坎地沙坦酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了坎地沙坦酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用，本發(fā)明提供的坎地沙坦酯的藥物組合物中含有坎地沙坦酯和一種從細(xì)辛的干燥根莖中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，坎地沙坦酯、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時，可以顯著改善T2DM大鼠的糖、脂代謝，提高大鼠胸主動脈eNOS蛋白表達(dá)和血清SOD活性，增加NO合成，減少NO破壞，保護(hù)糖尿病引起的內(nèi)皮功能損傷；坎地沙坦酯和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時，藥理作用進(jìn)一步增強(qiáng)，說明坎地沙坦酯與化合物(Ⅰ)存在協(xié)同作用，可以開發(fā)成保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
坎地沙坦酯的藥物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及坎地沙坦酯的新用途，具體涉及坎地沙坦酯的藥 物組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 坎地沙坦酯化學(xué)名稱為（±)-1_[[(環(huán)己氧代）羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1- [[2'-(1Η-四氮唑基-5)-[1，Γ-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，適用于原發(fā) 性高血壓。
[0003] 坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊 張素 Π 受體(ATI)拮抗劑，通過與血管平滑肌ATI受體結(jié)合而拮抗血管緊張素 Π 的血管收縮 作用，從而降低末梢血管阻力。另有認(rèn)為，坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一 定的降壓作用?？驳厣程共灰种萍る拿甫?，不影響緩激肽降解。
[0004] 迄今為止，尚未見坎地沙坦酯及其藥物組合物與糖尿病致內(nèi)皮損傷的相關(guān)性報 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種坎地沙坦酯的藥物組合物，該藥物組合物中含有坎地 沙坦酯和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，坎地沙坦酯和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮 損傷。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：
[0007] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008]
v
[0009] -種坎地沙坦酯的藥物組合物，包括坎地沙坦酯、如權(quán)利要求1所述的化合物（I) 和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0010] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0011] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0012] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將細(xì)辛的干燥根莖粉碎，用85 ~95%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的 正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁 醇取物用大孔樹脂除雜，先用35%乙醇洗脫8個柱體積，再用90 %乙醇洗脫12個柱體積，收 集90%洗脫液，減壓濃縮得90%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中90%乙醇洗脫濃縮物用正 相硅膠分離，依次用體積比為120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個 組分；（d)步驟(c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為40:1、30:1和10:1的二 氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠 分離，用體積百分濃度為85 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集14~18個柱體積洗脫液，洗脫液 減壓濃縮得到化合物(I)。
[0013] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用90%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0014] 進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0015]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0016] 上述化合物(I)在制備保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 上述坎地沙坦酯的藥物組合物在制備保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):本發(fā)明提供的坎地沙坦酯的藥物組合物中含有坎地沙坦酯和一種 從細(xì)辛的干燥根莖中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，坎地沙坦酯和該天然產(chǎn)物單獨(dú)作用 時，對糖尿病致內(nèi)皮損傷具有保護(hù)作用;二者聯(lián)合作用時，對糖尿病致內(nèi)皮損傷的保護(hù)效果 進(jìn)一步提高，可以開發(fā)成保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥物。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0021] 分離方法：（a)將細(xì)辛的干燥根莖(2kg)粉碎，用90 %乙醇熱回流提?。?5L X 3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味(3L)，依次用石油醚(3LX3次）、乙酸乙酯(3LX3次)和水飽和的 正丁醇(3LX3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟 (a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用35%乙醇洗脫8個柱體積，再用90%乙 醇洗脫12個柱體積，收集90%洗脫液，減壓濃縮得90%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中90% 乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為120:1 (11個柱體積）、60:1 (9個柱體積）、 30:1(9個柱體積)和15:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c) 中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為40:1(6個柱體積）、30:1(8個柱體積）和 10:1(6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基 硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為85%的甲醇水溶液等度洗脫，收集14~18個 柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (322mg，HPLC歸一化純度大于98% )。
[0022] 結(jié)構(gòu)確證：白色粉末，HR-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z 469.3233，結(jié)合核磁特征可得 分子式為C3QH44〇4，不飽和度為9。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ppm，CDC13，600MHz): H-1 (1.62，dd，J = 12.4,8.9Hz)，H-l(2.11，dd，J=12.4,3.6Hz)，H-2(5.82，ddd，J=10.9,8.9,3.6Hz)，H-3 (5.68，d，J=10.9Hz)，H-5(0.93，d，J = 11.2Hz)，H-6(1.68，m)，H-6(1.93，m)，H-7(1.73，m)， H-7(l .87，m)，H-9(1.60，d，J = 9.4Hz)，Η-11(4· 17，d，J = 9.1Hz)，Η-16(2·21，d，J = 13.1Hz)，H-16(2.43，d，J=13.1Hz)，H-18(2.46，d，J = 8.4Hz)，H-19(1.41，m)，H-20(1.10， m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.48，m)，H-22(1.36，m)，H-22(1.51，m)，H-23(1.32，s)，H-24 (9.82，s)，H-25(1.06，s)，H-26(1.17，s)，H-27(1.24，s)，H-28(0.87，s)，H-29(0.90，d，J= 6.3Hz)，H-30(0.93，d，J = 6.1Hz)，0H-ll(3.13，s)，0H-12(4.73，br，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù) Sc(ppm，CDCl3，125MHz) :40.3(CH2，1-C)，124.3(CH，2-C)，133.6(CH，3-C)，48.3(C，4-C)， 60.2(CH，5-C)，20.4(CH2,6-C)，40.9(CH2,7-C)，49.8(C，8-C)，51.6(CH，9-C)，41.2(C，10- C)，71.9(CH，11-C)，146.7(C，12-C)，119.2(C，13-C)，58.6(C，14-C)，209.9(C，15-C)，52.5 (CH2a6-C),53.9(Ca7-C),47.3(CHa8-C),40.1(CHa9-C),40.7(CH,20-C),30.7(CH2,21- C)，39.2(CH2,22-C)，22.3(CH3,23-C)，201.1(CH，24-C)，15.7(CH3,25-C)，19.4(CH 3,26-C)， 20 · 9(CH3，27-C)，19 · 1 (CH3，28-C)，17 · 2(CH3，29-C)，21 · 3(CH3，30-C)。紅外波譜表明該化合 物含有羥基（3478cm-羰基（1760cm-雙鍵（1663cm-4和醛基（1641cm-4 ^C-NMR'DEPT 和HSQC譜中顯示有30個碳信號，包括七個甲基，六個亞甲基，九個次甲基(一個連氧碳，兩個 烯烴碳和一個醛基），以及八個季碳(一個酮羰基，一個連氧烯屬季碳，一個烯屬季碳），以上 功能結(jié)構(gòu)再結(jié)合不飽和數(shù)表明該化合物為五環(huán)結(jié)構(gòu)。1H-NMR譜結(jié)合HSQC譜顯示的五個單峰 甲基質(zhì)子信號 δΗ 1.32(3!1，8)，1.06(3!1，8)，1.17(3!1，8)，1.24(3!1，8)和0.87(3!1，8)，兩個雙 峰甲基質(zhì)子信號知0.90(3!1，(1，1 = 6.3抱），0.93(3!1，(1，1 = 6.1抱）以及1!1-匪1?數(shù)據(jù)表明該化 合物為烏蘇烷型三萜類化合物。在該烏蘇烷型化合物中，存在一個醛基質(zhì)子信號δΗ 9.82 (1!1，8)，腿8(：譜中!1-3、!1-5和!13-23與(：-24的相關(guān)性表明(：-4位連有一個醛基，^^3￥譜中!1- 24與Η3-25相關(guān)信號暗示醛基處在β位。從紅外譜中可知結(jié)構(gòu)中含有羥基，而從h-NMR數(shù)據(jù)可 知含有2個羥基，在HMBC譜中H-9和H-18與C-12，H-18和H3-27與C-13以及0H-12與C-12相關(guān) 信號以及它們的碳化學(xué)位移表明該化合物存在烯醇式結(jié)構(gòu)，羥基連接在C-12位與C-12和Ο? υ 形成的雙鍵構(gòu)成烯醇式結(jié)構(gòu)。此外 ，根據(jù) HMBC 譜中 0H-11 與 C-11 的相關(guān)信號以及化學(xué)位移 確認(rèn)另一個-0Η連在C-l 1位上。另C-2與C-3也形成雙鍵結(jié)構(gòu)，C-15位形成酮基，在HMBC譜中 Η2-16和Η3-27與C-15相關(guān)信號以及它們的碳化學(xué)位移進(jìn)一步確證C-15形成酮基。綜合氫譜、 碳譜、HMBC譜和N0ESY譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示， 立體構(gòu)型進(jìn)一步通過ECD試驗確定，理論值與實驗值基本一致。該化合物化學(xué)式及碳原子編 號如下：
[0023]
σ
[0024] 實施例2:藥理作用
[0025] 本實施例使用小劑量鏈脲佐菌素腹腔注射加高脂飼料喂養(yǎng)的方法建立2型糖尿病 大鼠（T2DM)模型，檢測各組動物血清中空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹 血清胰島素(FINS)的水平;檢測血清中一氧化氮(Ν0)和超氧化物歧化酶(S0D)含量。觀察藥 物對糖尿病大鼠胸主動脈內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用
[0026] 1、材料與方法
[0027] 1.1動物及飼料
[0028]選用健康清潔級雄性Wistar大鼠，體重160~180g，由吉林大學(xué)實驗動物中心提 供。普通飼料成分及其熱量:脂肪5%、碳水化合物53%、蛋白質(zhì)23%、包括纖維素及水分在 內(nèi)的其他成分占19 %，總熱量為25kJ/kg;高脂飼料成分及其熱量:脂肪22%、碳水化合物 48 %、蛋白質(zhì)20 %、包括纖維素及水分在內(nèi)的其他成分占10 %，總熱量為44.3kJ/kg。
[0029] 1.2試劑與樣品
[0030] 坎地沙坦酯購自中國食品藥品檢定研究院?；衔铮↖)自制，制備方法見實施例1。 鏈脲佐菌素(STZ)為Sigma公司產(chǎn)品；葡萄糖、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)檢測試劑盒均為 北京北化康泰臨床試劑有限公司產(chǎn)品;胰島素放射免疫分析藥盒購自天津九鼎生物技術(shù)有 限公司；一氧化氮(N0)和超氧化物歧化酶(S0D)檢測試劑盒購于南京建成生物技術(shù)有限公 司；其他試劑均為國產(chǎn)分析純。
[0031] 1.3儀器
[0032] 酶標(biāo)儀Model550,為Bio-Rad公司產(chǎn)品。755B型紫外可見分光光度計，系上海精密 科學(xué)儀器有限公司分析儀器總廠產(chǎn)品；臺式高速低溫離心機(jī)，美國索福公司產(chǎn)品；1261型γ 放射免疫計數(shù)儀，LKB公司產(chǎn)品。
[0033] 1.4小鼠分組及模型制備
[0034] 60只Wistar雄性大鼠，隨機(jī)分為5組，每組12只，分出正常對照組以普通飼料喂養(yǎng)； 其余用于建立2型糖尿病大鼠（T2DM)模型，以高脂飼料喂養(yǎng)。大鼠高脂飼料喂養(yǎng)4w后，腹腔 注射小劑量STZ(30mg/kg)2次，間隔lw; 2w后檢測空腹血糖(FPG)，以FPG 2 7.8mmo 1/L作為判 斷模型成功的標(biāo)準(zhǔn)。將制備成功的T2DM大鼠40只隨機(jī)分為模型對照組、坎地沙坦酯組 (lOOmg · kg-i)、化合物⑴組（lOOmg · kg-Ο、坎地沙坦酯與化合物（I)組合物組【50mg · kg-1坎地沙坦酯+50mg · kg^1化合物（I)】。連續(xù)灌胃8w，正常對照組和模型對照組給予等體積溶 媒灌胃8w。
[0035] 1.5血清中FPG、TG、TC和空腹血清胰島素(FINS)的檢測
[0036] 大鼠治療8w后，禁食12~16h，烏拉坦（100mg/kg)腹腔注射麻醉，腹主動脈取血并 處死動物。每只大鼠約可以取血4~5ml，分離血清，分裝入Eppendorf管，-70°C凍存，用于檢 測FPG、TG、TC和FINSAPGJG和TC采用酶學(xué)方法檢測。FINS由吉林大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科采 用放免法檢測。
[0037] 1.6血清中N0和S0D的檢測
[0038] 分別按照N0和S0D試劑盒說明書方法測定血清中N0及S0D的含量。
[0039] 1.7統(tǒng)計學(xué)方法
[0040]實驗數(shù)據(jù)用x±s表示，統(tǒng)計分析采用SPSS13.0軟件處理，多組間比較用單因素方 差分析(OneWayANOVA)方法，兩組間比較采用最小顯著差異(LSD) t檢驗。
[0041 ] 2、實驗結(jié)果
[0042] 2.1對T2DM大鼠模型對生化指標(biāo)的影響
[0043] 模型對照組FPG、TC、TG含量高于空白對照組(P〈0.05)，胰島素含量低于空白對照 組(P〈0.05)，說明造模成功。與模型對照組比較，坎地沙坦酯與化合物（I)組合物組小鼠實 驗后FPG、TC、TG含量明顯增高(P<0.01)，胰島素含量明顯降低(P<0.01);與模型對照組比 較，坎地沙坦酯組、化合物（I)組FPG、TC、TG含量增高（P<0.05)，胰島素含量降低（P< 0.05)。結(jié)果見表1。
[0044]表1對T2DM模型大鼠生化指標(biāo)變化(X 土 s)的影響 [0045]
[0046] 2.2對T2DM大鼠模型血清N0含量和S0D活性的影響
[0047]模型對照組N0含量和S0D活性低于空白對照組(P〈0.05 )，說明造模成功。與模型對 照組比較，坎地沙坦酯與化合物（I)組合物組小鼠實驗后N0含量和S0D活性明顯升高（P< 〇. 01);與模型對照組比較，坎地沙坦酯組、化合物（I)組NO含量和SOD活性升高(P<0.05)。 結(jié)果見表2。
[0048] 表2對T2DM模型大鼠血清NO含量和SOD活性的影響
[0049]
[0050] 血管內(nèi)皮損傷是糖尿病血管并發(fā)癥的主要發(fā)病機(jī)制之一。高血糖、高血脂、高胰島 素血癥均會使氧化應(yīng)激增加，氧自由基產(chǎn)生增多，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。因此，要想維持 T2DM患者血管內(nèi)皮的正常功能，同時改善患者的糖、脂、胰島素代謝是十分重要的。
[0051] N0是內(nèi)皮來源的最重要的血管舒張因子，主要調(diào)節(jié)較大的輸送血管張力。N0除了 具有強(qiáng)烈的血管舒張功能外，還具有抗血小板聚集、抗平滑肌細(xì)胞增殖和抑制單核巨噬細(xì) 胞向血管迀移等作用。因此，N0生物活性下降可導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能損害和促進(jìn) 動脈粥樣硬化的形成。N0被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的一個最重要保護(hù)因子，是機(jī)體對抗動脈 粥樣硬化的第一道防線。糖尿病時N0減少可能是合成減少和滅活增加造成的。內(nèi)皮細(xì)胞N0 的來源主要通過存在于胞內(nèi)的eNOS催化L-精氨酸脫胍基而產(chǎn)生NO。研究表明，糖尿病時高 血糖、IR狀態(tài)、脂代謝異常、炎性細(xì)胞因子分泌上調(diào)等多種因素均可引起eNOS活性下降或表 達(dá)降低，從而使N0合成和分泌減少，造成糖尿病內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙而出現(xiàn)心血 管并發(fā)癥。S0D是體內(nèi)清除自由基的主要酶系之一，可將超氧陰離子迅速氧化為02和H2〇 2，有 效清除體內(nèi)的氧自由基，減輕組織損傷。糖尿病高血糖可與S0D活性中心的賴氨酸結(jié)合，產(chǎn) 生糖基化反應(yīng)，使S0D活性下降，清除自由基能力下降。
[0052]上述試驗結(jié)果表明，坎地沙坦酯、化合物（I)單獨(dú)作用時，可以顯著改善T2DM大鼠 的糖、脂代謝，提高大鼠胸主動脈eNOS蛋白表達(dá)和血清S0D活性，增加 N0合成，減少N0破壞， 保護(hù)糖尿病引起的內(nèi)皮功能損傷;坎地沙坦酯和化合物（I)聯(lián)合作用時，藥理作用進(jìn)一步增 強(qiáng)，說明坎地沙坦酯與化合物（I)存在協(xié)同作用，可以開發(fā)成保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥 物。
[0053]上述實施例的作用在于說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，2. -種坎地沙坦醋的藥物組合物，其特征在于：包括坎地沙坦醋、如權(quán)利要求1所述的 化合物(I)和藥學(xué)上可W接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的坎地沙坦醋的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可W接受的載 體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載 體或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的坎地沙坦醋的藥物組合物，其特征在于:所述劑型包括片劑、 膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射 劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含W下操作步驟：（a)將細(xì) 辛的干燥根莖粉碎，用85~95 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油 酸、乙酸乙醋和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃 取物；（b)步驟(a)中正下醇取物用大孔樹脂除雜，先用35 %乙醇洗脫8個柱體積，再用90 % 乙醇洗脫12個柱體積，收集90%洗脫液，減壓濃縮得90%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中 90 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為120:1、60 :1、30:1和15:1的二氯甲 燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(C)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比 為40:1、30:1和10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八燒 基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為85%的甲醇水溶液等度洗脫，收集14~18 個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用90%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲燒代 替乙酸乙醋進(jìn)行萃取，得到二氯甲燒萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的坎地沙坦醋的藥物組合物在制備保護(hù)糖尿病致內(nèi)皮損傷 的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P9/14GK105837653SQ201610270499
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】周飛燕
【申請人】周飛燕