專利名稱：作為緩激肽b1拮抗劑的新的非肽衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)表示的非-肽衍生物及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，它們用于治療或預(yù)防疼痛和炎癥性過程。本發(fā)明還涉及式化合物的制備方法和包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
激肽是在血漿和外周組織中因?qū)M織損傷或感染響應(yīng)而在激肽釋放酶催化裂解 激肽原之后形成的內(nèi)源性肽。激肽在伴隨疼痛和炎癥的病理生理學(xué)過程中起重要作用。 它們的生物學(xué)作用被兩個G-蛋白偶聯(lián)膜受體介導(dǎo)，所述受體表示為Bl和B2。Bl和B2 受體都已被克隆[Biochem. Biophys. Res. Commun.，184 (1992) 260-268 和 J. Biol. Chem.， 269 (1994) 21583-21586]，調(diào)節(jié)它們的表達、自我維修和信號功能的機理正處于深入研究中 [Mol. Pharmacol.，56 (1999)325-333 和 J. Cell. Physiol. 193(2002)275-286]。第一組激肽——緩激肽(BK)和胰激肽(LysBK)優(yōu)選地通過刺激組成型表達和快 速脫敏的B2受體起作用，其廣泛分布于很多組織。另一方面，它們的活性羧肽酶代謝物—— 第二組激肽ClesArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)激活可誘導(dǎo)的和非-脫敏的Bl受 體，其幾乎不在非病理狀況下表達。通常Bl受體快速出現(xiàn)在不同性質(zhì)的損傷(組織創(chuàng)傷、 感染等)之后。因此Bl受體增量調(diào)節(jié)似乎是一般性響應(yīng)的一部分，所述一般性響應(yīng)包括 酶、受體、自身有效物質(zhì)、細胞因子和趨化因子的局部共_表達(最終增量調(diào)節(jié))，它們眾所 周知地在組織對不同類型損傷的早期和晚期的響應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在動物模型中已經(jīng)證明，在慢性炎癥狀態(tài)中存在從B2至Bl的功能優(yōu)勢的轉(zhuǎn)換。B2 受體涉及炎癥和疼痛反應(yīng)的急性期，而Bl受體涉及這種反應(yīng)的慢性期。在炎癥和疼痛的轉(zhuǎn) 導(dǎo)中涉及激肽受體，這已經(jīng)得到了對缺乏緩激肽Bl受體的小鼠的研究結(jié)果的支持。Bl受 體缺乏型小鼠與野生型小鼠在感覺功能方面不同，顯示增加的對有害的化學(xué)刺激和熱刺激 的痛覺缺失閾值和在炎癥部位的多形核白細胞蓄積的明顯減少[PNAS，97 (2000) 8140-8145 和Neuropharmacology^ (2001) 1006-1012]。此外，在Bl受體缺乏型小鼠中的最初發(fā)現(xiàn)是 傷害感受中的中樞激肽受體的作用的直接證據(jù)，其暗示在Bl-受體敲除小鼠中觀察到的痛 覺減退是部分地因為在脊髓中減少的中樞致敏。但是，除了上述變化，Bl敲除小鼠表面上 是正常的，沒有任何明顯的病理變化。除了在外周上Bl受體的基礎(chǔ)表達的證據(jù)，最近越來越多的證據(jù)顯示Bl受體在 某些神經(jīng)元元件中“中央地”組成性表達，所述神經(jīng)元元件也包括脊髓和某些高級結(jié)構(gòu)。 這些受體的功能是不清楚的，但是它們已涉及疼痛傳遞和痛覺過敏。因此，Bl受體拮抗 劑被認為適用于減輕疼痛，其不僅僅通過外周部位，而且如果它們也阻斷中樞Bl受體， 則它們可能具有更廣譜的鎮(zhèn)痛效果[NeuroIteport 11(2000)4003-4005 ；NeuroReport, 12(2001)2311-2313 ；Neuroscience 107(2001)665—673 禾口 Neuroscience Letters 294(2000)175-178]。以科學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，緩激肽受體通過幾種方式涉及介導(dǎo)疼痛和痛覺過敏。Bl受體拮抗劑可能具有多種作用方式。它們具有(1)通過抑制其他產(chǎn)生疼痛的介質(zhì)的釋放而產(chǎn)生的對傷害感受器的間接(“外周”)效果。在誘導(dǎo)炎癥時在與感覺神經(jīng)元相鄰的細胞(巨噬 細胞、成纖維細胞或內(nèi)皮細胞)上出現(xiàn)N. B. Bl受體，該受體涉及釋放敏化或激活傷害感受 器的介質(zhì)(前列腺素、細胞因子和一氧化氮)。(2)對(組成性地)表達Bl受體的傷害感 受器或在誘導(dǎo)時的直接(“外周’)效果。和(3)對在脊髓的表面背側(cè)角中的疼痛處理的 ‘中樞’效果。因此，口服有效的非-肽類緩激肽Bl受體拮抗劑可能是治療慢性炎性疼痛中的潛 在治療劑。幾個專利和專利申請描述了緩激肽Bl受體拮抗劑，其具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這 些文件是例如為下列國際專利申請:W0200075107, W002076964, W004054584, W002099388, W005004810。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)了一類對緩激肽Bl受體具有高度親和力和超過對緩激肽B2受體的選擇 性的非_肽衍生物。所述的選擇性特別重要，因為不期望的化合物的副作用被非常顯著地 降低。本發(fā)明涉及新的式(I)的非-肽衍生物，及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和 /或水合物和/或溶劑合物 其中R1是氫原子或C1-C4烷基；R2 選自(1)氫原子；(2)C1-C6 直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2 ； (4)-(CH2)n_0H ； (5)-(CH2)n-CO-NH2 ； (6)-(CH2)n-COORe ； (7)任選被一個或多個羥基或鹵原子取代的芐基； 或R1、R2與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)；R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；商原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4 烷基取代的氨基；三氟甲基;c「c4烷基 ’c「c4烷氧基；三氟甲氧基 ’c「c4烷氧羰基；-c(= 0)-NH2或羥基；Q選自(1)氧原子；(2)硫原子；Z 選自

其任選被-(CH2) "r0H基團或-(CH》n-X-P基團取代；
其任選被一個或多個c「c4烷基，一個或多個鹵原子，_(CH2)
m-0H基團，-(CH2) m-NH2基團，-(CH2) m-C0"NH2基團，三氟甲基，氧代基團，-(CH2) m_CN基 團；-NH-CO-(C1-C4 烷基)基團，-NH-SO2-(C1-C4 烷基)基團，-(CH2)m-COORe 基團，-CO-NRcRd 基團，-(C1-C4 烷氧基)基團，-NH-CO-(CH2)m-CF3 基團，-NH-SO2-CH2-F3 基團取代；
(3) —基團；
(4) —<{3"，其任選被氧代基團，-SO2-(Ci-C4烷基)基團，Ci_C4烷基，_co_ (Ci_C4
烷基)基團，-(CH2) m-0- (CH2) m-0H 基團，-(CH2) m-0H 基團，-SO2-NReRd 基團，-CO-NReRd 基團取 代；
(5) ——Y基團；
(6) —Vvo 或—O 或 _Nus、、?；鶊F；
—Y基團；
(8) —nO或—CD基團，其任選被基團取代；
一 N、、/一 一基團；
)(1。)-cP 或 fe基團； (12) -NH- (CH2) n_P 基團；
(13) -NH- (CH2) ,-NRaRb 基團；Y 選自(1) - (CH2) n-NRaRb ；⑵-(CH2) n-X_P 基團；η是0-6的整數(shù)；m是0-3的整數(shù)；q是1-6的整數(shù)；X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3) -CO-NRe基團；(4) CO或SO2基團；P選自⑴苯基，其任選被一個或多個鹵原子，羥基，氰基，氨基，[1，4']聯(lián)哌 啶-1 ‘-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3個選自0，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分 不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，羥基，氰基，氨 基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3) C5-C8環(huán)烷基，其任選被-(CH2)m-NRaRb基團取代；
1^和鏟是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈(^-(；烷基；(3)R% Rb與它們所連接的氮原子一起形成含有0-3個選自0，S，SO2和N的雜原子(還 含有Ra和Rb所連接的氮原子)的飽和、部分不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任 選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基或C1-C4烷基取代；Rc是氫原子或C1-C4烷基；Rd是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4羥基烷基，C3-C8環(huán)烷基；Re是氫原子，C1-C4烷基，芐基；A是(I)C4-C7環(huán)烷基環(huán)；(2)含有0-4個雜原子的飽和的、部分不飽和的或芳香族 的5-7元環(huán)，其包括選自0，S, SO2和N的W1 ；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰 基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3個選自0，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和的或芳香族的4_7 元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取 代；W1是碳原子，氮原子或CH基團；W2是氧原子，硫原子，NH, CH2或SO2基團。本發(fā)明還涉及包含式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或鹽或水合物或 溶劑合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是式(I)的化合物的合成方法和含有這些化合物的藥物的化 學(xué)和藥物制備方法以及使用這些化合物的治療方法，其含義是對所治療的哺乳動物(包括 人)給予有效量的本發(fā)明式(I)這樣的化合物或這種藥物。
具體實施例方式本發(fā)明涉及新的式⑴的緩激肽Bl受體拮抗劑非-肽衍生物，及其旋光對映體或 外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物 其中 R1是氫原子或C1-C4烷基； R2 選自(1)氫原子；(2)C1-C6 直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2 ；⑷-(CH2)n-OH ； (5)-(CH2)n-CO-NH2 ； (6)-(CH2)n-COORe ； (7)任選被一個或多個羥基或鹵原子取代的芐基； 或
R1、R2與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)；R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；鹵原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4 烷基取代的氨基；三氟甲基;c「c4烷基 ’c「c4烷氧基；三氟甲氧基 ’c「c4烷氧羰基；-c(= 0)-NH2或羥基；Q選自(1)氧原子；⑵硫原子；Z 選自
其任選被-畑上-OH基團或-(CH2)n-X_P基團取代；
其任選被一個或多個C1-C4烷基，一個或多個鹵原子，-(CH2)
m-0H基團，-(CH2) m-NH2基團，-(CH2) m-C0-NH2基團，三氟甲基，氧代基團，-(CH2) m_CN基 團；-NH-CO-(C1-C4 烷基)基團，-NH-SO2-(C1-C4 烷基)基團，-(CH2)m-COORe 基團，-CO-NRcRd 基團，-(C1-C4 烷氧基)基團，-NH-CO-(CH2)m-CF3 基團，-NH-SO2-CH2-CF3 基團取代；
，其任選被氧代基團，-SO2-(C1-C4烷基)基團，C1-C4烷
基，-co-(C1-C4 烷基)基團，-(CH2)m-O-(CH2)m-OH 基團，-(CH2)m-OH 基團，-SO2-NRcRd 基 團，-CO-NReRd基團取代；
(5) 一基團；
或
或
基團；
基團；
(7)
或
基團，其任選被-(CHI-OH基團取代；(9)-N5)N-Re 基團；αο) —# 或基團；(11) —O 基團(12) -NH- (CH2) η_Ρ 基團；(13) -NH- (CH2) ,-NRaRb 基團；Y 選自(1) - (CH2) n-NRaRb ；⑵-(CH2) n-X_P 基團；η是0-6的整數(shù)；m是0-3的整數(shù)；q是1-6的整數(shù)；
X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3) -CO-NRe基團；(4) CO或SO2基團；P選自(1)苯基，其任選被一個或多個鹵原子，羥基，氰基，氨基，[1，4']聯(lián)哌 啶-1 ‘-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3個選自0，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分 不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，羥基，氰基，氨 基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3) C5-C8環(huán)烷基，其任選被-(CH2)m-NRaRb基團取代；1^和鏟是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈(^-(；烷 基；(3)R% Rb與它們所連接的氮原子一起形成含有0-3個選自0，S，SO2和N的雜原子(還 含有Ra和Rb所連接的氮原子)的飽和、部分不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任 選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基或C1-C4烷基取代；Rc是氫原子或C1-C4烷基；Rd是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4羥基烷基，C3-C8環(huán)烷基；Re是氫原子，C1-C4烷基，芐基；A是(I)C4-C7環(huán)烷基環(huán)；(2)含有0-4個雜原子的飽和的、部分不飽和的或芳香族 的5-7元環(huán)，其包括選自0，S, SO2和N的W1 ；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰 基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3個選自0，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和的或芳香族的4_7 元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取 代；W1是碳原子，氮原子或CH基團；W2是氧原子，硫原子，NH, CH2或SO2基團。本發(fā)明還涉及包含式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或鹽或水合物或 溶劑合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是式(I)的化合物的合成方法和含有這些化合物的藥物的化 學(xué)和藥物制備方法以及使用這些化合物的治療方法，其含義是對所治療的哺乳動物(包括 人)給予有效量的本發(fā)明式(I)這樣的化合物或這種藥物。術(shù)語“鹵素”取代基表示氟、氯、溴或碘原子。在本申請中使用的術(shù)語C1-C4烷基 表示甲基、乙基、正丙基、異丙基和不同的丁基。這些C1-C4烷基可以存在于C1-C4烷氧基和 C1-C4羥基烷基中。在Ra和Rb的定義中，4-7元雜環(huán)可以是例如哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫 代嗎啉等。在P和B的定義中，4-7元雜環(huán)可以是例如咪唑、三唑、噁唑、噻唑、四唑、呋喃、四氫呋喃、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。在A的定義中，飽和、部分不飽和或芳香族的5-7元環(huán)可以是例如咪唑、三唑、噁 唑、噻唑、四唑、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。本發(fā)明也涉及式(I)化合物和酸或堿形成的鹽?？梢詫⒂袡C酸和無機酸用于制備酸加成鹽。適當(dāng)?shù)臒o機酸可以是例如鹽酸、硫酸 和磷酸。單價有機酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、和不同的丁酸、戊酸和 癸酸。二價有機酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。也可以使用 其他有機酸，諸如羥基酸，例如檸檬酸、酒石酸，或芳香羧酸，例如苯甲酸或水楊酸，以及脂肪族磺酸和芳香磺酸，例如甲磺酸和對甲苯磺酸。特別有價值的一組酸加成鹽是其中的酸 成分本身在所用的劑量中沒有治療效果或?qū)钚猿煞值男Ч麤]有不良影響的鹽。這些酸加 成鹽是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。那些不屬于藥學(xué)可接受的酸加成鹽的酸加成鹽也屬于本發(fā) 明的原因是，在特定情況下它們可以在所期望化合物的純化和分離中有優(yōu)勢。在和堿形成的鹽中，特別重要的是和堿金屬例如鈉、鉀、堿土金屬例如鈣和鎂，以 及和氨或有機胺形成的鹽。后者的堿可以進一步具有取代基，例如羥基或氨基，其可以影響 例如產(chǎn)物的溶解性和處理。和堿形成的鹽是藥學(xué)可接受的堿加成鹽?？梢酝ㄟ^下列步驟合成本發(fā)明式(I)的化合物使式(II)的胺衍生物 其中R3，R4, R5和Q的含義如對上述式(I)所述的；與式(III)的磺酰氯反應(yīng)； 然后使由此得到的式(IV)的苯基氨磺?；郊姿嵫苌?其中R3，R4，R5和Q的含義如對上述式(I)所述的；與式(V)的氨基酸反應(yīng) 其中R1和R2的含義如對上述式(I)所述的，且R是C1-C4烷基；水解由此得到的式(VI)的化合物
(Vi) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R和Q的含義如上述所定義；得到式(VII)的酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Q的含義如上述所定義；最終使式(VII)的酸衍生物與胺衍生物Z反應(yīng)，得到式⑴的非-肽衍生物，在特 定情況下，可以通過引入新的取代基和/或修飾或除去存在的取代基，和/或鹽形成和/或 由鹽釋放化合物而將式(I)的非-肽衍生物轉(zhuǎn)化成式(I)的另一種化合物。優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M行磺?；磻?yīng)，優(yōu)選存在堿。使用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)。必 要反應(yīng)時間是6-20小時?？梢酝ㄟ^不同方法進行反應(yīng)混合物的后處理。a)濃縮反應(yīng)混合物，通過結(jié)晶或萃取分離產(chǎn)物。如果粗產(chǎn)物不夠純，那么可以使用 柱色譜法將它純化。在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑和不同的溶劑系統(tǒng)例如正己 烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作為洗脫劑，或在反相上使 用YMC-PackODS-AQ類型填料(由YMC生產(chǎn))和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作 為洗脫劑，進行柱色譜法。b)將反應(yīng)混合物倒入冰-水，通過過濾或萃取分離產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物結(jié)晶或按照上 文所述通過柱色譜法純化。通過IR、NMR和質(zhì)譜法確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
可以使用堿，例如堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鋰，或使用酸，例如有 機酸，優(yōu)選三氟乙酸，水解式(VI)的化合物。優(yōu)選通過從式(IV)或(VII)的羧酸制備活性衍生物，形成酰胺鍵，優(yōu)選在堿存在 下，使所述羧酸分別與式(V)的氨基酸或胺Z反應(yīng)?？梢栽谶m當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯化烴或烴或其混合物)中，在形 成酰胺鍵期間，在原位將羧酸轉(zhuǎn)化成活性衍生物。活性衍生物可以是酰氯(例如使用亞 硫酰氯從羧酸制備的)、混合酸酐(例如當(dāng)存在堿，例如三乙胺時，使用氯甲酸異丁酯從羧 酸制備的)、活性酯(例如當(dāng)存在堿，例如三乙胺時，使用羥基苯并三唑(HOBt)和二環(huán)己 基_碳二亞胺(DCC)或0-苯并三唑-1-基-N，N, N' , N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU) 從羧酸制備的)?？梢栽诜秶?°C至室溫的溫度下，制備活性衍生物。當(dāng)存在堿，例如三乙 胺(需要其來釋放所述胺)時，以堿的形式或以和無機酸形成的鹽的形式，將適當(dāng)?shù)氖?V) 的氨基酸或胺Z加入如此得到的溶液或混懸液。使用薄層色譜法跟蹤縮合反應(yīng)。必要反應(yīng) 時間是6-20小時。可以通過不同方法進行反應(yīng)混合物的后處理。a)濃縮反應(yīng)混合物，并且使用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑將殘余物結(jié)晶或萃取，在特定情況 下通過柱色譜法純化。在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑和不同的溶劑系統(tǒng)例如甲 苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作為洗脫劑，或在反相上使用YMC-Pack 0DS-AQ類型填 料(由YMC生產(chǎn))和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作為洗脫劑，進行柱色譜法。b)通過如上文所述的柱色譜法，直接純化反應(yīng)混合物，得到純產(chǎn)物。通過IR、NMR和質(zhì)譜法確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在特定情況下，通過引入其他取代基和/或修飾和/或除去存在的取代基、和/或 用酸形成鹽和/或使用堿處理從得到的酸加成鹽釋放式(I)的非-肽衍生物，可以將得到 的式(I)的非-肽衍生物(從制備方法獨立地得到的)轉(zhuǎn)化成式(I)的另一種化合物，和 /或使用堿處理可以將游離的式(I)的磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化成鹽。例如可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缡褂么呋詺浠蚴褂寐燃姿崧纫阴?，從N-芐基 裂解芐基，所述N-芐基代表Re。使用不同的?；瘎┗蚧酋；瘎?，可以將含有游離羥基的式 (I)化合物轉(zhuǎn)化成酰氧基或磺酰氧基(sulfoxy)衍生物。當(dāng)存在堿(例如三乙胺或碳酸鈉) 時，可以例如在氯化烴中，使用酰氯或酸酐作為酰化劑，進行反應(yīng)。通過還原，可以將含有硝 基的式(I)的磺酰胺衍生物轉(zhuǎn)化成胺，可以按照對羥基的?；拿枋觯瑢愤M一步反應(yīng)，得 到酰胺，或可以合成氨基甲酸酯衍生物?？梢运怩セㄟ^將得到的游離羧酸與適當(dāng)?shù)陌?衍生物反應(yīng)，可以將得到的游離羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺?？梢酝ㄟ^有機或無機酸(例如三氟乙酸 或氯化氫)將N-(叔丁氧羰基)基團裂解?？梢詫⑶杌D(zhuǎn)化成酰胺、N-羥基-脒或不同的 含有N的雜環(huán)基。大部分式(V)的氨基酸和胺類Z是商業(yè)可得的或可以通過不同的已知方法合成。 某些新胺類Z的合成描述在實施例中。按照這些方法，也可制備其他胺類Z?？梢砸云浔旧砘蜻m當(dāng)?shù)匾运幬锝M合物的形式使用本發(fā)明化合物以及它們的藥學(xué) 上可接受的鹽或水合物或溶劑合物。這些組合物(藥物)可以呈固體、液體或半液體形式， 可以加入藥物助劑和輔助材料，其通常使用在實踐中，諸如載體、賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、 濕潤或乳化劑、影響PH和影響滲透壓的物質(zhì)、矯味劑或芳香劑、以及形成促進性或提供形 成的添加劑。
產(chǎn)生治療效果需要的劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并在每個特定的情況下，將適于 個體需求，這取決于疾病的階段、被治療患者的狀況和體重，以及患者對活性成分的敏感 性、給藥途徑和每日治療的次數(shù)?？梢杂杀绢I(lǐng)域有經(jīng)驗的主治醫(yī)師根據(jù)對被治療患者的了 解，安全地確定使用的活性成分的實際劑量。根據(jù)本發(fā)明的含有活性成分的藥物組合物通常在單個劑量單位中含有 0. 01-100mg的活性成分。當(dāng)然，活性成分的含量可能在某些組合物中超過上文定義的上限 或下限。藥物組合物的固體形式可以是例如片劑、(糖)錠劑、膠囊、丸劑或適用于注射劑 制備的凍干粉安瓿。液體組合物是可注射的和可輸注的組合物、流體藥物、包裝流體和滴 劑。半液體組合物可以是軟膏、香脂、乳膏、振蕩混合物和栓劑。為了簡單給藥，藥物組合物包括含有一次給予的活性成分的量或所述量的幾倍或 一半、三分之一或四分之一的劑量單位是適當(dāng)?shù)?。這種劑量單位是例如可以制成粉未的片 劑，其具有促進對分或四等分片劑以精確給予所需活性成分的量的凹線?？梢允褂盟峥扇芙獾膶訉⑵瑒┌拢员ＷC在離開胃之后釋放活性成分內(nèi)容物。 這種片劑是包腸溶衣的。也可以通過包囊活性成分得到類似效果。用于口服給藥的藥物組合物可以含有例如乳糖或淀粉作為賦形劑，含有羧甲基纖 維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉糊作為粘合劑或制粒劑。加入馬鈴薯淀粉或微 晶纖維素作為崩解劑，但是也可使用超支鏈淀粉或甲醛酪蛋白作為崩解劑?；邸⒛z體硅 酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可以被用作抗粘合劑和潤滑劑。例如通過濕法成粒，然后壓制，可以制造片劑。在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中，使用粘合劑的水 溶液、醇溶液或含水醇溶液將混和的活性成分和賦形劑以及在特定情況下的部分崩解劑制 粒，然后干燥顆粒。將其余的崩解劑、潤滑劑和抗粘合劑加入干燥的顆粒，將混合物壓制成 片劑。在特定情況下，制備具有對分凹線的片劑以方便給藥。通過壓制，可以從活性成分和適當(dāng)輔助材料的混合物直接制備片劑。在特定情況 下，可以通過使用在制藥實踐中通常使用的添加劑，例如穩(wěn)定劑、矯味劑、著色劑諸如糖、纖 維素衍生物(甲基或乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、碳酸鈣、 食物著色劑、食物修飾劑(laces)、芳香劑、氧化鐵色素等將片劑包衣。當(dāng)制備膠囊時，將活 性成分和輔助材料的混合物填入膠囊?？梢酝ㄟ^使用水、二醇類、油類、醇類、著色劑和矯味劑，制備液體口服組合物，例 如混懸劑、糖漿劑、酏劑。對于直腸給藥，將組合物配制成栓劑或灌腸劑。除活性成分以外，栓劑還可以含有 載體，即所謂的acbps pro栓劑。載體可以是植物油，諸如氫化植物油，C12_C18脂肪酸的甘 油三酯(優(yōu)選商品名為Wit印sol的載體)。使用熔融的acbps pro栓劑均勻混合活性成 分，模制栓劑。對于腸胃外給藥，以注射液的形式配制組合物。為了制造注射液，將活性成分溶解 在蒸餾水中和/或不同有機溶劑，諸如乙二醇醚中，在特定情況下存在增溶劑，例如聚氧乙 烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸 酯(吐溫20、吐溫60、吐溫80)。注射液也可以含有不同輔助材料，諸如防腐劑，例如乙二胺 四乙酸以及pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，在特定情況下的局部麻醉劑，例如利多卡因。在將含有本發(fā)明活性成分的注射液填入安瓿前，將其過濾，并且在填充之后將它滅菌。如果活性成分是吸濕性的，則可以通過冷凍干燥法將其穩(wěn)定。■本發(fā)明化合物是緩激肽受體拮抗劑，特別是選擇性緩激肽B1受體拮抗劑，因此適 用于治療或預(yù)防疼痛性過程和炎性過程。所述化合物可以有效治療疼痛，所述疼痛包括例 如慢性疼痛、特別是炎性疼痛、痛覺過敏、骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性運動性疼痛、 肌筋膜疼痛(肌損傷、纖維肌痛)、內(nèi)臟疼痛(潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、膀胱炎、葡萄膜炎)、 手術(shù)期間的疼痛(普通外科、婦科)、手術(shù)后疼痛(手術(shù)后的疼痛綜合征)、創(chuàng)傷后疼痛(例 如扭傷或骨折)、神經(jīng)性疼痛(帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、幻肢疼痛、單神經(jīng)病變、多神 經(jīng)病)、牙齒疼痛以及癌癥疼痛。此外，用于治療與心絞痛、月經(jīng)、糖尿病性血管病變、后毛細 血管阻力或與胰島炎有關(guān)的糖尿病綜合征(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亞硝酸鹽 和激肽釋放酶尿排泄)、糖尿病性痛覺過敏有關(guān)的疼痛。此外，所述化合物可以用于治療血 管性水腫、動脈粥樣硬化、感染性休克(例如作為抗血容量減少藥和/或抗低血壓藥)以及 敗血病?？梢詫⑺鼈冇米髌交〕诰弰?，用于治療胃腸道或子宮的痙攣。另外，本發(fā)明的化 合物可以附加地用于治療炎癥性皮膚病，諸如牛皮癬和濕疹，以及包括燒傷和曬傷(UV-紅 斑和疼痛)的皮膚損傷。所述化合物可以用于治療不同起因(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性 疾病、腱鞘炎、肝病、腸易激綜合征、炎性腸病、克羅恩氏病、腎炎、過敏性鼻炎、血管運動性 鼻炎、眼色素層炎、牙齦炎)的炎癥性疼痛、變態(tài)反應(yīng)?？梢栽谥委熒鲜褂眠@些化合物以治 療炎癥性氣道疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、肺炎、哮喘。 它們可以用于控制、限制或逆轉(zhuǎn)哮喘中的氣道高反應(yīng)性，以治療內(nèi)源性和外源性哮喘，所述 哮喘包括過敏性哮喘(變應(yīng)性哮喘或非-變應(yīng)性哮喘)、職業(yè)性哮喘、病毒或細菌惡化性哮 喘、其它非-過敏性哮喘、“喘鳴嬰兒綜合征”，以及運動誘發(fā)的支氣管收縮。它們可以對塵 肺有效，所述塵肺包括礬土肺、碳肺(antracosis)、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅 肺、煙塵肺和棉塵肺。另外，它們可以對某些神經(jīng)性障礙有效，所述神經(jīng)性障礙是例如多發(fā) 性硬化；阿爾茨海默?。话d癇；腦水腫；頭痛(包括叢集性頭痛、偏頭痛)，包括預(yù)防性和急 性使用，以及閉合性頭損傷。生物學(xué)評價功能試驗通過在表達重組人B1或B2受體的細胞中使用讀板熒光計(platereader fluorimeter)測定胞質(zhì)鈣離子濃度，評估對B1和B2受體的體外拮抗能力。細胞培養(yǎng)將穩(wěn)定表達重組人Bl(CHO-Bl，Euroscreen)或 B2 (CH0-B2，Perkin-Elmer)受體的 中國倉鼠卵巢(CH0)細胞培養(yǎng)在Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，其含有10%胎牛 血清(FCS)、100U/ml青霉素、0. lmg/ml鏈霉素、0. 25 u g/ml兩性霉素B、1 % Eagle最低基 礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM)、非必需氨基酸溶液、600 y g/ml G418、1 %丙酮酸鹽(用于B2細胞系)。在 濕潤的培養(yǎng)箱中，在5%C02/95%空氣的氣氛中，將細胞保持在37°C并每周進行3次1 4 傳代。將細胞按照1. 5-2. 5X104細胞/孔鋪在標(biāo)準(zhǔn)96-孔微量培養(yǎng)板上，在鋪板細胞之后 1-2天，測定胞質(zhì)鈣離子濃度([CaD。胞質(zhì)鈣濃度的熒光測定
對分別穩(wěn)定表達人B1和B2受體的CH0-B1和CH0-B2細胞測定[Ca2+] ”在標(biāo)準(zhǔn) 96-孔微量培養(yǎng)板中生長細胞，在進行測定前使細胞負載熒光Ca2+-敏感性染料，fluo-4/ AM(2uM)在除去培養(yǎng)基之后，將染料加入細胞(溶解在測定緩沖液中145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、20mM D-葡萄糖、2mM丙磺舒、100 ii 1/孔)，在濕潤的 培養(yǎng)箱中，在5% C02/95%空氣的氣氛中，將細胞在37°C孵育40-120分鐘。使用測定緩沖液 將細胞沖洗兩次，以停止裝載染料。在洗滌之后，將不同濃度的試驗化合物(從DMS0儲備液 稀釋在細胞外介質(zhì)中，最終DMS0濃度是<0. 1%)或?qū)⒕彌_液加入每個孔中，這取決于試驗 設(shè)置。在37°C孵育20-25分鐘之后，使用讀板熒光計(Fluoroskan Ascent，Labsystems)，逐 欄測定[Ca2+]i的基線和激動劑激發(fā)的變化。從板的底部進行激發(fā)和發(fā)射檢測。用于Fluo-4 的濾光器感光濾光器-485nm，發(fā)射濾光器-538nm。整個測定過程在37°C進行，被定制的軟 件控制。在不同濃度的化合物存在下，通過測定激動劑激發(fā)的[ca2+]i-升高的減少，評價試 驗化合物的抑制效力。CH0-B1細胞的激動劑是LysDABK，CH0-B2細胞的激動劑是緩激肽。 以EC8(I濃度使用激動劑，從每日確定的劑量-響應(yīng)曲線衍生出EC8(I-值。以AF/F(標(biāo)準(zhǔn)化 至基線的熒光變化)表達熒光數(shù)據(jù)。在多孔中測定在單個板上的所有處理。計算所有進行 相同處理的孔的數(shù)據(jù)的平均值，將該平均值用于分析。以對照激動劑響應(yīng)的抑制百分比來 表示在單個濃度點的化合物抑制效價。將所得數(shù)據(jù)(從至少3個獨立試驗得到的)擬合為 S形濃度_抑制曲線，將IC5(I值定義為產(chǎn)生由所述化合物引起的最大抑制的一半時的濃度。在功能試驗和結(jié)合試驗中測定的被檢驗的參比化合物如下所示1)4-{2-[(2，2_ 二苯基-乙基)_ 氨基]-5-{4-[4-[(4_ 甲基 哌嗪基)_ 羰 基]-1-哌啶基]-磺?；鶀-苯甲?；鶀-嗎啉(NVP-SAA164，Br. J. Pharmacol. 144 (2005) 8 89-899) ；Kj 8nM ；IC5(I :33nM ；2) (R)-N_[2，3- 二氫 _2_ 氧代-5_(2_ 苯基-乙基)_1_ 丙基-1H_1，4-苯 并二氮雜革-3-基]-N ‘ -{4-[4-(4-吡啶基)-1_哌嗪基]-苯基}-脲(J.Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806) ；Kj 0. 59nM ； IC501. 9nM ；3)N-[4-(l,4 ‘-聯(lián)哌啶)-1'-基苯基]-N' -[ (3R) _2，3-二氫 _5_ (4_ 甲 基-苯基)-2_氧代-1-丙基-1H-1，4-苯并二氮雜革-3-基]-脲(J.Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806) ；Kj 13. 4nM ； IC5064. 5nM。由我們測定的參比化合物的&和IC5(I數(shù)據(jù)與在文獻中給出的數(shù)據(jù)非常一致。表I列出了在該功能試驗中測定的本發(fā)明的最有效的化合物。表I +IC50 > 0. 5uM+++IC50 為 20_100nM++IC50 為 0. 1-0. 5uM ++++IC50 < 20nM受體結(jié)合試騎1.人重組緩激肽B1警體結(jié)合f艮據(jù) Euroscreen 技術(shù)數(shù)據(jù)表(Euroscreen Technical Datasheet) (Cat. No. ES-091)，對人重組緩激肽B1受體(在CHO細胞中表達的)進行結(jié)合試驗。使用[3，4-脯 氨酰-3，4-3H(N)]-[Des-Arg1(l]胰激肽作為放射性配體，孵育20 yg蛋白質(zhì)/試管。在存在 lOyMLys-des-Arg9-緩激肽的情況下測定非特異性結(jié)合。最終孵育體積是250 yl。將樣品 在25°C孵育15分鐘，然后通過GF/B過濾器快速真空過濾(將所述過濾器在0.5%PEI中 預(yù)浸漬至少1小時)。用液體閃爍光譜法測定放射性。表II列出了在該結(jié)合試驗中測定的本發(fā)明最有效的化合物。表II +Ki > 0. 5 u M+++Ki 為 20_100nM++Kj 為 0. 1-0. 5uM ++++Kj < 20nM2.人重組緩激肽B2受體結(jié)合根據(jù)受體生物技術(shù)數(shù)據(jù)表(Receptor Biology Technical Datasheet) (Cat. No. RBHB2M)(進行了小改進)，對人重組緩激肽B2受體(在CH0細胞中表達的)進行結(jié)合試 驗。使用[2，3_脯氨酰-3，4-3H(N)]_緩激肽作為放射性配體，孵育8.4iig蛋白/試管。在 存在5 yM緩激肽的情況下測定非特異性結(jié)合。最終孵育體積是200 yl。將樣品在+4°C孵 育90分鐘，然后通過GF/B過濾器快速真空過濾，將所述過濾器在0. 5% PEI中預(yù)浸漬至少 1小時。用液體閃爍光譜法測定放射性。根據(jù)功能試驗和結(jié)合試驗，所述化合物顯示了相對于對人B2受體而言對人B1受 體的更高的親和性和選擇性(> 50倍)。通過下列非限制性實施例示例本發(fā)明的化合物和藥物組合物的合成。參考例1反式-4-(2-吡咯烷-1-基_乙基)_環(huán)己胺二鹽酸鹽a)反式-2-丨1-「4- (N-叔丁氧羰基)_氨基1 _環(huán)己基丨-乙醇將反式-2-{l-[4_(N-叔丁氧羰基)_氨基]-環(huán)己基}_乙酸甲酯[J.Med. Chem. 43 (2000) 1878-1885] (28. 5g, 105. 2mmol)在干四氫呋喃(500mL)中的溶液 7令卻 至_2°C，逐份加入氫化鋁鋰(5. 4g，142mmol)，將該混合物在_2°C攪拌60分鐘。將該反應(yīng) 混合物冷卻至-10°C，用乙酸乙酯(15mL)猝滅，然后在0°C下向該混合物中緩慢加入鹽水 (43ml)。過濾沉淀的鹽，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液。使殘余物從二異丙基醚(100ml) 中重結(jié)晶，得到23. 7g(93% )標(biāo)題化合物，為白色粉末。b)甲nit反式-2-(4- Mrmm^mM -環(huán)己基)-乙酉旨在0°C下，向反式-2-{l-[4_(N-叔丁氧羰基)_氨基]-環(huán)己基}_乙醇(15g， 62mmol)和三乙胺(10. 5mL，75mmol)在干二氯甲烷(150mL)中的攪拌溶液中滴加在二氯甲 烷(25mL)中的甲磺酰氯(5.7mL，73.4mmol)。在0°C攪拌30分鐘后，用水將該溶液萃取3 次。用硫酸鈉干燥有機溶液，真空濃縮，得到13.0g(65% )標(biāo)題化合物。c)反式_「4_(2-吡咯烷-1-基_乙基)_環(huán)己基1-氨基甲酸叔丁酯將甲磺酸反式-2-(4_叔丁氧羰基氨基_環(huán)己基)_乙酯(3. 2g，lOmmol)，碳酸鉀(1. 4g，lOmmol)和吡咯烷(1. 25mL，15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60°C攪拌2 小時。將該混合物冷卻至室溫，傾入水(200mL)。過濾出沉淀的白色晶體，用水洗滌，得到 1.9g(64% )標(biāo)題化合物。d)反式-4-(2-吡咯烷-1-某-乙某)_環(huán)己某胺二鹽酸鹽將反式-[4-(2_吡咯烷-1-基-乙基)_環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g， 8. 46mmol)，干二噁烷(20mL)和6. 5N氯化氫在二噁烷(40mL)中的混合物在室溫下攪 拌過夜，然后用乙醚稀釋，在0°C攪拌lh。過濾出沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到 2. 25g(99% )標(biāo)題化合物，為灰白色固體。參考例2(3_「1，4']聯(lián)哌啶-1'-某)_丙胺三鹽酸鹽a)(3_「l，4']聯(lián)哌啶-1'-某-丙某)_氡某甲酸叔丁酯將4-哌啶并哌啶(Aldrich) (2. 0g, 11. 88mmol), (3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁 酯[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37 (2002) 573-584] (3. 96g, 16. 63mmol)，二甲基甲酰胺 (130mL)和碳酸鉀(1. 64g，11. 88mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余 物溶于水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL)萃取，用鹽水(150mL)洗滌合并的有機層，用硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮。使粗產(chǎn)物進行柱色譜，使用Kieselgel 60 (0. 040-0. 063mm) (Merck)作 為吸附劑，使用氯仿甲醇氫氧化銨=10 1 0. 1作為洗脫劑，得到2. 27g(59% )標(biāo) 題化合物，為油狀物。b)3_「l，4']聯(lián)哌啶-1'-某-丙胺三鹽酸鹽將(3_[1，4']聯(lián)哌啶-1'-基-丙基)_氨基甲酸叔丁酯(2. 15g，6.6mmol)，干 二噁烷(40mL)和6. 5N氯化氫在二噁烷溶液(22mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用 乙醚稀釋，在0°C攪拌lh。過濾出沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到2. 03g(92%)標(biāo)題化 合物，為淺褐色固體。實施例1(R)-N-ll-甲基-2-氧代-2-「4-(2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基乙 基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺a) 4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酸在氬氣氣氛中，向2-苯氧基-苯胺(Aldrich) (49. 76g,268. 65mmol)在干吡啶 (290mL)中的冰冷卻的溶液中逐份加入4-氯磺?；郊姿?59.42g，269. 32mmol)。將該反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)該混合物，用1N鹽酸(300mL)處理殘余物，用乙酸 乙酯(3x300mL)萃取。用1N鹽酸、水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空 濃縮。用甲苯處理殘余物，過濾得到的結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯洗滌，得到84. 86g(85. 5% )標(biāo)題化 合物，為淺粉紅色固體。MS (EI) 370. 2 (MH+) b) (R) -2-「4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸甲酯將4-(2_苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酸(2. 5g，6. 76mmol)，三乙胺(1. 5mL， 10. 8mmol)和HBTU
(2. 9g,7. 64mmol)在干二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液在室溫下攪拌5分 鐘，然后加入(R)_2-氨基-丙酸甲酯(0.95g，6.8mmol)。通過添加三乙胺將該反應(yīng)混合物的PH調(diào)節(jié)至8，將由此得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。用飽和碳酸氫 鈉溶液(50mL)處理殘余物，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗 滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，使用Kieselgel 60 (0. 040-0. 063mm) (Merck)作為吸附劑，使用甲苯丙酮=6 1作為洗脫劑，得到 2. 4g(78% )標(biāo)題化合物，為淺黃色無定形固體。MS(EI)455. 3(MH+)。c) (R) -2-「4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸向(R)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯(0.2g， 0. 44mmol)在四氫呋喃(1. OmL)、水(0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)的混合物中的攪拌溶液中加入 一水合氫氧化鋰(0.0938，2.2讓01)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21!。濃縮該混合物，將 殘余物溶于水，用1M鹽酸酸化，過濾出沉淀的固體，用水洗滌，干燥，得到0. 158g(81.5% ) 標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(EI)441. 3(MH+)。d) (R) -N-il-甲基-2-氧代-2-「4- (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某 1 -4- (2- as 氧,某-as 某 Mil酰某)-^mm向(R)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰氨基]-丙酸(37mg，0. 085mmol) 在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物中的攪拌溶液中加入1_(2_吡咯 烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie) (18mg，0. lmmol)，HBTU (46mg,0. 12mmol)和三乙胺 (60 u L，0. 4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24h，然后通過柱色譜法純化，使用Kieselgel 60(0. 015-0. 040mm) (Merck)作為吸附劑，在15分鐘內(nèi)從100% A洗脫劑開始、處理至70% A和30% B洗脫劑的混合物來進行梯度洗脫(洗脫劑A 氯仿；洗脫劑B 含有5%氫氧化銨 的甲醇)，得到38. 5mg(75% )標(biāo)題化合物。MS(EI)605. 6(MH+)。實施例2N- {2-氧代-2-「4- (2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙基丨~4~ (2~苯基 硫烷基-asgMgfMg) - as甲酉糾安a) 4- (2-苯基硫烷基_苯基氨磺?；?-苯甲酸根據(jù)實施例1/a所述的方法，由2-苯基硫烷基-苯胺[J. Med. Chem.； 18(1975)386-391]制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 386. 2 (MH+) b)「4-(2--乙n乙酉旨根據(jù)實施例1/b所述的方法，由4_(2_苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酸和甘 氨酸乙酯鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。c)「4- (2-苯基硫烷基_苯基氨磺?；?-苯甲酰氨基1 -乙酸根據(jù)實施例1/c所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基_苯基氨磺?；?_苯甲酰氨 基]-乙酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。MS(EI)443. 2(MH+)。d) N~ {2-氧代-2-「4- (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙基丨土(2~苯 - asgMgfMg) - as 甲酉糾安
根據(jù)實施例1/d所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酰氨 基]-乙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 607. 5 (MH+)。根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酰氨 基]-乙酸(實施例2/c)制備表1的化合物。表1
實施例26(S)-N-Il-甲基-2-氧代-2-「4-(2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基乙 某1 -4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺a) (S) -2-「4_ (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 -丙酸芐酯
根據(jù)實施例1/b所述的方法，由4-(2-苯氧基_苯基氨磺?；?_苯甲酸(實施例 Ι/a)和(S)-2-氨基-丙酸芐酯鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 531. 6 (MH+)。
b) (S) - Γ4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 - Mlf根據(jù)實施例1/c所述的方法，由(S)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲酰 氨基]-丙酸芐酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 441. 3 (MH+)。c) (S) -N-Il-甲基-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(S)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰 氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 605. 5 (MH+)。實施例27(R) -N-丨1-羥基甲基-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺a) (R) 羥某_2_「4_ (2-苯氧,某-苯某氡,I 黃酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸甲酯根據(jù)實施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺?；?_苯甲酸(實施例 Ι/a)和(R)_2-氨基-3-羥基-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 471. 3 (MH+)。b) (R) -3-羥基-2- Γ4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸根據(jù)實施例1/c所述的方法，由(R)_3-羥基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 457. 3 (MH+)。c) (R)-N-Il-羥基甲基-2-氧代_2-「4-(2_吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-基1 _乙基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(R)-3_羥基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題 化合物。MS (EI) 621. 5 (MH+)。實施例28(S) -N-Il-羥基甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙 基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺a) (S) -3-羥基_2_「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰氨基1 -丙酸甲酯
根據(jù)實施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺?；?_苯甲酸(實施例 Ι/a)和(S)-2_氨基-3-羥基-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 471. 3 (MH+)。b) (S) -3-羥基-2- Γ4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸根據(jù)實施例1/c所述的方法，由(S)-3_羥基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。
MS (EI) 457. 3 (MH+)。c) (S)-N-Il-羥基甲基-2-氧代_2-「4-(2_吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(S)-3_羥基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題 化合物。
MS (EI) 621. 5 (MH+)。實施例29(R) -Ν-Γ1-(4-羥基-芐基)-2- (4~羥基-哌啶基)~2~氧代-乙基1 ~4~ (2~苯 氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺a) (R) -3- (4-羥基-苯基)「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙 酸甲酯根據(jù)實施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(實施例 Ι/a)和(R)_2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 547. 4 (MH+)。b) (R) -3- (4-羥基-苯基)-2-「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙根據(jù)實施例1/c所述的方法，由(R) -3- (4-羥基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺?；?_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 533. 3 (MH+)。c) (R)-N-Γ 1-(4~ 羥基-芐基)-2_(4_ 羥基-哌啶 基)_2_ 氧代-乙 基1 -4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(R) -3- (4-羥基-苯基)_2_ [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺?；?_苯甲酰氨基]_丙酸和4-羥基哌啶，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 616. 5 (MH+)。實施例30(R)-N-Γ 1-(4~羥基-芐基)-2_(4_羥基甲基-哌啶基)_2_氧代-乙 基1 -4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(R) -3- (4-羥基-苯基)_2_ [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺?；?_苯甲酰氨基]-丙酸(實施例30/b)和哌啶-4-基-甲醇，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 630. 6 (MH+)。實施例31(R) -N-Il-(4-羥基-芐基)~2~氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-基1 _乙基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由(R)-3-(4-羥基-苯基)-2_[4-(2_苯氧基-苯 基氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸(實施例30/b)和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪 (EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 697. 5 (MH+)。實施例32
(S) -N-丨1- (4-羥基-芐基)-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺a) (S) -3- (4_羥基-苯基)「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰氨基1 -丙 酸甲酯根據(jù)實施例Ι/b所述的方法，由4-(2-苯氧基_苯基氨磺?；?_苯甲酸(實施例 Ι/a)和(S)-2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 547. 4 (MH+)。 b) (S) -3- (4-羥某-苯某)-2-「4_ (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 _ M根據(jù)實施例1/c所述的方法，由⑶-3- (4-羥基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 533. 3 (MH+)。c) (S) -N-丨1_ (4-羥基-芐基)~2~氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由⑶-3- (4-羥基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺?；?_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制 備標(biāo)題化合物。MS (EI) 697. 6 (MH+)。根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由⑶-3- (4-羥基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸(實施例33/b)制備表2的化合物。表2 實施例38N-丨1,1- 二甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙某1 -4- (2-苯氧,某-as某M某n酰某)-as甲酉H安a) 2-甲某_2_「4_ (2-苯氧,某-苯某氡J黃酰某)_苯甲酰氨某1 _ 丙酸甲酯根據(jù)實施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺?；?_苯甲酸(實施例 Ι/a)和 α -氨基-異丁酸甲酯鹽酸鹽[Collect. Czech. Chem. Commun. ；63 (1998) 85-93]，制 備標(biāo)題化合物。MS (EI) 469. I(MH+)。b) 2-甲某-2- Γ4- (2-苯氧,某-苯某氡J黃酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸根據(jù)實施例1/c所述的方法，由2-甲基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺?；?-苯 甲酰氨基]-丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 455. I(MH+)。c) N-丨1,1- 二甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺根據(jù)實施例Ι/d所述的方法，由2-甲基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺?；?-苯 甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制備標(biāo)題化合物。MS (EI) 588. 3 (MH+)。實施例394-(2-苯某硫烷某-苯某氡石黃酰某)-Ν-1Γ(哌啶-4-某甲某)-t[某甲酰某1 -甲 基丨-苯甲酰胺鹽酸鹽向[4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酰氨基]-乙酸(實施例2/c) (37. 6mg,0. 085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0. 2mL)的混合物中的攪拌溶液 中加入 4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.4mg，0. Immo 1)，HBTU(46mg，0. 12mmol)禾口 三乙胺(30yL，0.2mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24h，然后通過柱色譜法純化，使用 Kieselgel 60(0. 015-0. 040mm)作為吸附劑(Merck)，在20分鐘內(nèi)從100% A洗脫劑開始、 處理至100% B洗脫劑來進行梯度洗脫(洗脫劑A:正己烷；洗脫劑B:乙酸乙酯)。將純化 的化合物溶于乙酸乙酯(0. 5mL)，加入2. 5M氯化氫的乙酸乙酯溶液(2. OmL)，將該混合物在 室溫下攪拌24h。過濾沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到30mg(62%)標(biāo)題化合物。MS (EI) 539. 4 (MH+)。實施例40藥物組合物的制備a)片劑將0.01-50%的式(I)活性成分、15-50%的乳糖、15-50%的馬鈴薯淀粉、5-15% 的聚乙烯吡咯烷酮、1-5 %的滑石粉、0. 01-3 %的硬脂酸鎂、1-3 %的膠體二氧化硅和2-7 % 的超支鏈淀粉混合，然后通過濕法制粒制成顆粒，壓制成片劑。b)糖錠劑、薄膜包衣片劑用由腸溶薄膜或胃溶薄膜組成、或者由糖和滑石粉組成的層將根據(jù)上文描述的方 法制成的片劑包衣。使用蜂蠟和巴西棕櫚蠟的混合物將糖錠劑拋光。C)膠囊將0.01-50%的式⑴活性成分、1-5%的十二烷基硫酸鈉、15-50%的淀粉、 15-50%的乳糖、1-3%的膠體二氧化硅和0. 01-3%的硬脂酸鎂充分混和，將該混合物過篩，填充入硬膠囊。d)混懸劑成分0. 01-15 %的式⑴活性成分、0. 1-2 %的氫氧化鈉、0. 1-3 %的檸檬酸、0. 05-0. 2 %的尼泊金甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯鈉)、0. 005-0. 02 %的尼泊金丙酯、 0.01-0. 5%的卡泊普(聚丙烯酸)、0. 1-5%的96%乙醇、0. 1-1%的矯味劑、20-70%的山梨 糖醇(70%水溶液)和30-50%的蒸餾水。在劇烈攪拌下，將卡泊普逐份加入尼泊金甲酯和檸檬酸在20ml蒸餾水中的溶液， 并且將溶液靜置10-12小時。然后在攪拌下加入在Iml蒸餾水中的氫氧化鈉、山梨糖醇的 水溶液并且最后加入乙醇覆盆子矯味劑。逐份地將活性成分加入該載體中，使用浸入式均 質(zhì)器混懸活性成分。最后使用蒸餾水將混懸液填充至期望的最終體積，將混懸漿液通過膠 體研磨設(shè)備。e)栓劑對于每個栓劑，將0. 01-15%的式(I)的活性成分和1-20%的乳糖充分混合，然后 將50-95%的acbps pro栓劑(例如Wit印sol4)融化，冷卻至35°C，使用均質(zhì)器將活性成 分和乳糖的混合物混合在其中。將冷卻形式的混合物模壓成型。f)凍干粉安瓿組合物使用注射用重蒸餾水制備甘露醇或乳糖的5%溶液，并且過濾溶液以得到無菌溶 液。另外使用注射用重蒸餾水制備式(I)的活性成分的0.01-5%溶液，并且過濾該溶液以 得到無菌溶液。在無菌條件下將這兩個溶液混合，以Iml/份填入安瓿，將安瓿的內(nèi)容物凍 干，并且在氮氣下將安瓿封口。在給藥前，將安瓿的內(nèi)容物溶解在無菌水或0.9% (生理) 無菌氯化鈉水溶液中。
權(quán)利要求
式(I)的緩激肽B1受體拮抗劑非-肽衍生物，及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物其中R1是氫原子或C1-C4烷基；R2選自(1)氫原子；(2)C1-C6直鏈或支鏈烷基；(3)-(CH2)n-NH2；(4)-(CH2)n-OH；(5)-(CH2)n-CO-NH2；(6)-(CH2)n-COORc；(7)任選被一個或多個羥基或鹵原子取代的芐基；或R1、R2與它們所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)；R3、R4和R5彼此獨立地是氫原子；鹵原子；氰基；硝基；氨基；或被一個或多個C1-C4烷基取代的氨基；三氟甲基；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；三氟甲氧基；C1-C4烷氧羰基；-C(＝O)-NH2或羥基；Q選自(1)氧原子；(2)硫原子；Z選自(1)其任選被-(CH2)m-OH基團或-(CH2)n-X-P基團取代；(2)其任選被一個或多個C1-C4烷基，一個或多個鹵原子，-(CH2)m-OH基團，-(CH2)m-NH2基團，-(CH2)m-CO-NH2基團，三氟甲基，氧代基團，-(CH2)m-CN基團；-NH-CO-(C1-C4烷基)基團，-NH-SO2-(C1-C4烷基)基團，-(CH2)m-COORc基團，-CO-NRcRd基團，-(C1-C4烷氧基)基團，-NH-CO-(CH2)m-CF3基團，-NH-SO2-CH2-CF3基團取代；(3)基團；(4)其任選被氧代基團，-SO2-(C1-C4烷基)基團，C1-C4烷基，-CO-(C1-C4烷基)基團，-(CH2)m-O-(CH2)m-OH基團，-(CH2)m-OH基團，-SO2-NRcRd基團，-CO-NRcRd基團取代；(5)基團；(6)基團；(7)基團；(8)基團，其任選被-(CH2)m-OH基團取代；(9)基團；(10)基團；(11)基團(12)-NH-(CH2)n-P基團；(13)-NH-(CH2)q-NRaRb基團；Y選自(1)-(CH2)n-NRaRb；(2)-(CH2)n-X-P基團；n是0-6的整數(shù)；m是0-3的整數(shù)；q是1-6的整數(shù)；X選自(1)單鍵；(2)氧原子；(3)-CO-NRc基團；(4)CO或SO2基團；P選自(1)苯基，其任選被一個或多個鹵原子，羥基，氰基，氨基，[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3個選自O(shè)，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，羥基，氰基，氨基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3)C5-C8環(huán)烷基，其任選被-(CH2)m-NRaRb基團取代；Ra和Rb是(1)氫原子，條件是Ra和Rb不能同時是氫原子；(2)直鏈或支鏈C1-C6烷基；(3)Ra，Rb與它們所連接的氮原子一起形成含有0-3個選自O(shè)，S，SO2和N的雜原子(還含有Ra和Rb所連接的氮原子)的飽和、部分不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基或C1-C4烷基取代；Rc是氫原子或C1-C4烷基；Rd是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4羥基烷基，C3-C8環(huán)烷基；Re是氫原子，C1-C4烷基，芐基；A是(1)C4-C7環(huán)烷基環(huán)；(2)含有0-4個雜原子的飽和的、部分不飽和的或芳香族的5-7元環(huán)，其包括選自O(shè)，S，SO2和N的W1；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3個選自O(shè)，S，SO2和N的雜原子的飽和、部分不飽和的或芳香族的4-7元環(huán)；其中所述環(huán)任選被一個或多個鹵原子，氧代，氰基，羥基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；W1是碳原子，氮原子或CH基團；W2是氧原子，硫原子，NH，CH2或SO2基團。FPA00001115522900011.tif,FPA00001115522900012.tif,FPA00001115522900013.tif,FPA00001115522900021.tif,FPA00001115522900022.tif,FPA00001115522900023.tif,FPA00001115522900024.tif,FPA00001115522900025.tif,FPA00001115522900026.tif,FPA00001115522900027.tif,FPA00001115522900028.tif,FPA00001115522900029.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物(R) -N- {1 -甲基-2-氧代-2- [4- (2-吡 咯烷-1-基-乙基)_哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲酰胺； N- {2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺；N- [2-氧代-2- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-4- (2-苯 基硫烷基_苯基氨磺?；?-苯甲酰胺；N- {2- [4- (2- 二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代_乙基}-4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酰胺；N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯 烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺?；?_苯甲酰胺； N-{2-[4-(3- 二甲氨基-丙基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2_苯基硫烷基-苯 基氨磺?；?_苯甲酰胺；N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)_[1，4] 二氮雜庚 環(huán)-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N- {2- [4- (1-甲基-哌 啶-3-基甲基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-苯 甲酰胺；N-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯基硫 烷基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺；⑶-N-U-甲基-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙 基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺；(R) -N-U-羥基甲 基-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰胺；(R) -N- [1- (4-羥基-芐基)-2- (4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 基]-4-(2-苯氧基-苯基氨 磺酰基)-苯甲酰胺；(R)-N-[l-(4-羥基-芐基)-2-(4_羥 基甲基-哌啶-1-基)-2_氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺； (R) -N-U- (4-羥基-芐基)-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷基-乙基)-哌啶-1-基]-乙 基}-4-(2_苯氧基-苯基氨磺?；?-苯甲酰胺；(S)-N-{1_(4-羥基-芐基)-2_氧 代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)_哌啶-1-基]-乙基}-4-(2_苯氧基-苯基氨 磺?；?-苯甲酰胺；(S)-N-[l-(4-羥基-芐基)-2_氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌 啶-1-基)_乙基]-4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲酰胺；⑶-N-[1- (4-羥基-芐 基)-2- (4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲 酰胺；(S)-N-{1_(4-羥基-芐基)-2-[4-(2_羥基-乙基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲酰胺；(S) -N-U- (4-羥基-芐基)-2- [4- (1-甲 基_哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺?；?_苯甲酰 胺；4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-苯 甲酰胺鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括下列步驟 使式(II)的胺衍生物(II) 其中R3，R4，R5和Q的含義如對上述式(I)所述的； 與式(III)的磺酰氯反應(yīng)； 然后使由此得到的式(IV)的苯基氨磺?；郊姿嵫苌?其中R3，R4，R5和Q的含義如對上述式(I)所述的； 與式(V)的氨基酸反應(yīng) 其中R1和R2的含義如對上述式⑴所述的，且R是C1-C4烷基； 水解由此得到的式(VI)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R和Q的含義如上述所定義； 得到式(VII)的酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Q的含義如上述所定義；最后使式(VII)的酸衍生物與胺衍生物Z反應(yīng)，得到式(I)的非-肽衍生物或其旋光 對映體或外消旋物和/或藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑合物。
4.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括通過引入新的取代基和/或修 飾或除去存在的取代基，和/或鹽形成和/或由鹽釋放化合物，將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成式 (I)的另一種化合物。
5.藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光對映 體或外消旋物或藥學(xué)可接受的鹽或水合物或溶劑合物、以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形 劑。
6.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或藥學(xué)可接受的鹽 或水合物或溶劑合物在制備用于預(yù)防和/或治療需要抑制緩激肽受體的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。
8.治療和/或預(yù)防需要抑制緩激肽受體的疾病的方法，包括對有此需要的受試者給予 有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光對映體或外消旋物或藥學(xué)可接受的 鹽或水合物或溶劑合物。
9.權(quán)利要求8的治療和/或預(yù)防方法，其中所述緩激肽受體是緩激肽B1受體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的非-肽衍生物及其旋光對映體或外消旋物和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物，其中R1-R5，Q和Z如權(quán)利要求所定義，它們是選擇性緩激肽B1拮抗劑；本發(fā)明還涉及這些化合物的生產(chǎn)方法、包含它們的藥物組合物及它們在治療或預(yù)防疼痛和炎癥性疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61P29/00GK101842350SQ200780101304
公開日2010年9月22日 申請日期2007年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月27日
發(fā)明者E·斯?jié)啥魈孛? E·施密特, E·鮑佐, G·凱瑟盧, G·貝克, I·瓦高, K·霍諾克, M·瓦斯塔格, S·法卡斯 申請人:吉瑞工廠