonella)(腸道沙門氏菌(Salmonellaenterica)和傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)),志賀菌屬(Shigella)(例如痢疾志賀菌(Shigelladysenteriae)、福氏志賀菌(Shigellaflexneri)、鮑氏志賀菌(Shigellaboydii)和宋內(nèi)氏志賀菌(Shigellaso皿ei))，克雷伯氏菌屬(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、Klebs.0mitholytica、植生克雷伯氏菌(Klebs.planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.terrigena)、肉芽腫克雷伯氏菌(Klebs.granulomatis)(肉芽月中英膜桿菌(Calymmatobacteriumgranulomatis))禾口鼻硬結(jié)克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))，變形桿菌屬(Proteus)(例如奇異變形桿菌(Pr.Mirabilis)、雷氏變形桿菌(Pr.Rettgeri)禾口普通變形桿菌(Pr.vulgaris)),普羅威登斯菌屬(Providencia)(例如產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普羅威登其jf菌(Providenciarettgeri)禾口其jf氏普羅威登斯菌(Providenciastimrtii))，沙雷氏菌屬(Serratia)(例如粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)和液化沙雷氏菌(Serratialiquifaciens))，禾口耶爾森氏菌屬(Yersinia)(例如小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耳卩爾森氏菌(Yersiniapestis)禾口假結(jié)核耳卩爾森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis));腸球菌屬(Enterococci)(例如鳥腸球菌(Enterococcusavium)、酪黃腸球菌(Enterococcuscasseliflavus)、盲腸腸球菌(Enterococcuscecorum)、異腸球菌(Enterococcusdispar)、耐久腸球菌(Enterococcusdurans)、類腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、黃色腸球菌(Enterococcusflavescens)、享鳥雞腸球菌(Enterococcusgallinarum)、海氏腸球菌(Enterococcushirae)、惡臭腸球菌(Enterococcusmalodoratus)、蒙氏腸球菌(Enterococcusm皿dtii)、類鳥腸球菌(Enterococcuspseudoavium)、棉子糖腸球菌(Enterococcusraffinosus)禾口孤立腸球菌(Enterococcussolitarius);螺桿菌屬(Helicobacter)(例如幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)、同性戀螺桿菌(Helicobactercinaedi)禾口芬纟內(nèi)爾螺桿菌(Helicobacterfennelliae));不動桿菌屬(Acinetobacter)(例如鮑氏不動桿菌(A.baumanii)、乙酸牽丐不動桿菌(A.calcoaceticus)、溶血不動桿菌(A.haemolyticus)、約氏不動桿菌(A.johnsonii)、瓊氏不動桿菌(A.junii)、魯氏不動桿菌(A.lwoffi)和抗輻射不動桿菌(A.radioresistens));假單胞菌屬(Pseudomonas)(例如綠膿假單胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麥芽假單胞菌(Ps.Maltophilia)(嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia))、產(chǎn)堿假單胞菌(Ps.alcaligenes)、綠針假單胞菌(Ps.chloror即his)、熒光假單胞菌(Ps.fluorescens)、淺黃假單胞菌(Ps.Uiteola)、門多薩假單胞菌(Ps.mendocina)、Ps.monteilii、棲禾舀假單胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孑L假單胞菌(Ps.pertocinogena)、假產(chǎn)堿假單胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、惡臭假單胞菌(Ps.Putida)和斯氏假單胞菌(Ps.stutzeri));脆弱擬桿菌(Bactericidesfragilis);消化球菌屬(P印tococcus)(例如黑色消化球菌(P印tococcusniger));消化鏈球菌屬(P印tostr印tococcus);梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium)(例如產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌(C.perfringens)、難辨梭狀芽胞桿菌(C.difficile)、肉毒梭狀芽胞桿菌(C.botuli皿m)、破傷風梭狀芽胞桿菌(C.tetani)、C.abso皿m、阿根廷梭狀芽胞桿菌(C.argentinense)、巴氏梭狀芽胞桿菌(C.baratii)、雙酶梭狀芽胞桿菌(C.bifermentans)、拜氏梭狀芽胞桿菌(C.beijerinckii)、酪酸梭狀芽胞桿菌(C.butyricum)、尸毒梭狀芽胞桿菌(C.cadaveris)、肉梭狀芽胞桿菌(C.carnis)、隱藏梭狀芽胞桿菌(C.celatum)、梭狀梭狀芽胞桿菌(C.clostridioforme)、匙形梭狀芽胞桿菌(C.cochlearium)、耳蝸形梭狀芽胞桿菌(C.cocleatum)、譎詐梭狀芽胞桿菌(C.fallax)、乙二醇梭狀芽胞桿菌(C.ghonii)、(C.glycolicum)、溶血梭狀芽胞桿菌(C.haemolytic咖)、矛形梭狀芽胞桿菌(C.hastif翻e)、溶組織梭狀芽胞桿菌(C.histolyti固)、吲哚梭狀芽胞桿菌(C.indolis)、無害梭狀芽胞桿菌(C.inno固m)、C.irregulare、柔嫩梭狀芽胞桿菌(C.l印tum)、泥渣梭狀芽胞桿菌(C.limosum)、壞名梭狀芽胞桿菌(C.male謹inat咖)、諾維氏梭狀芽胞桿菌(C.novyi)、乳清酸梭狀芽胞桿菌(C.oroticum)、副腐化梭狀芽胞桿菌(C.par即utrific咖)、被毛梭狀芽胞桿菌(C.piliforme)、腐化梭狀芽胞桿菌(C.putrefasciens)、多枝梭狀芽胞桿菌(C.ramosum)、敗血梭狀芽胞桿菌(C.s印ticum)、污泥梭狀芽胞桿菌(C.sordelii)、楔形梭狀芽胞桿菌(C.sphenoides)、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌(C.sporogenes)、偏端梭狀芽胞桿菌(C.subterminale)、共生梭狀芽胞桿菌(C.symbiosum)和第三梭狀芽胞桿菌(C.tertium));支原體屬(Mycoplasma)(例如月市炎支原體(M.pneumoniae)、人型支原體(M.hominis)、生歹直支原體(M.genitalium)和角率月尿支原體(M.urealyticum));分枝桿菌屬(Mycobacteria)(例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)、偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)、海魚分枝桿菌(Mycobacteriummari皿m)、堪薩斯分枝桿菌(Mycobacteriumkansasii)、龜分枝桿菌(Mycobacteriumchelonae)、月農(nóng)月中分枝桿菌(Mycobacteriumabscessus)、麻風分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、耳止始分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmitis)、非洲分枝桿菌(Mycobacteriumaffica皿m)、蜂房分枝桿菌(Mycobacteriumalvei)、亞洲分枝桿菌(Mycobacteriumasiaticum)、金色分枝桿菌(Mycobacteriumaurum)、Mycobacteriumbohernicum、牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)、Mycobacteriumbranderi、冬天分枝桿菌(Mycobacteriumbrumae)、隱藏分枝桿菌(Mycobacteriumcelatum)、Mycobacteriumchubense、匯合分枝桿菌(Mycobacteriumconfluentis)、Mycobacteriumconspicuum、庫克氏分枚桿菌(Mycobacteriumcookii)、微黃分枝桿菌(Mycobacteriumflavescens)、力口地斯分枝桿菌(Mycobacteriumgadium)、胃分枝桿菌(Mycobacteriumgastri)、曰內(nèi)瓦分枝桿菌(Mycobacteriumgenavense)、戈登分枝桿菌(Mycobacteriumgordonae)、古地分枝桿菌(Mycobacteriumgoodii)、嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilum)、Mycobacteriumhassicum、胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellular)、中庸分枝桿菌(Mycobacteriuminterjectum)、Mycobacteriumheidelberense、Mycobacteriumlentiflavum、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacteriummalmoense)、Mycobacteriummicrogenicum、田鼠分枝桿菌(Mycobacteriummicroti)、產(chǎn)粘液分枝桿菌(Mycobacteriummucogenicum)、新金色分枝桿菌(Mycobacteriumneoaurum)、無色分枝桿菌(Mycobacteriumnonchromogenicum)、夕卜來分枝桿菌(Mycobacteriumperegri皿m)、草分枝桿菌(Mycobacteriumphlei)、療病分枝桿菌(Mycobacteriumscrofulaceum)、石氏分枝桿菌(Mycobacteriumshimoidei)、猿分枝桿菌(Mycobacteriumsimiae)、蘇力口分枝桿菌(Mycobacteriumszulgai)、地分枝桿菌(Mycobacteriumterrae)、Mycobacteriumthermoresistabile、Mycobacteriumtriplex、次要分枝桿菌(Mycobacteriumtriviale)、Mycobacteriumtusciae、潰嫁分枝桿菌(Mycobacterium潰嫁ans)、母牛分枝桿菌(Mycobacteriumvaccae)、Mycobacteriumwolinskyi禾口蟾蜍分枝桿菌(Mycobacteriumxenopi));嗜血桿菌屬(Haemophilus)(例如流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi)、士矣及嗜血桿菌(Haemophilusaegyptius)、畐U流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilushaemolyticus)禾口畐U溶血嗜血桿菌(Haemophilusparahaemolyticus));放線桿菌屬(Actinobacillus)(例如放線共生放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、馬放線桿菌(Actinobacillusequuli)、人放線桿菌(Actinobacillushominis)、禾U尼耳卩爾氏放線桿菌(Actinobacilluslignieresii)、祝放線桿菌(Actinobacillussuis)禾口尿放線桿菌(Actinobacillusureae));放線菌屬(Actinomyces)(例如伊氏放線菌(Actinomycesisraelii));丙酸桿菌屬(Propionibacteria)(例如痤疫丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes));布魯氏桿菌屬(Brucella)(例如流產(chǎn)布魯氏桿菌(Brucellaabortus)、犬布魯氏桿菌(Brucellacanis)、馬爾他布魯氏桿菌(Brucellamelintensis)和豬布魯氏桿菌(Brucellasuis));彎曲菌屬(Campylobacter)(例如空腸彎曲菌(Campylobacterjejuni)、結(jié)腸彎曲菌(Campylobactercoli)、紅嘴鴟彎曲菌(Campylobacterlari)和月臺兒彎曲菌(Campylobacterfetus));單核細胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes);弧菌屬(Vibrio)(例如霍舌L弧菌(Vibriocholerae)禾P副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)、鱉魚弧菌(Vibriocarchariae)、河流弧菌(Vibriofluvialis)、弗尼其jf弧菌(Vibriofurnissii)、霍利斯弧菌(Vibriohollisae)、麥奇尼科夫弧菌(Vibriometschnikovii)、擬態(tài)弧菌(Vibriomimicus)禾口倉lK勞弓瓜菌(Vibriovulnificus));豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusopathiae);棒狀桿菌屬(Corynebacteriaceae)(例如白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、杰氏棒狀桿菌(Corynebacteriumjeikeium)禾口角牟脈棒狀桿菌(Corynebacteriumurealyticum));螺旋體科(Spirochaetaceae)，例如包柔氏螺旋體屬(Borrelia)(例如回歸熱包柔氏螺旋體(Borreliarecurrentis)、伯氏包柔氏螺旋體(Borreliaburgdorferi)、Borreliaafzelii、Borreliaandersonii、貝伯氏包柔氏螺方定體(Borreliabissettii)、加里包柔氏螺旋體(Borreliagarinii)、日本包柔氏螺旋體(Borreliaj即onica)、路西塔尼亞包柔氏螺方定體(Borrelialusitaniae)、Borreliata皿kii、Borreliaturdi、Borreliavalaisiana、高力口索包柔氏螺旋體(Borreliac塞asica)、麝香鼠包柔氏螺旋體(Borreliacrocidurae)、中非包柔氏螺旋體(Borreliaduttoni)、格氏包柔氏螺旋體(Borreliagraingeri)、赫姆斯氏包柔氏螺旋體(Borreliahermsii)、西班牙包柔氏螺旋體(Borreliahispanica)、拉氏包柔氏螺旋體(Borrelialatyschewii)、馬氏包柔氏螺旋體(Borreliamazzottii)、帕克氏包柔氏螺旋體(Borreliaparkeri)、伊朗包柔氏螺旋體(Borreliapersica)、墨西哥包柔氏螺旋體(Borreliaturicatae)禾口委內(nèi)瑞拉包柔氏螺旋體(Borreliavenezuelensis))和密螺旋體屬(Tr印onema)(蒼白密螺旋體蒼白亞種(Treponemapallidumssp.Pallidum)、蒼白密螺方定體地方病亞禾中(Treponemapallidumssp.Endemicum)、蒼白密螺旋體細弱亞禾中(Tr印onemapallidumssp.Pertenue)禾口品他病密螺方定體(Treponemacarateum));巴斯德氏菌屬(Pasteurella)(例如產(chǎn)氣巴斯德氏菌(Pasteurellaaerogenes)、貝氏巴斯德氏菌(Pasteurellabettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurellacanis)、達可馬巴斯德氏菌(Pasteurellackgmatis)、雞巴斯德氏菌(Pasteurellagallin,m)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocidamultocida)、雞出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocidagallicida)、出血敗血性巴斯德氏菌敗血亞禾中(Pasteurellamultocidas印tica)、侵月市巴斯德氏菌(Pasteurella39pneumotropica)禾口口巴斯德氏菌(Pasteurellastomatis));博代氏桿菌屬Bordetella(例如支氣管敗血性博代氏桿菌(Bordetellabronchis印tica)、Bordetellahinzii、霍氏博代氏桿菌(Bordetellaholmseii)、副百日咳博代氏桿菌(Bordetellaparapertussis)、百日咳博代氏桿菌(Bordetellapertussis)禾口倉寸口t専ft氏木干菌(Bordetellatrematum));諾卡氏菌科(Nocardiaceae)，例如諾卡氏菌屬(Nocardia)(例如星形諾卡氏菌(Nocardiaasteroides)禾口巴西諾卡氏菌(Nocardiabrasiliensis));立克次氏體(Rickettsia)(例如Ricksettsii或Coxiellaburnetii);軍團菌屬(Legionella)(例如茴香軍團菌(Legionallaanisa)、伯明翰軍團菌(Legionallabirminghamensis)、博茲曼軍團菌(Legionallabozemanii)、辛辛那提軍團菌(Xegionallacinci皿atiensis)、杜莫夫軍團菌(Xegionalladumoffi)、菲氏軍團菌(Regionallanfeeleii)、戈爾曼尼軍團菌(Xegionallagormanii)、哈開理軍團菌(Xegionallahackeliae)、以色列軍團菌(Xegionallaisraelensis)、佐丹軍團菌(Xegionallajordanis)、蘭其jf格軍團菌(Xegionallalansingensis)、長灘軍團菌(Xegionallalongbeachae)、馬氏軍團菌(Xegionallamaceachernii)、麥氏軍團菌(Xegionallamicdadei)、橡樹嶺軍團菌(Xegionallaoakridgensis)、嗜月市軍團菌(Xegionall即neumophila)、赫倫荒原軍團菌(Xegionallasainthelensi)、圖森軍團菌(Legionallatucsonensis)禾口沃斯沃軍團菌(Legionallawadsworthii));卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis);嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia);洋蔥博克霍爾德菌(Burkholderiac印acia);土拉熱弗郎西絲菌(Francisellatularensis);力口德纟內(nèi)菌屬(Gardnerella)(例如陰道力口德纟內(nèi)菌(Gardnerallavaginalis)禾口Gardnerallamobil皿cus);念珠狀鏈桿菌(Str印tobacillusmoniliformis);產(chǎn)黃菌科(Flavobacteriaceae)，例如二氧化碳嗜纖維菌屬(Capnocytophaga)(例如狗咬二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagacanimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagacynodegmi)、牙銀二氧4七碳嗜纖纟隹菌(Capnocytophagagingivalis)、顆粒二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophagagranulosa)、溶血二氧化碳噬纖維菌(C即nocytophagahaemolytica)、黃褐二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophagaochracea)禾口生痰二氧化碳嗜纖維菌(C即nocytoph卿sputigena));巴爾通氏體屬(Bartonella)(桿菌狀巴爾通氏體(Bartonellabacilliformis)、Bartonellaclarridgeiae、伊麗莎白巴爾通氏體(Bartonellaelizabethae)、漢賽巴爾通氏體(Bartonellahenselae)、五日熱巴爾通氏體(Bartonellaquintana)禾口Bartonellavinsoniiarupensis)5鉤端螺旋體(L印tospira)(例如雙曲鉤端螺旋體(L印tospirabiflexa)、博氏鉤端螺旋體(X印tospiraborgpetersenii)、稻田氏鉤端螺旋體(X印tospirain;a(ki)、問號鉤端螺方定體(Leptospirainterrogans)、Leptospirakirschneri、里予□氏鉤端螺方定體(X印tospiranoguchii)、圣地羅西鉤端螺旋體(X印tospirasantarosai)禾口韋氏鉤端螺旋體(Leptospiraweilii));螺菌屬(Spirillium)(例如小螺菌(Spirillumminus));擬桿菌屬(Bacteroides)(例如糞擬桿菌(Bacteroidescaccae)、多毛擬桿菌(Bacteroidesc即illosus)、凝固擬桿菌(Bacteroidescoagulans)、狄氏擬桿菌(Bacteroidesdistasonis)、埃氏擬桿菌(Bacteroideseggerthii)、福賽斯擬桿菌(Bacteroidesforsythus)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、屎擬桿菌(Bacteroidesmerdae)、卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)、腐敗擬桿菌(Bacteroidesputredinis)、化月農(nóng)擬桿菌(Bacteroidespyogenes)、Bacteroidessplanchinicus、類便擬桿菌(Bacteroidesstercoris)、Bacteroidestectus、多型擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides皿iformis)、角率脈擬桿菌(Bacteroidesureolyticus)禾口普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus));普氏菌屬(Prevotella)(例如二路普氏菌(Prevotellabivia)、頰普氏菌(Prevotellabuccae)、人體普氏菌(Prevotellacorporis)、齒普氏菌(Prevotelladentalis)(齒光崗菌(Mitsuokelladentalis))、棲牙普氏菌(Prevotelladenticola)、解糖胨普氏菌(Prevotelladisiens)、抑制普氏菌(Prevotellaenoeca)、解肝素普氏菌(Prevotellaheparinolytica)、中間普氏菌(Prevotellaintermedia)、洛氏普氏菌(Prevotellaloeschii)、產(chǎn)黑普氏菌(Prevotellamelaninogenica)、變黑普氏菌(Prevotellanigrescens)、口腔普氏菌(Prevotellaoralis)、口普氏菌(Prevotellaoris)、齒艮炎普氏菌(Prevotellaoulora)、i覃氏普氏菌(Prevotellatarmerae)、Prevotellavenoralis禾口動膠普氏菌(Prevotellazoogleoformans));卩卜啉單胞菌屬(Porphyromonas)(例如不解糖卩卜啉單胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、犬齒齒艮口卜醉木單胞菌(Porphyromonascangingivalis)、犬嘴口卜啉單胞菌(Porphyromonascanoris)、犬口腔口卜啉單胞菌(Porphyromonascansulci)、口腔口卜啉單胞菌(Porphyromonascatoniae)、齒周口卜啉單胞菌(Porphyromonascircumdentaria)、狗口腔口卜啉單胞菌(Porphyromonascrevioricanis)、牙髓口卜啉單胞菌(Porphyromonasendodontalis)、牙齒艮口卜醉木單胞菌(Porphyromonasgingivalis)、狗牙齒艮口卜啉單胞菌(Porphyromonasgingivicanis)、利氏口卜啉單胞菌(Porphyromonaslevii)禾口獼猴口卜啉單胞菌(Porphyromonasmacacae));梭桿菌屬屬(Fusobacterium)(例如F.gonadiaformans、死亡梭捍菌(F.mortiferum)、舟形梭桿菌(F.naviforme)、壞疽梭桿菌(F.necrogenes)、壞死梭桿菌壞死亞型(F.necrophorumnecrophorum)、F.necrophorumf皿diliforme、具核梭桿菌具核亞型(F.薦leatumnucleatum)、具核梭桿菌梭形亞型(F.nucleatumfusiforme)、具核梭桿菌多形亞型(F.nucleatumpolymorphum)、F.nucleatumvincentii、牙周梭桿菌(F.periodonticum)、拉氏梭桿菌(F.russii)、潰瘍梭桿菌(F.潰瘍ans)和變形梭桿菌(F.varium));披衣菌(Chlamydia)(例如砂眼披衣菌(Chlamydiatrachomatis));披衣菌屬(Chlamydophila)(例如流產(chǎn)披衣菌(Chlamydophilaabortus)(山羊披衣菌(Chlamydiapsittaci))、月市炎披衣菌(Chlamydophilapneumoniae)(Chlamydiapneumoniae)禾口鸚鵡病披衣菌(Chlamydophilapsittaci(山羊披衣菌(Chlamydiapsittaci)));明串珠菌屬(Leuconostoc(例如檸檬明串珠菌(Leuconostoccitreum)、Leuconostoccremohs、葡聚糖明串珠菌(Leuconostocdextranicum)、乳酸明串珠菌(Leuconostoclactis)、腸膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)禾口假腸膜明串珠菌(Leuconostocpseudomesenteroides));孿生球菌(Gemella)(例如伯氏孿生球菌(Gemellabergeri)、溶血孿生球(Gemellahaemolysans)、麻疹孿生球(Gemellamorbillorum)禾口血孿生球(Gemellasanguinis));禾口脲原體(Ureaplasma)(例如微小月尿原體(Ureaplasmaparvum)禾口角率月尿月尿原體(Ureaplasmaurealyticum))。在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語"細菌"包括上述任何種類或具體類型的生物，志賀菌屬(Shigella)(例如福氏志賀菌(Shigellaflexneri))或沙門氏菌屬(Salmonella)(例如傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi))除外。當在本文中使用時，術(shù)語"真菌"(及其衍生詞例如"真菌感染")包括以下種類和具體類型的生物(或生物所導致的感染)犁頭霉屬(Absidia)(例如傘枝犁頭霉(Absidiacorymbifera));赤霉屬(Ajellomyces)(例如串珠狀赤霉(Ajellomycescapsulatus)和皮炎赤霉(Ajellomycesdermatitidis));節(jié)皮菌屬(Arthroderma)(例如貝纟內(nèi)米節(jié)皮菌(Arthrodermabenhamiae)、粉節(jié)皮菌(Arthrodermafulvum)、石膏樣節(jié)皮菌(Arthrodermagypseum)、內(nèi)彎節(jié)皮菌(Arthrodermaincurvatum)、太田節(jié)皮菌(Arthrodermaotae)禾口萬博節(jié)皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii));曲霉屬(Aspergillus)(例如黃曲霉(Aspergillusflavus)、煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillusniger)禾口土曲霉(Aspergi1lusterreus));芽生菌屬(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis));[O492]念珠菌屬(Candida)(例如白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、吉利蒙氏念珠菌(Candidaguilliermondii)、克柔念珠菌(Candidakrusei)、近平滑念珠菌(Candidapar即silosis)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、菌膜念珠菌(Candidapelliculosa)禾口葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae));替枝抱霉屬(Cladophialophora)(例如Cladophialophoracarrionii);球孢子菌屬(Coccidioides)(例如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis));隱球菌屬(Cryptococcus)(例如新型隱球菌(Cryptococcusneoformans));小克銀漢霉屬(Cu皿inghamella)(例如Cu皿inghamellasp.);[O497]表皮癬菌屬(Epidermophyton)(例如絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccosum));外瓶霉屬(Exophiala)(例如皮炎外瓶霉(Exophialadermatitidis));線黑粉菌屬(Filobasidiella)(例如新型線黑粉菌(Filobasidiellaneoformans));著色芽生菌屬(Fonsecaea)(例如裴氏著色芽生菌(Fonsecaeapedrosoi));鐮刀菌屬(Fusarium)(例如茄病鐮刀菌(Fusariumsolani)和尖孢鐮刀菌(Fusariumoxysporum));地霉屬(Geotrichum(例如白地霉(Geotrichumcandidum));組織孢槳菌(Histoplasma)(例如莢膜組織孢槳菌(Histoplasmac即sulatum));何德霉屬(Hortaea)(例如威尼克何德霉(Hortaeawemeckii));伊薩酵母屬(issatchenkia)(例如東方伊薩酵母(issatchenkiaorientalis));Madurella(例如Madurellagrisae);馬拉色菌屬(Malassezia)(還稱為糠疹癬菌屬(Pityrosporum))(例如糠秕馬拉色菌(Malasseziafurfur)、球形馬拉色菌(Malasseziaglobosa)、Malasseziaobtusa、厚皮馬拉色菌(Malasseziapachydermatis)、Malasseziarestricta、Malasseziaslooffiae、合軸馬拉色菌(Malasseziasympodialis)、皮炎馬拉色菌(Malasseziadermatis)、Malassezianana禾口Malasseziayamatoensis);小孢子菌屬(Microsporum)(例如犬小孢子菌(Microsporumcanis)、粉小孢子菌(Microsporumfulvum)、石膏樣小孢子菌(Microsporumgypseum)、奧杜安氏小孢子菌(Microsporumaudouinii)禾口鐵誘色小抱子菌(Microsporumferrugineum));毛霉屬(Mucor)(例如巻枝毛霉(Mucorcircinelloides));叢赤殼菌屬(Nectria)(例如血紅叢赤殼菌(Nectriahaematococca));擬青霉屬(Paecilomyces)(例如宛氏擬青霉(Paecilomycesvariotii));副球孢子菌屬(Paracoccidioides)(例如巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis));青霉菌屬(Penicillium)(例如馬爾尼菲青霉菌(Penicilliummameffei));畢赤酵母屬(Pichia)(例如異常畢赤酵母(Pichiaanomala)和季也蒙畢赤酵母(Pichiaguilliermondii));月市孢子菌屬(Pneumocystis)(例如伊氏月市孢子菌(Pneumocystisjiroveci)(卡氏月軒包子菌(Pneumocystiscarinii)));假阿利什菌屬(Pseudallescheria)(例如波氏假阿利什菌(Pseudallescheriaboydii));根霉屬(Rhizopus)(例如米根霉(Rhizopusoryzae)禾卩少孢根霉(Rhizopusoligosporus));紅酵母屬(Rhodotorula)(例如深紅酵母(Rhodotorularubra));賽多孢子菌屬(Scedosporium)(例如尖端賽多孢子菌(Scedosporium即iospermum));裂褶菌屬(Schizophyllum)(例如裂褶菌(Schizophyllumcommune));孢子絲菌屬(Sporothrix)(例如申克孢子絲菌(Sporothrixschenckii));發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、深紅色g癬菌(Trichophytonrub進)、疣狀發(fā)癬菌(Trichophyto読r潔osum)、紫色發(fā)癬菌(Trichophytonviolaceum)、舍恩萊因氏發(fā)癬菌(Trichophytonschoenleinii)、斷發(fā)癬菌(Trichophytontonsurans)、同心發(fā)癱菌(Trichophytonconcentricum)、Trichophyton43gourvilii、趾間發(fā)癬菌(Trichophytoninterdigitale)、麥格尼發(fā)癬菌(Trichophytonmegninii)、蘇丹奈斯發(fā)癱菌(Trichophytonsoudanense));禾口絲孢酵母屬(Trichosporon)(例如阿薩希絲孢酵母(Trichosporonasahii)、皮狀絲抱酵母(Trichosporoncutaneum)、墨汁絲孢酵母(Trichosporoninkin)和粘性絲孢酵母(Trichosporonmucoides))。因此，式I化合物或包含式I化合物的組合產(chǎn)品可用于殺滅任何上述細菌或真菌生物(臨床潛伏等)。在這方面，可提及的具體細菌包括(i)葡萄球菌，例如金黃色釀膿葡萄球菌(Staph,aureus)(甲氧西林敏感性(即MSSA)或甲氧西林抗藥性(即MRSA))、表皮葡萄球菌(Staph.印idermidis)、溶血葡萄球菌(Staph,haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)禾口路鄧葡萄球菌(Staphylococcuslugd皿ensis));(ii)鏈球菌，例如無乳鏈球菌(Str印t.Agalactiae)、化膿性鏈球菌(Str印t.pyogenes)、月市炎鏈球菌(Str印t.Pneumoniae)禾口組C鏈球菌)；(iii)芽孢桿菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)或特別是蠟樣芽孢桿菌(Bacilluscereus);(iv)腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)，克雷伯氏菌屬(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)和產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca))和變形桿菌屬(Proteus)(例如奇異變形桿菌(Pr.Mirabilis)、雷氏變形桿菌(Pr.Rettgeri)和普通變形桿菌(Pr.vulgaris));(v)流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae);(vi)腸球菌屬(Enterococci)，例如糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、享鳥雞腸球菌(Enterococcusgallinarum)禾口酪黃腸球菌(Enterococcuscasseliflavus);(vii)分枝桿菌屬(Mycobacteria),例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis);(viii)丙酸桿菌屬(Propionibacteria)，例如痤疫丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes);(ix)棒狀桿菌屬(Corynebacteriaceae)，例如杰氏棒狀桿菌(Corynebacteriumjeikeium);(x)嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia);禾口(xi)支原體屬(Mycoplasma)，例如月市炎支原體(M.pneumoniae)?？梢蕴峒暗囊恍┘毦ㄔ谏厦?i)、(ii)和(viii)給出的那些。在這方面，還可以提及的具體真菌包括(I)曲霉屬(Aspergillus)(例如煙曲霉(Aspergillusf咖igatus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、黃曲霉(Aspergillusflavus)禾口土曲霉(Aspergillusterreus));(II)念珠菌屬(Candida)(例如白色念珠菌(Candidaalbicans)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、近平滑念珠菌(Candidapar即silosis)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)或葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae));(III)新型隱球菌(Cryptococcusneoformans);(IV)莢膜組織孢槳菌(Histoplasmacapsulatum);(V)伊氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci);(VI)東方伊薩酵母(issatchenkiaorientalis);(VII)少孢根霉(Rhizopusoligosporus);(VIII)尖孢鐮刀菌(Fusariumoxyspo進)；(IX)小孢子菌屬(Microsporum)(例如奧杜安氏小孢子菌(Microsporumaudouinii)、鐵誘色小抱子菌(Microsporumferrugineum)或犬小抱子菌(Microsporumcanis));(X)絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccosum);(XI)馬拉色菌屬(Malassezia)(例如例如糠秕馬拉色菌(Malasseziafurfur));和(XII)發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、深紅色發(fā)癱菌(Trichophytonrubrum)、統(tǒng)狀發(fā)癱菌(Trichophytonverrucosum)、紫色發(fā)癱菌(Trichophytonviolaceum)、舍恩萊因氏發(fā)癱菌(Trichophytonschoenleinii)、斷發(fā)癱菌(Trichophytontonsurans)、同心發(fā)癱菌(Trichophytonconcentricum)、Trichophytongourvilii、恥間發(fā)癱菌(Trichophytoninterdigitale)、麥格尼發(fā)癱菌(Trichophytonmegninii)、蘇丹奈斯發(fā)癱菌(Trichophytonsoudanense)(例如紫色發(fā)癬菌(Trichophytonviolaceum)、須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)或特另U是深紅色發(fā)癬菌(Trichophytonrubrum))?？商峒暗囊恍┱婢ㄔ谏厦?I)、(II)、(X)、(XI)和(XII)提及的那些?？商峒吧婕耙韵聝?nèi)容的具體細菌或真菌(i)根據(jù)本發(fā)明第一個或第四個方面的應用，(ii)根據(jù)本發(fā)明第二個或第六個方面的方法，(iii)根據(jù)本發(fā)明第二個或第七個方面的化合物，禾口(iii)上述應用、方法或組合，涉及根據(jù)本發(fā)明第八個方面的聯(lián)合產(chǎn)品(即上述(i)或(iv)的應用，上述(ii)或(v)的方法，或用于(iii)或(vi)的聯(lián)合產(chǎn)品)，包括被以下微生物的感染金黃色釀膿葡萄球菌(Staph,aureus)(甲氧西林敏感性(即MSSA)或甲氧西林抗藥性(即MRSA))和表皮葡萄球菌(Staph.印idermidis)，鏈球菌，例如無乳鏈球菌(Str印t.Agalactiae)和化膿性鏈球菌(Str印t.pyogenes)，芽孢桿菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)或特別是蠟樣芽包桿菌(Bacilluscereus)，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)，克雷伯氏菌屬(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)和產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca))和變形桿菌屬(Proteus)(例如奇異變形桿菌(Pr.Mirabilis)、雷氏變形桿菌(Pr.Rettgeri)禾口普通變形桿菌(Pr.vulgaris));流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae),45腸球菌屬(Enterococci)，例如糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)禾口屎腸球菌(Enterococcusfaecium)，分枝桿菌屬(Mycobacteria)，例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)，丙酸桿菌屬(Propionibacteria)，例如痤疫丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)或真菌例如煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、莢膜組織孢槳菌(Histoplasmac即sulatum)、伊氏月市包子菌(Pneumocystisjiroveci)、絮狀表皮瘤菌(Epidermophytonfloccosum)、馬拉色菌屬(Malassezia)(例如例如糠秕馬拉色菌(Malasseziafurfur))或特別是發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如紫色發(fā)癬菌(Trichophytonviolaceum)、須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)或特另U是深紅色發(fā)癬菌(Trichophytonrubrum))。在這方面，式I化合物或包含式I化合物的聯(lián)合產(chǎn)品可用于治療的具體病癥包括結(jié)核(例如肺結(jié)核，非肺結(jié)核(例如淋巴結(jié)結(jié)核，生殖泌尿結(jié)核，骨和關(guān)節(jié)的結(jié)核，結(jié)核腦膜炎)和粟粒性結(jié)核)，炭疽，膿腫，尋常痤瘡，紅斑痤瘡，酒渣鼻(包括紅斑毛細血管擴張性酒渣鼻，丘疹膿皰性酒渣鼻，結(jié)節(jié)性酒渣鼻和眼睛酒渣鼻)，放線菌病，細菌性痢疾，細菌性結(jié)膜炎，細菌性角膜炎，肉毒中毒，Buruli潰瘍，骨和關(guān)節(jié)感染，支氣管炎(急性或慢性)，波狀熱，燒傷傷口，貓抓熱，蜂窩織炎，毛囊炎(包括熱水浴毛囊炎)，軟下疳，膽管炎，膽囊炎，皮膚白喉，囊性纖維變性，膀胱炎，彌漫性泛細支氣管炎，白喉，齲齒，上呼吸道疾病，積膿癥，心內(nèi)膜炎，子宮內(nèi)膜炎，傷寒，腸炎，附睪炎，會厭炎，丹毒，類丹毒，紅癬，深膿皰，壞疽性深膿皰，眼睛感染，疔，Gardnerella陰道炎，胃腸道感染(胃腸炎)，生殖感染，齦炎，淋病，腹股溝肉芽腫，Haverhill熱，攜帶葡萄球菌的特應性濕疹，感染性濕疹，感染性燒傷，感染性擦傷，感染性皮膚創(chuàng)傷，牙齒手術(shù)后的感染，口腔區(qū)域的感染，與修復術(shù)有關(guān)的感染，腹內(nèi)膿腫，Legio皿aire's病，麻風病，鉤端螺旋體病，利斯特氏菌病，肝臟膿腫，Lyme病，性病淋巴肉芽腫，乳腺炎，乳突炎，腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染，足分支菌病，諾卡氏菌病(例如足分支菌病)，非特異性尿道炎，眼炎(例如新生兒眼炎)，骨髓炎，耳炎(例如外耳炎和中耳炎)，睪丸炎，胰腺炎，甲溝炎，盆腔腹膜炎，腹膜炎，與闌尾炎有關(guān)的腹膜炎，咽炎，蜂窩織炎，品他病，瘟疫，胸膜滲漏，肺炎，手術(shù)后傷口感染，手術(shù)后氣性壞疽，前列腺炎，假膜性結(jié)腸炎，鸚鵡熱，肺氣腫，腎盂腎炎，膿皮病(例如膿皰病)，疔病，癰病，葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征，手術(shù)猩紅熱，葡萄球菌性肛周病，葡萄球菌性中毒性休克綜合征，有痘痕的角質(zhì)層分離，腋毛菌病，外耳道感染，綠甲綜合征，螺旋體病，壞死性筋膜炎，分枝桿菌皮膚感染(例如尋常狼瘡，瘰疬性皮膚結(jié)核，疣狀皮膚結(jié)核，結(jié)核疹，結(jié)節(jié)性紅斑，硬紅斑，結(jié)核樣麻風病或結(jié)節(jié)性麻風病的皮膚表現(xiàn)，結(jié)節(jié)性紅斑麻風病，皮膚堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(M.malmoense)、蘇加分枝桿菌(M.szulgai)、猿分枝桿菌(M.simiae)、戈登分枝桿菌(M.gordonae)、嗜血分枝桿菌(M.haemophilum)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(M.intracellular)、龜分枝桿菌(M.chelonae)(包括膿腫分枝桿菌(M.abscessus))或偶發(fā)分枝桿菌(M.fortuitum)感染，游泳池(或養(yǎng)魚池)肉芽腫，淋巴結(jié)炎和Buruli潰瘍(Bairnsdale潰瘍，Searles'潰瘍，Kakerifu潰瘍或Toro潰瘍))，Q熱，鼠咬熱，網(wǎng)狀細胞增多，Ritter's病，沙門氏菌病，輸卵管炎，膿毒性關(guān)節(jié)炎，膿毒性感染，敗血癥，竇炎，皮膚感染(例如皮膚肉芽腫)，梅毒，系統(tǒng)感染，扁桃體炎，中毒性休克綜合征，砂眼，土拉菌46病，傷寒，斑疹傷寒(例如流行性斑疹傷寒，鼠型斑疹傷寒，叢林斑疹傷寒和斑疹熱)，尿道炎，傷口感染，雅司疹，曲霉病，念珠菌病(例如口咽念珠菌病，陰道念珠菌病或龜頭炎)，隱球菌病，黃癬，組織胞漿菌病，擦亂，毛霉菌病，癬(例如體癬，頭癬，股癬，角癬和甲癬)，甲真菌病，花斑糠疹，癬菌病和孢子絲菌病。在這方面，可提及的另外的病癥包括被以下微生物的感染MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌(Staph.印idermidis)、無乳鏈球菌(Str印t.Agalactiae)、化膿性鏈球菌(Str印t.pyogenes)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、月市炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、奇異變形桿菌(Pr.Mirabilis)、雷氏變形桿菌(Pr.Rettgeri)、普通變形桿菌(Pr.vulgaris)、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)或屎腸球菌(Enterococcusfaecium)?？商峒暗呐c本發(fā)明的上述方面相關(guān)的具體化合物包括下面實施例l-43(例如實施例1-39)的化合物。在本發(fā)明者們的知識上，以下式I化合物，包括如上所定義的式I(和Ia)化合物在藥物中的應用是新的。為了避免疑問，在本文中提及式I化合物包括上述與式I和Ia化合物有關(guān)的所有實施方案。在這個方面，本發(fā)明的的另一個方面提供了用于醫(yī)藥的式Ib化合物，其中式Ib化合物的定義與如上所定義的式I化合物具有相同定義，除了R4a代表(a)(V12烷基丄3—12環(huán)烷基丄3—^環(huán)烯基(其中所述后三個基團是取代的芳基或Het1基，并且并且任選被一個或多個選自下列的取代基進一步取代鹵素、硝基、CN，C卜6烷基、C2—6鏈烯基、(V6炔基丄3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代:0H、=0、卣素、C卜4烷基和C卜4烷氧基)、0R5a、S(0)nR5b、S(0)2N(R5c)(R5d)、N(R"S(0)2R5f、N(R5g)(R5h)、BLC(0)-B^RSi、芳基和Het1，并且所述C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)芳基或(d)Het2，并且條件是(a)當E代表CH時，則R3不代表一個或多個(例如1或2個)包括一個在喹啉環(huán)系的7-位上的0R8a取代基的取代基；禾口(b)當E代表N，并且R2代表H時，則R1不代表在吡咯烷環(huán)的3_位上的_0_R4a取代基，其中戶代表芳基或Het2。可提及的式Ib化合物包括這樣的化合物，其中(i)R3不代表一個或多個(例如1或2個)包括一個在喹啉環(huán)系的7-位上的0R8a取代基的取代基；(ii)R1不(例如當R2代表H時)代表在吡咯烷環(huán)的3-位上的_0_R4a取代基(例如其中R4a代表芳基或Het2的_0-R4a取代基)；(iii)當E代表N時，R2不代表芳基或Het4;和/或(iv)R1不代表哌嗪-1-基。式Ib化合物在藥物中的應用包括其作為藥物的應用。因此，本發(fā)明還提供了式Ib化合物作為藥物的應用。在本發(fā)明者們的知識上，式Ib化合物自身是新的。因此，在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了式Ib化合物。當在本文中使用時，術(shù)語"下面實施例1-43的化合物"是指這些實施例的標題化合物，即(1)6-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉；(2)6-節(jié)氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；(3)2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-6-(妣啶-3-基甲氧基)喹啉；(4)6-(4-甲磺?；?jié)氧基)_2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉；(5)6-(4-甲氧基節(jié)氧基)-2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(6)2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；(7)2-甲基-6-(5_甲基異噁唑_3_基甲氧基)_4_(3_苯基妣咯烷_1_基)喹啉；(8)4-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基_6_苯氧基喹啉；(9)4-[3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷_1_基]_2_甲基_6_苯氧基喹啉；(10)4-[3-(4-氯苯基)妣咯烷_1_基]_2_甲基_6_苯氧基喹啉；(11)[l-(2_甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)_妣咯烷-3-基]苯基胺；(12)N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(13)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)_喹啉_6_基]_2_苯基乙酰胺；(14)4-氯_N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]苯甲酰胺；(15)4-甲氧基-N-[2-甲基_4_(3_苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]苯甲酰胺；(16)2-甲基_N-[2-甲基_4_(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]苯甲酰胺；(17)妣嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺；(18)1H-吡唑-4-甲酸[2-甲基_4_(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺；(19)呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺；(20)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]煙酰胺；(21)3-甲基-3H-咪唑_4_甲酸[2_甲基_4_(3_苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺；(22)5-甲基_111-吡唑-3-甲酸[2_甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(23)噠嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)_喹啉_6_基]酰胺；(24)2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基_4_(3_苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]乙酰胺；(25)2-(4-氯苯基)-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺；(26)3，5-二甲基-異噁唑-4_甲酸[2_甲基_4_(3_苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6-基]酰胺；(27)2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-N-[2-甲基_4_(3_苯基-吡咯烷_1_基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；48(28)N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；(29)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(30)(R-或S-)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(31)(S-或R-)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(32)(4-甲氧基節(jié)基)_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(33)4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}節(jié)腈；(34)l-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]妣咯烷-2-酮；(35)N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]_3_苯基丙酰胺；(36)5-甲基-異噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)-喹啉_6_基](37)吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(38)N-[4-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；(39)2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(40(a))4-((R或S)-3-節(jié)基妣咯烷_1_基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(40(b))4-((S或R)-3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(41(a))4-[(R或S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷_1_基]-2-甲基-6-苯氧基-喹(41(b))4-[(S或R)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基—喹酰胺；啉；啉；(42(a))5_甲基_1H_吡唑_3_甲酸[2_甲基_4_((R或S)_3_苯基-吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(42(b))5-甲基-1H-吡唑_3_甲酸[2_甲基_4_((S或R)_3_苯基-吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(43(&))^[4-(0或5)-3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；(43(b))N-[4-((S或R)_3_芐基吡咯烷_1_基)_2_甲基喹啉_6_基]苯甲酰胺，及其可藥用鹽和/或溶劑化物。除了抗真菌和細菌的活性以外，式I化合物(例如式Ia或Ib化合物)還可以具有抗其他生物例如原生動物的活性。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了(i)如上所定義的式I、Ia或lb化合物在制備用于治療或預防原生動物疾病的藥物中的應用；(ii)治療或預防哺乳動物中原生動物疾病的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的如上所定義的式I、la或lb化合物；(iii)用于治療或預防原生動物疾病的式I、la或lb化合物；(iv)式I、la或lb化合物在殺死原生動物中的應用(例如離體應用)。在本發(fā)明的這些方面，式I、Ia或lb化合物可以是這樣的化合物，其中當E代表N時，R2不代表Het4(例如吡咯烷-1-基)。當用于治療或預防原生動物疾病時，式I、Ia或Ib化合物可以如下所述進行配制(即包括在藥物制劑或局部給藥用藥物組合物中，其中包含式I、Ia或Ib化合物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體)。當在本文中使用時，術(shù)語"原生動物"(及其衍生詞例如"原生動物疾病")包括下列種類和具體類型的生物(或由生物引起的感染)利什曼原蟲屬(Leishmania)(例如杜諾夫氏利什曼原蟲(Xeishmaniadonovanii));癥原蟲屬(Plasmodiumspp.);維蟲屬(Trypanosomaspp.);蘭伯氏賈第蟲(GiardiaIambiia);球蟲類(coccidia)(例如微小隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)、貝氏等孢球蟲(lsosporabelli));弓形體屬(Toxoplasma)(例如鼠弓形體(Toxoplasmagondii));結(jié)腸小袋蟲(Balantidi咖coli);阿米巴屬(amoeba)(例如內(nèi)阿米巴屬(Entamoeba)，例如溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、結(jié)腸內(nèi)阿米巴(Entamoebacoli)、哈門氏內(nèi)阿米巴(Entamoebahartmanni)禾口皮列基內(nèi)阿米巴(Entamoebapolecki));禾口小包子蟲目(Microsporidia)(例如畢氏腸微包子蟲(Enterocylozoonbie腦si)、海倫腦炎微孢子蟲(Enc印halitozoonhellem)、家兔腦細胞內(nèi)原蟲(Enc印halitozoonc皿iculi)禾口S印tataintestinalis)。式I、Ia或lb化合物可用于治療的具體病癥包括利什曼病、瘧疾、錐蟲病、弓形體病、賈第蟲病、小袋蟲病、阿米巴病(阿米巴痢疾)、隱孢子蟲病、等孢子球蟲病和微孢子蟲病。式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來制備，例如如下文所述來制備。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了制備式I化合物(例如式Ia和Ib化合物)的方法，所述方法包括[OS54](a)將式II化合物其中L1代表合適的離去基團(例如鹵素，如氯)，并且E、R2和R3如上所定義，與式III化合物反應，其中W如上所定義，所述方法在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在以下條件下進行反應高溫下(例如70-25(TC，例如通過微波加熱來達到)，并且任選在高壓下(S卩l(xiāng)個大氣壓以上)，在合適的有機溶劑，例如c^4亞烷基二醇(例如乙二醇)或(:2—4亞烷基二醇的單-或二-c卜4烷基醚(例如乙氧基乙醇)存在下，并且任選在合適的堿存在下(例如，可以將式II化合物與1-3當量(例如2-2.5當量)式III化合物在高溫下(例如在18(TC以上溫度，例如200-240°C)反應，其中任選通過微波來加熱該反應混合物，在合適的高沸溶劑(例如乙氧基乙醇存在下))；(b)對于其中E代表CH的式I化合物，將式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R2和R3如上所定義，與如上所定義的式III化合物反應，所述反應在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在以下條件下進行在室溫或高溫下(例如40-20(TC)，在硅烷化劑(例如六甲基二硅氮烷)存在下，并且任選在合適的催化劑(例如銨鹽如硫酸銨)存在下；(c)對于其中R3代表或包括-N(H)C(0)R8i取代基的式I化合物，將其中R3代表或包括_NH2取代基的相應式I化合物與式V化合物偶聯(lián)R8iC(0)L2V其中L2代表離去基團(例如0H、鹵素(例如氯或溴)或-0C(0)R8i)，并且R8i如上所定義，所述偶聯(lián)在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行(例如(i)當L2代表0H時，在偶聯(lián)劑(例如在DMF中的草酰氯；EDC;DCC;HBTU;HATU;PyBOP;或TBTU，后六種試劑可任選與催化劑例如HOBt、HOAt或HOSu聯(lián)合使用)、合適的堿(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基妣啶或DIPEA)以及合適的有機溶劑(例如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)存在下；或者(ii)當l^代表鹵素或0C(0)R8i時，在合適的堿(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)以及合適的有機溶劑(例如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)存在下)；(d)對于其中R3代表或包括-N(H)S(0^R8f取代基的式I化合物，將其中13代表或包括_NH2取代基的相應式I化合物與式VI化合物偶聯(lián)，R8fS(0)2L3VI其中1^代表離去基團(例如鹵素(例如氯)或0S(0)2D8f)，并且R8f如上所定義，所述偶聯(lián)在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在合適的溶劑(例如DCM)與合適的堿(例如吡啶)存在下進行；(e)對于其中R3代表或包括-N(H)R8h取代基，其中R8h是任選取代的C卜1Q烷基的式I化合物，將其中R3代表或包括_NH2取代基的相應式I化合物與式VII化合物，R8hlCH0VII其中R8hl代表H或(V9烷基，所述烷基任選如上文關(guān)于R8h所定義被取代，在合適的還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下反應，所述反應在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在室溫，于催化量的羧酸(例如C2—4鏈烷酸，例如乙酸)以及合適的溶劑(例如1，2-二氯乙烷)存在下進行；(f)對于其中R3代表或包括_0R8a取代基，其中R8a是任選取代的C卜1Q烷基的式I化合物，將其中r3代表或包括-oh取代基的相應式i化合物與式viii化合物偶聯(lián)，R8alL3VIII其中R8al代表d—1Q烷基，所述烷基任選如上文關(guān)于R8a所定義被取代，并且L3如上所定義，所述偶聯(lián)在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在室溫或高溫下(例如120°C)，其中任選通過使用微波來加熱該反應混合物，在堿(例如堿金屬氫化物如氫化鈉，或堿金屬碳酸鹽如碳酸銫)以及合適的溶劑(例如DMF)存在下；或(g)對于其中R1代表-N(H)-R氣其中R"代表芳基的式I化合物，將式IX化合物，IX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中E、f和W如上所定義，與式X化合物，R4alL3X其中R4al代表芳基，并且L3和芳基如上所定義，在鈀交聯(lián)催化劑(例如三-(二亞芐基丙酮)-二鈀)存在下反應，所述反應在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在高溫下(例如150°C)，其中任選通過使用微波來加熱該反應混合物，在合適的膦(例如2-二環(huán)己基_膦基-2'_二甲基氨基聯(lián)苯)、合適的堿(例如叔丁醇鈉)以及有機溶劑(例如甲苯)存在下。其中L1代表鹵素的式II化合物可以通過將如上所定義的相應式IV化合物與合適的鹵化試劑(例如三氯氧化磷)反應來制得，所述反應在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行，例如在高溫下(例如100-120°C)，任選在合適的有機溶劑(例如甲苯或二甲苯)存在下。其中rm戈表-m^取代基的式ii化合物可以這樣制得將其中rm戈表-N(^取代基的相應式II化合物還原，例如通過在合適的催化劑(例如Pd/C、Pt20或阮內(nèi)鎳)存在下，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫于合適的有機溶劑(例如乙醇)存在下進行催化氫化來還原。其中R3代表-N02取代基的式II化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或者類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如J.Chem.Soc.1367(1949)中描述的方法)來制得，例如通過將其中R3代表H的相應式II化合物與合適的硝化試劑(例如硝酸與硫酸的混合物)反應，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在高溫下(例如50-75°C)反應來制得。其中W是吡咯烷環(huán)的3-位上的一個取代基的式III化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備(例如根據(jù)或按照類似于以下文獻中公開的相關(guān)方法J.Org.Chem.55,270(1990);Synthesis1023(1991);J.Am.Chem.Soc.124(2002);J.Org.Chem.64,4273(1999);Synlett2092(2002);Med.Chem.Res.7，76(1997);或J.Org.Chem.60，4743(1995))，或者通過下列方法當中的一種方法來制備。(i)將相應的式XI化合物R1XI其中R1如上所定義，在合適的還原劑(例如氫化鋰鋁)存在下還原，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如50-75°C)于合適的有機溶劑(例如四氫呋喃)存在下進行反應。(ii)將相應的式XII化合物R1XII其中L3和R1如上所定義，與氨或式XI11化合物反應Ra-NH2XIII其中Ra代表合適的保護基(例如_CH2Ph或-OH)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如50_65°C)于合適的有機溶劑(例如四氫呋喃)以及適的堿(例如H皿ig's堿或4-二甲基氨基吡啶)存在下進行反應，然后(如果需要的話)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如通過使用Pd/C作為催化劑進行催化氫化，例如在室溫或高溫下(例如50_65°C)于合適的有機溶劑，例如乙醇或甲醇存在下進行催化氫化)除去保護基Ra。式IV化合物可以這樣制得將式XIV化合物R3~^^Xl/其中W如上所定義，與式XV化合物oo其中Rb是C卜4烷基(例如乙基)，在酸(例如多磷酸)存在下反應，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如90-105tO，在合適的有機溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷)存在下進行反應:或者，式IV化合物可通過將式XVI化合物或式XVII化合物環(huán)合來制得，OEto、0oXVII其中I^和RS如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在高溫下(例如70-25(TC，例如通過微波加熱來達到)于合適的溶劑(例如二氯苯或二苯基醚)存在下進行環(huán)合。式XI化合物可這樣制得將相應的式XVIII化合物，xv川其中Re代表鹵素、OH或C^與如上所定義的式XIII化合物反應，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下反應。例如，當IT代表0H時，可以在合適的偶聯(lián)試劑存在下，并且任選在合適的堿、合適的溶劑和/或催化劑(例如i-羥基苯并三唑水合物)存在下進行該反應?；蛘撸攊r代表鹵素(例如氯)時，該反應可以例如在室溫(或室溫以下溫度)于合適的堿和/或合適的溶劑存在下來進行。對于式XVIII化合物與式XIII化合物之間的反應，合適的偶聯(lián)時間包括例如l，l'-羰基二咪唑^，『-二環(huán)己基碳二亞胺；1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺(或其鹽酸鹽)；N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸鹽；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽；2_(1H-苯并三唑-1-基)-l，1，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽；苯并三唑-1-基氧基三_吡咯烷子基轔六氟磷酸鹽；溴_三_吡咯烷子基轔六氟磷酸鹽；2_(1H-苯并三唑-1-基)-l，1，3，3-四甲基脲鎗四氟碳酸鹽；1-環(huán)己基碳二亞胺_3-丙基氧基甲基聚苯乙烯；0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽；和0_苯并三唑-1-基-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽。此外，合適的堿包括例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二異丙基胺、氫氧化鈉、叔丁醇鉀和/或二異丙基氨基鋰?？商峒暗暮线m的溶劑包括四氫呋喃、妣啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧雜環(huán)己烷或三乙胺。其中L3代表0S(0)2R8f的式XIII化合物可以這樣制得將其中RE代表C卜9烷氧基的相應的式XVIII化合物在合適的還原劑(例如氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁)還原，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如50-70°C)于合適的有機溶劑(例如四氫呋喃)存在下還原；然后將所得二醇與式XIX化合物反應L3_S(0)2R8fXIX其中L3和R8f如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或低溫下(例如0_5°C)于合適的有機溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)以及合適的堿(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下進行反應。式XVI化合物可以通過將如上所定義的相應的式XIV與如上所定義的相應的式XV化合物反應來制得，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如100-120°C)，任選在溶劑存在下進行反應。式XVII化合物可以根據(jù)或者按照類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制得(例如在Synthesis482(1987)中描述的方法)，例如通過將如上所定義的相應的式XIV與式XX化合物反應來制得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中L4代表合適的離去基團(例如乙硫基)，并且R2如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如100-120°C)，任選在溶劑存在下進行反應。其中R1是-CH2_芳基，并且RE代表(V9烷氧基的式XVIII化合物可以這樣制得將相應的式XXI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中R"代表(V9烷氧基，與式XXII化合物反應，芳基-CH0XXII其中芳基如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如60-80°C)于合適的堿(例如NBuOK)以及合適的有機溶劑(例如叔丁醇)存在下進行反應，然后將所得鏈烯基中間體還原，例如通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行催化氫化，例如在室溫或高溫下(例如50_65°C)于催化劑(例如Pd/C)以及合適的有機溶劑(例如乙醇或甲醇)存在下進行催化氫化來還原。其中R1是-CH2_芳基，并且Re代表OH的式XVIII化合物可以這樣制得將相應的式XXIII化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中每個Rd獨立地代表C卜9烷基，與式XXIV化合物反應，芳基-CH2_L3XXIV其中芳基和1^如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如40-120°C)于合適的堿(例如K^03、Na0H、NaH、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)以及合適的有機溶劑(例如DMF、四氫呋喃、二氯甲烷或乙醇)存在下進行反應，然后將三個酯基團水解(即將每個Rd轉(zhuǎn)化成H)以及單脫羧，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在高溫下(例如50-65tO于適當酸水溶液(例如硫酸或鹽酸水溶液)以及合適的有機溶劑(例如乙醇或甲醇)存在下進行水解和單脫羧。其中RE代表C卜9烷氧基的式XVIII化合物可以這樣制得將式XXV化合物oo其中Rd如上所定義，與式XXVI化合物反應，R1-卣素XXVI其中R1和鹵素如上所定義，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如60-120°C)于合適的用于Heck偶聯(lián)的基于鈀的催化劑以及合適的有機溶劑(例如二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或四氫呋喃)存在下，以及任選在合適的堿(例如K2C03、Ag2C03、NaOAc或三乙胺)和/或助催化劑(例如H-Bi^NBr或Nal)存在下進行反應，然后將所得鏈烯基中間體催化氫化，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如在室溫或高溫下(例如50-65tO于合適的的氫化催化劑(例如Pd/C、[(R)-或(S)-DIPAMP]RhCl或[(R)-或(S)_BINAP]RU(OAC)2)以及合適的有機溶劑(例如乙醇或甲醇)存在下進行催化氫化。用于Heck偶聯(lián)的基于鈀的催化劑包含鈀(0)源(例如Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4)以及任選用于與鈀配位的適當配體(例如PPh3、P(0i-Pr)3或三-(鄰甲苯基)膦)。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XII、XIII、XIV、XV、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI化合物可以商購獲得，是文獻中已知的，或者可以通過類似于本文描述的方法制得，或者通過常規(guī)合成方法，依據(jù)標準技術(shù)，由易于獲得的原料使用合適的試劑和反應條件來制得。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI化合物中的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基上的取代基可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，通過標準官能團相互轉(zhuǎn)化，依據(jù)標準技術(shù)，由易于獲得的原料使用合適的試劑和反應條件來引入和/或相互轉(zhuǎn)化。例如，可以將芐氧基轉(zhuǎn)化成羥基等?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)從反應混合物中分離出式I化合物。例如，式I化合物可以通過轉(zhuǎn)化成酸(例如鹽酸)加成鹽(例如通過向粗產(chǎn)物中加入酸)，然后將鹽從合適的溶劑(例如甲醇或特別是乙醇)中重結(jié)晶來分離?；蛘?，可以簡單地將鹽用合適的溶劑洗滌或者在合適的溶劑存在下漿化以分離出式I化合物的純的酸加成鹽。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的可藥用衍生物還包括"保護的"衍生物和/或作為式I化合物的前藥的化合物。式I化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有互變異構(gòu)形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且因此可以表現(xiàn)出旋光和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)例如色譜法來分離非對映體?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)技術(shù)例如HPLC技術(shù)從化合物的外消旋混合物或其他混合物中分離出各種立體異構(gòu)體?；蛘?，可以通過以下方法分離出所需光學異構(gòu)體將合適的旋光性原料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應，或者衍生化(例如使用純手性酸)，然后通過常規(guī)方法(例如分步結(jié)晶、HPLC、硅膠色譜)來分離非對映體衍生物。所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，在上下文描述的方法中，可能需要通過保護基來將中間體化合物的官能團保護。希望保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。羥基的合適保護基包括任選取代的和/或不飽和的烷基(例如甲基、烯丙基、節(jié)基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氫吡喃基。羧酸的合適保護基包括C卜e烷基或芐基酯。氨基的合適保護基包括叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。官能團的保護和脫保護可以在偶聯(lián)之前或之后，或者在上述反應方案中的任何其他反應之前或之后來進行。可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)以及如下文所述來除去保護基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，為了以另外的方式，并且在某些情況下，以更方便的方式獲得式I化合物，上述各個方法步驟可以以不同順序進行，和/或各個反應可以在整個路線中的不同階段來進行(即通過加入取代基和/或進行化學轉(zhuǎn)化，與特定反應有關(guān)的上述那些中間體不同的中間體)。這可以取消或者使得必須需要保護基。所涉及的化學類型將決定需要保護基、保護基類型以及完成合成的順序。保護基的應用描述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJWFMcOmie，PlenumPress(1973)，禾口"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3"edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-lnterscience(1999)中?？梢允褂脴藴拭摫Ｗo技術(shù)(例如氫化)將式I化合物的保護的衍生物化學轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應當理解，一些式I化合物還可以稱為其他式I化合物57的"保護的衍生物"。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應當理解，一些式I化合物可用作合成一些其他式I化合物的中間體。當用于上述治療方法中時，式I化合物(例如式la或lb化合物)可以配制以對患者給藥。在這方面，根據(jù)本發(fā)明另一個方面，提供了藥物制劑，所述藥物制劑包含式I化合物(例如式Ia化合物或特別是Ib化合物)和與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。上述藥物、聯(lián)合產(chǎn)品(的成分)和藥物制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得，例如通過將式I、la或lb化合物與賦形劑混合而制得。當用賦形劑配制時，式I、la或lb化合物可以以占總混合物O.1-99.5%(例如0.5-95%)重量的濃度存在于上述藥物、聯(lián)合產(chǎn)品(的組分)和藥物制劑中。當利用任何上述藥物、聯(lián)合產(chǎn)品(的成分)和藥物制劑對患者給藥時，式I、Ia或lb化合物一般可以口服給藥、通過任何胃腸外途徑給藥或者經(jīng)由吸入給藥。對于動物，式I、la或lb化合物還可以通過將式I、la或lb化合物引入食物或飲用水中來給藥。本發(fā)明化合物的一種優(yōu)選的給藥途徑是口服。在哺乳動物(例如人)的預防性和/或治療性治療中，本發(fā)明化合物的適當日劑量包括例如在口服給藥中0.001-100mg/kg體重以及在胃腸外給藥中0.001-50mg/kg體重。在本發(fā)明的具體實施方案中，式I、Ia或Ib化合物可以局部給藥。因此，本發(fā)明提供了(I)局部給藥用藥物組合物，其中包含式I、Ia或Ib化合物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體；(II)用于局部給藥的聯(lián)合產(chǎn)品，其中包含(A)如上所定義的式I、Ia或Ib化合物，禾口(B)a如上所定義的常規(guī)抗微生物劑，其中每一成分(A)和(B)通過用可藥用輔助劑、稀釋劑或載體來配制。當在本文中使用時，術(shù)語"局部"包括提及適于對身體表面(例如皮膚或粘膜)施用的制劑。在這方面，可提及的粘膜包括以下器官的粘膜陰道、陰莖、尿道、膀胱、肛門、口(包括頰粘膜、軟上腭、舌的下表面和口的基底、鼻、咽喉(包括咽、喉、氣管和食道的粘膜)、支氣管、肺、眼睛和耳朵。關(guān)于上面的(II)，提供了聯(lián)合產(chǎn)品來用于聯(lián)合施用成分(A)與成分(B)，并因此可以作為單獨的局部給藥用制劑提供，其中這些制劑中的至少一個包含成分(A)，以及至少一個包含成分(B)，或者可以作為組合局部給藥用制劑(即作為包括成分(A)和成分(B)的單局部給藥用制劑)來提供(即配制)?？捎糜谥委熎つw或粘膜(例如消化所能達到的膜，例如口、陰道、子宮頸、肛門和直腸的膜)的病癥的局部給藥用組合物包括霜劑、膏劑、洗劑、噴霧劑、凝膠劑和無菌水溶液或懸浮液。局部給藥用組合物包括這樣的組合物，其中活性組分溶解或懸浮在本領(lǐng)域已知的皮膚病載體(例如例如水或非水凝膠、膏齊U、油包水或水包油乳液)中。這樣的載體的成分可以包括水、水緩沖液、非水溶劑(例如乙醇、異丙醇、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、glycofurol或甘油)、油類(例如礦物油例如液體石蠟、天然或合成甘油三酯例如MiglyolTM，或硅油例如二甲硅油)。根據(jù)特別是制劑的性質(zhì)及其預期應用和施用部位，采用的皮膚病載體可以包含一種或多種選自下列的組分(例如當制劑是水凝膠時，除了水以外的組分)增溶劑或溶劑(例如13-環(huán)糊精，例如羥丙基|3_環(huán)糊精或者醇或多元醇例如乙醇、丙二醇或甘油)；增稠劑(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或carbomer);膠凝劑(例如聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物)；防腐劑(例如苯甲醇、苯扎氯銨、洗必太、氯丁醇、苯甲酸酯、山梨酸鉀或EDTA或其鹽)；和pH緩沖劑(例如磷酸二氫鹽和磷酸氫鹽的混合物，或擰檬酸與磷酸氫鹽的混合物)。式1、Ia或Ib化合物在局部給藥用組合物或聯(lián)合產(chǎn)品中的量將特別取決于組合物或聯(lián)合產(chǎn)品的具體性質(zhì)及其預期應用。在任何情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠通過常規(guī)和非創(chuàng)造性方法來確定可以采用的式I、Ia或Ib化合物的量。然而，式I、Ia或Ib化合物存在于局部給藥用組合物或聯(lián)合產(chǎn)品中濃度為組合物或產(chǎn)品的0.01_25%重量(例如O.1-10%重量，例如O.1_5%重量或特別是0.5-3%(例如2%或1%)重量)?？商峒暗奶囟ň植拷o藥用組合物是包含式I化合物(例如0.5_3%，例如2%或1%重量)和以下組分的那些(a)水；(b)—種或多種極性非水溶劑(例如醇或多元醇例如乙醇、丙二醇和/或甘油)；(c)防腐劑(例如苯甲醇);(d)增稠劑(例如羥乙基纖維素)；和任選(e)pH緩沖劑(例如磷酸二氫鹽和磷酸氫鹽的混合物)。在具體組合物中，并且根據(jù)特別是式I化合物存在的量(通常，式I化合物的量越高，溶解化合物所需的極性非水溶劑的量就越大)(i)水的存在量可以為55-75%(例如60-72.5%)重量；(ii)—種或多種極性非水溶劑的存在量(總共)可以為15-40%(例如24-35%)重量；(iii)如果使用的話，甘油的存在量可以為5-25%(例如15-20%)重量；(iv)如果使用的話，乙醇的存在量可以為3-10%(例如5-8%)重量；(v)如果使用的話，丙二醇的存在量可以為2-15%(例如4-6%)重量；(vi)防腐劑的存在量可以為0.1-3%(例如約1%)重量；(vii)增稠劑的存在量可以為1-5%(例如約2%重量)。在另外的特定局部給藥用組合物中，如果采用并且當溶解在組合物的水組分中時，PH緩沖劑提供5-7范圍的pH(例如約pH5.5)。制備局部給藥用組合物例如霜劑、膏劑、洗劑、噴霧劑和無菌水溶液或懸浮液的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。制備局部給藥用組合物的合適的方法描述在例如WO95/10999、US6，974，585、W02006/048747以及任何這些參考文件中所引用的文件中。本發(fā)明的局部給藥用藥物組合物和聯(lián)合產(chǎn)品可用于治療多種皮膚或膜病癥，例如皮膚或膜感染(例如鼻粘膜、腋窩、腹股溝、會陰、直腸、皮炎性皮膚、皮膚潰瘍以及插入醫(yī)療器械例如靜脈內(nèi)針頭、插管和氣管切開術(shù)或飼管的位點的感染)，所述感染是被任何上述細菌、真菌(例如上述任何葡萄球菌、鏈球菌、分枝桿菌或假單胞菌屬微生物，例如金黃色釀膿葡萄球菌(S.aureus)(例如甲氧西林抗藥性金黃色釀膿葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)))感染?？赏ㄟ^本發(fā)明局部給藥用藥物組合物和聯(lián)合產(chǎn)品治療的具體細菌病癥還包括上文公開的皮膚和膜相關(guān)病癥，以及尋常痤瘡；紅斑痤瘡；酒渣鼻(包括紅斑毛細血管擴張性酒渣鼻、丘疹膿皰性酒渣鼻、結(jié)節(jié)性酒渣鼻和眼睛酒渣鼻)；丹毒；紅癬；深膿皰；壞疽性深膿皰；膿皰??；甲溝炎；蜂窩織炎；毛囊炎(包括熱水浴毛囊炎)；疔??；癰??；葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征；手術(shù)猩紅熱；葡萄球菌性肛周??；葡萄球菌性中毒性休克綜合征；有痘痕的角質(zhì)層分離；腋毛菌??；膿皮病；外耳道感染；綠甲綜合征；螺旋體病；壞死性筋膜炎；分枝桿菌皮膚感染(例如尋常狼瘡、瘰疬性皮膚結(jié)核、疣狀皮膚結(jié)核、結(jié)核疹、結(jié)節(jié)性紅斑、硬紅斑、結(jié)核樣麻風病或結(jié)節(jié)性麻風病的皮膚表現(xiàn)、結(jié)節(jié)性紅斑麻風病，皮膚堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(M.malmoense)、蘇加分枝桿菌(M.szulgai)、猿分枝桿菌(M.simiae)、戈登分枝桿菌(M.gordonae)、嗜血分枝桿菌(M.haemophilum)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(M.intracellular)、龜分棧桿菌(M.chelonae)(包括膿月中分枝桿菌(M.abscessus))或偶發(fā)分枝桿菌(M.fortuiturn)感染，游泳池(或養(yǎng)魚池)肉芽腫、淋巴結(jié)炎和Buruli潰瘍(Bairnsdale潰瘍、Searles'潰瘍、Kakerifu潰瘍或Toro潰瘍))；擦亂；攜帶葡萄球菌的特應性濕疹；以及染性濕疹、燒傷、擦傷和皮膚創(chuàng)傷?？赏ㄟ^本發(fā)明局部給藥用組合物和聯(lián)合產(chǎn)品治療的具體細菌病癥還包括上文公開的皮膚和膜相關(guān)病癥，以及念珠菌病(例如口咽念珠菌病、陰道念珠菌病或龜頭炎)；孢子絲菌病；癬菌病(例如角癬、股癬、頭癬、甲癬或體癬)；花斑癬；和發(fā)癬菌屬(Trichophyton)、小包子菌屬(Microsporum)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)或卵狀糠疹癬菌屬(Pityrospo進ovale))(糠秕馬拉色菌(Malasseziafurfur)真菌感染。除了上述病癥以外，本發(fā)明局部給藥用組合物和聯(lián)合產(chǎn)品可用于從需求清除的患者的皮膚或膜中有效清除(例如預防性清除)[OSOS](a)葡萄球菌(例如MRSA);(b)丙酸桿菌屬(Propionibacteria)，例如痤疫丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes);或(c)真菌(例如白色念珠菌(Candidaalbicans)、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、莢膜組織抱獎菌(Histoplasmacapsulatum)、絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccos咖)、馬拉色菌屬(Malassezia)(例如例如糠禾比馬拉色菌(Malasseziafurfur))或特別是發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如紫色發(fā)癬菌(Trichophytonviolaceum)、須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)或特另U是深紅色發(fā)癱菌(Trichophytonrubrum))。對于葡萄球菌，可以特別從皮膚(例如在手術(shù)或插入醫(yī)療器械例如靜脈內(nèi)針頭、插管和氣管切開術(shù)或飼管之前)、鼻(例如鼻孔前面)、傷口或特應性濕疹(特應性皮炎)上進行清除。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于通過局部給藥用組合物治療任何上述病癥和感染或者清除上述微生物的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用有效量的如上所定義的局部給藥用組合物或者如上所定義的聯(lián)合產(chǎn)品。類似地，提供了用于通過局部給藥用組合物治療任何上述病癥和感染或者清除上述微生物的如上所定義的局部給藥用組合物或者如上所定義的局部給藥用聯(lián)合產(chǎn)品。通過施用局部給藥用組合物和聯(lián)合產(chǎn)品殺死的微生物可以是臨床潛伏的。因此，本發(fā)明還包括在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用殺微生物有效量的根據(jù)本發(fā)明第一個方面的局部給藥用組合物或根據(jù)本發(fā)明第二個方面的聯(lián)合產(chǎn)品。當用于治療微生物感染時，式I、la或lb化合物不論是單獨施用還是與常規(guī)抗微生物劑聯(lián)合施用，優(yōu)選以小于僅使用常規(guī)抗微生物劑治療相同微生物感染所需的劑量數(shù)目的劑量數(shù)目施用(例如以小于7、6、5、4或3個劑量，例如以2個劑量，或特別是一個劑量)。在這個方面，本發(fā)明的另一個方面提供了降低治療微生物感染所需的常規(guī)抗微生物劑的劑量的方法，所述方法包括聯(lián)合施用式I、la或lb化合物。式I、la或lb化合物具有可用于殺死臨床潛伏微生物的優(yōu)點。此外，在治療微生物感染中，式I、Ia或Ib化合物可具有以下的另外優(yōu)點它們?nèi)菰S更短的治療時間(單獨或者與常規(guī)抗微生物劑聯(lián)合)，因此提高了患者順從性(通過例如需要較少或較小劑量的抗微生物劑)和/或?qū)a(chǎn)生對于常規(guī)抗微生物劑有(基因)抗藥性的微生物亞群的危險降至最小。此外，本發(fā)明化合物還具有這樣的優(yōu)點與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比，它們具有更高的效力，更小的毒性，具有更寬的活性范圍，更高的有效性，產(chǎn)生更少的反作用，或者具有其他有用的藥理性質(zhì)。生物測試可用于確定式I、Ia或Ib化合物的生物(例如殺菌或抗菌)活性的測試方法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于測定以下項目的方法(a)抗穩(wěn)定期或"持久期(persister)"細菌(即"臨床潛伏"細菌)的殺菌活性；和(b)抗對數(shù)期細菌的抗菌活性。關(guān)于上面的(b)，用于測定抗對數(shù)期細菌的活性的方法包括在標準條件下(即本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，例如在WO2005/014585中描述的那些，其公開內(nèi)容引入本文以供參考)測定受試化合物的最小抑制濃度("MIC")或最小殺菌濃度("MBC")。關(guān)于上面的(a)，用于測定抗臨床潛伏細菌的活性的方法包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知條件下(例如在NatureReviews,DrugDiscovery1，895-910(2002)中描述的那些，其公開內(nèi)容引入本文以供參考)測定受試化合物的最小穩(wěn)定(Stationary-cidal)濃度("MSC")或最小殺菌(Dormicidal)濃度("MDC")。下面描述了這樣的方法的具體實例。牛月農(nóng)件細菌的方案菌株下表中顯示了用于篩選的菌株。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>將細菌(除了鏈球菌和流感嗜血桿菌以及痤瘡丙酸桿菌)在10ml營養(yǎng)肉湯(No.2(0xoid))中于37t:生長過夜，以120rpm連續(xù)搖動。將鏈球菌和流感嗜血桿菌在Todd-Hewitt肉湯(Sigma)中于沒有搖動的條件下生長過夜。將痤瘡丙酸桿菌在10ml營養(yǎng)肉湯中于沒有搖動的條件下生長過夜。將過夜培養(yǎng)物在lOOmL生長培養(yǎng)基中稀釋(1000X)，然后在搖動或無搖動條件下培養(yǎng)10天。在前24小時以及后12-24小時，以2小時的間隔，通過菌落形成單位(CFU)計數(shù)來評估細菌存活力。從實驗培養(yǎng)物的系列10倍稀釋物中，將100iU樣本加到營養(yǎng)瓊脂平板(0xoid)和血瓊脂平板(0xoid)的一式三份平板中。將平板在37t:培養(yǎng)24小時后，計數(shù)菌落形成單位(CFU)。將平板在厭氧條件下培養(yǎng)48小時后，估計痤瘡丙酸桿菌的CFU計數(shù)。對數(shù)期培養(yǎng)物將上述過夜培養(yǎng)物用iso-sensitest肉湯進行稀釋(1000X)。然后將培養(yǎng)物在37t:于搖動下培養(yǎng)以達到logCFU6，鏈球菌、流感嗜血桿菌和痤瘡丙酸桿菌除外，它們在37t:于沒有搖動的條件下培養(yǎng)。這些培養(yǎng)物作為對數(shù)期培養(yǎng)物。穩(wěn)定期培養(yǎng)物培養(yǎng)24小時以上的培養(yǎng)物處于穩(wěn)定期。對于藥物篩選，如圖1所示使用5-6天的穩(wěn)定期培養(yǎng)物(兩個箭頭之間的期間)。將培養(yǎng)物用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋至log6，其用于和受試化合物一起培養(yǎng)。測定抗對數(shù)期培養(yǎng)物的殺菌活性在96孔平板中，將不同濃度的每一種受試化合物與對數(shù)期培養(yǎng)物一起培養(yǎng)不同時間(2、4、6、12、24小時)。然后通過所得培養(yǎng)物的分光光度計讀數(shù)(使用平板讀數(shù)計)以及通過如上所述的CFU計數(shù)來測定殺菌活性。測定抗穩(wěn)定期培養(yǎng)物的殺菌活性在96孔平板中，將不同濃度的每一種受試化合物與穩(wěn)定期培養(yǎng)物(5-6天的培養(yǎng)物)一起培養(yǎng)24小時或48小時。然后通過將所得培養(yǎng)物進行如上所述的CFU計數(shù)來確定殺菌活性。測定抗持久期細菌的殺菌活性將抗生素(例如慶大霉素)加到5-6天的穩(wěn)定期培養(yǎng)物至最終濃度為50-100yg/mL，培養(yǎng)24小時?？股靥幚?4小時后，將細胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌3次，然后重懸在PBS中。存活的細胞用作持久期菌。通過CFU技術(shù)來評估存活力。然后將持久期菌用在受試化合物的殺菌活性測定中。在96孔平板中，將不同濃度的每一受試化合物與(持久期菌)細胞懸浮液一起培養(yǎng)不同時間(24和48小時)。然后通過將所得培養(yǎng)物進行如上所述的CFU計數(shù)來確定殺菌活性。用于結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)的方案結(jié)核分枝桿菌的生長將結(jié)核分枝桿菌H37Rv在含有0.05%Tween80的補充有10%ADC的10mLMiddlebrook7H9肉湯中于沒有擾動的條件下生長最長達100天。為了在實驗處理之前獲得均勻分散的培養(yǎng)物，通過將培養(yǎng)物在2mm玻璃珠(PhilipHarrisScientific,Staffordshire,UK)存在下渦旋2分鐘，然后在水浴超聲器(BransonUltrasonicB.V.)中超聲處理5分鐘，來將培養(yǎng)物中的凝塊打破。通過在Middlebrook7H11瓊脂上的菌落形成單位(CFU)計數(shù)來確定培養(yǎng)物中存活結(jié)核分枝桿菌的數(shù)目。在含有0.05%(v/v)Tween80但是沒有ADC的Middlebrook7H9肉湯中進行培養(yǎng)物的系列10倍稀釋。然后將100樣本以一式兩份加到瓊脂平板的三分之一片段中。將平板在聚乙烯袋中于在37t:培養(yǎng)3周。測定抗對數(shù)期培養(yǎng)物的殺菌活性在96孔平板中，將不同濃度的每一種受試化合物與對數(shù)期培養(yǎng)物(4天的培養(yǎng)物)一起培養(yǎng)不同時間(4、8、16、24小時)。然后通過將所得培養(yǎng)物進行如上所述的CFU計數(shù)來測定殺菌活性。測定抗穩(wěn)定期培養(yǎng)物和持久期細菌的殺菌活性模型1-穩(wěn)定期培養(yǎng)物.將不同濃度的每一受試化合物與超聲處理的100天的培養(yǎng)物一起培養(yǎng)，每一濃度至單獨的10ml。培養(yǎng)5天后，通過將一對7H11平板用lOOiU所得培養(yǎng)物的10-倍系列稀釋物接種來確定存活CFU的計數(shù)。模型2-通過利福平選擇持久期細菌.將利福平(100mg/L)加到一組超聲處理的100天的培養(yǎng)物的每一個中，然后將培養(yǎng)物培養(yǎng)5天。培養(yǎng)第一天后，在接種培養(yǎng)物的平板中不能獲得任何菌落。通過離心用PBS洗滌兩次后，加入新鮮(并且不含利福平)7H9培養(yǎng)基至體積為10mL，并且加入與模型1相同濃度的受試化合物。再進一步培養(yǎng)7天后，通過從每一容器中取lmL接種到7H11平板中來確定CFU計數(shù)。然后將這些平板培養(yǎng)2周，并且計數(shù)和標記每一小菌落。再進一步培養(yǎng)2周后，將另外未標記的菌落(即緩慢生長的那些)加到計數(shù)中。對照實驗表明，在不含利福平的培養(yǎng)物培養(yǎng)大約4天后，開始平板計數(shù)以在次代培養(yǎng)物上產(chǎn)生菌落。模型3.方法與模型2類似，但是僅在利福平處理后3天，將不同濃度的化合物加到100天的培養(yǎng)物中。在7天培養(yǎng)期(4天候選藥物加上利福平)結(jié)束后，將所有培養(yǎng)物洗滌，用不含受試化合物的培養(yǎng)物替換。并且再培養(yǎng)7天，然后確定CFU計數(shù)。關(guān)于白色念珠菌的方案使用白色念珠菌臨床分離株。讓菌株在馬鈴薯肉湯培養(yǎng)基(Sigma-Aldrich)中于24t:生長24小時，期間以120rpm連續(xù)搖動。然后將lmL培養(yǎng)物接種到100mL新鮮的肉湯培養(yǎng)基中，在相同條件下培養(yǎng)6天。對數(shù)期培養(yǎng)物將上述24小時培養(yǎng)物用馬鈴薯葡萄糖肉湯培養(yǎng)基稀釋(IOOX)。然后將培養(yǎng)物在24t:于搖動下培養(yǎng)20-24小時，用作對數(shù)期培養(yǎng)物。將對數(shù)期培養(yǎng)物用新鮮肉湯培養(yǎng)基稀釋至CFUlog6，使用其來測定化合物的活性。穩(wěn)定期培養(yǎng)物對于藥物篩選，使用5-6天的穩(wěn)定期培養(yǎng)物。將穩(wěn)定期培養(yǎng)物用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋至CFUlog6，使用其來測定化合物的活性。測定抗對數(shù)期培養(yǎng)物的活性在96孔平板中，將不同濃度的每一種受試化合物與對數(shù)期培養(yǎng)物一起培養(yǎng)不同時間(2、4、6、12、24小時)。然后通過所得培養(yǎng)物的分光光度計讀數(shù)(使用平板讀數(shù)計)以及通過如上所述的CFU計數(shù)來測定藥物活性。測定抗穩(wěn)定期培養(yǎng)物的活性在96孔平板中，將不同濃度的每一種受試化合物與穩(wěn)定期培養(yǎng)物(5-6天的培養(yǎng)物)一起培養(yǎng)24小時或48小時。然后通過將所得培養(yǎng)物進行如上所述的CFU計數(shù)來確定活性。皮膚(局部)模型除了在體外測試抗穩(wěn)定期和對數(shù)期細菌以外，還在體內(nèi)模型中測試式I、Ia或Ib化合物，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些體內(nèi)模型。例如，為了測定化合物抗皮膚中或皮膚上的細菌的活性，可以采用的方案包括在AntimicrobialAgentsandChemother即y49(8)，3435-41(2005)中描述的方案以及下列方案。小鼠表面皮膚細菌模型(完整皮膚)從Harlan區(qū)獲得6-8周齡的ICR或BALB/c小鼠。通過腹膜內(nèi)注射200iiL鹽酸氯胺酮/塞拉嗪溶液來將小鼠麻醉。使用電動剃刀除去小鼠背部的皮毛。將2cm2(2cmXlcm)面積的皮膚用標記筆做標記。使用一次性拭子將標記的皮膚區(qū)域擦拭3次以測定皮膚上的細菌數(shù)目。將拭子上的細菌鋪在血瓊脂平板(Oxoid)上。使用對數(shù)期或穩(wěn)定期細菌或酵母培養(yǎng)物。通過離心將培養(yǎng)物濃縮以獲得1(f-l(TCFU/mL。用營養(yǎng)肉湯或PBS和甘油(50%)將細胞沉淀重新懸浮。將15-20yL細胞懸浮液加到皮膚區(qū)域(2cm2)上，其在皮膚上給出106—7CFU。讓皮膚干燥約15分鐘。將不同濃度的受試化合物溶液施加到皮膚區(qū)域上保持不同時間。如下所述評估皮膚上的細菌或酵母將小鼠安樂死后，切下皮膚的標記區(qū)域，并且加到含有l(wèi)mL水和玻璃珠(1mm)的2mL管中。使用交互搖動器(HybaidLtd,UK)將皮膚勻化45秒(速度設(shè)定6.5)或者渦旋1分鐘。通過用水或PBS洗滌3次來除去殘余受試化合物(如果受試化合物在緩沖液系統(tǒng)中沉淀，則僅使用水來進行洗滌)。將勻化物進行系列IO倍稀釋后，進行CFU計數(shù)。將100i!L樣本以一式兩份加到血瓊脂平板(Oxoid)的三分之一區(qū)域上。將細菌平板在37t:培養(yǎng)24小時或者將酵母平板在2fC培養(yǎng)48小時后，使用aCoLye(菌落計數(shù)器)來計數(shù)菌落形成單位(CFU)。小鼠表面皮膚感染模型(條帶剝離感染模型)從Harlan區(qū)獲得6-8周齡的ICR或BALB/c小鼠。通過腹膜內(nèi)注射200iiL鹽酸氯胺酮/塞拉嗪溶液來將小鼠麻醉。使用電動剃刀除去小鼠背部的皮毛。使用高溫滅菌器條帶將2cm2皮膚區(qū)域進行條帶剝離。將皮膚連續(xù)剝離10次。該操作之后，皮膚變得可見地損害，并且通過變紅和閃光來表征，但是沒有常規(guī)出血。在麻醉期間每12小時給予丁丙諾啡，最長達3天，以減輕延長的疼痛。剝離皮膚后，通過將含有得自過夜或穩(wěn)定期培養(yǎng)物的107個細胞的10L細菌細胞懸浮液置于損害皮膚區(qū)域上來開始細菌感染。在感染后0和4小時，殺死3只小鼠以評估皮膚上的CFU計數(shù)。24小時后，將不同濃度受試化合物溶液施加到皮膚區(qū)域上不同時間。在最后一次局部治療18小時后終止實驗。如下所述評估創(chuàng)傷的細菌數(shù)目將小鼠安樂死后，切下大約2cm2創(chuàng)傷區(qū)域，并且加到含有l(wèi)mL水和玻璃珠(1mm)的2mL管中。使用交互搖動器(HybaidLtd,UK)將皮膚勻化45秒(速度設(shè)定6.5)。通過用水洗滌3次來除去殘余受試化合物。將勻化物進行系列10倍稀釋后，進行CFU計數(shù)。將100iiL樣本以一式兩份加到血瓊脂平板(Oxoid)的三分之一區(qū)域上。將細菌平板在37t:培養(yǎng)24小時后，使用aCoLye(菌落計數(shù)器)來計數(shù)菌落形成單位(CFU)。下面的實施例參考附圖舉例說明了本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明，其中附圖特別給出了關(guān)于上述生物實驗的數(shù)據(jù)。圖1顯示了HT230抗感染小鼠皮膚上的穩(wěn)定期金黃色釀膿葡萄球菌的作用。將化合物HT230作為在水中的溶液來給藥，所述水溶液用10%(重量)羥丙基e-環(huán)糊精來增溶。圖2顯示了HT230抗小鼠完整皮膚上的穩(wěn)定期金黃色釀膿葡萄球菌的作用。將化合物HT230作為在水中的溶液來給藥，所述水溶液用10%(重量)羥丙基e-環(huán)糊精來增溶。圖3顯示了HT230抗小鼠完整皮膚上的穩(wěn)定期白色念珠菌的作用。將化合物HT230作為在水中的溶液來給藥，所述水溶液用io%(重量)羥丙基e-環(huán)糊精來增溶。HT230:4-(3-節(jié)基妣咯烷_1_基)_2_甲基_6_苯氧基喹啉C:對照(無治療)C+CD:通過用于溶解HT230的溶劑系統(tǒng)(即10%(重量)羥丙基P-環(huán)糊精的水溶液)治療(局部給藥)的對照組。65實施例—般實驗操作^NMR光譜是在室溫用VarianUnityInova(400MHz)分光光度計或BrukerAdvanceDRX(400MHz)分光光度計上記錄的，所述兩個分光光度計都具有三聯(lián)共振5mm探針?；瘜W位移以相對于四甲基硅烷的ppm表示。使用下列縮寫8=單峰，(1=雙峰，(1(1=雙雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。用于確定保留時間和相關(guān)質(zhì)量離子的高壓液相色譜_質(zhì)譜(LCMS)實驗是使用下列方法進行的方法A:在具有正離子電噴霧和單波長UV254nm檢測的MicromassPlatformLCT分光光度計上，使用HigginsClipeusC185micron100X3.0mm柱和lmL/分鐘流速進行實驗。對于第1分鐘，初始溶劑系統(tǒng)是含有O.1%甲酸的95%水(溶劑A)和含有O.1%甲酸的5%乙腈(溶劑B)，對于接下來的14分鐘，梯度變化至5X溶劑A和95X溶劑B。在進一步的5分鐘最終的溶劑系統(tǒng)保持恒定。方法B:在具有正離子電噴霧和單波長UV254nm檢測的MicromassPlatformZQQuadrupole分光光度計上，使用HigginsClipeusC185micron100X3.0mm柱和lmL/分鐘流速進行實驗。對于第1分鐘，初始溶劑系統(tǒng)是95%溶劑和5%溶劑B，對于接下來的14分鐘，梯度變化至5%溶劑A和95%溶劑B。在進一步的5分鐘最終的溶劑系統(tǒng)保持恒定。微波實驗是使用PersonalChemistrySmithSynthesizer或EmrysOptimizer進行，二者都使用單模式共振器和動態(tài)場調(diào)諧，二者都給出再現(xiàn)性和對照?？梢赃_到40-250°C的溫度，并且能夠達到最高達20巴的壓力。制備HPLC是使用150X20.6mm7micronGenesisC18柱進行，使用水/MeCN(+0.1%甲酸或0.1%三氟乙酸)的梯度以10ml/分鐘進行洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級份濃縮。在某些情況下，之后通過用1M鹽酸處理，然后蒸發(fā)，來將化合物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。除非另有說明，制備手性HPLC是使用250X20.6mm5micronChiralpakIA柱進行，使用二乙胺(0.1%)和乙醇(7%)在庚烷中的混合物以18mL/分鐘進行洗脫。制備例制備16-芐氧基-4-氯-2-甲基_喹啉(i)3-(4-節(jié)氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯將4-芐氧基苯胺(10g)和乙酰乙酸乙酯(6.9g)在12(TC加熱3小時。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷和戊烷的混合物洗脫。將所需級份濃縮并且將樣本蒸發(fā)，獲得了本子標題化合物(7.8g)。丄HNMR(D6-DMS0)S10.2(s，1H)，7.5-7.3(m，7H)，7.2(d，2H)，7.0(d，2H)，5.2(s，1H)，4.1(q，2H)，1.8(s，3H)，1.4(t，3H)(ii)6-節(jié)氧基-4-羥基-2-甲基喹啉將3-(4-芐氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯(3.lg;見上面的步驟(i))在二氯苯(12ml.)中在微波中于22(TC加熱45分鐘。將該反應混合物用戊烷稀釋，并且將所得沉淀過濾，用戊烷洗滌并干燥，獲得了6-芐氧基-4-羥基-2-甲基-喹啉。丄HNMR(D6_DMS0)S7.6(s，1H)，7.5—7.3(m，8H)，5.7(s，1H)，5.2(s，2H)，2.3(s，3H)(iii)6-節(jié)氧基-4-氯-2-甲基-喹啉將6-節(jié)氧基-4-羥基-2_甲基喹啉(2.6g;見上面的步驟(ii))在三氯氧化磷(40mL)中加熱回流3.5小時。然后將該混合物緩慢地加到冰/水中，并且加入碳酸鈉固體直至該溶液達到pH8.0。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgS0》，過濾并蒸發(fā)。將所得固體用乙醚研制，獲得了本標題化合物(6.4g)，為白色固體。力NMR(CDC13)S8.0(d，1H)，7.5-7.4(m，8H)，5.2(s，2H)，2.7(s，3H)制備24-氯-2-甲基_6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉將4-氯-6-碘-2_甲基喹啉(0.61g;見下面的制備6(ii))、3-妣啶基-甲醇(0.26g)、碘化銅(I)(0.038g)、碳酸銫(0.78g)、1，10-菲咯啉(0.072g)在甲苯(3mL)中在微波中于16(TC加熱40分鐘。將該反應混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫。將所需級份蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為淺粉紅色固體。4NMR(CDC13)S8.7(s，1H)，8.6(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，2H)，5.3(s，2H)，2.7(s，3H)制備34-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉(i)4-羥基-2-甲基-6-苯氧基喹啉本子標題化合物是使用類似于下面制備6(i)中描述的方法，但是使用4-苯氧基苯胺替代4-碘苯胺制備的。力NMR(D6-DMS0)S7.5(d，1H)，7.4(m，5H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，2.3(s，3H)(ii)4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉本標題化合物是使用類似于上面制備1(iii)中描述的方法，但是使用4-羥基-2-甲基-6-苯氧基喹啉(見上面的步驟(i))替代6-芐氧基-4-羥基-2-甲基喹啉制備的。4NMR(CDC13)S8.0(d，1H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，3H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，2.7(s，3H)制備4節(jié)基_(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺[OSOS](i)N-(4-羥基-2-甲基喹啉-6-基)乙酰胺本子標題化合物是使用類似于下面制備6(i)中描述的方法，但是使用4-氨基乙酰苯胺替代4-碘苯胺制備的。^NMR(D6-DMS0)S10.2(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.4(d，1H)，5.8(s，1H)，3.4(s，3H)，2.3(s，3H)(ii)6-氨基-4-氯喹啉將^(4-羥基-2_甲基喹啉-6-基)乙酰胺(0.05g;見上面的步驟(i))、甲醇(2ml.)和5N鹽酸(6mL)回流90分鐘。將該反應混合物蒸發(fā)，并且將殘余物溶解在乙酸乙酯和碳酸鈉溶液中。將有機相用水洗滌，干燥(Na2S0》，過濾并蒸發(fā)，獲得了本子標題化合物，為淺黃色固體。力NMR(D6-DMS0)S7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(s，1H)，5.8(s，2H)，2.5(s，3H)(iii)節(jié)基_(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺將6-氨基-4-氯喹啉(0.lg;見上面的步驟(ii))、苯甲醛(0.055g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.22g)在l，2-二氯乙烷中攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，并且用水洗滌，然后干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脫。將所需級份濃縮，并且將樣本蒸發(fā)至干，獲得了本標題化合物，為油狀物。丄HNMR(CDC13)S7.8(d，1H)，7.5—7.2(m，6H)，7.2(d，1H)，7.1(s，1H)，4.5(s，2H)，2.6(s，3H)制備5N_(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(1)^(4-羥基-2_甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺本子標題化合物是使用類似于下面制備6(i)中描述的方法，但是使用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺替代4-碘苯胺制備的。(ii)N-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺本標題化合物是使用類似于上面制備l(iii)中描述的方法，但是使用N-(4-羥基-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(見上面的步驟(i))替代6-節(jié)氧基-4-羥基-2-甲基喹啉制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S10.6(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(d，1H)，8.0-7.5(m，5H)，5.6(s，1H)，2.6(s，3H)制備61-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(i)4-羥基-6-碘-2-甲基喹啉將4-碘苯胺(25g)、乙酰乙酸乙酯(17.8g)和多磷酸(112.5g)在二氧雜環(huán)己烷(500mL)中回流20小時。將該反應用水(2L)稀釋，并且加入固體碳酸鈉直至該溶液達到pH10.0。通過過濾分離所得沉淀，用水洗滌并真空干燥。用乙醚研制，獲得了本子標題化合物(10g)，為白色固體。NMR(CDC13)S8.3(s，1H)，7.8(d，1H)，7.3(d，1H)，5.9(s，1H)，2.3(s，3H)(ii)4-氯-6_碘-2-甲基喹啉將4-羥基-6-碘-2_甲基喹啉(10g;見上面的步驟(i))在三氯氧化磷(70mL)中于8(TC加熱1小時。然后將該反應混合物小心地加到冰/水和碳酸鈉固體中直至該溶液達到pH8.0。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。將所得固體用乙醚研制，獲得了本子標題化合物(6.4g)，為白色固體。力NMR(CDC13)S8.5(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，2.7(s，3H)(iii)1-(4_氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮將4-氯-6-碘-2-甲基喹啉(0.61g;見上面的步驟(ii))、2-吡咯烷酮(0.24g)、碘化銅(I)(0.038g)、磷酸鉀(0.5g)和N，N'-二甲基乙二胺(0.035g)在二甲基甲酰胺(3mL)中在微波中于10(TC加熱1小時。將該反應混合物用1N氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮并且將樣本蒸發(fā)至干。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色粉末(0.2g)。4NMR(CDC13)S8.4(d，1H)，8.1(s，1H)，8.O(d，1H)，7.4(s，1H)，4.0(t，2H)，2.7(s，3H)，2.6(t，2H)，2.3(q，2H)制備72-甲基-6-硝基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉將4-氯-2-甲基-6-硝基喹啉(0.2g)、3-苯基妣咯烷(0.14g)和二異丙基_乙基胺(0.27mL)在2-乙氧基乙醇(4mL)中在微波中于20(TC加熱15分鐘。將該反應混合物用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥(N^SO》，過濾并蒸發(fā)，獲得了黃色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷、乙醇和氨的混合物(200:8:l)洗脫。將所需級份濃縮，獲得了本標題化合物，為橙色油狀物。^NMR(CDC13)S9.3(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.4—7.3(m，5H)6.5(s，1H)，4.2-3.5(m，5H)2.7(s，3H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)實施例實施例16-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉將4，6-二氯-2-甲基喹啉(0.lg)和3_苯基吡咯烷(0.15g)在2_乙氧基-乙醇(1.5mL)中在微波中于24(TC加熱IO分鐘。將該混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫。將所需級份蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為白色固體。4NMR(CDC13)S8.1(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(t，2H)，7.3(m，3H)，6.4(s，1H)，4.O(t，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.3(m，1H)LCMS(方法A)，保留時間7.90分鐘；(M+H+)323實施例26-節(jié)氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉本標題化合物是使用類似于上面實施例1中描述的方法，但是使用6-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉(見上面的制備1)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉制備的。NMR(CDC13)S8.0(m，1H)，7.5(s，1H)，7.4—7.2(m，11H)，6.4(s，1H)，5.1(s，2H)，3.9(t，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法7)，保留時間8.9分鐘;M+=396(M+H+)實施例32-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)-6-(妣啶-3-基甲氧基)喹啉鹽酸鹽該游離堿是使用類似于上面實施例1中描述的方法，但是使用4-氯-2_甲基-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉(見上面的制備2)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉制備的。通過用鹽酸處理該游離堿，然后將溶劑蒸發(fā)，獲得了本標題化合物(相應的鹽酸鹽)。丄HNMR(D6-DMS0)S14.O(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(d，1H)，8.O(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，4H)，7.3(m，1H)，6.7(s，1H)，5.4(s，2H)，4.3(t，1H)，4.1(m，2H)，3.9(t，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法B)，保留時間6.13分鐘(M+H+)39669實施例46-(4-甲磺?；?jié)氧基)_2-甲基-4-(3_苯基妣咯烷_1_基)喹啉將2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇(0.05g;見下面的實施例42)、1-溴甲基_4-甲磺?；?0.08g)、碳酸銫(0.lg)在DMF(2mL)中在微波中于12(TC加熱15分鐘。將該反應混合物用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)，獲得了油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。力NMR(CDC13)S8.0—7.8(m，3H)，7.6(d，2H)，7.5(s，1H)，7.4—7.2(m，6H)，6.5(s，1H)，5.2(d，2H)，3.9-3.6(m，4H)，3.5(m，1H)，3.0(s，3H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法A);保留時間7.77分鐘;(M+H+)473實施例56-(4-甲氧基節(jié)氧基)-2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉將2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-醇(0.05g;見下面的實施例42)與氫化鈉(60%在礦物油中的分散液；0.035g)在DMF(2mL)中攪拌15分鐘，然后加入4-甲氧基芐基溴(0.12g)。18小時后，將該反應混合物用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為乳狀固體。力NMR(CDC13)S8.6(d，1H)，7.6(s，1H)，7.4—7.2(m，8H)，6.8(d，2H)，6.2(s，1H)，5.1(d，2H)，4.1(t，1H)，3.9(m，2H)，3.8(t，1H)，3.7(s，3H)，3.6(m，1H)，2.8(s，3H)，2.5(m，1H)，2.3(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.82分鐘(M+H+)425實施例62-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉鹽酸鹽該游離堿是使用類似于上面實施例5中描述的方法，但是使用(2-溴乙基)苯替代4-甲氧基芐基溴制備的。通過用HC1(水溶液)在甲醇中處理該游離堿，然后將溶劑蒸發(fā)，獲得了本標題化合物(相應的鹽酸鹽)。丄HNMR(D6_DMS0)S13.8(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，7.4-7.2(m，10H)，6.7(s，1H)，4.4(t，2H)，4.4—3.8(m，4H)，3.6(m，1H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法A);保留時間9.1分鐘(M+H+)409實施例72-甲基-6-(5_甲基異噁唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉鹽酸^!.該游離堿是使用類似于上面實施例5中描述的方法，但是使用3-溴甲基-5_甲基異噁唑替代4_甲氧基-芐基溴制備的。通過用HC1(水溶液)在甲醇中處理該游離堿，然后將溶劑蒸發(fā)，獲得了本標題化合物(相應的鹽酸鹽)。丄HNMR(D6_DMS0)S14.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，6.4(s，1H)，5.4(s，2H)，4.4-3.9(m，4H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.0分鐘(M+H+)400實施例84-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉鹽酸鹽將4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉(0.2g;見上面的制備3)和3_節(jié)基-吡咯烷(0.3g)在2-乙氧基乙醇(4mL)中在微波中于20(TC加熱20分鐘。將該混合物用IN氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過制備HPLC純化殘余物，合并相關(guān)級份并蒸發(fā)，獲得了澄清油狀物，將其用濃鹽酸酸化，然后蒸發(fā)。用乙醚研制，獲得了本標題化合物，為白色粉末。^NMR(D6-DMS0)S14.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(t，2H)，7.3a，2H)，7.2On,4H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，3.8(m，3H)，3.5(m，1H)，2.8—2.5(m，6H)，2.O(m，1H)，1.7(m，1H)LCMS(方法A);保留時間9.02分鐘(M+H+)395在另一個制備中，在3-4當量2，4，6_三甲基吡啶存在下，將4_氯_2_甲基_6_苯氧基喹啉(leq.)和3-芐基吡咯烷(leq.)在氮氣氛下加熱至150-17(TC。獲得了4-(3-芐基吡咯烷-1-基)_2-甲基-6-苯氧基喹啉，為游離堿。實施例94-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基_6_苯氧基喹啉鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例8中描述的方法，但是使用3-(4_甲氧基苯基)吡咯烷替代3-芐基吡咯烷制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S14.1(s，lH)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(t，2H)，7.3(d，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，4H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法B);保留時間8.2分鐘(M+H+)411實施例104-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基_6_苯氧基喹啉鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例8中描述的方法，但是使用3-(4-氯苯基)吡咯烷替代3-芐基吡咯烷制備的。丄HNMR(D6_DMS0)S14.2(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，6H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法B);保留時間8.9分鐘(M+H+)416實施例11[1-(2_甲基-e-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷_3_基]苯基胺將1-(2_甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)妣咯烷-3-基胺(0.107g;見下面的實施例43)、溴苯(0.058g)、2-二環(huán)己基膦基-2'-二甲基氨基聯(lián)苯(0.023g)、三-(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0.03g)、叔丁醇鈉(0.044g)和甲苯(3mL)在微波中于15(TC加熱20分鐘。將該反應混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份蒸發(fā)，用乙醚研制，獲得了本標題化合物，為白色固體。力NMR(CDC13)S7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.4—7.2(m，3H)，7.2(t，2H)，7.l(t，lH)，7.0(d，2H)，6.8(t，1H)，6.6(d，2H)，6.4(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(q，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.4分鐘(M+H+)396實施例12N_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉_6_基]苯甲酰胺鹽酸鹽將2_甲基-6-氨基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉(0.07g;見下面的實施例45)、苯甲酰氯(0.035g)和二異丙基胺(0.065g)在二氯甲烷(3mL)中攪拌。將該反應混合物用1N氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮，然后加入鹽酸，并且將樣本蒸發(fā)至干。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色固體(0.03g)。力NMR(D6-DMS0)S13.95(s，1H)，10.8(s，1H)，9.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.0(m，3H)，7.6On，3H)，7.4On，4H)，7.3(t，1H)，6.8(s，1H)，3.8—4—4(m，4H)，3.7On，1H)，2.6(s，3H)，2.1(m，1H)LCMS(方法B);保留時間7.75分鐘(M+H+)408[1001]實施例13N_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺本標題化合物是使用類似于上面實施例12中描述的方法，但是使用苯基乙酰氯替代苯甲酰氯制備的。也將最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。丄HNMR(CDC13)S8.95(s，1H)，7.8(d，1H)，7.2-7.5(m，11H)，7.1(d，1H)，6.4(s，1H)，4.0On，2H)，3.9On，1H)，3.8(s，2H)，3.7On，1H)，3.5On，1H)，2.6(s，3H)，2.5On，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.32分鐘；(M+H+)422[1006]實施例144-氯_N-[2-甲基-4-(3_苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]苯甲酰胺鹽酸鹽[1008]本標題化合物是使用類似于上面實施例12中描述的方法，但是使用4-氯苯甲酰氯替代苯甲酰氯制備的。^NMR(D6-DMS0)S10.6(s，1H)，9.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，2H)，7.9(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.0(t，1H)，3.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法B);保留時間8.50分鐘(M+H+)442實施例154-甲氧基-N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺[1013]本標題化合物是使用類似于上面實施例12中描述的方法，但是使用4-甲氧基苯甲酰氯替代苯甲酰氯制備的。最終產(chǎn)物作為游離堿分離出來。^NMR(D6-DMS0)S10.6(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(m，3H)，7.7(d，1H)，7，4(m，4H)，7.3(t，1H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，4.0(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.3(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)72[1015]LCMS(方法A);保留時間8.30分鐘(M+H+)438[1016]實施例162-甲基-^[2_甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺本標題化合物是使用類似于上面實施例12中描述的方法，但是使用2-甲基苯甲酰氯替代苯甲酰氯制備的。最終產(chǎn)物作為游離堿分離出來。丄HNMR(D6-DMS0)S10.5(s，1H)，8.O(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4—7.2(m，9H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，4H)，2.2(m，1H)[1020]LCMS(方法B);保留時間8.14分鐘(M+H+)422[1021]實施例17吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽[1023]將2_甲基-6-氨基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉(0.07g;見下面的實施例45)、2-吡嗪甲酸(0.037g)、HATU(O.113g)和二異丙基胺(0.116g)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中攪拌15小時。將該反應混合物用IN氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮，然后加入鹽酸，并且將樣本蒸發(fā)至干。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色固體(0.045g)。丄HNMR(D6-DMS0)S11.O(s，1H)，9.4(s，1H)，8.95(m，2H)，8.9(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.5(s，1H)，4.0(m，2H)，3.8(m，2H)，3.6(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法A);保留時間7.39分鐘(M+H+)410[1026]實施例181H-吡唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6基]酰胺鹽酸鹽[1028]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用4-吡唑甲酸替代2_吡嗪甲酸制備的。1HNMR(D6-DMS0)S13.8(s，1H)，10.3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.6(s，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法B);保留時間6.40分鐘(M+H+)398實施例19呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽[1033]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用2-呋喃甲酸替代2_吡嗪甲酸制備的。力NMR(D6-DMS0)S13.7(s，1H)，10.6(s，1H)，9.2(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，7.1(s，1H)，6.7(s，1H)，4.4—3.8(m，4H)，3.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)LCMS(方法A);保留時間7.64分鐘(M+H+)398實施例20N_[2-甲基_4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]煙酰胺鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用煙酸替代2_吡嗪甲酸制備的。4NMR(D6-DMS0)S14.O(s，IH)，11.1(s，IH)，9.3(s，IH)，9.2(s，IH)，8.8(d，IH)，8.5(d，IH)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.7(m，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.8(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，IH)[1040]LCMS(方法B);保留時間6.74分鐘(M+H+)409[1041]實施例213-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基_4_(3_苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用1-甲基-5-咪唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S13.8(s，1H)，10.5(s，IH)，9.O(s，IH)，8.2(d，1H)，7.8(m，3H)，7.5-7.4(m，4H)，7.4(t，IH)，6.6(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6(m，IH)，2.6(s，3H)，2.5(m，IH)，2.2(m，IH)LCMS(方法B);保留時間5.63分鐘(M+H+)412[1046]實施例225-甲基-lH-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用5-甲基_3-吡唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S13.8(s，1H)，10.6(s，IH)，9.1(s，IH)，8.4(d，IH)，7.9(d，1H)，7.5-7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，IH)，6.6(s，IH)，4.4-3.4(m，5H)，2.6(s，3H)，2.5(m，IH)，2.3(m，4H)LCMS(方法B);保留時間7.19分鐘(M+H+)412[1051]實施例23噠嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽[1053]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用噠嗪_4-甲酸替代2_吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S13.8(s，1H)，11.4(s，IH)，9.7(s，IH)，9.5(s，IH)，9.2(s，1H)，8.4(d，IH)，8.2(s，IH)，8.O(d，1H)，7.5—7.4(m，4H)，7.3(t，IH)，6.8(s，IH)，4.4—3.8(m，4H)，3.6(m，IH)，2.6(s，3H)，2.2(m，IH)LCMS(方法B);保留時間6.52分鐘(M+H+)410[1056]實施例242-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺[1058]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用4-甲氧基苯基乙酸替代2-吡嗪甲酸制備的。NMR(CDC13)S10.4(s，IH)，8.8(s，1H)，7.6(m，3H)，7.4—7.2(m，6H)，6.8(d，2H)，6.5(s，IH)，3.9(m，2H)，3.7(m，5H)，3.5(m，3H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1(m，IH)[1060]實施例252-(4-氯苯基)-^[2_甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺[1062]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用4-氯苯基乙酸替代2_吡嗪甲酸制備的。力NMR(CDC13)S10.4(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(s，2H)，7.4—7.3(m，8H)，7.3(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.7(m，4H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)[1064]LCMS(方法A);保留時間8.73分鐘(M+H+)456實施例263，5-二甲基-異噁唑-4_甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用3，5-二甲基異噁唑-4-甲酸替代2-吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S13.5(s，lH)，10.5(s，1H)，9.0(s，1H)，8.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.3(m，1H)，4.1(m，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(m，1H)LCMS(方法B);保留時間7.42分鐘(M+H+)427[1070]實施例272-(3-甲基-異噁唑-5-基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉_6_基]乙酰胺鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用3-甲基-5-異噁唑乙酸替代2-吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S13.7(s，1H)，10.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，6.3(s，1H)，4.3(m，1H)，4.1(m，2H)，4.0(s，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，4H)LCMS(方法A);保留時間7.30分鐘(M+H+)427[1075]實施例28N_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺鹽酸鹽[1077]將2_甲基-6-氨基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉(0.07g;見下面的實施例45)、苯磺酰氯(0.041g)和吡啶(0.04g)在二氯甲烷(4mL)中攪拌。將該反應混合物用1N氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮，加入鹽酸，并且將樣本蒸發(fā)至干.從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色固體(0.035g)。[1078]^NMR(D6-DMS0)S10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(d，2H)，7.6(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4-7.3(m，9H)，6.5(s，1H)，3.8-3.4(m，5H)，2.4(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)[1079]LCMS(方法B);保留時間7.53分鐘(M+H+)444[1080]實施例29節(jié)基-[2_甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]胺[1082]將節(jié)基-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺(0.041g;見上面的制備4)和3_苯基妣咯烷在2-乙氧基乙醇(lmL)中在微波中于24(TC加熱10分鐘。將該反應混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮，并且將樣本蒸發(fā)至干。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物。^NMR(CDC13)S7.8(d，1H)，7.4—7.2(m，11H)，7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)[1084]LCMS(方法A);保留時間8.9分鐘(M+H+)394[1085]實施例30(R-或S-)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺[化87]將節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基-妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]胺(見上面的實施例29)通過手性HPLC純化，使用含有0.1%甲酸的乙腈/水進行梯度洗脫。實施例30的標題化合物首先從柱上被洗脫下來。從相關(guān)樣本中除去溶劑，獲得了單獨的對映體，為黃色粉末。^NMR(CDC13)S7.8(d，1H)，7.4—7.2(m，11H)，7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)[1089]LCMS(方法A);保留時間8.6分鐘(M+H+)394[1090]實施例31(S-或R-)芐基-[2-甲基_4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺實施例31的標題化合物是根據(jù)上面實施例30中描述的方法制備的，并且是從柱上洗脫下來的第二個化合物。從相關(guān)樣本中除去溶劑，獲得了單獨的對映體，為黃色粉末。力NMR(CDC13)S7.9(d，1H)，7.4—7.2(m，11H)7.1(d，1H)，7.O(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.8分鐘(M+H+)394實施例32(4-甲氧基節(jié)基)-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]胺[1097]將2_甲基-6-氨基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉(0.08g;見下面的實施例45)、4-甲氧基苯甲醛(0.071g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.165g)和乙酸(0.05mL)在1，2_二氯乙烷(5mL)中回流4小時。將該反應混合物用1N氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。將所需級份濃縮并且將樣本蒸發(fā)至干。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色粉末(0.Olg)。力NMR(CDC13)S7.8(d，1H)，7.4—7.2(m，7H)，7.1(d，2H)，6.8(d，2H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)[1099]LCMS(方法B);保留時間8.42分鐘(M+H+)424[1100]實施例334-{[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}節(jié)腈本標題化合物是使用類似于上面實施例32中描述的方法，但是使用4-氰基苯甲醛替代2_吡嗪甲酸制備的。4NMR(D6-DMS0)S7.6-7.5(m，4H)，7.4(t，2H)，7.3-7.2(m，3H)，7.1(d，1H)，6.7(s，1H)，6.6(t，1H)，6.4(s，1H)，4.4(m，2H)，3.6—3.2(5H)2.4(s，3H)，2.2(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法A);保留時間8.23分鐘(M+H+)419[1105]實施例34l-[2_甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]吡咯烷-2-酮[1107]將l-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(0.2g;見上面的制備6)和3_苯基吡咯烷(0.282g)在2-乙氧基乙醇中的混合物在微波中于25(TC加熱20分鐘。將該反應混合物用1N氫氧化鈉稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。從乙醚中研制，獲得了本標題化合物，為白色粉末(0.08g)。^NMR(D6-DMS0)S8.6(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4—7.3(m，4H)，7.2(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，4H)，3.7(t，2H)，3.5(m，1H)，2.5(m，1H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)[1109]LCMS(方法B);保留時間6.7分鐘(M+H+)372[1110]實施例35N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]-3-苯基丙酰胺本標題化合物是使用類似于上面實施例12中描述的方法，但是使用3-苯基丙酰氯替代苯甲酰氯制備的。最終產(chǎn)物作為游離堿分離出來。丄HNMR(D6-DMS0)S10.4(s，1H)，10.1(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(s，2H)，7.4—7.1(m，9H)，6.5(s，1H)，3.9(m，1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.8(t，2H)，2.6(t，2H)，2.5(s(3H)，2.4Gn，1H)，2.2Gn，1H)LCMS(方法B);保留時間8.18分鐘(M+H+)436[1115]實施例365-甲基-異噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用5-甲基-3-異噁唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制備的。最終產(chǎn)物作為游離堿分離出來.[1118]丄HNMR(D6-DMS0)S10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，8.O(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5—7.3(m，4H)，7.3On，1H)，6.7(s，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.7(t，2H)，3.5(m，1H)，2.5(m，6H)，2.4Gn，1H)，2.2Gn，1H)LCMS(方法A);保留時間7.90分鐘(M+H+)413[1120]實施例37吡啶-2_甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-基]酰胺鹽酸鹽[1122]本標題化合物是使用類似于上面實施例17中描述的方法，但是使用但是使用吡啶_2-甲酸替代2-吡嗪甲酸制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S14.O(s，1H)，11.3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.9(d，1H)，8.5(d，1H)，8.2(d，1H)，8.l(t，1H)，8.O(d，1H)，7.7(m，1H)，7.5—7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.4-4.0(m，4H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，1H)[1124]LCMS(方法A);保留時間7.95分鐘(M+H+)409[1125]實施例38^[4-(3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2_甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺[1127]本標題化合物是使用類似于上面實施例1中描述的方法，但是使用^(4-氯-2_甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(見上面的制備55)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉，并且用3-芐基吡咯烷替代3-苯基吡咯烷制備的。[1128]^NMR(D6-DMS0)S10.5(s，1H)，8.9(s，1H)，8.0(m，2H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5—7.4On,3H)，7.3On，4H)，7.2On，1H)，6.4(s，1H)，3.8On，3H)，3.5(t，1H)，2.8On，2H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)[1129]LCMS(方法B);保留時間8.19分鐘(M+H+)422在另一個制備中，在3-4當量2，4，6-三甲基吡啶存在下，通過將N-(4-氯_2_甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(leq.)和3-芐基吡咯烷(leq.)—起在150-17(TC于氮氣氛下加熱，獲得了本標題化合物。實施例392-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉鹽酸鹽本標題化合物是使用類似于上面實施例8中描述的方法，但是使用3-苯基吡咯烷替代3_芐基吡咯烷制備的。丄HNMR(D6-DMS0)S14.O(s，1H)，8.O(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4—7.2(m，7H)，7.2a，1H)，7.1(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2On，1H)，3.9On，2H)，3.8On，1H)，3.5On，1H)，2.7(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1(m，1H)LCMS(方法B);保留時間8.7分鐘(M+H+)381實施例40將實施例8的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的分析手性HPLC:柱250X4.6mmChiralpakIB5iim流動相庚烷/異丙醇/二乙胺70/30/0.1流速lmL/min檢測UV250nm溫度25t:分析HPLC表明兩種主要產(chǎn)物(a)保留時間7.59分鐘(49.63%曲線下總面積)；禾口(b)保留時間12.94分鐘(50.30%曲線下總面積)。使用該信息，將lOOmg實施例8的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的制備HPIX。柱250X20mmChiralpakIB5iim流動相庚烷/異丙醇/二乙胺70/30/0.1流速20mL/min檢測UV250nm溫度25。C分別收集第一個洗脫下來和第二個洗脫下來的產(chǎn)物(對映體)，提供了(a)40.5mg第一個洗脫下來的對映體(保留時間7.6分鐘)；禾口(b)41.4mg第二個洗脫下來的對映體(保留時間12.9分鐘)。(a)4-((R-或S-)_3_節(jié)基妣咯烷_1_基)_2_甲基_6_苯氧基喹啉第一個洗脫下來的對映體。通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容[1157]產(chǎn)物保留時間7.51分鐘(99.96%曲線下總面積);次要雜質(zhì)保留時間6.48分鐘(0.03%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例8)、(b)4-((S-或R-)-3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉第一個洗脫下來的對映體。通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間12.86分鐘(99.95%曲線下總面積);次要雜質(zhì)保留時間7.18分鐘(0.05%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例8)。實施例41將實施例9的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的分析手性HPLC:柱250X4.6mmChiralpakIA5iim流動相庚烷/異丙醇/乙二胺70/30/0.1流速lmL/min檢測UV280nm溫度25t:分析HPLC表明兩種產(chǎn)物(a)保留時間8.63分鐘(50.58%曲線下總面積)；禾口(b)保留時間10.42分鐘(49.42%曲線下總面積)。使用該信息，將100mg實施例9的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的制備HP1X。柱250X30mmChiralpakAD-H5iim流動相庚烷/異丙醇/二乙胺70/30/0.1流速42.5mL/min檢測UV250nm溫度25t:分別收集第一個洗脫下來和第二個洗脫下來的產(chǎn)物(對映體)，提供了(a)50.lmg第一個洗脫下來的對映體(保留時間8.6分鐘)；禾口(b)50.3mg第二個洗脫下來的對映體(保留時間10.4分鐘)。(a)4-[(R-或S-)_3_(4-甲氧基苯基)妣咯烷_1_基]_2_甲基_6_苯氧基喹啉第一個洗脫下來的對映體。通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間8.50分鐘(100.00%曲線下總面積).計算的對映體過量>99.5%;力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例9)。[1191](b)4-[(S-或R-)-3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷-1-基]_2-甲基-6-苯氧基喹啉第二個洗脫下來的對映體.通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間10.38分鐘(100.00%曲線下總面積).計算的對映體過量>99.5%;力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例9)。實施例42將實施例22的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的分析手性HPLC:柱250X4.6mmChiralpakIA5iim流動相庚烷/乙醇/乙二胺70/30/0.1流速lmL/min檢測UV280nm溫度25°C分析HPLC表明兩種產(chǎn)物(a)保留時間10.47分鐘(50.20%曲線下總面積)；禾口(b)保留時間14.15分鐘(49.80%曲線下總面積)。使用該信息，將100mg實施例22的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的制備HP1X。柱250X20mmChiralpakIA5iim流動相庚烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1流速20mlVmin檢測UV290nm溫度25t:分別收集第一個洗脫下來和第二個洗脫下來的產(chǎn)物(對映體)，提供了(a)52.lmg第一個洗脫下來的對映體(保留時間10.5分鐘)；禾口(b)44.Omg第二個洗脫下來的對映體(保留時間14.1分鐘)。(a)5_甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2_甲基_4_((R-或S_)_3-苯基-吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺第一個洗脫下來的對映體.通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間10.44分鐘(99.95%曲線下總面積)；次要雜質(zhì)保留時間14.30分鐘(0.05%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;^NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例22).(b)5_甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基_4_((S-或R-)_3_苯基_吡咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺第二個洗脫下來的對映體.[1224]通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間14.04分鐘(99.95%曲線下總面積);次要雜質(zhì)保留時間10.62分鐘(0.05%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;^NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例22).實施例43將實施例38的標題化合物的游離堿形式施加以下條件的分析手性HPLC:柱250X4.6mmChiralpakIC5iim流動相庚烷/異丙醇/乙二胺75/25/0.1流速lmL/min檢測UV280nm溫度25°C分析HPLC表明兩種產(chǎn)物(a)保留時間14.28分鐘(49.52%曲線下總面積)；禾口(b)保留時間17.56分鐘(50.48%曲線下總面積)。使用該信息，將100mg實施例38的標題化合物施加以下條件的制備HPLC。柱250X50mmChiralpakIC5iim流動相庚烷/異丙醇/二乙胺75/25/0.1流速100mL/min檢測UV250nm溫度25°C分別收集第一個洗脫下來和第二個洗脫下來的產(chǎn)物(對映體)，提供了(a)44.8mg第一個洗脫下來的對映體(保留時間14.3分鐘)；禾口(b)43.4mg第二個洗脫下來的對映體(保留時間17.6分鐘)。(a)N-[4-((R-或S-)-3-節(jié)基妣咯烷-l-基)-2-甲基喹啉_6_基]苯甲酰胺第一個洗脫下來的對映體.通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間14.16分鐘(100.00%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例38)。(b)N-[4-((S-或R-)-3-芐基吡咯烷_1_基)_2_甲基喹啉_6_基]苯甲酰胺第二個洗脫下來的對映體.通過分析HPLC分析該產(chǎn)物(在上述用于分析手性HPLC的條件下)表明以下內(nèi)容產(chǎn)物保留時間17.52分鐘(99.85%曲線下總面積)；次要雜質(zhì)保留時間14.40分鐘(0.15%曲線下總面積)。計算的對映體過量>99.5%;[1259]力NMR:與外消旋體相同的光譜(見上面的實施例38)。[1260]實施例442-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉-6-醇將6-芐氧基-2_甲基-4-(3-苯基吡咯烷-l-基)喹啉(0.3g;見實施例2above)和披鈀碳(10%;0.2g)在乙醇(8mL)中于氫氣下攪拌3小時。將該混合物過濾，然后濃縮，獲得了本標題化合物，為黃色油狀物，其不用進一步純化而直接使用。[1263]實施例451-(2_甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基胺(i)[1-(2_甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)_吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[1266]本標題化合物是使用類似于上面實施例8中描述的方法，但是使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷替代3-芐基吡咯烷制備的。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。[1267](ii)1-(2_甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基胺將得自上面步驟(i)的產(chǎn)物用三氟乙酸在二氯甲烷(1:1)中處理，蒸發(fā)后，獲得了本標題化合物，為橙色油狀物，其不用進一步純化而直接使用。[1269]實施例462-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉將2-甲基-6-硝基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉(0.29g;見上面的制備7)和披鈀碳(10%，0.2g)在乙醇(lOmL)和二氯甲烷(4mL)中于氫氣下攪拌3小時。將該反應混合物過濾并蒸發(fā)，獲得了本標題化合物，為濃稠的黃色油狀物，其不用進一步純化而直接使用。實施例47發(fā)現(xiàn)上述實施例1-46的化合物在上述生物測試中具有活性。測定的生物活性包括，在20、10或5iig/mL受試化合物，抗對數(shù)期、穩(wěn)定期和或持久期的下述類型的微生物的高于0.5(例如高于3)的log殺死金黃色釀膿葡萄球菌、甲氧西林抗藥性金黃色釀膿葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、腸球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、痤瘡丙酸桿菌和結(jié)核分枝桿菌。[1274]實際上，下列化合物具有指出的活性。(a)當以5iig/mL受試化合物測試抗穩(wěn)定期金黃色釀膿葡萄球菌時，實施例6的化合物表現(xiàn)出6.16的log殺死。(b)當以10iig/mL受試化合物測試時，實施例8的化合物表現(xiàn)出[1277](i)抗穩(wěn)定期甲氧西林抗藥性金黃色釀膿葡萄球菌的6.34的log殺死；[1278](ii)抗穩(wěn)定期無乳鏈球菌的0.97的log殺死；[1279](iii)抗穩(wěn)定期白色念珠菌的3.70的log殺死；禾口(iv)分別抗穩(wěn)定期和持久期結(jié)核分枝桿菌的5.76和2.26的log殺死。(c)當以20iig/mL受試化合物測試抗穩(wěn)定期化膿鏈球菌時，實施例9的化合物表現(xiàn)出6.42的log殺死。(d)當以5iig/mL受試化合物測試時，實施例22的化合物表現(xiàn)出[1283](i)抗穩(wěn)定期凝固酶陰性葡萄球菌的5.99的log殺死；禾口[1284](ii)抗穩(wěn)定期腸球菌的3.22的log殺死。82映HEC二羥乙基纖維素H0At=1-羥基-7-氮雜苯并三唑H0Bt=1-羥基苯并三唑H0Su=N-羥基琥珀酰亞胺HPLC=高效液相色譜LC二液相色譜m=多重峰(關(guān)于NMR)MBC=最小殺菌濃度Me=甲基min.=》#MIC=最小抑制濃度[1322]MS=質(zhì)譜NMR二核磁共振PyB0P=(苯并三唑-1-基氧基)三-吡咯烷子基轔六氟磷酸鹽q=四重峰(關(guān)于NMR)S=單峰(關(guān)于NMR)t=三重峰(關(guān)于NMR)TBTU=[N，N，N'，N'-四甲基-O-(苯并三唑-l-基)脲鎗四氟硼酸鹽]TEA=三乙胺前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有其常規(guī)含義正、仲、異和叔。權(quán)利要求式I化合物或其可藥用衍生物在制備用于殺死臨床上潛伏微生物的藥物中的應用，其中所述式I化合物由以下結(jié)構(gòu)代表其中E代表CH或N；R1代表吡咯烷基環(huán)上的1-4個取代基，每一取代基獨立地代表基團-X-R4a；X代表(a)一個鍵，(b)-O-或(C)-N(R4b)-；R4a和R4b獨立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、芳基和Het1，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代)，(c)芳基或(d)Het2；R2代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2.12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)pR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R69)(R6h)、B3-C(O)-B4-R6i、芳基和Het3，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代，(c)芳基或(d)Het4；R3代表H或在稠合苯環(huán)上的1-4個選自下列的取代基(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(O)-B6-R7i、芳基和Het5，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代，(d)OR8a，(e)S(O)rR8b，(f)S(O)2N(R8c)(R8d)，(g)N(R8e)S(O)2R8f，(h)N(R8g)(R8h)，(i)B7-C(O)-B8-R8i，(j)芳基或(k)Het6；R5a至R5i、R6a至R6i、R7a至R7i和R8a至R8i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het7)，(c)C3-10環(huán)烷基、C4-10環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、＝O，C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het8)，(d)芳基或(e)Het9，條件是當n、p、q或r分別是1或2時，則R5b、R6b、R7b或R8b不代表H；每一芳基獨立地代表C6-10碳環(huán)芳族基因，所述芳族基團可以包含1或2個環(huán)，并且可以被一個或多個選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het10，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代，(d)OR10a，(e)S(O)uR10b，(f)S(O)2N(R10c)(R10d)，(g)N(R10e)S(O)2R10f，(h)N(R10g)(R10h)，(i)B11-C(O)-B12-R10i，(j)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(k)Het11；R9a至R9i和R10a至R10i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基(所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het12，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代)，(c)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH，CN、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基)或(e)Het13，條件是當t或u分別為1或2時，則R9b或R10b不代表H；Het1至Het13獨立地代表4-14元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，所述雜環(huán)基可以包含1、2或3個環(huán)，并且可以被一個或多個選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基，所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C^烷基和C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Heta，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代，(d)OR12a，(e)＝O，(f)S(O)wR12b，(g)S(O)2N(R12c)(R12d)，(h)N(R12e)S(O)2R12f，(i)N(R12g)(R12h)，(j)B15-C(O)-B16-R12i，(k)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(l)Hetb；R11a至R11i和R12a至R12i在每次出現(xiàn)時獨立地代表(a)H，(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基(所述后五個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基、C4-12環(huán)烯基(所述后兩個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Hetc，并且所述C3-12環(huán)烷基或C4-12環(huán)烯基還可以被＝O取代)，(c)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(e)Hetd，條件是當v或w分別為1或2時，則R11b或R12b不代表H；B1至B16獨立地代表一個鍵、O、S、NH或N(R13)；n、p、q、r、s、t、u、v和w獨立地代表0、1或2；R13代表(a)C1-6烷基，(b)苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)，(c)C3-7環(huán)烷基(所述基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、＝O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或(e)Hete；Heta至Hete獨立地代表5或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1-4個獨立地選自氧、氮和/或硫的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、＝O和C1-6烷基；并且除非另有說明，否則(i)所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基以及烷氧基的烷基部分可以被一個或多個鹵素原子取代，并且(ii)所述環(huán)烷基和環(huán)烯基可以包含一個或兩個環(huán)，并且還可以與一個或兩個苯環(huán)稠合。F200880016456XC00011.tif2.權(quán)利要求1的應用，其中戶代表(a)C卜12烷基丄3—12環(huán)烷基丄3—12環(huán)烯基(所述后三個基團是取代的芳基或Het1基團，并且任選被一個或多個選自下列的取代基進一步取代鹵素、硝基、CN、(V6烷基、C2.6鏈烯基、C2—6炔基丄3—8環(huán)烷基(所述后三個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代0H、=0、鹵素、4烷基和C卜4烷氧基)、0R5a、S(0)nR5b、S(0)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(0)2R5f、N(R5g)(R5h)、B^C(0)-BLRSi、芳基和He仏并且其中C3—12環(huán)烷基或C4—12環(huán)烯基還可以被=0取代)，(c)芳基或(d)Het2。3.權(quán)利要求1或2的應用，其中式I化合物是選自下列的任何化合物(1)6-氯-2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(2)6-節(jié)氧基-2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(3)2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)_6-(妣啶-3-基甲氧基)喹啉；(4)6-(4-甲磺?；?jié)氧基)_2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉；(5)6-(4-甲氧基節(jié)氧基)-2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉(6)2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；(7)2-甲基-6-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；(8)4-(3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(9)4-[3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(10)4-[3-(4-氯苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；(11)[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]苯基胺；(12)n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(13)n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺；(14)4-氯-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(15)4-甲氧基-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(16)2-甲基-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；(17)吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(18)1H-妣唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(19)呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(20)n-[2_甲基-4-(3_苯基吡咯烷-i-基)喹啉-e-基]煙酰胺；(21)3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]酰胺；(22)5-甲基-lH-妣唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(23)噠嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(24)2-(4-甲氧基苯基)-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺；(25)2-(4-氯苯基)-^[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉-6-基]乙酰胺；(26)3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷_1_基)喹啉_6_基]酰胺；(27)2-(3-甲基-異噁唑-5-基)_n-[2-甲基-4_(3_苯基-妣咯烷_1_基)_喹啉-6-基]-乙酰胺；(28)n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；(29)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(30)(R-或S-)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(31)(S-或R-)節(jié)基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(32)(4-甲氧基節(jié)基)_[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；(33)4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}節(jié)腈；(34)1-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]妣咯烷-2-酮；(35)n-[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉-6-基]_3_苯基丙酰胺；(36)5-甲基-異噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)-喹啉-6-基]酰胺；(37)吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；(38)n-[4-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；(39)2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基妣咯烷-1-基)喹啉，及其可藥用鹽和/或溶劑化物。4.權(quán)利要求3的應用，其中式I化合物是2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基妣咯烷-l-基)喹啉；4-(3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4_[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉鹽酸鹽；5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；N_[4-(3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，或其可藥用鹽和/或溶劑化物。5.權(quán)利要求3的應用，其中式I化合物由式Ia代表，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Rla代表_X-R4a;R"代表H或者在吡咯烷基環(huán)上的一個或兩個取代基，每一取代基獨立地代表基團-X-R4a;并且E、X、R2、R3如權(quán)利要求1中所定義，且R4a如權(quán)利要求2中所定義。6.權(quán)利要求5的應用，其中E代表CH;R化代表H;-X-R4a代表(a)苯基，所述苯基任選被一個或多個選自鹵素和甲氧基的取代基取代，(b)CH2-苯基，所述基團的苯基部分任選被一個或多個選自鹵素和甲氧基的取代基取代，或(c)NH-苯基，所述基團的苯基部分任選被一個或多個選自鹵素和甲氧基的取代基取代，!^代表甲基；RM戈表在稠合苯環(huán)上的l或2個取代基，包括在喹啉環(huán)系的6-位上的至少一個取代基，其中每一所述取代基獨立地選自鹵素、0R8a、N(H)S(0)2R8f、N(H)(R8h)、_N(H)C(0)R8i或Het6;R8a代表(a)苯基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，(b)被苯基取代的C卜2烷基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)^H3或(c)被Het7取代的(V2烷基；R8f代表苯基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3;R8h代表被苯基取代的C卜2烷基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)2CH3;R8i代表(a)苯基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，(b)被苯基取代的C卜3烷基，所述苯基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、CN、甲基、甲氧基和S(0)^H3，(c)被Het7取代的(V2烷基，或(d)Het9;Het6代表吡咯烷-l-基，所述基團被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和=0;Het7和Het9獨立地代表5或6元芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1_3個選自氧和/或氮的雜原子，所述雜環(huán)基可以被一個或多個選自鹵素和甲基的取代基取代。7.權(quán)利要求5或6的應用，其中在式Ia化合物中，結(jié)構(gòu)片段在與Rla連接的C-原子上呈R構(gòu)型。8.權(quán)利要求7的應用，其中所述式Ia化合物是選自下列的任何化合物4-((R)-3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4_[(R)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((R)-3-苯基吡咯烷_1_基)喹啉-6-基]酰N-[4-((R)-3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，及其可藥用鹽和/或溶劑化物。9.權(quán)利要求5或6的應用，其中在式Ia化合物中，結(jié)構(gòu)片段在與Rla連接的C-原子上呈S構(gòu)型。10.權(quán)利要求9的應用，其中所述式Ia化合物是選自下列的任何化合物4-((S)-3-節(jié)基妣咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；4-[(S)-3-(4-甲氧基苯基)妣咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((S)-3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰N-[4-((S)-3-節(jié)基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，及其可藥用鹽和/或溶劑化物。11.用于在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的權(quán)利要求i-io任一項中所定義的式I化合物。12.在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求i-io任一項中所定義的式I化合物。13.權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物在殺死臨床潛伏微生物中的應用。14.權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物在制備用于治療或預防微生物感染的藥物中的應用。15.用于治療或預防哺乳動物中微生物感染的權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物。16.治療或預防哺乳動物中微生物感染的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物。17.權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物在殺死微生物中的應用。18.權(quán)利要求13或17的應用，其中所述應用是離體應用。19.權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物作為滅菌劑或防腐劑的應用。20.將物體滅菌的方法，所述方法包括給所述物體施用權(quán)利要求l-10任一項中所定義的式I化合物。21.保存無機材料或有機材料的方法，所述方法包括將所述材料與權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物接觸、組合或混合。22.權(quán)利要求1或14的應用，其中式I化合物是藥物中單獨的殺微生物劑或抗微生物劑。23.聯(lián)合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(A)權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物，禾口(B)常規(guī)抗微生物劑，其中每一成分(A)和(B)通過與可藥用輔助劑、稀釋劑或載體來混合。24.權(quán)利要求22的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述常規(guī)抗微生物劑是青霉素類(任選與|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合)，頭孢菌素類，單環(huán)e-內(nèi)酰胺類，培南類(任選與腎酶抑制劑例如cilastatin聯(lián)用)，1_氧雜_P_內(nèi)酰胺類，四環(huán)素類，氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類，酮基大環(huán)內(nèi)酯類，lincosamine，克林霉素，2-磷酸克林霉素，酚類，甾類，糖肽類，噁唑烷酮類，鏈陽性菌素類(或鏈陽性菌素類的組合)，多粘菌素類，溶葡球菌酶，放線菌素，actinonin，7-氨基放線菌素D，抗霉素A，抗疼素，桿菌肽，環(huán)孢菌素A，棘霉素、短桿菌肽類，myxothiazol，乳鏈菌肽，paracelsin，纈氨霉素，紫霉素，脂多肽類，磺酰胺類(任選與甲氧芐啶聯(lián)合)，甲氧芐啶，異煙肼，利福平，利福布丁，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，鏈霉素，氨苯砜，氯法齊明，硝基咪唑類，硝基呋喃類，喹諾酮類，重氮絲氨酸，苯丁抑制素，D-環(huán)絲氨酸，1，10-菲咯啉，6-重氮基_5-氧代-L-正亮氨酸，L-丙氨?；?L-l-氨基乙基-膦酸，金霉酸類，Benzochinoides，香豆素糖苷，卣卡班，表聚硫代哌嗪二酮類，淺藍菌素，葡糖胺類，星形孢菌素，大環(huán)內(nèi)酰胺類，紫杉烷類，他汀類，多酚酸類，拉沙里菌素A，羅奴霉素A，莫能菌素，尼日利亞菌素，沙利霉素，鐮孢菌酸，殺稻瘟菌素S，華光霉素、諾爾絲菌素，嘌呤霉素，腺嘌呤9-13-D-阿拉伯呋喃糖苷，5-氮雜胞苷，冬蟲夏草菌素，間型霉素A，塊菌素，衣霉素，烏洛托品(六亞甲基四胺)，殺粉蝶素A，stigmatellin，放線酮，茴香霉素，安普霉素，香豆霉素Al，L(+)-乳酸，細胞松弛素類，吐根堿，離子霉素，唑類抗真菌劑，多烯類抗真菌劑，灰黃霉素，卡泊芬凈或氟胞嘧啶(所述后兩種抗真菌劑任選聯(lián)合使用)，或烯丙基胺類抗真菌劑。25.權(quán)利要求23或24的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是藥物制劑，所述藥物制劑包含權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物與權(quán)利要求23或24中所定義的常規(guī)抗微生物劑或其可藥用衍生物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。26.權(quán)利要求23或24的聯(lián)合產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品是藥盒，所述藥盒包括成分(I)藥物制劑，所述藥物制劑包含權(quán)利要求i-io任一項中所定義的式I化合物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體；禾口(II)藥物制劑，所述藥物制劑包含權(quán)利要求23或24中所定義的常規(guī)抗微生物劑或其可藥用衍生物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體，其中成分(I)和(II)分別以適于彼此聯(lián)合給藥的形式提供。27.包含權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物和常規(guī)滅菌劑或其鹽和/或溶劑化物的制劑。28.權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于殺死臨床潛伏微生物的藥物中的應用。29.用于在感染潛伏微生物的哺乳動物中殺死臨床潛伏微生物的權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品。30.殺死哺乳動物中臨床潛伏微生物的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品。31.權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療或預防微生物感染的藥物中的應用。32.用于治療或預防哺乳動物中微生物感染的權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合A口廣PRo33.預防或治療哺乳動物中微生物感染的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品。34.如權(quán)利要求2-10任一項中所定義的式I化合物，條件是(a)當E代表CH時，則R3不代表一個或多個包括一個在喹啉環(huán)系的7-位上的0R8a取代基的取代基；(b)當E代表N，并且R2代表H時，則R1不代表在吡咯烷環(huán)的3-位上的-0-R4a取代基，其中戶代表芳基或Het2;(c)當E代表N時，則R2不代表芳基或Het4;禾口(d)R1不代表哌嗪-l-基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中E代表CH;并且R4a代表C卜2烷基，所述烷基被一個或多個選自苯基的取代基取代(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、CN、(V3烷基和0R^)，或苯基(所述苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、CN、(V3烷基和OR1Qa)。36.用作藥物的權(quán)利要求34或35的化合物。37.藥物制劑，所述制劑包含權(quán)利要求34或35中所定義的式I化合物以及與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。38.制備權(quán)利要求34或35中所定義的式I化合物的方法，所述方法包括(a)將式II化合物■1II、2NT、R其中L1代表離去基團，并且E、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，與式III化合物反應，,1，-川H其中R1如權(quán)利要求1中所定義；(b)對于其中E代表CH的式I化合物，將式IV化合物IV其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，與如上所定義的式III化合物反應；(c)對于其中R3代表或包括-N(H)C(0)R8i取代基的式I化合物，將其中13代表或包括_NH2取代基的相應式I化合物與式V化合物偶聯(lián)R8iC(0)L2V其中L2代表離去基團，并且R8i如權(quán)利要求1中所定義；(d)對于其中R3代表或包括-N(H)S(0^R8f取代基的式I化合物，將其中13代表或包括-NH2取代基的相應式I化合物與式VI化合物偶聯(lián)，R8fS(0)2L3VI其中L3代表離去基團，并且R8f如權(quán)利要求1中所定義；(e)對于其中R3代表或包括-N(H)R8h取代基，其中R8h是任選取代的C卜1Q烷基的式I化合物，將其中R3代表或包括_NH2取代基的相應式I化合物與式VII化合物，R8hlCH0VII其中R8hl代表H或C卜9烷基，所述烷基任選如權(quán)利要求1中關(guān)于R8h所定義被取代，在還原劑存在下反應；(f)對于其中R3代表或包括_0R8a取代基，其中R8a是任選取代的C卜1Q烷基的式I化合物，將其中R3代表或包括-0H取代基的相應式I化合物與式VIII化合物偶聯(lián)，R8alL3VIII其中R8al代表C卜1Q烷基，所述烷基任選如權(quán)利要求中關(guān)于R8a所定義被取代，并且L3如上所定義；或(g)對于其中R1代表-^11)-^，其中R"代表芳基的式I化合物，將式IX化合物其中E、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，與式X化合物，R4alL3X其中R^代表芳基，！^如上所定義，并且芳基如權(quán)利要求1中所定義，在鈀交聯(lián)催化劑存在下反應；或(g)將權(quán)利要求34或35中所定義的式I化合物的保護的衍生物脫保護。39.權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物或者權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品在制備用于治療或預防下列病癥的藥物中的應用肺結(jié)核、炭疽、膿腫、尋常痤瘡、紅斑痤瘡、酒渣鼻、放線菌病、細菌性痢疾、細菌性結(jié)膜炎、細菌性角膜炎、肉毒中毒、Buruli潰瘍、骨和關(guān)節(jié)感染、支氣管炎(急性或慢性)、波狀熱、燒傷傷口、貓抓熱、蜂窩織炎、毛囊炎、軟下疳、膽管炎、膽囊炎、皮膚白喉、囊性纖維變性、膀胱炎、彌漫性泛細支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾病、積膿癥、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、傷寒、腸炎、附睪炎、會厭炎、丹毒、類丹毒、紅癬、深膿皰、壞疽性深膿皰、眼睛感染、疔、Gardnerella陰道炎、胃腸道感染、生殖感染、齦炎、淋病、腹股溝肉芽腫、Haverhill熱、攜帶葡萄球菌的特應性濕疹、感染性濕疹、感染性燒傷、感染性擦傷、感染性皮膚創(chuàng)傷、牙齒手術(shù)后的感染、口腔區(qū)域的感染、與修復術(shù)有關(guān)的感染、腹內(nèi)膿腫、Legionnaire's病、麻風病、鉤端螺旋體病、利斯特氏菌病、肝臟膿腫、Lyme病、性病淋巴肉芽腫、乳腺炎、乳突炎、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、足分支菌病、諾卡氏菌病、非特異性尿道炎、眼炎、骨髓炎、耳炎、睪丸炎、胰腺炎、甲溝炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、與闌尾炎有關(guān)的腹膜炎、咽炎、蜂窩織炎、品他病、瘟疫、胸膜滲漏、肺炎、手術(shù)后傷口感染、手術(shù)后氣性壞疽、前列腺炎、假膜性結(jié)腸炎、鸚鵡熱、肺氣腫、腎盂腎炎、膿皮病、疔病、癰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、手術(shù)猩紅熱、葡萄球菌性肛周病、葡萄球菌性中毒性休克綜合征、有痘痕的角質(zhì)層分離、腋毛菌病、外耳道感染、綠甲綜合征、螺旋體病、壞死性筋膜炎、分枝桿菌皮膚感染、Q熱、鼠咬熱、網(wǎng)狀細胞增多、Ritter's病、沙門氏菌病、輸卵管炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒性感染、敗血癥、竇炎、皮膚感染、梅毒、系統(tǒng)感染、扁桃體炎、中毒性休克綜合征、砂眼、土拉菌病、傷寒、斑疹傷寒、尿道炎、傷口感染、雅司疹、曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦亂、毛霉菌病、癬、甲真菌病、花斑糠疹、癬菌病和孢子絲菌病或者被MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、雷氏變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌或屎腸球菌的感染。40.用于治療或預防下列病癥的權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物或者權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品肺結(jié)核、炭疽、膿腫、尋常痤瘡、紅斑痤瘡、酒渣鼻、放線菌病、細菌性痢疾、細菌性結(jié)膜炎、細菌性角膜炎、肉毒中毒、Buruli潰瘍、骨和關(guān)節(jié)感染、支氣管炎(急性或慢性)、波狀熱、燒傷傷口、貓抓熱、蜂窩織炎、毛囊炎、軟下疳、膽管炎、膽囊炎、皮膚白喉、囊性纖維變性、膀胱炎、彌漫性泛細支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾病、積膿癥、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、傷寒、腸炎、附睪炎、會厭炎、丹毒、類丹毒、紅癬、深膿皰、壞疽性深膿皰、眼睛感染、疔、Gardnerella陰道炎、胃腸道感染、生殖感染、齦炎、淋病、腹股溝肉芽腫、Haverhill熱、攜帶葡萄球菌的特應性濕疹、感染性濕疹、感染性燒傷、感染性擦傷、感染性皮膚創(chuàng)傷、牙齒手術(shù)后的感染、口腔區(qū)域的感染、與修復術(shù)有關(guān)的感染、腹內(nèi)膿腫、Legionnaire's病、麻風病、鉤端螺旋體病、利斯特氏菌病、肝臟膿腫、Lyme病、性病淋巴肉芽腫、乳腺炎、乳突炎、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、足分支菌病、諾卡氏菌病、非特異性尿道炎、眼炎、骨髓炎、耳炎、睪丸炎、胰腺炎、甲溝炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、與闌尾炎有關(guān)的腹膜炎、咽炎、蜂窩織炎、品他病、瘟疫、胸膜滲漏、肺炎、手術(shù)后傷口感染、手術(shù)后氣性壞疽、前列腺炎、假膜性結(jié)腸炎、鸚鵡熱、肺氣腫、腎盂腎炎、膿皮病、疔病、癰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、手術(shù)猩紅熱、葡萄球菌性肛周病、葡萄球菌性中毒性休克綜合征、有痘痕的角質(zhì)層分離、腋毛菌病、外耳道感染、綠甲綜合征、螺旋體病、壞死性筋膜炎、分枝桿菌皮膚感染、Q熱、鼠咬熱、網(wǎng)狀細胞增多、Ritter's病、沙門氏菌病、輸卵管炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒性感染、敗血癥、竇炎、皮膚感染、梅毒、系統(tǒng)感染、扁桃體炎、中毒性休克綜合征、砂眼、土拉菌病、傷寒、斑疹傷寒、尿道炎、傷口感染、雅司疹、曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦亂、毛霉菌病、癬、甲真菌病、花斑糠疹、癬菌病和孢子絲菌病或者被MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、雷氏變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌或屎腸球菌的感染。41.治療或預防哺乳動物中下列病癥的方法肺結(jié)核、炭疽、膿腫、尋常痤瘡、紅斑痤瘡、酒渣鼻、放線菌病、細菌性痢疾、細菌性結(jié)膜炎、細菌性角膜炎、肉毒中毒、Buruli潰瘍、骨和關(guān)節(jié)感染、支氣管炎(急性或慢性)、波狀熱、燒傷傷口、貓抓熱、蜂窩織炎、毛囊炎、軟下疳、膽管炎、膽囊炎、皮膚白喉、囊性纖維變性、膀胱炎、彌漫性泛細支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾病、積膿癥、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、傷寒、腸炎、附睪炎、會厭炎、丹毒、類丹毒、紅癬、深膿皰、壞疽性深膿皰、眼睛感染、疔、Gardnerella陰道炎、胃腸道感染、生殖感染、齦炎、淋病、腹股溝肉芽腫、Haverhill熱、攜帶葡萄球菌的特應性濕疹、感染性濕疹、感染性燒傷、感染性擦傷、感染性皮膚創(chuàng)傷、牙齒手術(shù)后的感染、口腔區(qū)域的感染、與修復術(shù)有關(guān)的感染、腹內(nèi)膿腫、Legionnaire's病、麻風病、鉤端螺旋體病、利斯特氏菌病、肝臟膿腫、Lyme病、性病淋巴肉芽腫、乳腺炎、乳突炎、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、足分支菌病、諾卡氏菌病、非特異性尿道炎、眼炎、骨髓炎、耳炎、睪丸炎、胰腺炎、甲溝炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、與闌尾炎有關(guān)的腹膜炎、咽炎、蜂窩織炎、品他病、瘟疫、胸膜滲漏、肺炎、手術(shù)后傷口感染、手術(shù)后氣性壞疽、前列腺炎、假膜性結(jié)腸炎、鸚鵡熱、肺氣腫、腎盂腎炎、膿皮病、疔病、癰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、手術(shù)猩紅熱、葡萄球菌性肛周病、葡萄球菌性中毒性休克綜合征、有痘痕的角質(zhì)層分離、腋毛菌病、外耳道感染、綠甲綜合征、螺旋體病、壞死性筋膜炎、分枝桿菌皮膚感染、Q熱、鼠咬熱、網(wǎng)狀細胞增多、Ritter's病、沙門氏菌病、輸卵管炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒性感染、敗血癥、竇炎、皮膚感染、梅毒、系統(tǒng)感染、扁桃體炎、中毒性休克綜合征、砂眼、土拉菌病、傷寒、斑疹傷寒、尿道炎、傷口感染、雅司疹、曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦亂、毛霉菌病、癬、甲真菌病、花斑糠疹、癬菌病和孢子絲菌病或者被MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、雷氏變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌或屎腸球菌的感染，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求i-io任一項中所定義的式I化合物或者權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品。42.降低治療微生物感染所需常規(guī)抗微生物劑的劑量的方法，所述方法包括聯(lián)合施用權(quán)利要求i-io任一項中所定義的式I化合物。43.權(quán)利要求33的治療或預防微生物感染的方法，其中與不存在式I化合物時治療微生物感染所需的常規(guī)抗微生物劑的量相比，治療微生物感染所需的常規(guī)抗微生物劑的量被降低。44.權(quán)利要求l-10任一項中所定義的式I化合物在制備用于治療或預防原生動物疾病的藥物中的應用，條件是在式I化合物中，當E代表N時，則R2不代表吡咯烷-1-基。45.用于治療或預防原生動物疾病的權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物，條件是在式I化合物中，當E代表N時，則R2不代表吡咯烷-1-基。46.治療或預防哺乳動物中原生動物疾病的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求1-10任一項中所定義的式I化合物，條件是在式I化合物中，當E代表N時，則R2不代表吡咯烷-l-基。47.權(quán)利要求44的應用、權(quán)利要求45的化合物或權(quán)利要求46的方法，其中在式I化合物中，R2代表H、C卜8烷基、C2—8鏈烯基、C2—8炔基或C3—6環(huán)烷基，所述后四個基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、甲基和甲氧基。48.權(quán)利要求23-26任一項中所定義的聯(lián)合產(chǎn)品或權(quán)利要求37的藥物制劑，其中所述產(chǎn)品或制劑是用于具備給藥的產(chǎn)品或制劑。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于殺死臨床潛伏微生物的藥物中的應用，其中R1、R2、R3和E具有說明書中給出的含義。本發(fā)明還提供了式(I)化合物在治療微生物感染中的應用，以及一些式(I)化合物化合物自身。文檔編號A61K31/517GK101795688SQ200880016456公開日2010年8月4日申請日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日發(fā)明者A·科亞特斯,H·J·戴克,M·C·貝斯維克,S·M·克拉姆普,T·D·帕林,Y·胡申請人:赫爾珀比治療有限公司