專利名稱：耐受乙醇影響的非阿片類的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非阿片類藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物，所述藥物具有降低的針對(duì)乙醇對(duì)活性化合物釋放的影響的敏感性。

背景技術(shù)：
US 2003/0118641 A1描述了降低含有可提取的阿片類的口服藥物形式的濫用可能性的過(guò)程。在該過(guò)程中，特別地提供了耐受由常用的家用溶劑諸如異丙醇、伏特加酒、白葡萄酒、醋、熱水或過(guò)氧化物、在稀醇中的0.01HCl的活性化合物提取。建議使用基質(zhì)形成聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制微粉化形式的活性化合物。離子交換材料對(duì)于增加耐受活性化合物提取的作用是決定性的?；|(zhì)形成聚合物顯然充當(dāng)藥物核芯的結(jié)構(gòu)賦予劑。具體說(shuō)明了用于基質(zhì)形成聚合物的可能物質(zhì)的長(zhǎng)名單，該名單中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。優(yōu)選的基質(zhì)形成劑是C1-C6-羥烷基-纖維素。
US 2004/0052731 A1描述了特別適合阿片類活性化合物的藥物形式，其將有助于降低由不當(dāng)給藥所帶來(lái)的濫用可能性。建議將親脂性活性化合物變體與水不溶性添加劑諸如例如脂肪酸或交聯(lián)的水溶性多糖組合。
US 2005/0163856 A1描述了使用含有羥考酮的藥物形式治療疼痛患者的治療過(guò)程，所述藥物形式具有降低的作為在溶劑中溶出和隨后的不當(dāng)給藥的結(jié)果的濫用可能性。為此目的，活性化合物應(yīng)使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥乙基纖維素的基質(zhì)形成聚合物進(jìn)行配制。
WO 2006/002884 A1描述了謹(jǐn)防濫用的口服給藥形式，其含有抗斷裂性為至少500N的聚合物，特別是聚氧化烯烴。
WO 2006/094083 A1描述了具有受控的文拉法辛釋放特征的藥物形式。為了降低由于添加乙醇所帶來(lái)的濫用可能性，將活性化合物整合到膠凝交聯(lián)聚合物例如黃原膠的基質(zhì)中?？杉尤肓硗獾氖杷跃酆衔?，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作為添加劑。
WO 2006/125483描述了聚合物混合物用于制備有包衣的藥物配制劑的應(yīng)用和具有混合聚合物包衣的藥物制劑。該聚合物混合物意欲提供改變的釋放模式，專用于不同藥物成分的特定治療要求，這些要求不能通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)聚合物得以實(shí)現(xiàn)。沒有關(guān)于乙醇耐受藥物形式的指示。在實(shí)施例中，描述了用Eudragit

NE和Eudragit

FS以5到50重量％的Eudragit

FS的比率的混合物進(jìn)行包衣的藥物形式。然而在實(shí)施例中未使用如本發(fā)明所用的大量的滑石，或者在說(shuō)明書中沒有推薦使用如本發(fā)明所用的大量的滑石。包衣的合適的厚度為核芯重量的2-20重量％，比本發(fā)明所要求的包衣厚度低得多。
WO 1994/0022431 A1描述了含有用于給藥的治療有效量的嗎啡的口服藥物制劑。其含有至少50個(gè)單個(gè)顆粒，單個(gè)顆粒的大小為0.7到1.4毫米。每個(gè)顆粒具有用屏障層包衣含有嗎啡鹽的核芯。屏障層含有選自乙基纖維素、從丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯制備的共聚物和天然蠟的至少一種水不溶性組分以及增塑劑，用于提供通過(guò)包衣屏障層的藥物釋放，其實(shí)質(zhì)上不依賴于范圍為1.0到7.0的pH。在給予所述制劑的單一劑量后的至少12小時(shí)期間內(nèi)獲得的嗎啡的血清濃度是最大血清濃度的至少50％。
US 2007/053698公開了阿片類(包括但不限于氫嗎啡酮和羥考酮)的持續(xù)釋放給藥的方法，該方法在與水性醇的共攝取方面表現(xiàn)出改善的性質(zhì)。
定義 pH依賴性受控釋放的藥物組合物 pH依賴性受控釋放的藥物組合物是指包括藥物成分的藥物組合物，所述藥物成分用藥學(xué)可接受的成膜聚合物和任選的其它的藥學(xué)可接受的賦形劑進(jìn)行配制，其中藥物組合物顯示藥物成分的pH依賴性受控釋放。
排除阿片類的藥物活性成分 pH依賴性受控釋放的藥物組合物包括核芯，其包含排除阿片類的至少一種藥物活性成分。含有一種或多種阿片類(阿片類激動(dòng)劑)的藥物組合物被明確地排除在本發(fā)明以外。
通常被配制成受控釋放劑型或持續(xù)釋放形式的藥物活性成分是優(yōu)選的。
合適的藥物活性成分是例如美托洛爾。
使用的藥物物質(zhì)可見于參考書中，諸如，例如，德國(guó)醫(yī)生藥物手冊(cè)(Rote Liste)或默克索引(Merck Index)。
用于本發(fā)明目的的活性組分或醫(yī)藥物質(zhì)意欲被用在人體或動(dòng)物體上或體內(nèi)，以便 1.治愈、緩解、預(yù)防或診斷病癥、病況、物理?yè)p傷或病理性癥狀； 2.揭示身體或精神狀態(tài)的病況、狀況或功能； 3.替換由人體或動(dòng)物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液； 4.避免、消除或病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)或使這些物質(zhì)無(wú)害，或 5.影響身體或精神狀態(tài)的病況、狀況或功能。
這些藥學(xué)活性物質(zhì)可屬于一種或多種活性成分類別，諸如ACE抑制劑，腎上腺素能藥物，腎上腺皮質(zhì)類固醇，痤瘡治療劑，醛糖還原酶抑制劑，醛甾酮拮抗劑，α-葡糖苷酶抑制劑，α1拮抗劑，酒精濫用藥物，氨基酸，殺變形蟲劑，同化激素類藥物，回蘇藥，麻醉添加劑(anaesthetic additions)，麻醉劑(非吸入性)，麻醉劑(局部)，鎮(zhèn)痛藥，特別是鎮(zhèn)痛藥(排除阿片類)，雄激素，絞痛治療劑，拮抗劑，抗過(guò)敏藥，諸如PDE抑制劑的抗過(guò)敏藥，用于哮喘治療的抗過(guò)敏藥，其它的抗過(guò)敏藥(例如，白三烯拮抗藥，抗貧血藥，抗雄激素，抗焦慮藥，治關(guān)節(jié)炎藥，抗心律失常藥，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗生素，抗膽堿能藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗利尿藥，解毒藥，止吐藥，抗癲癇藥，抗纖維蛋白溶解藥，抗癲癇藥，驅(qū)蠕蟲藥(antihelmintics)，抗組胺藥，抗低血壓藥，抗高血壓藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗真菌藥，抗雌激素藥，抗雌激素藥(非甾族)，抗帕金森藥，抗炎藥，抗增殖活性成分，抗原生動(dòng)物活性成分，抗風(fēng)濕藥，抗血吸蟲藥，抗痙攣藥，抗血栓藥，止咳藥，食欲抑制劑，動(dòng)脈硬化藥物，抑菌藥，β-阻斷劑，β-受體阻斷劑，支氣管擴(kuò)張藥，碳酸酐酶抑制劑，化療藥物，利膽藥，膽堿能藥物，膽堿能激動(dòng)劑，膽堿酯酶抑制劑，治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥劑，環(huán)氧化酶抑制劑，利尿藥，殺外寄生蟲藥，催吐藥，酶，酶抑制劑，酶抑制劑，對(duì)抗嘔吐的活性成分，纖溶劑，制霉劑，痛風(fēng)藥物，青光眼治療劑，糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)類固醇，止血?jiǎng)?，?qiáng)心苷，組胺H2拮抗劑，激素及其抑制劑，免疫治療藥，強(qiáng)心藥，抗球蟲劑，緩瀉藥，降脂藥，胃腸道治療劑，瘧疾治療劑，偏頭痛藥物，殺微生物劑，克羅恩病，轉(zhuǎn)移抑制劑，偏頭痛藥物，礦物質(zhì)制劑，增加運(yùn)動(dòng)性的活性成分，肌肉松弛藥，神經(jīng)松弛藥，用于雌激素治療的活性成分，骨質(zhì)疏松癥，耳科用藥，抗帕金森藥，植物藥，質(zhì)子泵抑制劑，前列腺素，用于治療良性前列腺增生的活性成分，用于治療瘙癢的活性成分，銀屑病活性成分，精神活性藥物，自由基清除劑，腎素拮抗劑，甲狀腺治療劑，用于治療皮脂溢的活性成分，對(duì)抗暈船的活性成分，解痙藥，α-和β-擬交感神經(jīng)藥，血小板聚集抑制劑，鎮(zhèn)靜劑，潰瘍治療劑，其它的潰瘍治療劑，用于治療尿石病的藥劑，抑病毒藥，維生素，細(xì)胞因子，用于與細(xì)胞抑制劑聯(lián)合治療的活性成分。
除阿片類化合物之外的適合的活性組分的實(shí)例為例如阿卡波糖、阿司匹林、阿巴卡韋、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韋、放線菌素、阿達(dá)木單抗、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、腺苷甲硫氨酸、腎上腺素和腎上腺素衍生物、α-半乳糖苷酶、β-阿加西酶、阿侖珠單抗、阿莫曲坦、alphacept、別嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司瓊、前列地爾、金剛烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5對(duì)氨水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨普那韋、阿那白滯素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿撲嗎啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替洛爾、阿托伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比土酸衍生物、巴柳氮、巴利昔單抗、beclapermin、倍氯米松、bemiparin、苯二氮類、倍他司汀、貝沙羅汀(bexaroten)、苯扎貝特、比卡魯胺、比馬前列素、波生坦、botulinus toxim、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羥酸、布美他尼、安非他酮、butizine、降鈣素、鈣拮抗劑、鈣鹽、坎地沙坦、卡培他濱、卡托普利、卡馬西平、carifenacin、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐cefalosporins、頭孢托侖、頭孢丙烯、塞來(lái)考昔、cepecitabine、cerivastatim、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔單抗、鵝去氧膽酸、絨促性素、環(huán)孢素、西多福韋、西咪替丁、環(huán)丙沙星、順鉑、克拉屈濱、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、氯吡格雷、咖啡因、考來(lái)烯胺、色甘酸、復(fù)方新諾明、香豆素和香豆素衍生物、達(dá)貝泊汀、半胱胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)克珠單抗、達(dá)福普汀、達(dá)那肝素、達(dá)哌唑、達(dá)貝泊汀、defepripone、地昔帕明、地西盧定、desloaratadine、去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、disoproxil、地西泮和地西泮衍生物、雙肼屈嗪、地爾硫、茶苯海明、二甲亞砜、dimeticon、特戊酰氧甲基、dipyridarnoi、多拉司瓊、多潘立酮、和domperidane衍生物、donepzil、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、雙氯芬酸、divalproex、屈大麻酚、屈螺酮、屈曲克凝α、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韋侖、eletripan、emidastine、恩曲他濱、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黃堿、腎上腺素、依普利酮、依泊汀和依泊汀衍生物、依普洛沙坦、依替巴肽、厄他培南、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、依那西普、乙水楊胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托貝特、乙羥茶堿、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韋、法莫替丁、faropenandaloxate、非洛地平、非諾貝特、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福米韋生、fondaparinux、福莫特羅、fosfomicin、夫羅曲坦、呋塞米、夫西地酸、釓貝酸鹽、加蘭他敏、戈洛帕米、更昔洛韋、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼、吉非貝齊、慶大霉素、吉哌隆、孕激素和孕激素衍生物、銀杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、糖苷抗生素類、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素類、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制劑、胍乙啶、促旋酶抑制劑、氯化高鐵血紅素、鹵泛群、氟哌啶醇、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、肝素和肝素衍生物、強(qiáng)心苷、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、hydroxyomeprazole、羥嗪、ibritumomab、布洛芬、伊達(dá)比星、ifliximab、異環(huán)磷酰胺、伊洛前列素、伊馬替尼、咪達(dá)普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫特、咪達(dá)普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英利昔單抗、胰島素、甘精胰島素制劑、干擾素類、厄貝沙坦、伊立替康、異康唑、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘和碘衍生物、小連翹屬植物、鉀鹽、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、拉羅尼酶、拉坦前列素、來(lái)氟米特、來(lái)匹盧定、樂卡地平、來(lái)普立寧、來(lái)曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、利考非隆、利奈唑胺(metixen)、lipinavir、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韋、氯雷他定、氯諾昔康、氯沙坦、本芴醇、促黃體素、鎂鹽、大環(huán)內(nèi)酯抗生素類、錳福地吡、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金剛、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨喋呤、5-氨基-4-氧代戊酸甲酯、methylnaloxone、methylnaloxone、甲基納曲酮、哌甲酯、甲潑尼龍、美噻噸(metixen)、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、米貝拉地爾、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫達(dá)非尼、莫昔普利、孟魯司特、moroctocog、莫西沙星、麥角生物堿類、納洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛爾、奈法唑酮、奈非那韋、新斯的明、neramexan、奈韋拉平、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、諾氟沙星、novamine sulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奧氮平、奧美沙坦、奧沙拉秦、奧塞米韋、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧沙利鉑、奧沙普秦、oxcarbacepin、奧昔康唑、羥甲唑啉、帕利珠單抗、palanosetron、泮托拉唑、對(duì)乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕羅西汀、培門冬酶、聚乙二醇化干擾素、pegfilgrastrim、噴昔洛韋、口服青霉素類、噴替茶堿、己酮可可堿、肽抗生素類、培哚普利、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯基丁酸、苯妥英、吩噻嗪、芬賽林、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齊特、吲哚洛爾、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡吲哚(pirlindol)、吡羅昔康、普拉克索(pramipexol)、普蘭林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、丙酸衍生物、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、奎奴普丁(quinupristine)、雷米普利、雷尼替丁、雷貝拉唑、雷洛昔芬(raloxifen)、雷諾嗪、拉布立酶、瑞波西汀(reboxetin)、repaclinides、瑞普特羅、利舍平、revofloxacin、利巴韋林、利福平、利魯唑、利美索龍、利塞膦酸鹽、利培酮、利托那韋、利妥昔單抗、rivastimen、risatriptan、羅非考昔、羅匹尼羅(ropinirol)、羅哌卡因、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅霉素、螺可吉寧(ruscogenin)、羅蘇伐他汀、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水楊酸類、沙美特羅、沙康唑、甲狀腺激素類、東莨菪堿、司來(lái)吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、sildenafil、硅酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司氟沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒巴坦、磺酰胺、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美(sultiam)、舒馬普坦、氯琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他達(dá)拉非、taliolol、他沙利定、他莫昔芬、他索納明、他扎羅汀、替加氟、替加色羅、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替諾福韋、替諾昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加壓素、特他洛爾、睪酮和睪酮衍生物、四環(huán)素類、四氫唑林、替唑生坦、可可堿、茶堿、茶堿衍生物、甲巰咪唑、塞替派、thr.生長(zhǎng)因子類、噻加賓、硫必利、替勃龍、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、tiotropium、噻克索酮、tirazetam、替羅拉胺、替羅非班、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲妥珠單抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他嗪、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpine、曲伐沙星、曲克蘆丁、妥洛特羅、胰蛋白酶類、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、茶堿熊去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、纈更昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬(wàn)古霉素、伐地那非、維庫(kù)氯銨、文拉法辛、維拉帕米、維替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西丁、維喹地爾、維生素D和維生素D衍生物、伏立康唑、華法林、尼克占替諾、希美加群、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎來(lái)普隆、扎那米韋、齊多夫定、齊拉西酮、唑來(lái)膦酸、佐米曲、唑吡坦、zoplicone、佐替平。
如果希望，活性組分也可以其藥學(xué)可接受的鹽或衍生物的形式被使用，并且在手性活性成分的情況下，既可能使用兩種光學(xué)活性異構(gòu)體，又可能使用非對(duì)映體的外消旋物或混合物。如果希望，本發(fā)明的組合物也可包含兩種或更多種活性藥物成分。
pH依賴性受控釋放 藥物成分的pH依賴性受控釋放是指當(dāng)藥物組合物在體外溶出試驗(yàn)中暴露于具有不同pH值的經(jīng)緩沖的USP介質(zhì)中時(shí)，所述pH值位于約pH 1到約pH 7的范圍內(nèi)并以約1個(gè)pH間隔改變，藥物成分于一定的時(shí)間間隔在介質(zhì)中釋放或溶出的量在具有不同pH值的介質(zhì)中顯著不同。
具有不同pH值的經(jīng)緩沖的USP介質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具有不同pH值的USP介質(zhì)可具有例如pH 1.2、pH 2.0、pH 5.8、pH 6.8和pH 7.4的pH值。體外溶出試驗(yàn)可在USP溶出裝置例如II號(hào)裝置中(槳法)，37℃，溶出攪拌速率50rpm下進(jìn)行，一定的時(shí)間間隔可為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時(shí)或甚至更長(zhǎng)的小時(shí)數(shù)。
當(dāng)在具有不同的pH值pH 1.2、2.0、4.5、6.8和7.4的介質(zhì)中試驗(yàn)時(shí)，在具有不同pH值的介質(zhì)中的溶解速率顯著不同。
例如，與本發(fā)明的pH依賴性受控釋放行為相對(duì)比，典型的pH非依賴性受控釋放行為例如在WO1994/022431A1中所述(特別參見第13頁(yè)，表5)。
特別地，本發(fā)明的藥物組合物的pH釋放行為因?yàn)槠淠臀杆嵝远莗H依賴性的，這是指在pH 1.2的USP介質(zhì)中，在2小時(shí)內(nèi)不超過(guò)10％的藥物成分被釋放，而在更高pH值的USP介質(zhì)中，例如在pH 7.4的USP介質(zhì)中，在2小時(shí)內(nèi)顯著超過(guò)10％的藥物成分被釋放。相比之下，WO1994/022431A1的pH非依賴性受控釋放形式(參見，第13頁(yè)，表5)在pH 1.2或pH 7.4的經(jīng)緩沖的介質(zhì)中在2小時(shí)后顯示相同的15％的釋放速率。
惰性非多孔潤(rùn)滑劑 以聚合物混合物的干重計(jì)，包衣層可另外含有110-250重量％、優(yōu)選140-220重量％的非多孔惰性潤(rùn)滑劑。
潤(rùn)滑劑(有時(shí)也被稱作助流劑)是幫助防止聚合物在包衣過(guò)程期間發(fā)生聚結(jié)的藥學(xué)可接受的物質(zhì)。
多孔潤(rùn)滑劑如二氧化硅粉不適于本發(fā)明的目的。多孔結(jié)構(gòu)可能引起毛細(xì)管效應(yīng)，該效應(yīng)促進(jìn)含有含水醇(乙醇)的介質(zhì)(特別是含有含水乙醇的介質(zhì))對(duì)包衣的滲透的增強(qiáng)。
惰性是指潤(rùn)滑劑通常不與其它物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并且在水和/或乙醇中不溶或僅微溶。
不溶或僅微溶是指每1重量份的溶質(zhì)要求超過(guò)10重量份的溶劑。另外，惰性非多孔潤(rùn)滑劑實(shí)質(zhì)上不影響包衣的聚合物混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
潤(rùn)滑劑如甘油單硬脂酸酯(GMS)(其不能以足夠的量被施用于包衣層以賦予耐受含有乙醇的水性介質(zhì)的耐受性)本身在本發(fā)明的意義上是不適合的。因此，甘油單硬脂酸酯(GMS)在本發(fā)明的意義上不是惰性的。
非多孔惰性潤(rùn)滑劑可以是層狀(layered)的二氧化硅組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。
惰性潤(rùn)滑劑可為硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。惰性潤(rùn)滑劑可為TiO2。
惰性非多孔潤(rùn)滑劑最優(yōu)選是滑石。
乙醇耐受藥物配制劑 乙醇耐受藥物配制劑是具有在乙醇存在下不受顯著影響的釋放動(dòng)力學(xué)的配制劑。乙醇耐受性在不久的將來(lái)可能是重要的注冊(cè)要求。常規(guī)的藥物包衣，特別是丸粒上的包衣，不具有足夠的醇耐受性。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)了將不溶性成膜劑和可溶性成膜劑相組合的包衣提供了更大的醇耐受性。
乙醇耐受(或者有時(shí)被稱作穩(wěn)定)制劑通過(guò)對(duì)比得自以下試驗(yàn)的體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行定義，所述試驗(yàn)在不含醇的介質(zhì)中和在含有40％乙醇的相同介質(zhì)中在6.8 pH下進(jìn)行(細(xì)節(jié)參見附件)并且如果在不含醇的介質(zhì)中的釋放低于總劑量的20％則保持釋放曲線差異低于15％以及如果總劑量的釋放在20％到80％之間則保持釋放曲線差異低于30％。
目的和成果 本發(fā)明來(lái)源于用于口服給藥的受控釋放藥物形式。這種類型的藥物形式意欲通常在腸通過(guò)期間用于更多地或更長(zhǎng)效地釋放活性化合物。其企圖借助于藥物形式的合適配制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)活性化合物的血液水平濃度在最初升高后該血液水平將盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持在治療最佳范圍內(nèi)。特別應(yīng)當(dāng)避免過(guò)高的活性化合物血液水平濃度，其可能具有毒性效果。
在口服藥物形式的延遲釋放制劑的情況下，胃液和腸液的影響、特別是離子強(qiáng)度和環(huán)境pH的影響，以本領(lǐng)域本身已知的方式被實(shí)質(zhì)上考慮到。問題在于此處假定的用于活性化合物釋放的理想比率可以由于患者的一般生活方式、粗心大意或?qū)κ褂靡掖蓟蚝掖嫉娘嬃系纳习a行為而被改變。在這些情況下，實(shí)際上被設(shè)計(jì)用于完全是水性介質(zhì)的藥物形式額外地暴露于含有更大或更小強(qiáng)度的乙醇的介質(zhì)下。
由于口服延遲釋放藥物形式在醇類飲料中的溶出、或口服延遲釋放藥物形式與醇類飲料的同時(shí)或重疊攝取，可發(fā)生不希望的或甚至是嚴(yán)重的活性化合物釋放的加速或減慢。在大部分情況下，乙醇的存在導(dǎo)致所述成分釋放被加速。這種加速是主要問題，而減慢通常不太關(guān)鍵。必須認(rèn)為，相對(duì)于在不存在40％乙醇的條件下的釋放％，藥物活性成分的釋放加速或增加的絕對(duì)值超過(guò)30％是決定性的。
因?yàn)椴⒎撬械幕颊叨贾劳瑫r(shí)攝取受控釋放藥物形式和含有乙醇的飲料的風(fēng)險(xiǎn)、或者不遵守或不能夠遵守適當(dāng)?shù)木?、提示或建議，因此目的是設(shè)計(jì)口服延遲釋放藥物形式，使得它們的作用方式盡可能少地受到乙醇存在的影響。
本發(fā)明的目的表現(xiàn)為不刺激、不促進(jìn)或不使得有可能與延遲釋放藥物形式一起攝取含有乙醇的飲料，而是減少或避免由于有意或無(wú)意的誤用或?yàn)E用而帶來(lái)的可能致命的后果。
本發(fā)明的目的 因?yàn)轶w內(nèi)效應(yīng)的不可預(yù)測(cè)性，所以本發(fā)明基于作為能被客觀理解的測(cè)量基礎(chǔ)的體外條件。作為嚴(yán)格的測(cè)試條件，可以選擇根據(jù)USP方法1(籃法)，100rpm，緩沖于pH 6.8(歐洲藥典(EP))，在加入和不加入40％(v/v)乙醇的介質(zhì)中的體外條件。
本發(fā)明的一個(gè)目的在受控釋放的藥物組合物滿足以下條件下時(shí)得以實(shí)現(xiàn) ·在根據(jù)USP方法1(籃法)，100rpm，緩沖于pH 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當(dāng)藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下釋放達(dá)到低于20％的程度時(shí)，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應(yīng)大于在不加入40％(v/v)乙醇條件下的相應(yīng)釋放值的±15％。例如，在其中藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下釋放達(dá)到18％的程度的條件下，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應(yīng)大于在不加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放值的±15％，這意味著在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放程度可在3到33％的范圍內(nèi)。
·在根據(jù)USP方法1(籃法)，100rpm，緩沖于pH 6.8(歐洲藥典(EP))的條件下，當(dāng)藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下釋放達(dá)到20-80％的程度時(shí)，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應(yīng)大于在不加入40％(v/v)乙醇條件下的相應(yīng)釋放值的±30％。例如，在其中藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下釋放達(dá)到50％的程度的條件下，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不應(yīng)大于在不加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放值的±30％，這意味著在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放程度可在20到80％的范圍內(nèi)。
滿足這一條件的受控釋放的藥物組合物被認(rèn)為耐受由于患者的粗心大意或使用乙醇或含有乙醇的飲料的上癮行為而帶來(lái)的活性化合物的嚴(yán)重加速釋放。
這一情形實(shí)質(zhì)上涉及與受控釋放形式的攝取一起同時(shí)或隨后攝取醇性飲料，從而使得所述藥物形式暴露于胃或腸內(nèi)的含有乙醇的強(qiáng)介質(zhì)下。
測(cè)量方法 活性化合物的百分釋放量的測(cè)量可以通過(guò)例如在適于各活性化合物的波長(zhǎng)的在線紫外光譜法來(lái)進(jìn)行。所述方法學(xué)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
活性化合物的釋放可以根據(jù)USP測(cè)定，特別是USP 28-NF23，總章<711>，溶出，裝置2(槳法)，方式<724>“延遲釋放(腸溶包衣)制品-一般藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)”，需要正確引用！方法B(100rpm，37℃)，I型籃，發(fā)生以下改變藥物形式首先在使用磷酸鹽緩沖液的pH 6.8下(歐洲藥典(EP)，其相當(dāng)于人工腸介質(zhì))進(jìn)行試驗(yàn)。使用在介質(zhì)中合適量的30％或優(yōu)選40％(v/v)的乙醇進(jìn)行含有乙醇的水性介質(zhì)的測(cè)量。
本發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及 pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含 核芯，包含排除阿片類的至少一種藥物活性成分，其中核芯被至少一個(gè)控制藥物組合物釋放的包衣層包衣， 其中包衣層包含以下物質(zhì)的聚合物混合物 i)以聚合物混合物的干重計(jì)，40-95重量％、優(yōu)選50-80重量％的至少一種水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物，和 ii)以聚合物混合物的干重計(jì)，5-60重量％、優(yōu)選20-50重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于pH 4.0的經(jīng)緩沖的介質(zhì)中不溶并且至少在pH 7.0到pH 8.0的范圍內(nèi)可溶， 特征在于， 以聚合物混合物的干重計(jì)，該包衣層另外含有110-250重量％、優(yōu)選140-220重量％的非多孔惰性潤(rùn)滑劑并且包衣層以核芯重量的至少60重量％的量存在。
核芯 以本領(lǐng)域本身已知的方式，含有活性成分的核芯或丸粒核芯構(gòu)成了乙烯基(共)聚合物的包衣的基礎(chǔ)。制粒可以在不含活性成分的球(空白丸芯(nonpareills))或不含核芯的丸粒上進(jìn)行，可以制備丸粒核芯。首先，制備有或者沒有核芯的含有活性成分的圓形基體。借助于流化床法，可將液體施用于安慰劑丸?；蚱渌线m的載體材料上，將溶劑或防沉降劑蒸發(fā)。根據(jù)該制備方法，可以附加干燥步驟。噴涂步驟和隨后的干燥可重復(fù)進(jìn)行若干次，直到完全施用了預(yù)定量的藥物活性成分。
按照慣例，將活性成分加入到有機(jī)溶劑或水中并混合。為了保證混合物的令人滿意的噴涂性，通常有必要配制具有相對(duì)低粘度的混合物。濃度為0.1到20重量％、優(yōu)選0.5到10重量％的清潔劑例如吐溫的加入，有利于降低表面張力。
除了活性成分，它們可含有另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保濕劑，崩解助劑，崩解劑，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物，糖增溶劑或其它物質(zhì)。
合適的施用方法是已知的，例如，參見Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang″

Arzneiformen″[CoatedPharmaceutical Forms]Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart，第7章，第165-196頁(yè)。
細(xì)節(jié)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員從教科書中進(jìn)一步得知。例如，參見 -Voigt，R.(1984)Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie[Textbook of Pharmaceutical Technology]；VerlagChemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。
-Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical Technology]，George Thieme VerlagStuttgart(1991)，特別是第15和16章，第626-642頁(yè)。
-Gennaro，A.，R.(Editor)，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第頁(yè)1567-1573。
-List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre[PharmaceuticalForm Theory]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。
丸粒核芯可以通過(guò)諸如轉(zhuǎn)子聚結(jié)(rotoragglomeration)、沉淀或噴涂過(guò)程整圓，特別是通過(guò)超聲渦流噴涂過(guò)程，得到具有給定大小例如50到1000微米的、仍無(wú)包衣的核芯或丸粒核芯。這具有的優(yōu)點(diǎn)是整個(gè)核芯體積可用于活性成分負(fù)載。從而，活性成分負(fù)載相對(duì)于具有惰性核芯的實(shí)施方案又被增加。
可使用直接壓實(shí)(direct compaction)方法來(lái)制備迷你片劑的核芯。
除了藥物活性成分以外，核芯可包含另外的藥物賦形劑粘合劑，諸如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，濕潤(rùn)劑，崩解助劑，崩解劑，淀粉及其衍生物，糖增溶劑或其它物質(zhì)。
控制藥物組合物釋放的包衣層 核芯至少被一個(gè)、優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選僅被一個(gè)包衣層所包衣，控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式耐含有乙醇的水性介質(zhì)的耐受效果。控制藥物組合物釋放的包衣層還可被稱作外包衣層，因?yàn)樵摪聦影鼑诵尽?br> (外)包衣層控制藥物組合物的釋放。包衣層賦予釋放模式針對(duì)含有乙醇的水性介質(zhì)的耐受效果。
在核芯成分與包衣成分不相容的情況下，可在核芯和(外)包衣層之間施用隔離底涂層。
控制藥物組合物釋放的包衣層可另外被非功能性、優(yōu)選水溶性的表涂層所覆蓋，該表涂層對(duì)釋放特征實(shí)質(zhì)上沒有影響。
在制備含有活性成分的核芯或丸粒核芯后，將它們供應(yīng)到包衣層的噴涂過(guò)程中，從而分別獲得包衣核芯或包衣丸粒。包衣借助由有機(jī)溶液或優(yōu)選由水分散液噴涂來(lái)制備。為了實(shí)施目的，在此獲得均勻的、無(wú)孔的包衣是重要的。按照慣例，在噴涂施用之后且在調(diào)理過(guò)程開始之前將包衣丸粒另外依序干燥幾分鐘。按照慣例，聚合物包衣含有藥學(xué)慣用的賦形劑，諸如，例如，脫模劑或增塑劑。
以核芯重量計(jì)，控制藥物組合物釋放的包衣層以至少60重量％的量存在。以核芯重量計(jì)，包衣優(yōu)選以60-230重量％、優(yōu)選80-180重量％、更優(yōu)選120-180重量％的量存在。
包衣的量可相當(dāng)于包衣層的平均厚度在約75-200微米、優(yōu)選100-150微米范圍內(nèi)。
丸粒 受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以具有100到2000微米、優(yōu)選300到1000微米的總平均直徑的包衣丸粒的形式存在。
本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以具有100到3000微米總平均直徑的包衣丸粒或迷你片劑的形式存在。
本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以具有100到700微米總平均直徑的包衣丸粒的形式存在。
本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以具有1400到3000微米總平均直徑的包衣丸?；蛎阅闫瑒┑男问酱嬖?。
迷你片劑 受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以包衣迷你片劑的形式存在，其中迷你片劑具有1到3毫米的平均直徑。
水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物 水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物被理解是指在整個(gè)1到14的pH范圍內(nèi)不溶于水并且在水中只溶脹的那些聚合物或共聚物。
乙烯基聚合物來(lái)源于具有乙烯基基團(tuán)的單體諸如(甲基)丙烯酸系單體的聚合。
“實(shí)質(zhì)上中性”在一定意義上是指聚合物即使有的話也只含有少量的離子基團(tuán)。即使存在少量的離子基團(tuán)，但是這些聚合物的物理-化學(xué)性質(zhì)與不含任何離子基團(tuán)的聚合物的物理-化學(xué)性質(zhì)幾乎相同?！皩?shí)質(zhì)上中性”在一定意義上尤其是指聚合物含有低于5、低于4、低于3、低于2或低于1重量％的具有陰離子或陽(yáng)離子側(cè)基的單體殘基。優(yōu)選地，水不溶性的中性乙烯基聚合物或共聚物不含任何的陽(yáng)離子基團(tuán)。最優(yōu)選地，水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物根本不含任何的離子基團(tuán)，并因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物(100％中性)。
尤其是，含有5或10重量％的含陽(yáng)離子季銨基團(tuán)的單體殘基的水不溶性的(甲基)丙烯酸類聚合物，例如類型EUDRAGIT

RS或EUDRAGIT

RL，不適用于本發(fā)明的目的，因?yàn)榈玫降乃幬锝M合物不足以耐受40％乙醇的影響。
通常，只有一種或一種類型的水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物存在于藥物組合物中。然而，如果合適的話，還可能有兩種或更多種水不溶性的聚合物或共聚物或兩種或更多種類型的這樣的聚合物或共聚物彼此同時(shí)存在或存在于混合物中。
聚乙酸乙烯酯類型的水不溶性聚合物 合適的水不溶性聚合物有聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或由其衍生的共聚物。
水不溶性聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物的實(shí)例是聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(Kollidon

VA64)。
水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物 在水不溶性的(甲基)丙烯酸系共聚物中，中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的甲基丙烯酸酯共聚物適用于本發(fā)明的目的。
中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT

NE類型或EUDRAGIT

NM類型) 中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的甲基丙烯酸酯共聚物含有至少超過(guò)95重量％的程度、特別是至少98重量％的程度、優(yōu)選至少99重量％的程度、特別是至少99重量％的程度、更優(yōu)選100重量％程度的具有中性基團(tuán)特別是C1-C4-烷基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體。
合適的具有中性基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有陰離子基團(tuán)例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體可以低于5重量％、優(yōu)選不超過(guò)2重量％、更優(yōu)選不超過(guò)1或0.05到1重量％的量而少量存在。
合適的實(shí)例是由20到40重量％的丙烯酸乙酯、60到80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0到低于5重量％、優(yōu)選0到2重量％或0.05到1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成的、中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物。(EUDRAGIT

NE或Eudragit

NM類型)。
EUDRAGIT

NE和Eudragit

NM是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。
優(yōu)選根據(jù)WO 01/68767，使用1-10重量％的非離子乳化劑(具有15.2到17.3的HLB值)制備作為分散體的中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的丙烯酸甲酯共聚物。后者提供了由于乳化劑而形成晶體結(jié)構(gòu)不發(fā)生相分離的優(yōu)點(diǎn)(Eudragit

NM類型)。
然而，根據(jù)EP 1 571 164 A2，還可通過(guò)在相當(dāng)少量的陰離子乳化劑例如0.001到1重量％存在下，通過(guò)乳液聚合來(lái)制備相應(yīng)的實(shí)質(zhì)上中性的、含有低比例的0.05到1重量％的單烯式不飽和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
合適的水不溶性聚合物是由超過(guò)95到高達(dá)100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
水溶性的陰離子聚合物 在本發(fā)明意義上的水溶性的陰離子聚合物是指這樣的聚合物，該聚合物在合適的經(jīng)緩沖的介質(zhì)，優(yōu)選在根據(jù)美國(guó)藥典或歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)緩沖的介質(zhì)中，在低于pH 5.0下不溶，并且在pH 7.0到pH 8.0、優(yōu)選在pH 6.0到8.0、最優(yōu)選在pH 5.5到8.0的范圍內(nèi)可溶。在合適的經(jīng)緩沖水性介質(zhì)中，大多數(shù)在pH 7.0到pH 8.0的范圍內(nèi)可溶的聚合物不溶于純水或去礦質(zhì)水中。
水溶性的陰離子纖維素衍生物 陰離子纖維素衍生物基于天然纖維素鏈并用陰離子化合物進(jìn)行化學(xué)改性。聚合物可經(jīng)過(guò)部分地和完全地中和，優(yōu)選使用堿離子進(jìn)行。陰離子纖維素衍生物的實(shí)例是鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP)，羧甲基纖維素(CMC)，琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)或琥珀酸醋酸纖維素(CAS)。
水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物 合適的水溶性陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25到95重量％、優(yōu)選40到95重量％、特別是60到40重量％的經(jīng)過(guò)自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和75到5重量％、優(yōu)選60到5重量％、特別是40到60重量％的具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸單體的自由基聚合單位組成。
所述比例一般合計(jì)達(dá)100重量％。然而，還可能另外存在少量的最多為10重量％、或?yàn)?到10重量％，例如1到5重量％的另外的能夠進(jìn)行乙烯共聚反應(yīng)的單體，諸如，例如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，而不損害或改變本發(fā)明的根本性質(zhì)。然而，優(yōu)選不存在另外的能夠進(jìn)行乙烯共聚反應(yīng)的單體。一般優(yōu)選的是，除了被明確說(shuō)明的那些單體之外，在水溶性的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物中不存在另外的單體。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體是例如丙烯酸，優(yōu)先選擇甲基丙烯酸。
合適的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40到60重量％的甲基丙烯酸和60到40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60到40重量％的丙烯酸乙酯組成的那些。(EUDRAGIT

L類型或EUDRAGIT

L 100-55類型)。
EUDRAGIT

L是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的pH可以是pH 6.0。
EUDRAGIT

L 100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT

L 30 D-55是含有30重量％的EUDRAGIT

L 100-55的分散體。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的pH可以是pH 5.5。
同樣地，由20到40重量％的甲基丙烯酸和80到60重量％的甲基丙烯酸甲酯組成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物也是合適的(EUDRAGIT

S類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的pH可以是pH 7.0。
合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10到30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％的甲基丙烯酸組成的那些(EUDRAGIT

FS類型)。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的pH可以是pH 7.0。
EUDRAGIT

FS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。EUDRAGIT

FS30 D是含有30重量％ EUDRAGIT

FS的分散體。
具有以下組成的共聚物也是合適的 20到34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸， 20到69重量％的丙烯酸甲酯，和 0到40重量％的丙烯酸乙酯，和/或，如果適當(dāng)?shù)脑挘? 0到10重量％的另外的能夠進(jìn)行乙烯共聚反應(yīng)的單體， 條件是該共聚物根據(jù)ISO 11357-2，3.3.3小節(jié)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不超過(guò)60℃。該(甲基)丙烯酸酯共聚物特別合適，因?yàn)閷?duì)于壓制丸粒至片劑而言，其具有良好的斷裂伸長(zhǎng)性質(zhì)。
具有以下組成的共聚物也是合適的 20到33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸， 5到30重量％的丙烯酸甲酯，和 20到40重量％的丙烯酸乙酯，和 高于10到30重量％的甲基丙烯酸丁酯，和如果適當(dāng)?shù)脑挘? 0到10重量％的另外的能夠進(jìn)行乙烯共聚反應(yīng)的單體， 其中單體的比例合計(jì)達(dá)100重量％， 條件是該共聚物根據(jù)ISO 11357-2，3.3.3小節(jié)(中點(diǎn)溫度Tmg)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是55至70℃。這種類型的共聚物特別合適，因?yàn)閷?duì)于壓制丸粒至片劑而言，其具有良好的機(jī)械性質(zhì)。
上述的共聚物特別由以下的自由基聚合單位組成 20到33重量％、優(yōu)選25到32重量％、特別優(yōu)選28到31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)先選擇甲基丙烯酸， 5到30重量％、優(yōu)選10到28重量％、特別優(yōu)選15到25重量％的丙烯酸甲酯， 20到40重量％、優(yōu)選25到35重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的丙烯酸乙酯，和 高于10到30重量％、優(yōu)選15到25重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的甲基丙烯酸丁酯， 其中該單體組合物經(jīng)過(guò)選擇，從而使得該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是55-70℃、優(yōu)選59-66℃、特別優(yōu)選60-65℃。
關(guān)于這點(diǎn)，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是指根據(jù)ISO 11357-2，小節(jié)3.3.3的中點(diǎn)溫度Tmg。在不添加增塑劑條件下，殘余單體含量(REMO)低于100ppm，加熱速率為10℃/分鐘并在氮?dú)鈿夥障?，進(jìn)行測(cè)量。
共聚物優(yōu)選實(shí)質(zhì)上到完全地包含90、95或99到100重量％的、處于上述量的范圍內(nèi)的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯單體。
然而，有可能另外存在少量的范圍在0到10重量％、例如1到5重量％的另外的能夠進(jìn)行乙烯共聚的單體，諸如，例如，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羥乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯醇，乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不必然損害根本性質(zhì)。
陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制備 陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本領(lǐng)域本身已知的方式通過(guò)單體的自由基聚合被制備(例如，參見EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2)。本發(fā)明的共聚物可以本領(lǐng)域本身已知的方式通過(guò)在水相中優(yōu)選在陰離子乳化劑的存在下被制備，例如，通過(guò)DE-C 2 135 073所述方法進(jìn)行。
可以通過(guò)在自由基形成引發(fā)劑和如果適當(dāng)還有用于調(diào)節(jié)未經(jīng)稀釋的分子量的調(diào)節(jié)劑的條件下的連續(xù)式或非連續(xù)式(間歇法)的自由基聚合法的常規(guī)方法，以溶液聚合法、通過(guò)珠狀聚合法或乳液聚合法制備共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過(guò)測(cè)量溶液粘度來(lái)確定)可在例如80 000到1 000 000(g/mol)的范圍內(nèi)。優(yōu)選在水相中、在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子)乳化劑的存在下進(jìn)行的乳液聚合。
在本體聚合的情況下，可以通過(guò)碾壓、擠出、造?；驘崆懈顏?lái)獲得固體形式的聚合物。
(甲基)丙烯酸酯共聚物根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的方式通過(guò)自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合被獲得。它們必須通過(guò)適當(dāng)?shù)难心ァ⒏稍锘驀婌F過(guò)程被加工達(dá)到本發(fā)明的粒度范圍。這可通過(guò)簡(jiǎn)單碾壓被擠出和冷卻的丸?；蜻M(jìn)行熱切割來(lái)進(jìn)行。
使用粉末可為有利的，特別是關(guān)于與其它粉末或液體的混合物方面。用于制造粉末的合適的裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如空氣噴射磨，銷釘式圓盤磨(pinned disc mills)、多室磨。如果合適的話，還可能包括合適的過(guò)篩步驟。用于工業(yè)大批量的合適的磨是例如以約6巴的表壓工作的對(duì)向噴射磨(opposed jet mill)(Multi No.4200)。
部分中和 陰離子聚合物可用堿進(jìn)行部分地或完全地中和。合適的堿是在EP 0 088 951 A2或WO 2004/096185中清楚提到的那些，或者是由其衍生的那些。具體是氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨，或者有機(jī)堿諸如例如三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨，或生理學(xué)耐受的胺諸如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷。另外的合適的陽(yáng)離子有機(jī)堿是堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。
多顆粒藥物形式 本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可具有丸粒形式，其被包含在多顆粒藥物形式例如壓制片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可復(fù)溶粉末的形式中。
表涂層和底涂層 本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可進(jìn)一步用底涂層和/或表涂層進(jìn)行包衣。
底涂層可位于核芯和控制藥物活性物質(zhì)釋放的包衣層(控制層)之間。底涂層可具有使彼此可能不相容的核芯的物質(zhì)與控制層的物質(zhì)分離的作用。底涂層對(duì)釋放特征實(shí)質(zhì)上沒有影響。底涂層優(yōu)選實(shí)質(zhì)上是水溶性，例如，其可包含諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的物質(zhì)作為成膜劑。底涂層的平均厚度非常薄，例如，不超過(guò)15微米，優(yōu)選不超過(guò)10微米。
表涂層也優(yōu)選是實(shí)質(zhì)上水溶性的。表涂層可具有使藥物形式帶顏色或保護(hù)藥物形式免受環(huán)境影響例如儲(chǔ)存期間防潮的作用。表涂層可包含粘合劑，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖。表涂層可另外含有少量的藥物賦形劑如顏料或潤(rùn)滑劑。表涂層對(duì)釋放特征實(shí)質(zhì)上沒有影響。
術(shù)語(yǔ)底涂層和表涂層是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
制備本發(fā)明的藥物形式的方法 本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以本領(lǐng)域本身已知的方式通過(guò)諸如以下的藥學(xué)慣用方法被制備直接壓制，干、濕或結(jié)塊顆粒的壓制和隨后的整圓，濕法造?；蚋煞ㄔ炝；蛑苯又魄蚧?qū)⒎勰┱澈?粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過(guò)噴涂過(guò)程或通過(guò)流化床造粒施涂聚合物包衣。
賦形劑/慣用添加劑 核芯除了藥物活性成分之外還以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。
包衣層除了聚合物混合物和非多孔惰性潤(rùn)滑劑作為根本成分之外還可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式另外分別含有賦形劑或慣用添加劑。
賦形劑或慣用添加劑分別應(yīng)當(dāng)只在不會(huì)不利地影響本文所公開的本發(fā)明的核芯和包衣層的功能的量下被加入。作為指導(dǎo)，賦形劑或慣用添加劑可以例如本文所公開的實(shí)施例類似或相同的方法被使用。
藥學(xué)慣用的賦形劑，偶而也被稱為慣用添加劑，被加入到本發(fā)明的制劑中，優(yōu)選在顆?；蚍勰┑纳a(chǎn)期間被加入。使用的所有的賦形劑或慣用添加劑當(dāng)然始終必需是毒理學(xué)可接受的并可特別地對(duì)患者無(wú)風(fēng)險(xiǎn)地用于藥物。
藥學(xué)慣用的賦形劑用于藥物包衣或涂層的使用量和應(yīng)用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。藥劑學(xué)中可能的慣用的賦形劑或添加劑的實(shí)例是釋放劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、成孔劑、滲透助劑、光澤劑、芳香物質(zhì)和調(diào)味劑。它們用作加工助劑并意欲確?？煽康暮涂芍噩F(xiàn)的生產(chǎn)過(guò)程以及良好的長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性，或者它們?cè)谒幬镄问街袑?shí)現(xiàn)另外的有利的性質(zhì)。它們?cè)诩庸で氨患尤氲骄酆衔镏苿┲胁⑶铱捎绊懓碌臐B透性，當(dāng)適當(dāng)時(shí)有可能利用這一點(diǎn)作為另外的控制參數(shù)。
顏料 如果另外存在顏料的話，它們優(yōu)選被加入到表涂層。與包衣劑不相容的顏料特別地是那些以普通用量(例如以(甲基)丙烯酸酯共聚物的干重計(jì)，20到400重量％)可被直接加入到分散體中(例如通過(guò)攪拌)，導(dǎo)致分散體去穩(wěn)定化、凝結(jié)，導(dǎo)致不均一性跡象或類似不希望的效果的顏料。待用顏料當(dāng)然另外是無(wú)毒的并適用于藥物目的。關(guān)于這一點(diǎn)，還請(qǐng)參見，例如Deutsche Forschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefür Lebensmittel，Harald，Boldt Verlag KG，Boppard(1978)；Deutsche Lebensmittelrundschau 74，No.4，第156頁(yè)(1978)；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。
與包衣劑不相容的可為例如氧化鋁顏料。不相容顏料的實(shí)例是橙黃，胭脂紅色淀，基于氧化鋁或偶氮染料的有色顏料，磺酸染料，橙黃S(E110，C.I.15985，F(xiàn)D&C Yellow 6)，靛胭脂(E132，C.I.73015，F(xiàn)D&C Blue 2)，酒石黃(E 102，C.I.19140，F(xiàn)D&C Yellow 5)，麗春紅4R(E 125，C.I.16255，F(xiàn)D&C Cochineal Red A)，喹啉黃(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&C Yellow 10)，赤蘚紅(E127，C.I.45430，F(xiàn)D&C Red 3)，偶氮玉紅(E 122，C.I.14720，F(xiàn)D&C Carmoisine)，莧菜紅(E 123，C.I.16185，F(xiàn)D&C Red 2)，酸性亮綠(E 142，C.I.44090，F(xiàn)D&C Green S)。
E數(shù)字表示與EU編號(hào)有關(guān)的顏料。關(guān)于這一點(diǎn)，還請(qǐng)參見“Deutsche Forschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffe fürLebensmittel，Harald Boldt Verlag KG，Boppard(1978)；DeutscheLebensmittelrundschau 74，No.4，第156頁(yè)(1978)；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。FD&C數(shù)字涉及在以下中所描述的、被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于食品、藥物和化妝品中的批準(zhǔn)號(hào)U.S.Food and DrugAdministration，Center for Food Safety and Applied Nutrition，Office of Cosmetics and ColorsCode of FederalRegulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82，Listing of Certified Provisionally Listed Colors andSpecifications(CFR 21 Part 82)。
增塑劑 另外的添加劑還可是增塑劑。增塑劑可有利被加入到包衣層中。常用量是基于例如包衣層的(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量的0到50重量％、優(yōu)選5到20重量％。
增塑劑可影響聚合物層的功能，根據(jù)類型(親脂性或親水性)和加入量的不同而異。增塑劑通過(guò)與聚合物進(jìn)行物理相互作用而降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和促進(jìn)成膜，根據(jù)加入量的不同而異。合適的物質(zhì)通常具有100到20 000之間的分子量并且在分子內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)親水性基團(tuán)例如羥基、酯基或氨基。
合適的增塑劑的實(shí)例是檸檬酸烷基酯，甘油酯，鄰苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，山梨糖醇酐酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇200到12 000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。另外將提到的是在室溫下通常是液體的酯類，諸如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸和癸二酸的酯。
向制劑中加入增塑劑可以已知的方式進(jìn)行，即直接加入到水性溶液中或在混合物的熱預(yù)處理之后加入。還可能使用增塑劑的混合物。
應(yīng)用 本發(fā)明的pH依賴性受控釋放的藥物組合物可用于降低在口服之后由于同時(shí)或隨后攝取含有乙醇的飲料(誤用)所帶來(lái)的被包含的藥物活性成分的增強(qiáng)的釋放的風(fēng)險(xiǎn)。
實(shí)施例 模型藥物 使用琥珀酸美托洛爾作為模型藥物來(lái)進(jìn)行研究。
微粉化滑石用作賦形劑。
溶出研究 根據(jù)USP 28-NF23，總章<711>，溶出，來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。
溶出參數(shù) 裝置USP I型(籃法) RPM100/min 溫度37.5±0.5℃ 溶出體積900ml 取出體積使用移液管人工取出10ml，不補(bǔ)充介質(zhì) 取出間隔1.0小時(shí)，2.0小時(shí)，3.0小時(shí)，4.0小時(shí)，5.0小時(shí)，6.0小時(shí)，7.0小時(shí)，8.0小時(shí)，9.0小時(shí)，10.0小時(shí)，11.0小時(shí)和12.0小時(shí) 檢測(cè)方式UV分光光度計(jì)，在274.5nm 溶出介質(zhì)1 磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8(歐洲藥典＝EP) 溶出介質(zhì)2 含有30％ v/v的醇的磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP-0.9g的KH2PO4，1.8g的K2HPO4，7.65g的NaCl，使用630ml去礦質(zhì)水和270ml的醇。
溶出介質(zhì)3 含有40％ v/v的醇的磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP-0.9g的KH2PO4，1.8g的K2HPO4，7.65g的NaCl，使用540ml去礦質(zhì)水和360ml的醇。
共聚物 EUDRAGIT

NE是由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。
EUDRAGIT

FS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
EUDRAGIT

L 100-55是由50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
制劑配制細(xì)節(jié) 核芯 在常規(guī)的包衣鍋中，使用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液作為粘合劑，將500g的空白丸芯的子粒(600微米)加載942g的琥珀酸美托洛爾。
包衣懸浮液制備 將EUDRAGIT

分散體填充進(jìn)施以溫和攪拌的合適的容器中或在其中混合。
施以高剪切力將潤(rùn)滑劑和不同的聚合物溶解或分散在水中。
將潤(rùn)滑劑懸浮液傾入到施以溫和攪拌的EUDRAGIT

分散體中。在整個(gè)包衣過(guò)程中攪拌持續(xù)進(jìn)行。
包衣過(guò)程 在流化床設(shè)備中，在合適的條件下，即在約20g包衣懸浮液/分鐘/千克核芯的噴涂速率和約25-30℃的床溫下，將具有500g藥物層的丸粒用不同的包衣懸浮液進(jìn)行包衣。將包衣后的丸粒在托盤上在烘箱中在40℃干燥至少2小時(shí)。
實(shí)施例1(對(duì)比例) EUDRAGIT

NE 30 D/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/90％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將500g的琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的30％ w/w的EUDRAGIT

NE 30 D與200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例1) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 包衣丸粒在甚至30％ v/v水平的醇下都不顯示耐受性并因此被預(yù)期不能耐受40％的乙醇，從而不適用于本發(fā)明的聚合物組合。
實(shí)施例2(對(duì)比例) EUDRAGIT

NE 30D/羥丙甲基纖維素(95∶5)/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾小丸用羥丙甲基纖維素(HPMC)(5cps)與EUDRAGIT

NE 30D的組合進(jìn)行包衣。EUDRAGIT

NE 30D與羥丙甲基纖維素的比率是9.5∶0.5，使用200％ w/w的滑石作為潤(rùn)滑劑。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例2) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 包衣丸粒在甚至30％ v/v水平的醇下都不顯示耐受性并因此被預(yù)期不能耐受40％的乙醇，從而不適用于本發(fā)明的聚合物組合。
實(shí)施例3(對(duì)比例) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，1∶9/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為1∶9的混合物并使用200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例3) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 包衣丸粒在甚至30％ v/v水平的醇下都不顯示耐受性并因此被預(yù)期不能耐受40％的乙醇，從而不適用于本發(fā)明的聚合物組合。
實(shí)施例4(對(duì)比例) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，7∶3/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的100％ w/w)/110％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為7∶3的混合物并使用100％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例4) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 包衣丸粒在40％ v/v水平的醇下不顯示耐受性，因此非多孔惰性潤(rùn)滑劑的含量太低。
實(shí)施例5(對(duì)比例) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，7∶3/潤(rùn)滑劑∶單硬脂酸甘油酯(GMS)(聚合物的50％ w/w)/94％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的94％ w/w的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為7∶3的混合物并使用50％ w/w的單硬脂酸甘油酯(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
注釋 因?yàn)閲娮熳枞?，使用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D的組合以及50％ w/w的GMS(作為潤(rùn)滑劑)對(duì)負(fù)載有藥物的丸粒進(jìn)行包衣實(shí)際上是不可行的。
實(shí)施例6(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，6∶4/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的165％ w/w的包衣懸浮液的配配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為6∶4的混合物并使用200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例6) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在30％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
溶出結(jié)果(實(shí)施例6) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是有耐受性的。
實(shí)施例7(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，7∶3/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為7∶3的混合物并使用200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例7) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在30％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是有耐受性的。
在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
顯示pH依賴性的溶出研究 應(yīng)證明醇耐受制劑的pH依賴性和它們?cè)诰哂胁煌琾H的醇性溶出介質(zhì)中的耐受性。
(1)在0.1N HCl，USP(pH＝1.2)中和在其相應(yīng)的含有40％ v/v的醇的醇性介質(zhì)中，對(duì)實(shí)施例7的制劑分析歷時(shí)2小時(shí)。

推論 包衣丸粒被證明具有pH依賴性。
在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
(2)在0.01N HCl，USP(pH＝2.0)中和在其相應(yīng)的含有40％ v/v的醇的醇性介質(zhì)中，對(duì)實(shí)施例7的制劑分析歷時(shí)2小時(shí)。

推論 包衣丸粒被證明具有pH依賴性。
在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
(3)在pH 4.5，USP溶出介質(zhì)中和在其相應(yīng)的含有40％ v/v的醇的醇性介質(zhì)中，對(duì)實(shí)施例7的制劑分析歷時(shí)2小時(shí)。

推論 包衣丸粒被證明具有pH依賴性。
在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
(4)在pH 6.8，USP溶出介質(zhì)中和在其相應(yīng)的含有40％ v/v的醇的醇性介質(zhì)中，對(duì)實(shí)施例7的制劑分析歷時(shí)12小時(shí)。

推論 包衣丸粒被證明具有pH依賴性。
在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
(5)在pH 7.4，USP溶出介質(zhì)中和在其相應(yīng)的含有40％ v/v的醇的醇性介質(zhì)中，對(duì)實(shí)施例7的制劑分析歷時(shí)12小時(shí)。

推論 包衣丸粒被證明具有pH依賴性。
在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
實(shí)施例8(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，7∶3/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的150％ w/w)/138％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為7∶3的混合物并使用150％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例8) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在30％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
實(shí)施例9(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，8∶2/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為8∶2的混合物并使用200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例9) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有30％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在30％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
實(shí)施例10(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

L 30D-55，9∶1/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)

過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

L30D 55比率為9∶1的混合物并使用200％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例10) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
實(shí)施例11(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

L 30D-55，9∶1/潤(rùn)滑劑∶滑石(聚合物的125％ w/w)/124％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

L30D 55比率為9∶1的混合物并使用125％ w/w的滑石(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例11) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
實(shí)施例12(本發(fā)明) EUDRAGIT

NE 30D/EUDRAGIT

FS 30D，7∶3/潤(rùn)滑劑∶二氧化鈦(聚合物的200％ w/w)/165％ w/w包衣/核芯 用于500g核芯的包衣懸浮液的配制細(xì)節(jié)
過(guò)程 將琥珀酸美托洛爾丸粒用在包衣懸浮液中的EUDRAGIT

NE 30D和EUDRAGIT

FS 30D比率為7∶3的混合物并使用200％ w/w的二氧化鈦(作為潤(rùn)滑劑)進(jìn)行包衣。使用普通工藝參數(shù)在流化床加工裝置中施涂包衣。
溶出結(jié)果(實(shí)施例12) 在磷酸鹽緩沖鹽水pH 6.8，EP中和在相應(yīng)的含有40％ v/v醇的醇性介質(zhì)中的對(duì)比釋放模式
推論 在所有的時(shí)間點(diǎn)處，與在不含醇的溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式相比，在40％ v/v的水-醇性溶出介質(zhì)中進(jìn)行試驗(yàn)的包衣丸粒的釋放模式的值是具有耐受性的。
權(quán)利要求
1.pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包含
核芯，包含至少一種排除阿片類的藥物活性成分，其中核芯被至少一個(gè)控制藥物組合物的釋放的包衣層包衣，
其中包衣層包括以下物質(zhì)的聚合物混合物
i)以聚合物混合物的干重計(jì)，40-95重量的至少一種水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物，和
ii)以聚合物混合物的干重計(jì)，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于pH 4.0的經(jīng)緩沖的介質(zhì)中不溶并且至少在pH 7.0到pH 8.0的范圍內(nèi)可溶，
特征在于，
以聚合物混合物的干重計(jì)，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤(rùn)滑劑并且包衣層以核芯重量的至少60重量％的量存在。
2.權(quán)利要求1的受控釋放的藥物組合物，特征在于，非多孔惰性潤(rùn)滑劑是層狀的二氧化硅組分、顏料或硬脂酸鹽化合物。
3.權(quán)利要求2的受控釋放的藥物組合物，特征在于，惰性潤(rùn)滑劑是滑石。
4.權(quán)利要求2的受控釋放的藥物組合物，特征在于，惰性潤(rùn)滑劑是硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物是由超過(guò)95到高達(dá)100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
6.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的聚合物是聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物。
7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，水溶性陰離子聚合物是由25到95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和5到75重量％的具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，在根據(jù)USP槳法，100rpm，緩沖于pH 6.8的體外條件下，在加入和不加入40％(v/v)乙醇的介質(zhì)中，其具有以下性質(zhì)
·當(dāng)藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下被釋放達(dá)到低于20％的程度時(shí)，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過(guò)在不加入40％(v/v)乙醇條件下的相應(yīng)釋放值的±15％，
·當(dāng)藥物活性成分在不加入40％(v/v)乙醇條件下被釋放達(dá)到20-80％的程度時(shí)，在加入40％(v/v)乙醇條件下的釋放速率的差異不超過(guò)在不加入40％(v/v)乙醇條件下的相應(yīng)釋放值的±30％。
9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，藥物活性成分是美托洛爾或美托洛爾的藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其是被包含在多顆粒藥物形式例如壓制片劑、膠囊、小袋、泡騰片劑或可復(fù)溶粉末形式中的丸粒的形式。
11.權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其具有底涂層和/或表涂層。
12.權(quán)利要求1的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其以總平均直徑為100到3000微米的包衣丸?；蛎阅闫男问酱嬖?。
13.權(quán)利要求1的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其以總平均直徑為100到700微米的包衣丸粒的形式存在。
14.權(quán)利要求1的受控釋放的藥物組合物，特征在于，其以總平均直徑為1400到3000微米的包衣丸?；蛎阅闫男问酱嬖凇?br> 15.以已知方式制備權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物的方法，所述方法通過(guò)直接壓制，干、濕或結(jié)塊顆粒的壓制和隨后的整圓，濕法造?；蚋煞ㄔ炝；蛑苯又仆杌蛘咄ㄟ^(guò)使粉末結(jié)合(粉末成層)到不含活性成分的小珠或中性核芯(空白丸芯)或含有活性成分的顆粒上和通過(guò)噴涂過(guò)程或通過(guò)流化床造粒施涂聚合物包衣。
16.權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的受控釋放的藥物組合物用于降低在口服攝入之后由于同時(shí)或隨后攝取含有乙醇的飲料所帶來(lái)的被包含的藥物活性成分的增強(qiáng)或降低的釋放的風(fēng)險(xiǎn)的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及pH依賴性受控釋放的藥物組合物，包括除了阿片類以外的至少一種藥物活性成分，其中核芯至少被一個(gè)控制藥物組合物的釋放的包衣層包衣，其中包衣層包含以下物質(zhì)的聚合物混合物i)以聚合物混合物的干重計(jì)，40-95重量的至少一種水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的乙烯基聚合物或共聚物，和ii)以聚合物混合物的干重計(jì)，5-60重量％的至少一種陰離子聚合物或共聚物，其在低于pH 4.0的經(jīng)緩沖的介質(zhì)中不溶并且至少在pH 7.0到pH 8.0的范圍內(nèi)可溶，特征在于，以聚合物混合物的干重計(jì)，該包衣層另外含有110-250重量％的非多孔惰性潤(rùn)滑劑并且包衣層以核芯重量的至少60重量％的量存在。
文檔編號(hào)A61K9/50GK101801356SQ200780100722
公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2007年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者H-U·彼德雷特, H·拉維尚卡爾, A·薩梅爾 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限公司