專利名稱：：具有改善耐久性的明膠基包衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于制備明膠產(chǎn)品的方法以及明膠制劑本身，該明膠產(chǎn)品具有改善的穩(wěn)定性(尤其是就溶出速率而言)和/或減小的交聯(lián)程度。本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用改善的明膠組合物來(lái)用作劑型的包衣或劑型插入物。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的在一個(gè)實(shí)施例中，明膠制劑含有天然熱凝膠化聚合物。這種材料常常是衍生蛋白質(zhì)的無(wú)味無(wú)色混合物，該衍生蛋白質(zhì)是通常在溫水中可溶解的蛋白類型。使用的有兩種類型的明膠-A型和B型。A型明膠是酸處理原材料的衍生物。B型明膠是堿處理原材料的衍生物。明膠的含水量以及其Bloom強(qiáng)度、組成和初始的明膠加工條件決定其在流體和固體之間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，并與分子量大致相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑的塑料塞移入已經(jīng)在l(TC下保持17小時(shí)的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，可流動(dòng)材料是包含20至40%275Bloom豬皮明膠和大約60至80%的水的含水溶液。該改良的明膠制劑包括一種或多種穩(wěn)定添加劑。穩(wěn)定添加劑選自無(wú)機(jī)酸和它們的共軛堿、它們的相關(guān)金屬鹽及其混合物。合適的無(wú)機(jī)酸的例子是磷酸、硼酸、鹽酸和硫酸。無(wú)機(jī)酸在它們的分子結(jié)構(gòu)中不包括任何碳原子。合適的無(wú)機(jī)酸金屬鹽的例子包括但不限于磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、硫酸氫鈉和硫酸氫鉀。以干明膠的重量計(jì)，穩(wěn)定添加劑的量最多為約4%，優(yōu)選0.1至約2%。每種穩(wěn)定添加劑可以單獨(dú)加入，或與一種或多種具有抗交聯(lián)性質(zhì)的穩(wěn)定添加劑組合加入。該改性的明膠制劑尤其是可用于對(duì)劑型進(jìn)行包衣。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"劑型"適用于設(shè)計(jì)為含有具體預(yù)定量(劑量)的某種成分(例如下面定義的活性成分)的任何固體物、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服給藥、頰面給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送的那些，或皮下植入物，或其他植入藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、食用香料等的組合物。優(yōu)選的是，本發(fā)明的劑型考慮為固體，然而其可以含有液體組分或半固體組分。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，劑型為口服給藥系統(tǒng)，用于將藥物活性成分遞送到人的腸胃道中。芯體可以是任何固體形式?？梢酝ㄟ^(guò)任何合適的方法，包括例如壓制或模制來(lái)制備芯體。如本文所用，"芯體"指由別的材料至少部分包封或包圍的材料。優(yōu)選地，芯體是整裝的一體式物體，例如片劑或膠囊。通常，芯體包括固體，例如，芯體可以為壓制或模制的片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑或糖果形式，例如糖錠、牛軋?zhí)?、焦糖、軟糖或脂肪基組合物。在某些其他實(shí)施例中，芯體或其部分在成品劑型中可以為半固體或液體形式。例如，芯體可包括固體填充的膠囊，或半固體軟糖材料。在其中芯體包含可流動(dòng)組分，例如多個(gè)顆?；蛄Ｗ?，或液體的實(shí)施例中，芯體優(yōu)選額外包括包封組分，例如膠囊外殼，或包衣，用于容納所述可流動(dòng)的材料。在其中芯體包括包封組分的某些特定實(shí)施例中，本發(fā)明的外殼或外殼部分與芯體的包封組分直接接觸，芯體的包封組分將所述外殼與芯體的可流動(dòng)組分隔開。適用于本發(fā)明的活性成分可包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)物；口腔護(hù)理劑、食用香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)?、口服避孕藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑以及它們的混合物?；钚猿煞忠灾委熡行Я看嬖谟趧┬椭?，治療有效量為口服時(shí)產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定這種量時(shí)，必須考慮要給藥的具體活性成分、活性成分的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素，如本領(lǐng)域所知的。通常，劑型包含至少約1重量％，優(yōu)選的是，劑型包含至少約5重量％(如至少約25重量％)的一種或多種活性成分的組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，芯體包含總共至少約50重量百分比，如至少約70重量百分比，比方說(shuō)至少約80重量百分比(以芯體的重量計(jì))的一種或多種活性成分。在一個(gè)實(shí)施例中，芯體是硬度為約2至約30kp/cm2(如約6至約25kp/cm2)的壓制片劑。"硬度"本領(lǐng)域中用于描述芯體或包衣固體劑型的直徑斷裂強(qiáng)度的術(shù)語(yǔ)，其可通過(guò)常規(guī)的制藥硬度測(cè)試設(shè)備，例如Schleuniger硬度計(jì)來(lái)測(cè)量。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對(duì)斷裂面積將斷裂強(qiáng)度進(jìn)行歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領(lǐng)域中有時(shí)候被稱為片劑抗拉強(qiáng)度。劑型可優(yōu)選包括壓制芯體。適用于壓制芯體的形狀包括由"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingMaruml，，(ElizabethCarbideDieCo.有限公司，第7頁(yè)(McKeesport，Pa.)(以引用方式并入本文中)所描述的壓制模具形狀形成的片劑形狀(片劑形狀與壓制模具形狀相反對(duì)應(yīng))。然后可通過(guò)任意合適的方法(包括模制、浸漬、包覆)，給芯體涂敷含有改性明膠包衣的外殼。在某些實(shí)施例中，外殼可在屏障層上形成，而另一些實(shí)施例中，可首先形成外殼，并在外殼上加上屏障層?？扇芜x地，可在屏障層或芯體上且在外殼包衣下涂敷一層或多層中間膜，即"底衣"層。取決于芯體的制備方法，芯體通常包含活性成分和多種賦形劑。在芯體是通過(guò)壓制制備的實(shí)施例中，合適的賦形劑包括填充齊U、粘合劑、崩解齊U、潤(rùn)滑齊U、助流劑等等，如本領(lǐng)域所已知的。在芯體通過(guò)壓制制備并另外賦予其中所含活性成分調(diào)釋性質(zhì)的實(shí)施例中，這類芯優(yōu)選還包含調(diào)節(jié)釋放的賦形劑。適用于通過(guò)壓制制備芯體的填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麥芽糖糊精等等)、水不溶性塑性變形材料(例如微晶纖維素或其他纖維質(zhì)衍生物)、水不溶性脆性斷裂材料(例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等等)以及它們的混合物。適用于通過(guò)壓制制備芯體的粘合劑包括干性粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等等；濕性粘合劑，例如水溶性聚合物，包括水解膠體(例如阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、剌槐豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭膠(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉等等)；以及它們的衍生物和混合物。適用于通過(guò)壓制制備芯體的崩解劑包括羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等等。適用于通過(guò)壓制制備芯體的潤(rùn)滑劑包括長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。適用于通過(guò)壓制制備芯體的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅等。在其中通過(guò)壓制制備一個(gè)或多個(gè)芯體的實(shí)施例中，可采用干混(即直接壓制)或濕法造粒工藝，如本領(lǐng)域已知的。在干混(直接壓制)方法中，將活性成分與賦形劑一起在合適的混合器中共混，然后直接轉(zhuǎn)移至壓片機(jī)以壓制成片劑。在濕法造粒方法中，將活性成分、合適的賦形劑和濕粘合劑的溶液或分散體(如含水的熟淀粉糊，或聚乙烯基吡咯烷酮的溶液)進(jìn)行混合并制粒。作為另一種選擇，可將干粘合劑包括在賦形劑中，并可將該混合物與水或其他合適的溶劑一起制粒。適用于濕法造粒的設(shè)備是本領(lǐng)域已知的，包括低速剪切攪拌機(jī)(如行星式攪拌機(jī))；高速剪切攪拌機(jī)；以及流化床，包括旋轉(zhuǎn)流化床。使所得的顆粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(如佐藥和/或賦形劑例如潤(rùn)滑劑、著色劑等)一起進(jìn)行干混。最終的干混物即適用于壓制。直接壓片的方法和濕法造粒工藝是本領(lǐng)域已知的，并且在例如Lachman等人，TheTheoryMidPracticeofIndustrialPharmacy,第11章(第3版，1986)中有詳細(xì)描述。通常使用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(例如從FetteAmericaInc.(Rockaway，NJ)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)商購(gòu)獲得的那些)來(lái)將干混的或濕法造粒的粉末混合物壓制成片劑。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，將定量體積的粉末填充進(jìn)模腔中，該模腔作為"模具臺(tái)"的部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓片位置，在該壓片位置粉末在上沖頭和下沖頭之間壓縮至彈出位置，在彈出位置所得的片劑被下沖頭從模腔推出并被固定的"取出"棒引導(dǎo)至彈出斜槽。在一個(gè)任選的實(shí)施例中，可通過(guò)共同未決的美國(guó)專利No.6，767，200中描述的方法和設(shè)備制備芯體，將該專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文中。具體而言，用單個(gè)設(shè)備中的包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來(lái)制備芯體，該設(shè)備具有雙排模具構(gòu)造，如美國(guó)專利No.6，767，200的圖6所示。壓制模塊的模具優(yōu)選利用真空的幫助來(lái)填充，每個(gè)模具之中或附近帶有過(guò)濾器。通過(guò)壓制制備的芯體可以是單層片劑或多層片劑，例如雙層片劑。芯體的密度為至少約0.9g/cc，如至少約1.Og/cc，百分比孔隙度為至少40%，優(yōu)選至少35%，最優(yōu)選30%。粉末的孔隙度為空隙體積與總體積之比?？障扼w積是粒子之間的空間的體積，而總體積為總的所占空間。百分比孔隙度是以百分比表示的比率。這些值可以用壓汞孔隙度儀，例如可得自MicrometicsCorporation的AutoporeIV9500VI.05，以1.32至1.33帕斯卡的汞填充壓力、130度的汞接觸角和485達(dá)因/cm的表面張力來(lái)測(cè)量。示例性的芯體包括3S5mg體積為0.4立方厘米的壓制軟片劑和586mg體積為約0.5立方厘米的壓制片劑。通過(guò)本領(lǐng)域已知的幾種方法(包括模制、浸漬和包覆)施加包含明膠的外殼。優(yōu)選在一包括兩個(gè)階段的注模工藝中將含有明膠的外殼設(shè)置在劑型上，例如在已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0074514中或在于2003年7月3日公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2003-0124183A1中詳細(xì)描述的注模工藝，將這兩篇專利申請(qǐng)以引用方式并入本文中。在這些實(shí)施例中，通過(guò)將可流動(dòng)材料注入模制腔室內(nèi)來(lái)形成芯體或外殼。該可流動(dòng)的材料包含含明膠材料，含明膠材料溫度在其熔點(diǎn)以上但低于其中所含有的任何活性成分的分解溫度。在該模制腔室內(nèi)該原料冷卻并固化成形(即具有模具的形狀)?？闪鲃?dòng)材料可包含懸浮于熔化基質(zhì)(含有明膠的聚合物基質(zhì))中的固體粒子?？闪鲃?dòng)材料可完全熔化或處于糊狀的形式?？闪鲃?dòng)材料可包含溶解于熔化材料中的活性成分?？闪鲃?dòng)材料可包含分散在流體載體中的固體粒子。在已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)US-2003-0086973的熱循環(huán)模制方法和設(shè)備中，示出了具有一般構(gòu)造的熱循環(huán)模制模塊。該熱循環(huán)模制模塊200包括轉(zhuǎn)子202，在轉(zhuǎn)子周圍設(shè)置有多個(gè)模具單元204。該熱循環(huán)模制模塊包括用于保持可流動(dòng)材料的貯存器206。此外，該熱循環(huán)模制模塊設(shè)有溫度控制系統(tǒng)，用于使模具單元快速加熱和冷卻。模具單元可包括中間模具組件、上模具組件和下模具組件，它們可配合而形成具有所需形狀(例如芯體或圍繞一個(gè)或多個(gè)芯體的外殼的形狀)的模腔。當(dāng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時(shí)，相對(duì)的中間模具組件和上模具組件或相對(duì)的中間模具組件和下模具組件閉合。貯存器中被加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的可流動(dòng)材料被注入所形成的模腔體中。然后降低該可流動(dòng)材料的溫度，使可流動(dòng)材料硬化。模具組件打開并彈出成品。外殼包衣以兩個(gè)步驟進(jìn)行，通過(guò)旋轉(zhuǎn)中間模具組件分別對(duì)劑型的每一半進(jìn)行包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，可將共同未決的美國(guó)專利No.6，767，200的壓制模塊用于制備芯體并如上所述用熱循環(huán)或零循環(huán)模制模塊將外殼施加至芯體?？蓪⑷缑绹?guó)專利No.6，742，646所述的傳送裝置(將該文獻(xiàn)以引用方式并入本文中)用于將芯體從壓制模塊傳送至熱循環(huán)模制模塊。轉(zhuǎn)移模塊優(yōu)選包括多個(gè)傳送單元，傳送單元以懸臂的方式與帶子連接。傳送裝置與壓制模塊以及與其耦合的熱循環(huán)模制模塊同步旋轉(zhuǎn)和操作。傳送單元包括夾持器，用于在芯體繞該傳送裝置行進(jìn)時(shí)固定芯體。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)已知的明膠浸漬工藝參數(shù)和設(shè)備，用本發(fā)明的明膠組合物對(duì)片劑或硬膠囊進(jìn)行包衣。這種設(shè)備和加工條件的細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域已知的并且在例如美國(guó)專利No.4，820，524中有所公開，將該專利以引用方式并入本文。將明膠包衣組合物施加給芯體的另一種方法是通過(guò)包覆工藝，其中通過(guò)一對(duì)旋轉(zhuǎn)模具將兩層單獨(dú)的由凝膠狀材料制成的膜涂敷之芯體的相對(duì)側(cè)面。例如，美國(guó)專利No.5，146，730和No.5，459，983中提供了該工藝的詳細(xì)描述，藉此將這兩篇專利的全部?jī)?nèi)容和公開內(nèi)容均以引用方式并入本文中。在一個(gè)實(shí)施例中，將本文所描述的改善的明膠制劑用于制備具有含明膠的包衣的劑型。該含明膠的包衣可覆蓋下面芯體的某些表面或全部表面?？稍谛倔w和該含明膠的包衣之間設(shè)置中間膜層。類似地，可給含明膠的包衣設(shè)置一層或多層有另外的功能的或有美學(xué)用途的護(hù)膜。在一個(gè)實(shí)施例中，用本發(fā)明的明膠制劑制備的外殼有利地優(yōu)選具有高的表面光澤度。表面光澤度是根據(jù)本文實(shí)例中示出的方法測(cè)定的對(duì)反射光的度量。外殼和/或成品劑型的表面光澤度優(yōu)選為至少約150光澤度單位，如至少約175光澤度單位，或至少約210光澤度單位。具有高表面光澤度的劑型由于它們精美的美感并讓人意識(shí)到可以吞咽，是消費(fèi)者優(yōu)選的。外殼的表面光澤度取決于多種因素，包括外殼組成、形成外殼的方法以及如果使用了模子時(shí)的模子上的表面光潔度。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的劑型包括具有外表面芯體和具有外表面和內(nèi)表面的外殼，其中外殼包圍芯體，使得外殼內(nèi)表面基本上適形地駐留在芯體外表面上，外殼厚度的范圍為約100-400微米，劑型上外殼厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30%。在另一個(gè)實(shí)施例中，在4(TC且相對(duì)濕度為75%下暴露60分鐘時(shí)，外殼的水分吸收率小于約O.65%。在其它實(shí)施例中，外殼可含有佐藥，包括增塑劑、著色劑、風(fēng)味劑和甜味劑。醫(yī)藥領(lǐng)域中已知的任何增塑劑均適用于本發(fā)明，并且可包括(但不限于)聚乙二醇；甘油；山梨醇；檸檬酸三乙酯；三乙胺；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油；表面活性劑，例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉和磺琥辛酯鈉；丙二醇；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯;甘油三醋酸酯；天然樹膠以及它們的混合物。外殼中增塑劑的量通常為外殼總重量的約0至約20重量％，優(yōu)選約0.01至約5重量％，并且更優(yōu)選約0.1至約3重量％。適用于醫(yī)藥應(yīng)用的染色劑可用于本發(fā)明并可包括(但不限于)偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕噸染料、靛青染料、鐵氧化物、鐵氫氧化物、二氧化鈦、天然染料及其混合物。更具體地講，合適的著色劑包括(但不限于)專利藍(lán)V、酸性亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、莧菜紅、D&C紅33、D&C紅22、D&C紅26、D&C紅28、D&C黃10、FD&C黃5、FD&C黃6、FD&C紅3、FD&C紅40、FD&C藍(lán)1、FD&C藍(lán)2、FD&C綠3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜烯類、花青素類、姜黃、胭脂蟲提取物、葉綠酸、角黃素、焦糖、甜菜紅苷以及它們的混合物。適用于醫(yī)藥應(yīng)用的任何甜味劑均可用于本發(fā)明并且可包括高甜度甜味劑化合物，例如水溶性人工甜味劑如1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮1，1-二氧化物(糖精及其鹽)、環(huán)己基氨基磺酸(環(huán)己氨磺酸及其鹽)，以及6-甲基-l，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛鉀，由HoechstCelaneseCorporation(Somerville，N.J.)市售的產(chǎn)品)、蛋白質(zhì)如竹芋蛋白(甜蛋白，Tate&LyleProducts(Reading,UnitedKingdom)的市售產(chǎn)品)、氯化脫氧糖衍生物(例如三氯蔗糖，由Tate&Lyle市售的產(chǎn)品)和二肽類如N-L-a-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸I-甲基酯(阿巴斯甜，由NutrasweetCompany(Deerfield，111.)市售的產(chǎn)品)和L_a-天冬氨酰_D_丙氨酸N_(2，2，4，4_四甲基_3-硫雜環(huán)丁基)酰胺(阿力甜，由Pfizer(NewYork,N.Y.)市售的產(chǎn)品)以及二氫查耳酮類。外殼中甜味劑的量通常為外殼總重量的約0至約10重量％，優(yōu)選約0.01至約3重量％，并且更優(yōu)選約0.1至約2重量％。在另一個(gè)實(shí)施例中，劑型設(shè)有至少兩個(gè)明顯不同的外殼部分，它們?cè)诮M成上不同。如果兩個(gè)外殼部分被連續(xù)空間分開，使得一個(gè)外殼部分中沒(méi)有部分與另一外殼部分接觸，或者當(dāng)假設(shè)外殼部分是設(shè)置在劑型上，這種外殼部分是以分開的步驟添加，則兩個(gè)外殼部分彼此明顯不同。由于存在接縫，交疊或鄰接的膜條帶或者浸漬的包衣將被認(rèn)為是明顯不同的外殼部分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，外殼包括第一外殼部分和第二外殼部分。在一個(gè)這種實(shí)施例中，第一和第二外殼部分可包含不同的外殼材料，這些不同的外殼材料具有不同的溶解或溶蝕性質(zhì)。在另一這種實(shí)施例中，第一和第二外殼材料可以在視覺(jué)上彼此不同，例如視覺(jué)上不同的部分可以是不同的顏色、色調(diào)、光澤度、反射性質(zhì)、亮度、深度、暗度、色度、不透明度等。例如，外殼可具有紅色部分和黃色部分，或平坦拋光部分和光澤部分，或不透明部分和半透明部分。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)不同的外殼部分具有一個(gè)或多個(gè)開口，所述開口使芯體或底下的膜包衣的芯體的一部分暴露于溶解介質(zhì)。下面的非限制性實(shí)例進(jìn)一步示例說(shuō)明了受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明。實(shí)例1:A部分含有無(wú)機(jī)酸的明膠膜溶液的制備利用表1中的組成制備紅色的明膠溶液。將30，750g純化水加熱至55t:。將17，500g275Bloom豬皮明膠加至該水中，同時(shí)以100RPM進(jìn)行混合。加入1，000g紅色染料并讓其在55t:下混合40分鐘直到明膠溶解。加入750g稀釋的磷酸，同時(shí)進(jìn)行混合并讓其混合額外的5分鐘。將該明膠溶液在55t:下保持大約3小時(shí)(在該溫度下保持的時(shí)間一般在約2小時(shí)至約16小時(shí)之間變動(dòng))。將該溶液澆注成膜并讓其在環(huán)境溫度下干燥24小時(shí)，然后測(cè)量光澤度。:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>B部分膜的表面光澤度測(cè)暈利用以商品名為"TRI-C0R805A/806H型表面分析系統(tǒng)"從TriCorSystems有限公司(Elgin,IL)商購(gòu)獲得的儀器對(duì)根據(jù)A部分制備的紅色明膠膜的表面光澤度進(jìn)行測(cè)量，除了下面描述的修改部分外，該測(cè)量總體上是根據(jù)"TriCorSystemsWGL0SS3.4的805A/806H型表面分析系統(tǒng)參考手冊(cè)"(1996)中所描述的程序進(jìn)行，將該文獻(xiàn)以引用方式并入本文。該儀器利用CCD攝影機(jī)檢測(cè)器，采用平面漫射光源，將片劑樣本與參照標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較，并在60度入射角下確定平均光澤度值。在此操作過(guò)程中，該儀器生成灰度圖像，其中較亮像素的出現(xiàn)表明在給定位置光澤度較好。該儀器還配有軟件，利用分組方法來(lái)定量光澤度，即具有相似亮度的像素進(jìn)行編組，求其平均值。"滿度率"或"理想率"設(shè)定(也稱為"樣本分組率"設(shè)定)由使用者規(guī)定，以指定高于閾值的最亮像素部分，將該部分分成一組并取該組的平均值。如本文所用，"閾值"被定義為不列入平均光澤度值計(jì)算的最大光澤度值。因而，將樣本的背景或非光澤區(qū)排除在平均光澤度值計(jì)算外。在用校正基準(zhǔn)板(190-228;294級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)遮蔽，旋轉(zhuǎn)度0，深度0)進(jìn)行初始校準(zhǔn)后，即用A部分中制備的膜產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)表面光澤度測(cè)量。對(duì)平均光澤度值進(jìn)行測(cè)定，采用的是25mm全視野屏蔽(190-280)，并將儀器配置成如下設(shè)置旋轉(zhuǎn)度0深度O.25英寸光澤度閾值95%滿度50%折射率1.57基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的平均表面光澤度值測(cè)定為269。A部分中的樣本的平均表面光澤度值測(cè)定為286。C部分壓制片劑將如下成分在塑料袋中充分混合89.4份對(duì)乙酰氨基酚USP(590mg/片)和8.0份合成蠟X-2068T20(53mg/片)。接著，將2.1份羧甲基淀粉鈉(EXPLOTAB)(13.9mg/片)和0.09份二氧化硅(0.6mg/片)加入袋中，并充分混合。然后將0.36份硬脂酸鎂NF(2.4mg/片)加入袋中，并再次混合這些成分。如已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0072799(以引用方式并入本文中)中所述，使用7/16英寸的超深凹型片劑模具，將所得的干混物在壓制模塊上壓制成片。該壓制模塊是雙排的旋轉(zhuǎn)式裝置，包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)，如'799專利申請(qǐng)的圖6所示。壓制模塊的模具利用真空幫助來(lái)填充，在每個(gè)模具的模壁部分中設(shè)置有目篩網(wǎng)過(guò)濾器。所得的壓片(芯體)的平均重量為660mg，厚度為0.306英寸，硬度為3.2kp。D漁、沒(méi)軒和扁日腦草麵白勺燃利用表4中的組成制備沒(méi)有無(wú)機(jī)酸的黃色明膠溶液。將31，550g純化水加熱至55°C。將18，000g275Bloom豬皮明膠加入該水中，同時(shí)以100RPM進(jìn)行混合。加入450g黃色染料并讓其在55t:下混合40分鐘直到明膠溶解。將該明膠溶液在55t:下保持大約3小時(shí)(在該溫度下保持的時(shí)間一般在約2小時(shí)至約16小時(shí)之間變動(dòng))。:成分商品名稱制造商重量％*水63.1275Bloom豬皮明膠明膠Gelita公司36.0黃色染料OpatintYellowColorcon0.9總計(jì)100.0利用表3中的組成還制備了沒(méi)有無(wú)機(jī)酸的紅色明膠溶劑。將31，500g純化水加熱至55°C。將17，500g275Bloom豬皮明膠加入該水中，同時(shí)以100RPM進(jìn)行混合。加入100g黃色染料并讓其在55t:下混合40分鐘直到明膠溶解。將該明膠溶液在55t:下保持大約3小時(shí)(在該溫度下保持的時(shí)間一般在約2小時(shí)至約16小時(shí)之間變動(dòng))。:成分商品名稱制造商重量％*水63.0275Bloom豬皮明膠明膠Gelita公司35.0紅色染料OpatintRedDD_1761Colorcon2.0總計(jì)跳0E部分對(duì)片劑講行包衣將得自C部分的片劑經(jīng)由已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0070903(將該專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文中)所描述的傳送裝置傳送至如已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0086973(以引用方式并入本文中)中所描述的熱循環(huán)模制模塊。將片劑在其一半上用得自A部分的含無(wú)機(jī)酸的紅色明膠進(jìn)行包衣，在另一半上用黃色明膠進(jìn)行包衣以形成外殼。將得自C部分的片劑也分別在一半上用沒(méi)有無(wú)機(jī)酸的表3的紅色明膠進(jìn)行包衣，而在11另一半上用沒(méi)有無(wú)機(jī)酸的表2的黃色明膠進(jìn)行包衣。將外殼涂敷至壓片上的熱循環(huán)模塊是已公開的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0068367的圖28A示出的類型。該熱循環(huán)模制模塊的模具單元204包括上模具組件214、可旋轉(zhuǎn)的中間模具組件212和下模具組件210，如圖28C所示。片劑被傳送至模具組件，模具組件然后在片劑上閉合。在貯存器206中被加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的外殼可流動(dòng)材料被注入由閉合的模具組件形成的模腔中。然后降低外殼可流動(dòng)材料的溫度，使其硬化。模具組件打開并彈出帶包衣的芯體。包衣在兩個(gè)步驟中進(jìn)行，如已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)2003/0068367的圖28B的流程圖所示，通過(guò)旋轉(zhuǎn)中間模具組件將片劑的每一半分別進(jìn)行包衣。F漁譜,，雜果將用含磷酸的明膠包衣的片劑和用無(wú)磷酸的明膠包衣的片劑在4(TC和75%相對(duì)濕度下于開放的盤中貯存12周后，進(jìn)行溶出試驗(yàn)。所得的結(jié)果示于表4中。所有針對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的溶出均用如下溶出參數(shù)進(jìn)行分析USPII型裝置(槳式，50RPM)，在37°C，pH5.8磷酸緩沖液中進(jìn)行。用設(shè)定波長(zhǎng)為243nm，使用0.02cm流通池的人8卩6111@，分光光度計(jì)在15分鐘和30分鐘時(shí)對(duì)大約IOML的樣品等分試樣進(jìn)行分析。表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*6個(gè)溶出器皿平均的所釋放的對(duì)乙酰氨基酚的百分比。權(quán)利要求一種明膠制劑，包含約65重量％的明膠和至少0.1重量％的至少一種無(wú)機(jī)酸、其共軛堿、相關(guān)的金屬鹽或它們的混合物，所有的百分比均以干重計(jì)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的明膠制劑，以干重計(jì)包含約90%的明膠。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的明膠制劑，其中所述明膠是在溫水中可溶解的蛋白類衍生蛋白質(zhì)的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的明膠制劑，其中以干重計(jì)，所述明膠包含至少約80%的275Bloom豬皮明膠。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的明膠制劑，以干重計(jì)包含不超過(guò)2%的一種或多種無(wú)機(jī)酸或其共軛堿。6.—種明膠膜包衣，包含明膠和至少0.1重量％的無(wú)機(jī)酸或其共軛堿，其中所述明膠膜的自由形成的表面的表面光澤度值為至少約150光澤度單位。7.—種明膠膜包衣，包含明膠和至少O.1重量％的無(wú)機(jī)酸或其共軛堿，其中所述明膠膜的自由形成的表面的表面光澤度值為至少約190光澤度單位。8.—種用于制備具有改善的溶出穩(wěn)定性的明膠產(chǎn)品的方法，包括如下步驟在形成最終的明膠產(chǎn)品前將至少一種基本上由至少一種無(wú)機(jī)酸組成的抗交聯(lián)添加劑摻入明膠中；并形成最終的明膠產(chǎn)品。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述抗交聯(lián)添加劑選自磷酸、硼酸、鹽酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、硫酸氫鈉和硫酸氫鉀以及它們的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中以干重計(jì)，所述最終的明膠產(chǎn)品包含至少0.1%的無(wú)機(jī)酸作為抗交聯(lián)添加劑。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中摻入所述最終的明膠產(chǎn)品中的所述抗交聯(lián)添加劑或所述添加劑混合物的量以干重計(jì)最多為約2%。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中摻入所述明膠中的所述添加劑或所述添加劑混合物的量以所述干明膠的重量計(jì)為約0.1至約2%。13.—種具有芯體和至少一層明膠外殼部分的劑型，其中所述明膠外殼部分是根據(jù)權(quán)利要求6所述的明膠膜包衣。14.一種具有芯體和至少一層明膠外殼部分的劑型，其中所述明膠外殼部分是根據(jù)權(quán)利要求7所述的明膠膜包衣。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的劑型，包括具有外表面的芯體和具有外表面和內(nèi)表面的外殼，其中所述外殼包圍所述芯體，使得所述外殼內(nèi)表面基本上適形地駐留在所述芯體外表面上，所述外殼的厚度在約100-400微米的范圍內(nèi)。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，包括具有外表面的芯體和具有外表面和內(nèi)表面的外殼，其中所述外殼包圍所述芯體，使得所述外殼內(nèi)表面基本上適形地駐留在所述芯體外表面上，所述外殼的厚度在約100-400微米的范圍內(nèi)。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述劑型上的所述外殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30%。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的劑型，其中所述劑型上的所述外殼的厚度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于約30%。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的劑型，其中在4(TC且相對(duì)濕度為75%下暴露60分鐘時(shí)，所述外殼的水分吸收率低于約0.65%。20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的劑型，其中在4(TC且相對(duì)濕度為75%下暴露60分鐘時(shí)，所述外殼的水分吸收率低于約0.65%。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備明膠產(chǎn)品的方法以及明膠制劑本身，所述明膠產(chǎn)品具有改善的穩(wěn)定性(尤其是就溶出速率而言)和/或減小的交聯(lián)程度。本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用改善的明膠組合物以用作劑型的包衣或劑型插入物。文檔編號(hào)A61K9/48GK101784265SQ200780100344公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2007年8月15日優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日發(fā)明者F·J·布尼克,J·盧伯,J·陳申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司