專利名稱：：基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物的可快速分散的顆粒狀涂膜劑的制作方法基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物的可快速分散的顆粒狀涂膜劑本發(fā)明涉及用于涂布藥物劑型或食用營養(yǎng)品的可快速分散的固體涂膜組合物，其包含至少一種聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)和其它常規(guī)涂料成分，尤其是著色劑。本發(fā)明還涉及一種制備這種固體顆粒狀涂膜組合物的方法。由于許多原因，向固體劑型提供能快速溶解的涂層。因此，例如，可以改進(jìn)外觀、可區(qū)分性和可吞咽性以掩蓋苦味或保護(hù)劑型免受外部影響例如水分或氧氣的影響。因?yàn)樵诳焖籴尫艅┬偷那闆r下，膜涂層要快速地溶解于各種含水介質(zhì)中，尤其溶解在^^莫擬的腸液和胃液中，所以涂膜組合物的最重要成分必須是水溶性的成膜聚合物。用于涂布片劑的成膜聚合物主要是羥基丙基曱基纖維素和羥丙基纖維素，但是它們具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)。因此，這些聚合物在水中的粘度非常高，并允許僅僅最高約10%的濃度，這是因?yàn)樵谳^高濃度下的高粘度意味著在噴嘴中的最后霧化不再是可能的，并且涂層是粗糙的、不均勻的和不可見的。另外，這些聚合物是非常脆的，通常在儲(chǔ)存期間出現(xiàn)裂紋，尤其是由于水分的吸收或釋放而導(dǎo)致芯體積的變化。WO00/18375公開了聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物作為涂飾劑或基料用于藥物劑型中或作為包裝材料或作為在化妝品、皮膚病制劑或衛(wèi)生制劑中的添加劑的用途。因此，例如，公開了包含聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和用于著色和不透明性的常規(guī)涂料成分的涂膜組合物，所述常規(guī)涂料成分是氧化鐵、滑石和二氧化鈦。但是，這里所述的混合物仍然需要改進(jìn)。WO03/070224公開的涂料含有聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物、具有幾基、酰胺官能團(tuán)或酯官能團(tuán)的組分以及其它常規(guī)涂料成分。在這種情況下，先制備原料的預(yù)混物作為物理混合物，后者然后分散在水中。這些制劑傾向于分離，并且其粗糙度不好。另一方面，十分關(guān)注用于涂膜組合物的預(yù)混物成品，其中除了成膜聚合物之外還含有常規(guī)的助劑，例如顏料或能被分離的其它成分，這對于涂層的恒定質(zhì)量是重要的，這種預(yù)混物是不起塵的并且容易儲(chǔ)存，并能在用做涂膜組合物之前筒單且快速地再分散。WO06/002808公開了粉末形式的涂膜組合物，其中除了聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物之外還含有聚乙烯基吡咯烷酮、顏料和表面活性劑，是通過將顏料在所述聚合物和其它成分的水溶液的存在下研磨、隨后噴霧干燥而獲得的。但是，這些涂膜組合物仍然需要在免受粉塵影響和容易使用性方面進(jìn)一步改進(jìn)。本發(fā)明是基于開發(fā)固體形式的膜涂層的目的，此涂層不會(huì)導(dǎo)致各組分之間、特別是顏料和聚合物之間的分離，并具有優(yōu)異的流動(dòng)性能，能非常簡單且快速地溶解于水中，能在非常短的時(shí)間內(nèi)制備用于噴灑的制劑，并能以高的聚合物和固體濃度以及高的噴灑速率噴灑，且不會(huì)堵塞噴嘴，能在表面上非常好地分布，在儲(chǔ)存期間是柔性的且不會(huì)形成裂紋，不發(fā)粘，對所有表面具有很好的粘合性，具有優(yōu)異的光滑性和光澤，對機(jī)械應(yīng)力是非常穩(wěn)定的，并能非?？焖俚厝芙?。此目的特別是發(fā)現(xiàn)固體涂膜組合物，其能容易地處理并且不會(huì)起塵和不引起靜電。因此，發(fā)現(xiàn)了固體顆粒狀的涂膜組合物，其含有3)40-90重量％、優(yōu)選40-70重量％的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)10-60重量％、優(yōu)選20-45重量％的彩色或消色的著色劑(組分B)，c)0-30重量°/0的其它常規(guī)助劑(組分C)，其中組分A至C的量總共是100重量。/。，此組合物是通過將組分A)至C)的熔體擠出并隨后成型而獲得的。涂膜組合物具有窄的粒徑分布，其中平均粒徑(d05，體積平均)在300-2000微米的范圍內(nèi)，優(yōu)選500-1500微米。分布跨度是<1，優(yōu)選<0.8。分布跨度是通過下式計(jì)算的(d(09)-d(01))/d(05)。本發(fā)明的涂膜組合物含有橢圓形至球凸形的粒子。5涂膜組合物能快速地分散在施用介質(zhì)中，尤其是在水中。涂膜組合物是通過以下方法獲得的包括將組分A)和B)以及任選的組分C)加工成熔體，擠出，并進(jìn)行成型。聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物表示可通過聚合以下組分獲得的聚合物a)至少一種脂族C,-C24羧酸的乙烯基酯，優(yōu)選乙酸乙烯酯，在通式I的聚醚b)的存在下，R1O-(R2O)x(R30)y_(R4O)zR5Ic)其中各符號各自獨(dú)立地具有以下含義W是氫、C廣C24烷基、R6-C(=0)-、聚醇?xì)埢?；?yōu)選R產(chǎn)H、CH3-，R5是氫、C廣C24烷基、R6-C(=0)-;優(yōu)選R5-H，R2至R4是(CH2)2-，(CH2)3-，(CH2)4-，CH2CH(CH3)-，-CH2-CH(CH2CH3)-，-CH2-CHOR7-CH2-;優(yōu)選R2至W是(CH2)2-，-CH2-CH(CH3)-，非常特別優(yōu)選R2至114是-(012)2-，R6是C1-C24坑基，，R7是氫、Q-C24烷基、R6-C(=0)-;X是1-5000;優(yōu)選x-10-2000;非常特別優(yōu)選x=20-500，Y是O-5000;優(yōu)選y=0，Z是0-5000;優(yōu)選z=0，前提是當(dāng)y和z二O時(shí)，x>10，隨后對聚乙烯基酯基團(tuán)進(jìn)行完全或部分的水解。x、y、z:從x、y和z計(jì)算聚醚的分子量，得到平均值，這是因?yàn)橄鄳?yīng)的產(chǎn)品通常具有寬的分子量分布。-50，000g/mol的平均分子量，特別優(yōu)選1500-20，000g/mol。這些接枝聚合物的制備方法是本身公知的，例如參見WO00/18357，將其內(nèi)容引入本文供參考。優(yōu)選的聚合物具有>70摩爾％的聚乙烯基酯基團(tuán)水解度，特別優(yōu)選>80摩爾％，非常特別優(yōu)選>85摩爾％。特別優(yōu)選的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物是這樣的，其中a)乙酸乙烯酯用作用于接枝的單體，b)各符號具有以下含義R、H，R2-R4=(CH2)2-，R5=H，x=20-500，y=0，z=0，并且表示平均分子量為6000的聚乙二醇，c)酯基的水解度是>85摩爾％，和d)聚乙烯醇/聚乙二醇6000結(jié)構(gòu)部分的質(zhì)量比是75:25。另外，涂膜組合物含有作為組分B的著色劑，尤其是有機(jī)或無機(jī)的顏料?？梢允褂玫闹珓┦遣噬蛳闹珓?，根據(jù)本發(fā)明，消色的著色劑是白色、灰色或黑色的試劑，優(yōu)選白色試劑，特別是白色顏料。顏料表示不溶于施用介質(zhì)中的彩色或白色物質(zhì)?？梢詫㈩伭弦约兊男问交蜃鳛轭伭现苿┘尤氡景l(fā)明的方法中。這些顏料制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，就如純顏料那樣也可以商購。合適的無機(jī)顏料是硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化鐵、二氧化鈦、氧化鋅、二氧化硅或磷酸氫鈣。在硅酸鋁中，特別合適的是高嶺土。在硅酸鎂中，特別重要的是滑石。7優(yōu)選的顏料是氧化鐵或氧化4失制劑，例如商品Sicovit⑧Yellow10E172或SicovitRed30E172,以及選自二氧化鈦、滑石和高嶺土中的白色顏料。合適的有機(jī)顏料是有機(jī)色淀或其混合物?？梢允褂玫挠袡C(jī)色淀的例子是胭脂紅色淀，喹啉黃色淀，四溱色淀，有機(jī)黃色淀，F(xiàn)D&C黃色鋁色淀，胭脂蟲紅色淀，赤蘚紅色淀，偶氮玉紅色淀，靛藍(lán)色淀，亮藍(lán)，P-胡蘿卜素。膜涂料也可以含有作為任選組分C的最多30重量％的助劑，它們是常規(guī)用做涂料成分的那些。其它常規(guī)的涂料成分包含表面活性劑，水溶性染料，非粘性試劑，聚合物基料，填料，溶脹劑，光澤改進(jìn)劑，消泡劑，保護(hù)膠體，緩沖物質(zhì)，pH調(diào)節(jié)物質(zhì)，粘合劑或增塑劑。可以用做表面活性劑的物質(zhì)具有大于10的HLB值(親水親油平衡值，參見Fiedler，LexikonderHilfsstoffe,EditioCantorVerlagAulendorf，第5版(2002)，115-121頁)。特別合適的是C8-C30脂肪酸的堿金屬鹽，C8-C30烷基磺酸鹽，C8-C30烷基硫酸鹽，C8-C30烷基芳基磺酸鹽，磺基琥珀酸二辛酯，C8-C30脂肪酸的乙氧基化物，C8-C30脂肪醇，脂肪酸甘油三酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪醇醚或酚類，以及聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物。上述類別的物質(zhì)的例子是硬脂酸鈉、油酸鈉、月桂基磺酸鈉、月桂基斬b酸鈉、聚氧乙烯(9)單硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂基十六烷基醚、多乙氧基醚-80、多乙氧基醚-20、乙氧基化蓖麻油(35EO)、乙氧基化氫化蓖麻油(40EO)、乙氧基化的12-羥基硬脂酸(15EO)、泊洛沙姆(Poloxamer)188、泊洛沙姆歡合適填料的例子是纖維素，例如微晶纖維素，以及糖，例如乳糖、蔗糖或葡萄糖，糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇或異麥芽糖。合適的溶脹劑是交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉或未交聯(lián)的羧甲基纖維素。合適的聚合物基料是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如FikentscherK值為12-90的聚維酮或共聚維酮。固體劑型是通過制備各組分的塑性混合物、隨后進(jìn)行成型步驟而制備的。各組分的混合以及混合物的塑化可以按各種方式進(jìn)行。塑化表示通過壓力、剪切力、溫度和/或塑化劑的作用使混合物軟化。軟化優(yōu)選在通過升高溫度和剪切力的組合作用、尤其與增塑劑組合所實(shí)現(xiàn)的熱塑性。合適的增塑劑是長鏈醇，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇例如季戊四醇，己醇，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇/丙二醇，硅氧烷，芳族羧酸酯(例如鄰苯二曱酸二烷基S旨、偏苯三酸酯、苯曱酸酯、對苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯)，檸檬酸酯和酒石酸酯，尤其是檸檬酸三乙酯，脂肪酸酯，甘油單-、二-或三乙酸酯，或二乙基磺基琥珀酸鈉，或所述增塑劑的混合物。水也是合適的，并優(yōu)選用做增塑劑。增塑劑的量足以使物質(zhì)保持塑性和能擠出。添加量將通常不超過30重量％,基于組分A-C的總量計(jì)。另外也可以在加工期間使用成孔劑。這些試劑可以導(dǎo)致在擠出期間發(fā)泡，或通過在溶解涂料成品期間形成孔而加速崩解。合適的成孔劑是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣或相應(yīng)的銨化合物。也可以使用氣態(tài)二氧化碳。也可以加入酸，特別是有機(jī)酸例如檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸或琥珀酸。各組分的混合可以在形成熔體之前、期間和/或之后進(jìn)行。例如，各組分可以先混合，然后塑化，或同時(shí)混合和然后塑化。塑性混合物通常也被均化，從而實(shí)現(xiàn)著色劑的高度分散的分布。各組分一般原樣用于生產(chǎn)工藝中。但是，它們也可以以液體的形式使用，即作為溶液、懸浮液或M液。合適的用于各組分液體形式的溶劑主要是水或水混溶性有機(jī)溶劑，或此溶劑與水的混合物。但是，也可以使用不能與水混溶或能與水混溶的有機(jī)溶劑。合適的水混溶性溶劑特別是d-C4鏈烷醇，例如乙醇、異丙醇或正丙醇；多元醇，例如乙二醇、甘油和聚乙二醇。合適的不能與水混溶的溶劑是鏈烷，例如戊烷或己烷；酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；氯代烴，例如二氯曱烷；以及芳族烴，例如曱苯和二曱苯。其它可以使用的溶劑是液體二氧化碳。這些溶劑也可以同時(shí)用做增塑劑。在每種情況下使用的溶劑取決于要加工的組合物。必須在每種情況下限制溶劑的量，使得要加工的組合物保持是塑性和能擠出的。塑化和/或混合在常用于此目的的設(shè)備中進(jìn)行。特別合適的是擠出機(jī)，或能在合適時(shí)加熱并具有攪拌器的容器，例如捏合機(jī)(參見下面列出的類型)。特別合適的混合設(shè)備是在塑料技術(shù)中用于混合的那些設(shè)備。合適的設(shè)備例^口描述在'，MischenbeimHerstellenundVerarbeitenvonKunststoffen"，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中。特別合適的混合設(shè)備是擠出機(jī)以及動(dòng)態(tài)和靜態(tài)的混合器，以及攪拌裝置，帶有汽提機(jī)構(gòu)的單軸攪拌器，特別是糊料混合器，多軸攪拌器，尤其是PDSM混合器，固體混合器，以及優(yōu)選混合器/捏合機(jī)反應(yīng)器(例如由List提供的ORP、CRP、AP、DTB，或由Krauss畫Maffei提供的Reactotherm,或由Buss提供的Ko國Kneader),槽式混合器和內(nèi)部混合器或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如由IKA提供的Dispax)。可以按照常規(guī)方式向混合設(shè)備連續(xù)或間歇地加料，這取決于設(shè)備的設(shè)計(jì)。粉狀組分可以在游離的進(jìn)料中引入，例如經(jīng)由稱重進(jìn)料機(jī)。熔體可以直接從擠出機(jī)或經(jīng)由齒輪泵加入，如果粘度和壓力高的話，這是特別有利的。液體介質(zhì)可以通過合適的泵裝置計(jì)量加入。通過混合和/或軟化所述涂膜組合物和任選的添加劑所獲得的混合物是從糊狀到粘性(塑性)的，或是流體，所以是能擠出的。此混合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于在混合物中存在的所有組分的分解溫度。在此方法中的混合和塑化步驟可以在同一設(shè)備中或在兩個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)操作的設(shè)備中進(jìn)行。預(yù)混物的制備可以在上述常規(guī)混合設(shè)備之一中進(jìn)行。這種預(yù)混物可以然后例如直接加入擠出機(jī)中，并隨后擠出，在合適時(shí)加入其它組分。在新方法中可以使用作為擠出機(jī)的單螺桿機(jī)器、內(nèi)混式螺桿機(jī)或多螺桿擠出機(jī)，尤其是雙螺桿擠出機(jī)，它們是同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的，并且在合適時(shí)配備有捏合盤。如果在擠出中必須蒸發(fā)溶劑，則擠出機(jī)通常配備蒸發(fā)段。雙螺桿擠出機(jī)是特別優(yōu)選的。本發(fā)明方法通常通過在高溫下塑化來進(jìn)行，優(yōu)選50-160'C的溫度(塑性混合物的溫度)，特別優(yōu)選75-120。C。模頭的設(shè)計(jì)取決于所用的聚合物基料和所需的藥物劑型。塑性混合物一般進(jìn)行最后的成型。這會(huì)產(chǎn)生大量的成型體，這取決于模頭和成型的模式。其它成型體可以通過擠出和擠出物的熱切割或冷切割獲得，例如小顆粒和均勻成型的粒料。熱切割造粒優(yōu)選透鏡狀的形狀。由于不會(huì)起粉塵，所以它們的均勻粒徑分布、它們的高堆積密度、它們的良好流動(dòng)性能和它們的形式，本發(fā)明的涂膜組合物顯示特別應(yīng)用友好的性能。它們不僅能容易地再分散，而且能容易地處理，并且在低靜電性方面是有利的。本發(fā)明的涂膜組合物的堆積密度大于0.4g/ml，優(yōu)選大于0.5g/ml，特別優(yōu)選大于0.6g/ml。本發(fā)明的涂膜組合物原則上適合用做用于生物活性物質(zhì)的所有劑型的涂膜組合物。劑型可以是適合用作藥物、植物處理組合物、人和動(dòng)物的食品的所有形式，和適合用于輸送香料和芳香油或其它化妝活性成分。這些包括例如任何形狀的片劑、小丸或顆粒。也可以涂布硬膠嚢或軟膠嚢。這些劑型一般包含I.0.1-99重量％、尤其0.1-60重量％(基于劑型的總重量計(jì))的活性成分，II.1-99.9重量％、尤其20-99重量％的基料或填料，和HI.0-30重量％的其它添加劑，其中I、11和111的總量是100重量％。合適基料的例子是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和乙烯基酯、特別是乙酸乙烯酯的共聚物，乙酸乙烯酯和巴豆酸ii的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物，聚丙烯酸羥基烷基酯，聚曱基丙烯酸羥基烷基酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit類型)，曱基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，纖維素酯，纖維素醚，特別是曱基纖維素和乙基纖維素，羥基烷基纖維素，特別是羥基丙基纖維素，羥基烷基烷基纖維素，特別是羥基丙基乙基纖維素，鄰苯二曱酸纖維素，特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二曱酸羥基丙基曱基纖維素，和甘露聚糖，尤其是半乳甘露聚糖。其中，特別優(yōu)選的是聚乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基酯的共聚物，聚丙烯酸羥基烷基酯，聚曱基丙烯酸羥基烷基酯，聚丙烯酸酯，聚曱基丙烯酸酯，烷基纖維素，以及羥基烷基纖維素。劑型可以還含有增塑劑，例如長鏈醇，乙二醇，丙二醇，甘油，三羥曱基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇例如季戊四醇，己醇，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇/丙二醇，硅氧烷，芳族羧酸酯(例如鄰苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯曱酸酯、對苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯)，檸檬酸酯和酒石酸酯，尤其是檸檬酸三乙酯，脂肪酸酯例如甘油單-、二-或三乙酸酯，或二乙基磺基琥珀酸鈉，或所述增塑劑的混合物。增塑劑的濃度一般是混合物總重量的0.5-15%，優(yōu)選0.5-10%。常規(guī)藥物用填料是硅酸鹽或硅藻土、磷酸二鈣、碳酸釣、氧化鎂、氧化鋁、滑石、蔗糖、葡萄糖、乳糖，糖醇例如山梨醇、甘露醇、木糖醇、異麥芽糖、谷物或玉米淀粉、土豆淀粉、微晶纖維素。常規(guī)的潤滑劑是鋁和釣的硬脂酸鹽、滑石和硅氧烷，存在的濃度可以是按混合物總重量計(jì)的0.1-5%，優(yōu)選0.1-3%，也可以是動(dòng)物或植物脂肪，尤其是氫化形式，以及在室溫為固體的那些。這些脂肪優(yōu)選具有50。C或更高的熔點(diǎn)。C12、C14、Q6和ds脂肪酸的甘油三酯是優(yōu)選的。也可以使用蠟，例如巴西棕櫚蠟。這些脂肪和蠟可以有利地單獨(dú)混合，或與單-和/或二甘油酯或磷脂、尤其卵磷脂一起混合。單-和/或二甘油酯優(yōu)選衍生自上述類型的脂肪酸。穩(wěn)定劑例如是抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、氫過氧化物毀滅劑、自由基清除劑、抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。也可以加入潤濕劑、防腐劑、緩釋劑、分解劑、吸收劑、脫模劑和發(fā)泡劑(參見例i口H.Sucker等，PharmazeutischeTechnologie,Thieme-Verlag,Stuttgart1978)。要涂布的劑型也可以含有用于產(chǎn)生活性成分的固溶體的物質(zhì)。這些助劑的例子是季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯，聚合物例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及它們的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，磷脂例如卵磷脂，乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，表面活性劑例如聚氧乙烯40硬脂酸酯，以及檸檬酸和琥珀酸，膽酸，甾醇，以及例如在丄L.Ford，Pharm.ActaHdv，61(1986)69-88中描述的那些。助劑也可以是加入的堿和酸，用于控制活性成分的溶解度(參見例如K.Thoma等，Pharm.Ind.51(1989)98-101)。要涂布的劑型可以通過造粒、結(jié)晶、壓實(shí)、壓縮、擠出、固化或包封來生產(chǎn)。為了本發(fā)明目的，活性成分表示所有具有生理學(xué)作用的物質(zhì)，只要它們不會(huì)在加工條件下分解即可。這些特別是藥物活性成分(對于人和動(dòng)物)，用于植物處理的活性成分，殺昆蟲劑，用于人和動(dòng)物食品的活性成分，香料和芳香油。每單位劑量的活性成分的量和濃度可以在寬范圍內(nèi)變化，取決于活性和釋放速率。唯一的條件是它們足以達(dá)到所需的效果。因此，活性成分的濃度可以是0.1-95重量％，優(yōu)選0.5-80重量％，特別是1-70重量％。也可以使用活性組分的組合形式。用于本發(fā)明的活性成分也包括維生素和礦物質(zhì)。維生素包括A族和B族的維生素，表示B^B2、B6和Bu以及煙酸和煙酸酰胺，以及具有維生素B性質(zhì)的化合物，例如腺嘌呤，膽堿，泛酸，生物素，腺嘌呤核苷酸，葉酸，乳清酸，潘氨酸，肉堿，對-氨基苯甲酸，肌醇和硫辛酸，以及維生素C，D族、E族、F族、H族、I族、J族、K族和P族的維生素。用于本發(fā)明的活性成分也包括治療性肽。植物處理劑包括例如乙烯菌核利、氟環(huán)唑和氯曱喹啉酸。本發(fā)明的涂膜組合物適用于涂布以下活性成分的劑型醋丁洛爾，乙酰基半胱氨酸，乙酰基水楊酸，阿昔洛韋，阿法骨化醇，尿嚢素，別噤醇，阿普唑侖，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，氨基乙酸，胺碘酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨節(jié)西林，抗壞血酸，阿斯巴甜，阿司咪唑，阿替洛爾，氯地米松，節(jié)絲肼，苯扎氯銨，苯佐卡因，苯曱酸，倍他米松，苯扎貝特，生物素，比哌立登，比索洛爾，溴西泮，溴己新，溴隱亭，布地奈德，丁苯乙肟，丁洛地爾，丁螺環(huán)酮，咖啡因，樟腦，卡托普利，卡馬西平，卡比多巴，卡鉬，杏復(fù)可樂，頭孢氨千，頭孢羥氨千，頭孢唑啉鈉，頭孢克將，頭孢瘞將，頭孢他淀，頭孢曲松，頭孢呋將，氯霉素，氯己定，氯苯那敏，氯瘞酮，膽堿，環(huán)孢菌素，西司他丁，西咪替丁，環(huán)丙沙星，西沙比利，順柏，克拉霉素，克拉維酸，氯米帕明，氯硝西泮，可樂寧，克霉唑，可待因，考來烯胺，色甘酸，維生素B12，環(huán)丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，右美沙芬，右丙氧芬，地西泮，雙氯芬酸，地高辛，雙氫可待因，二氫麥角胺，氫化麥角堿，地爾硫卓，苯海拉明，雙嘧達(dá)莫，安乃近，磷酸丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，多西環(huán)素，依拉普利，麻黃堿，腎上腺素，維生素D2，麥角胺，紅霉素，雌二醇，炔雌醇，依托泊甙，藍(lán)桉,法莫替丁，非洛地平，非諾貝特，非諾特羅，芬太尼，黃素單核苷酸，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，亞葉酸，呋喃苯胺酸，加洛帕米，吉非羅齊，慶大霉素，銀杏，格列本脲，格列吡溱，氯氮平，光果甘草，灰黃霉素，愈創(chuàng)甘油醚，氟哌啶醇，肝素，透明質(zhì)酸，氫氯噻*，氫可酮，氫化可的松，氫嗎啡酮，氫氧化異丙托，布洛芬，亞安培南，丙米嗪;，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，異維甲酸，伊曲康唑，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸，柳胺千心定，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔諾孕酮，左旋甲狀腺素，利多卡因，脂酶，賴諾普利，洛哌丁胺，洛拉酮，洛伐他汀，曱羥孕酮，薄荷醇，甲氨碟呤，曱基多巴，甲基潑尼松，曱氧氯普胺，美托洛爾，咪康唑，咪達(dá)唑侖，二甲胺四環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，嗎啉，多種維生素混合物或其組合和無機(jī)鹽，N-曱麻黃堿，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼什枸寧，煙酰胺，尼古丁，煙酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼扎替定，炔諾酮，氟諾沙星，炔諾孕酮，去曱替林，制霉菌素，氧氟沙星，奧美拉唑，恩丹西酮，胰酶，泛醇，羥泛酸，必理通，青霉素G，青霉素V，苯巴比妥，己酮可可堿，苯氧曱基青霉素，去氧腎上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英，吡羅昔康，多粘菌素B，聚維酮碘，普伐他汀，普拉西泮，哌唑臻，潑尼松龍，潑尼松，普羅帕酮，普萘洛爾，羥丙茶堿，偽麻黃素，維生素B6，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，視黃醇，核黃素，利福平，路丁，糖精,舒喘靈l，鮭降鈣素，水楊酸，司來吉蘭，辛伐他汀，生長激素，索他洛爾，螺內(nèi)酯，硫糖鋁，亞砜青霉素，磺胺異曱唑，柳氮磺吡啶，止嘔靈，他莫昔芬，群多普利，替加氟，替普瑞酮，四喃唑溱，特布他林，特非那丁，四環(huán)霉素，茶堿，硫胺，噻氯匹定，噻嗎洛爾，氨曱環(huán)酸，維生素A酸，曲安奈德，三氨蝶啶，曱氧芐氨嘧啶，曲克盧丁，尿嘧啶，丙戊酸，萬古霉素，維拉帕米，維生素E，齊多夫定。涂膜組合物也根據(jù)本發(fā)明適用于可以通過共擠出作為多層藥物形式生產(chǎn)的劑型，在這種情況下，將上述組分的多種混合物一起加入擠出模具中，從而獲得所需的多層藥物劑型的多層結(jié)構(gòu)。優(yōu)選對不同的層使用不同的基料。多步釋放模式可以按此方式調(diào)節(jié)。多層劑型優(yōu)選包含兩層或三層。它們可以是開放或關(guān)閉的形式，特別是作為開放或關(guān)閉的多層片劑。這些層中的至少一層含有至少一種藥物活性成分。也可以在另一層中存在另一種活性成分。這樣帶來的優(yōu)點(diǎn)是能加工兩種互不相容的活性成分或能控制活性成分的釋放特性。成型通過用來自各個(gè)擠出機(jī)或其它能向共同的共擠出模頭加料并擠出的裝置的混合物共擠出進(jìn)行。共擠出模頭的形狀取決于所需的藥物形式。合適的模頭的例子是具有平孔的那些，即所謂的槽式模頭，以及具有環(huán)形孔的模頭。在具體情況下，可以形成固溶體。術(shù)語"固溶體"是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如來自開頭引用的文獻(xiàn)。在活性成分在聚合物中的固溶體中，活性成分是在聚合物中的分子M體的形式。驚奇的是，可以通過本發(fā)明方法加工接枝共聚物，在不出現(xiàn)交聯(lián)的情況下得到涂膜組合物。在接枝共聚物的結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能預(yù)見到在暴露于溫度和剪切力時(shí)能在消除水的情況下交聯(lián)。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例通用方法來自Werner&Pfleiderer的同向旋轉(zhuǎn)ZSK25/1雙螺桿擠出機(jī)用作擠出機(jī)，其具有25mm的螺桿直徑。擠出機(jī)具有進(jìn)料裝置和脫氣裝置，并用8個(gè)不同的溫度區(qū)域操作。激烈地混合接枝共聚物和組分C的混合物，并在前三個(gè)區(qū)域中在85-卯。C捏合，輸送到區(qū)域4，并在區(qū)域5中與顏料混合。然后將熔體輸送到溫度為100。C或110。C的區(qū)域6-8，然后擠出。熔體經(jīng)由斷路器板擠出。使用孔直徑為lmm或0.8mm的模板。螺桿速度是100-300rpm，產(chǎn)量是1.5-3kg/h。用旋轉(zhuǎn)刀將產(chǎn)生的擠出物切割成形，所得的粒子在25-40。C在真空干燥烘箱中干燥12小時(shí)。所用的接枝聚合物是75重量％聚乙烯醇單元和作為接枝基底的25重量%聚乙二醇(PEG6000)的聚合物，具有約45，000道爾頓的分子量和94摩爾％的水解度。所用的所有Sicovit⑧類型(氧化鐵SicovitYellow10E172,SicovitRed30E172;Sicovit欷藍(lán)色淀)是可商購的(來自BASFAktiengesellschaft)。具有以下組成的配料按照此方式加工。數(shù)據(jù)的％表示重量％。配料編號1234接枝共聚物65%55%70%65%二氧化鈦29%38%25%15%彩色顏料*>6%8%5%6%高嶺土15%*)la)Sicovit紅，lb)Sicovit黃，lc)靛藍(lán)色淀，ld)亮藍(lán)；配料編號2-4:Sicovit紅粒徑分布(密度分布)配料編號la):d(Ol)684pm,d(05)927jum和d(09)1238拜，分布跨度是0.591，用來自RetschTechnologyGmbH的16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>擠出物和水按照20重量％擠出物和80重量％水的混合比例混合。擠出物在40分鐘內(nèi)被完全分散。檢測粉塵值起塵級份的光學(xué)濃度是通過在下行管中自由降落和沖擊容器底部后在空氣中的分散檢測的。將30g樣品通過開放的擋板加入下行管中。粉塵密度通過檢測激光束(波長670nm)被所得粉塵霧減少的光來檢測，測定在打開擋板后0.5秒(最大值)和打開擋板后30秒時(shí)的消光。最大值加上30秒時(shí)的值得到粉塵值。本發(fā)明的擠出物顯示粉塵值是3.8(在每種情況下是3個(gè)樣品的平均值)。為了比較，檢測根據(jù)WO06/002808的實(shí)施例2所述的涂膜組合物的粉塵值。在此實(shí)施例中通過將61%接枝共聚物、7%VA64、16%高嶺土、14%二氧化鈦和2%月桂基硫酸鈉的水分散液噴霧干燥獲得了涂膜組合物。粉塵值是22丄檢測靜電通過摩擦l分鐘使聚乙烯袋(25x40cm)靜電充電，并稱重，稱量加入40g的擠出物。然后清空稱入的量，再次稱量袋。平均0.24重量％的擠出物(基于稱入的量計(jì))保持在袋中。為了比較，再次研究上述涂膜組合物。在這種情況下，3重量％的稱入量保留在袋中。18權(quán)利要求1.一種固體顆粒狀的涂膜組合物，其含有a)40-90重量％、優(yōu)選40-70重量％的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)10-60重量％、優(yōu)選20-45重量％的彩色或消色的著色劑(組分B)，c)0-30重量％的其它常規(guī)助劑(組分C)，其中組分A至C的量總共是100重量％，此組合物是通過將組分A)至C)的熔體擠出并隨后成型而獲得的。2.權(quán)利要求l的涂膜組合物，其含有接枝共聚物作為組分A，此共聚物具有聚乙烯醇/聚乙二醇結(jié)構(gòu)部分的質(zhì)量比為75:25，其中聚乙二醇的分子量是6000道爾頓。3.權(quán)利要求1或2的涂膜組合物，其含有無機(jī)或有機(jī)的顏料和染料或它們的混合物作為組分B。4.權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有白色顏料作為消色的著色劑。5.權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有以下物質(zhì)作為組分C:增塑劑，表面活性劑，水溶性染料，非粘性試劑，聚合物基料，填料，溶脹劑，光澤改進(jìn)劑，消泡劑，保護(hù)膠體，緩沖物質(zhì)，pH調(diào)節(jié)物質(zhì)，或粘合劑。6.權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有有機(jī)色淀作為組分B。7.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有氧化鐵、二氧化鈦、高呤土、滑石或它們的混合物作為組分B。8.權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有選自N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物中的基料作為組分C)。9.權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有選自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物中的增塑劑作為組分C。10.權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有選自糖或糖醇中的填料作為組分C。11.權(quán)利要求I-IO中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有微晶纖維素作為組分c。12.權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有月桂基疏酸鈉作為組分C。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其含有膠態(tài)二氧化硅作為組分C。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其可通過使用成孔劑獲得。15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其可通過使用選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽以及檸檬酸中的化合物作為成孔劑而獲得。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其具有500-1500微米的平均粒徑。17.—種制備權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的涂膜組合物的方法，包括通過剪切力的作用將組分A)至C)加工成熔體并擠出，并且擠出物進(jìn)行成型，得到盤狀粒子。18.權(quán)利要求17的方法，其中熔體的產(chǎn)生在水的存在下進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明涉及固體顆粒狀的涂膜劑，其含有a)40-90重量％、優(yōu)選40-70重量％的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)10-60重量％、優(yōu)選20-45重量％的彩色或消色的著色劑(組分B)，c)0-30重量％的其它常規(guī)助劑(組分C)。根據(jù)本發(fā)明，組分A至C的量總共是100重量％。所述涂膜劑是通過將組分A)至C)的塑性物質(zhì)擠出并隨后進(jìn)行成型工藝而獲得的。文檔編號A61K9/14GK101568327SQ200780047755公開日2009年10月28日申請日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者A·馬施克,F-J·蒂特甄,K·科爾特,T·施梅勒申請人:巴斯夫歐洲公司