專利名稱：：用于治療癌癥的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物的制作方法用于治療癌癥的咪唑啉酮基氨基嘧咬化合物
背景技術(shù)：
：Plkl屬于以已知為polobox結(jié)構(gòu)域的磷酸絲氨酸/蘇氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域為特征的蛋白質(zhì)激酶的小家族。Plkl在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)上起著中心作用。在眾多功能當(dāng)中，Plkl被認(rèn)為能調(diào)節(jié)有絲分裂的起始、發(fā)展和退出，即當(dāng)癌細(xì)胞分裂時的階段。因此，阻斷癌細(xì)胞中的Plkl可防止它們的分裂或有絲分裂。已經(jīng)確定了干涉有絲分裂的有效力的抗癌藥劑，如長春花生物堿(NAVELBINE),紫杉類藥物(TAXOTERE⑧)和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(ADRIAMYCIN)。VELCADE⑧是抑制26S蛋白體的抗腫瘤劑。然而，這些藥物對正常的非分裂性細(xì)胞可I起相當(dāng)大的副作用。具體地說Plk抑制劑的目標(biāo)針對分裂性細(xì)胞并可能能夠避免不希望有的毒性。Plkl的抑制劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。參見例如WO06/066172。另外，WO06/021548公開某些二氳蝶啶酮類似物(例如，BI-2536)作為Plkl的抑制劑。目前，BI-2536處于第II階段臨床試驗中但具有高的清除率(CL>1000ml/min)并且由于在人體中骨髓抑制作用而受到劑量限制。仍然需要具有改進(jìn)效力或藥物動力學(xué)性能的抑制Plkl的其它化合物。也理想的是具有能夠口服給藥的Plkl抑制劑。本發(fā)明提供被認(rèn)為在臨床上可用于通過抑制Plk1來治療癌癥的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物。這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與在WO06/066172中公開的化合物相比得到改進(jìn)的效力。另外，這些化合物中的某些被認(rèn)為具有與BI-2536相比得到改進(jìn)的藥物動力學(xué)性能。此外，由于所試驗的本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可以相信這些化合物中的某些可以口力良纟合藥。發(fā)明概述本發(fā)明提供通式I的化合物通式I其中R/是氨基曱基，(d-C3烷基)氨基甲基，二(d-C2烷基)氨基曱基，N-乙基-N-曱基-氨基曱基，l-氨基乙基，l-((d-C2烷基)氨基)-乙基，3,3,3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羥基-乙氧基，2-羥基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基曱基，嗎啉-4-基甲基，甲氧基曱氧基曱基，環(huán)丙基，1-氮雜環(huán)丁烷基曱基，1-吡咯烷基曱基，或l,3-二氧戊環(huán)-2-基；W是氫或卣素；W是氫或閨素；前提條件是，112和113中的至少一個是氫；R"是氫，甲基或面素；和…-是存在或不存在的單鍵，或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了治療在哺乳動物體內(nèi)的選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用有效量的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供用于藥物的制備中的通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明提供了通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，它用于制備治療在哺乳動物體內(nèi)癌癥的藥物，該癌癥選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺8癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥。另夕卜，本發(fā)明提供了適合于治療選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金'淋巴瘤癌癥當(dāng)中的癌癥的藥物組合物，該組合物包括通式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供以下通式的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>其中W是二甲基氨基曱基，嗎啉基甲基，甲氧基曱氧基甲基，環(huán)丙基，或l,3-二氧戊環(huán)-2-基；W是氫，或鹵素；Rs是氳或卣素；前提條件是，112和尺3中的至少一個是氫；W是氬，或由素；或它的藥物學(xué)上可接受的鹽。在以上通式中使用的一般化學(xué)術(shù)語具有它們通常的意義。例如，術(shù)語"d-C3烷基"指直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基和異丙基。"CrC2烷基"包括在"d-C3烷基"的意義之內(nèi)并且指曱基和乙基。術(shù)語"卣素，，指氟，氯，溴和碘。本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員可以理解，絕大部分或全部的本發(fā)明化合物本發(fā)明的詳細(xì)it明能夠形成鹽。本發(fā)明的化合物是胺，因此相應(yīng)地與許多無才幾酸和有才幾酸中的任何一種進(jìn)行反應(yīng)，形成藥物學(xué)上可接受的酸加合鹽(addadditionsalts)。此類的藥物學(xué)上可接受的酸加合鹽以及制備它們的常用方法是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。參見，例如，P.Stahl等人，HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,(VCHA/Wiley國VCH,2002);S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts,"Jownia/。/尸/z"rm"cewhca/Scz'ewce^,Vol66,No.1,January1977。優(yōu)選的是通式I的化合物，其中a)W是二甲基氨基曱基；b)W是曱基氨基曱基；c)W是氨基甲基；d)R2是氫；e)W是鹵素；f)R3是氟;g)W是卣素；h)R4是氟；i)W是二甲基氨基曱基，W是氫，Rs是氟，和W是氟；J)W是甲基氨基甲基，W是氫，Rs是氟，和W是氟；和k)W是氨基曱基，W是氳，W是氟，和W是氟。反應(yīng)路線本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會認(rèn)識到，不是所有的在本發(fā)明化合物中的取代基將能夠容忍用于合成該化合物的某些反應(yīng)條件。這些結(jié)構(gòu)部分可以在合成中的合適時刻被引入，或根據(jù)需要或按照希望來保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域中技術(shù)人員會認(rèn)識到，可以在本發(fā)明的化合物的合成中的任何方便的時間點上除去保護(hù)基團(tuán)。引入和除去氮和氧保護(hù)基團(tuán)的方法是現(xiàn)有才支術(shù)中/>知的；參見,例如,GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons,NewYork,Chapter7(1999)。此外，本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在許多情況下，結(jié)構(gòu)部分引入的順序不是關(guān)鍵的。為了生產(chǎn)本發(fā)明的化合物所需要的步驟的具體順序可以取決于所要合成的具體化合物起始化合物和取代的結(jié)構(gòu)部分的相對不穩(wěn)定性。在以下的反應(yīng)歷程中，除非另有說明，否則全部的取代基都是按照前面所定義，并且試劑是現(xiàn)有技術(shù)中公知的和充分了解的或在制備例和實施例中舉例的。2-面嘧啶化合物(l)經(jīng)由親核取代反應(yīng)與l-(2-氨基乙基)-2-咪唑啉酮(2)或l-(2-氨基乙基)-l,3-二氬-2H-咪唑-2-酮(3)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(4)。此類反應(yīng)是在合適的溶劑如正丁醇，二喝烷和類似物中進(jìn)行的。一般，這些反應(yīng)是通過使用油浴或微波反應(yīng)器在約12(TC-150。C的溫度下進(jìn)行。用于這一反應(yīng)的典型化學(xué)計量是約2當(dāng)量的胺(2)或(3)或在過量的酸清除劑如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下1當(dāng)量的(2)或(3)。在任選的步驟中，形成了化合物(4)的藥物學(xué)上可接受的鹽。此類鹽的形成是現(xiàn)有技術(shù)中公知和充分了解的。將會容易地認(rèn)識到，化合物(1)能夠容易地通過與使用本領(lǐng)域中眾所周知的和確立的程序的這里所述的那些方法相類似的方法來制備。例如，化合物(l)是利用Suzuki偶聯(lián)方法通過任選取代的吡啶基化合物與任選取代的苯并噻吩基化合物進(jìn)行偶聯(lián)來制備。所得Suzuki加合物通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法硼酸化，并經(jīng)由Suzuki偶聯(lián)方法進(jìn)一步偶聯(lián)到任選取代的嘧啶卣化物上。同時還認(rèn)識到，制備化合物(l)所需要的步驟能夠按照任何順序來進(jìn)行，這其中包括化合物(l)的中間體與化合物(2)或(3)的反應(yīng)，使得后者進(jìn)行碳-碳鍵形成、偶聯(lián)反應(yīng)等等，從而得到化合物(4)。本發(fā)明進(jìn)一步通過下列的實施例和制備例來說明。這些實施例和制備例是僅僅舉例說明性的，無論如何不希望限制本發(fā)明。在實施例和制備例中使用的術(shù)語具有它們的通常意義，除非另外指明。以下的實例化合物通過ChemDraw,第10版來命名。制備例制備例12-苯并[b]噻吩-7-基-4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷將7-溴-苯并[b]噻吩(426mg，2mmol),雙(頻哪醇基)二硼(756mg，3mmol),[l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的配合物(l:l)(81mg,O.lmmol),乙酸鉀(294mg,3mmol)在燒瓶內(nèi)的二曱亞砜(DMSO)(IOmL)中摻混。將氮氣鼓泡通入混合物中達(dá)到5分鐘。密封該燒瓶并在油浴中在100。C下加熱4小時。用氯仿/異丙醇(3/l)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在石克酸鈉上干燥有才幾溶液。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酉旨)提純，獲得無色固體形式的標(biāo)題化合物(342mg,66%)。MS(ES)w/z261[M+l]+。制備例2苯并[b]噻吩-7-硼酸在裝有機械攪拌器的12L莫頓(Morton)燒瓶中將7-溴苯并[b]噻吩(300g,1.41mmol)和硼酸三異丙酯(403.6g,2.15mmol)在無水四氪呋喃(THF)(4000mL)中摻混，然后在干冰/丙酮浴中在氮氣氛圍中冷卻至-70°C。將正丁基鋰(在己烷中1.6M濃度，714g,1.68mmol)滴加進(jìn)去，滴加速率要使內(nèi)部溫度保持低于-67.5。C。在添加結(jié)束之后，讓反應(yīng)混合物在這一溫度下攪拌1小時。移走冷卻浴，然后慢慢地添加4L的水。接著，添加濃HC1(75mL)直到溶液的pH是大約pH=2。讓該淤漿攪拌1小時。添加足夠的5NNaOH水溶液以便調(diào)節(jié)混合物的pH到大約pH=12。分離各層和保留水層。用4L的曱基叔丁基醚稀釋有機層，然后用1L的5NNaOH水溶液萃取。分離各層。將水層與前面的含水萃取液合并。水層用附加的甲基叔丁基醚(4L)洗滌。分開各層并將水層轉(zhuǎn)移至裝有機械攪拌器的12L三頸圓底燒瓶中。用水-水浴將溶液冷卻至+5。C。慢慢地添加濃HC1,直到溶液的pH是大約pH=2。攪拌混合物30分鐘，然后過濾出所得固體物。在漏斗上用2L的水漂洗固體物兩次，然后空氣干燥30分鐘。將固體物放入到50。C的真空烘箱中，然后在真空下干12燥一夜。經(jīng)過30分鐘用2L的正庚烷將干燥固體制成淤漿來消去黃色。再次過濾出固體物，空氣干燥30分鐘，然后在40。C下真空干燥一夜而獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物(188.8g,75%)。&NMR(400MHz,CD3OD)7.86(d,J=8Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),7.30-7.39(m,2H)。制備例35-溴曱基-2-氟-4-碘-p比啶在燒瓶中，摻混2-氟-4-碘-甲基吡啶(10.0g,42.19mmol),N-溴琥珀酰亞胺(9.76g,54.85mmol)，2,2，-偶氮二異丁腈(3.46g，21.10mmol)和干CC14(100mL)。在70。C下和在氮氣氛中加熱16小時。冷卻至室溫。用二氯曱烷稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離各層，在硫酸鎂上干燥有機層。真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法(在己烷中1%至15%乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(8.27g,62%)。MS(EI)m/z315M+。制備例44-(6-氟-4-碘-口比啶-3-基曱基)-嗎啉在燒瓶中在氮氣氛圍中摻混5-溴甲基-2-氟-4-碘-p比啶(6.13g,19.40mmol),嗎啉(3.38g,38.80mmol)和干CH3CN(100mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(6.76mL,38.80mmol,2MTHF溶液)。在80。C下加熱混合物2小時，然后冷卻至室溫。用二氯曱烷稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在石危酸鎂上干燥有機層。在過濾之后，真空濃縮，得到粗的標(biāo)題化合物6.23g(99.7%)。MS(ES)m/z323[M+l]+。通過使用合適的胺，使用與4-(6-氟-4-碘-p比啶-3-基曱基)-嗎啉相似的程序，來合成下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備例14(6-氟-4-碘-他啶-3-基曱基)-(3,3,3-三氟-丙基)-氨基曱酸叔丁酯在室溫下將5-溴甲基-2-氟-4-碘-p比啶(0.315g，997)imol)在乙腈(2mL)中所形成的溶液滴加到3,3,3-三氟丙基胺鹽酸鹽(298mg，1.99mmol)和二異丙基乙胺(521)iL，2.99mmol)在乙腈(2mL)中的溶液之中。攪拌混合物一夜。將二異丙基乙胺(522pL,2.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(l.088g,4.99mmol)添加到混合物中并在室溫下攪拌6小時。4吏用從1:1己烷/二氯甲烷至50%乙酸乙酯/1:1己烷-二氯曱烷的梯度進(jìn)行洗脫，通過在80g硅膠上的柱色譜分離法濃縮和提純產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(813mg)，為該化合物與(3,3,3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的1:1混合物。MS(ES)m/z449[M+l]+。通過使用與(6-氟-4-碘-吡啶-3-基曱基)-(3,3,3-三氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯所用相似的程序來合成下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備例16二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-3-基曱基]-(3,3,3-三氟-丙基)-氨基曱酸叔丁酯將(6-氟-4-碘-吡啶-3-基曱基)-(3,3,3-三氟-丙基)-氨基曱酸叔丁酯(600mg，1.3mmol),乙酸4f(262.8mg,2.7mmol)，雙(頻哪醇基)二硼(407.9mg,1.6mmol),和[l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)CH2C12(109.2mg,133.9pmol)在DMSO(5mL)中所形成的懸浮液脫氣?；旌衔镌诿芊獾娜萜髦杏?0。C加熱4小時。冷卻混合物至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。用三份的水和一份的飽和氯化鈉水溶液洗滌有機溶液，在硫酸鈉上干燥，過濾，和蒸發(fā)。用二氯曱烷將粗產(chǎn)物裝載到25g硅膠裝載柱上，然后通過使用從己烷至二氯甲烷和然后從二氯甲烷至乙酸乙酯的梯度洗脫到40g硅膠柱上，得到深色油形式的標(biāo)題化合物(600mg)。該產(chǎn)物仍然含有來自前一步驟的(3,3,3-三氟丙基)-氨基甲酸叔丁酯。無需進(jìn)一步提純就可用于下一步。GC(EI)m/z448M+。制備例172-氟-5-甲氧基曱氧基-吡啶將6-氟-吡咬-3-醇(3.5g，30.95mmol)添加到氬化鈉(1.49g,37.14mmol)在二甲基曱酰胺(20mL)中的懸浮液中。攪拌混合物1小時。添加氯甲基曱基醚(2g，25.0mmo1)。在室溫下攪拌混合物一夜。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到椋色油。由柱色譜法(在己烷中10%乙酸乙酉旨)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(4.30g，88.4%)。^NMR(400MHz,CDC13)S3.48(s,3H),5.15(s,2H),6.85(dd,</=3.6Hz,/=8.8Hz,1H),7.47(m，1H),7.96(m,1H)。制備例182一氟_4-碘-5-甲氧基曱氧基-吡啶將2-氟-5-甲氧基曱氧基-p比啶(4.1g,26.1mmol)在THF(60mL)中的溶液冷卻至-75。C。經(jīng)過30分鐘添加叔丁基鋰(在戊烷中1.7M,30.4mL,51.66mmol)。將混合物攪拌另外半小時。添加碘(9.8g,38.61mmol,已溶于60mL的四氫呋喃)。在添加結(jié)束之后攪拌1小時。在攪拌的同時經(jīng)過1小時讓溫度升至室溫。混合物用水處理。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮該溶液，得到棕色固體。用己烷研磨棕色固體物。過濾獲得標(biāo)題化合物(3.9g，52.8%),為棕色固體。丄HNMR(400MHz,CDC13)S3.53(s,3H),5.23(s,2H),7.39(d,/=4.0Hz,1H),7.96((!，/=1.6Hz,1H)。15制備例196-氟-4-碘-吡咬-3-醇將HC1(在水中3M,31mL,93.01mmol)添加到2-氟-4-殃-5-曱氧基曱氧基-p比啶(3.9g,13.78mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中?；旌衔镌?0。C下攪拌3小時。冷卻混合物。通過緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來調(diào)節(jié)pH至7。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有才幾層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(3.2g,97.18%)。MS(EI)m/z240[M+l]+。制備例202-氟-4-碘-5-[2-(四氫-敗喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶將6-氟-4-碘』比啶-3-醇(0.5g,2.09mmol)添加到由氬化鈉(在礦物油中的60%分散體，0.1g,2.51mmol)在二曱基甲酰胺(6mL)中所形成的懸浮液之中。攪拌混合物1小時。添加2-(2-溴-乙氧基)-四氫』比喃(0.51g,2.34mmol)。在室溫下4覺拌溶液一夜。用乙酸乙酯和水稀釋混合物。有機層用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到黃色油。由柱色譜分離法(在己烷中10%乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(0.58g,75.5%)。MS(EI)m/z368[M+l]+。制備例214-氯-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶在連續(xù)攪拌的同時，向4-氯-3-碘吡啶(2.0g，8.3mmol)在曱苯(20mL)中的溶液添加三苯基膦(0,219g,0.83mmol),硪化銅(0.079g，0.41mmol)和乙酸鈀(11)(0.093g,0.41mmol),在室溫下滴加三乙基胺(3.49mL,25mmol)，然后在室溫下添加三曱基甲硅烷基乙炔(1.65mL,11.69mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。通過在真空下蒸發(fā)曱苯來濃縮反應(yīng)混合物。通過用己烷研磨，然后潷析己烷層4-5次，來萃取化合物(幾乎純的)。在真空下蒸發(fā)己烷，并干燥它，獲得純的化合物(1.68g,96%)。HNMR(400MHz,CDC13)58.677(s，1H),8.418(s,1H),7.338(d,J=2.6Hz,1H),0.286(s,9H)。MS(ES)m/z210[M+l]+。制備例22(6-氟-4-碘-吡啶-3-基曱基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯在氮氣氛圍中將(6-氟-4-碘-p比啶-3-基甲基)-曱基-胺(8g,30.07mmol)與二異丙基乙基胺(10.49mL,60.14mmol)的粗混合物在干乙腈(50mL)中摻混。添加二碳酸二叔丁酯(13.13g,60.14mmol)和攪拌一夜?；旌衔镉蔑柡吞妓釟妍}、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在MgS04上干燥有機層。在過濾后，除去有機溶劑至干燥程度，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜分離法(在己烷中5%-25%乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(8.24g，75%)。MS(ES)m/z367[M+l]+。制備例23l-(6-氟-p比咬隱3國基)國乙醇在氮氣氛圍中在0。C下將溴化甲基鎂(在乙醚中3M,12mL，36mmol)添加到由6-氟-p比咬-3-甲醛(3g，24mmol)在THF(20mL)中所形成的溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌混合物一夜。用1NHC1水解混合物，隨后用稀的氫氧化銨堿化至pH9。用氯仿/異丙醇(3/l)萃取產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥。真空濃縮該溶液得到黃色油。由柱色語法(在二氯甲烷中10%甲醇)提純，得到無色油形式的產(chǎn)物(2.3g,68%)。MS(ES)m/z142[M+l]+。制備例242-氟-5-(1-曱氧基曱氧基-乙基)-吡啶在0。C下將N，N，-二異丙基乙胺和氯甲氧基曱烷添加到由l-(6-氟-吡啶-3-基)-乙醇(3.0g,21.3mmol)在二氯曱烷中所形成的溶液中。在0°C下繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌一夜。用氯仿/異丙醇(3/1)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在石克酸鈉上干燥它。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酯)提純，獲得無色固體形式的產(chǎn)物(3g,66%)。MS(ES)w/z186[M+l]+。制備例255-疊氮甲基-2-氟-4-碘-p比啶將5-溴甲基-2-氟-4-碘-p比啶(0.45g,1.4mmol),疊氮化鈉(370mg,5.7mmol),和18-冠醚(45mg,0.17mmol)在圓底燒瓶內(nèi)的二甲基甲酰胺(10mL)中摻混?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在MgS04上干燥有機層。在過濾后，真空蒸發(fā)有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。用快速柱色譜分離法(用在己烷中的20%乙酸甲酯洗脫)提純粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(無色油，0.0.32g,82%)。MS(ES)m/z279[M+l]+。制備例26(4-氯-他啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮將4-氯煙酸(0.10g,6.0mmol)和U，-羰基二咪唑(0.97g,6.0mmol)在干THF(15mL)中摻混。在氮氣氛圍中在室溫下攪拌90分鐘。在氮氣下添加嗎啉(1.58g,18.0mmo1),然后在室溫下攪拌15小時。用二氯甲烷稀釋，用飽和^暖酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離各層，在石危酸鎂上干燥有機層。真空濃縮。由柱色譜分離法[5%-25%(在二氯曱烷中10%2M氨/甲醇溶液)/二氯曱烷]提純粗殘留物，得到標(biāo)題化合物(1.17g,86%)。MS(ES)m/z227[M+l]+。制備例274-(4-氯-p比啶-3-基曱基)-嗎啉將(4-氯-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮(1.17g,5.17mmol)溶解在干THF(10mL)中。在氮氣氛圍中在室溫下滴加2MBH3-Me2S/THF(15mL,31.0mmol)的溶液。在氮氣氛圍中在室溫下攪拌15小時。非常緩慢地滴加甲醇(11.0mL)。在60。C下加熱3小時，然后在真空中冷卻至室溫，獲得標(biāo)題化合物(l.lg,100%)。MS(ES)m/z213[M+l]+。制備例285-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-吡啶在壓力容器中，摻混6-氟-p比啶-3-曱醛(4g，32mmo1),乙二醇(3g,48mmo1),氯化銅(II)二水合物(0.56g,3.2mmol)和THF(10mL)?；旌衔镌?00。C下加熱1小時。用氯仿-異丙醇(3:1,100mL)稀釋該混合物。有才幾相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在石危酸鈉上干燥有沖幾層。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(在己烷中20%乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(2.1g，39%)。MS(ES)m/zl70[M+l]+。制備例295-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-3-碘-處啶將5-[1,3〗二氧戊環(huán)-2陽基-2-氟國吡啶(2.0g，11.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75。C。經(jīng)過30分鐘的時間添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M,6mL,12mmo1)。將混合物攪拌另外3小時。添加碘(3.0g，11.8mmol,已溶于100mL的THF中)。在添加結(jié)束之后攪拌2小時。將水(100mL)添加到混合物中，然后在攪拌的同時經(jīng)過1小時讓溫度升至室溫。混合物用飽和石危代石危酸鈉水溶液(50mL)處理。用乙醚萃取該溶液。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(2.1g，60%)。MS(ES)w々296[M+l]+。通過使用與5-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-3-碘-p比啶相似的程序，來合成以下化合物。制備例化合物名稱MS(ES)[M+l]+302-氟—3-碘-5-(l-甲氧基曱氧基-乙基)-吡啶312制備例315-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-4-碘-p比啶將5-[1,3〗二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-3隱捵畫口比啶(2.0g,6.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75。C。經(jīng)過30分鐘的時間添加二異丙基胺4b鋰(在THF中2M,3.4mL，6.8mmol)。將混合物攪拌另外3小時。將水(100mL)添加到混合物中，然后在攪拌的同時經(jīng)過1小時讓溫度升至室溫。用乙醚萃取該溶液。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色i普法(從己烷至在己烷中15%乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.03g,51%)。MS(ES)m/:296[M+l]+。通過使用與5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-氟-4-碘-p比啶相似的程序，來合成以下化合物。制備例化合物名稱MS(ES)[M+l]+322-氟-4-碘-5-(1-曱氧基曱氧基-乙基)-吡啶312制備例331一(6-氟-4-碘』比啶-3-基)-乙醇將INHC1(5mL)添加到由2-氟-4-碘-5-(l-曱氧基甲氧基-乙基)-吡啶(lg,3.2mmol)在曱醇(10mL)中所形成的溶液中。攪拌混合物一^1。用2N碳酸鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物。將產(chǎn)物萃取到氯仿中。在硫酸鈉上干燥有機相。在真空中濃縮溶液，得到粗產(chǎn)物。由柱色語分離法(在二氯曱烷中10%曱醇)提純粗產(chǎn)物，獲得白色固體形式的產(chǎn)物(0.75g,87%)。MS(ES)m/z268[M+l]+。制備例345-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-4-碘-他啶在水浴冷卻下將四-N-丁基4妄疊氮化物添加到三苯基膦(11g,42mmol)和1，4-環(huán)己二烯-2,2-二曱腈,4,5-二氯-3，6-二氧代-(9g,40mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。然后將1-(6-氟-4-碘-。比啶-3-基)-乙醇(6.7g，25.1mmol)添加到以上溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物至約50mL。由快速柱色譜分離法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酯)提純殘留物，得到無色油形式的目標(biāo)產(chǎn)物(5.7g,78%)。MS(ES)m/z293[M+l]+。制備例35乙差」-2-處—4—^L^5t由手性色語分離法(Chiralpak⑧AS-H柱，15:85異丙醇/C7，在270nm)分離5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-4-碘-他啶(11.7g),得到R-l-(l-疊氮基-乙基)_4-氟-2-碘-苯(3.82g,33%)。制備例361-(6-氯-口比咬-3-基)-乙基胺在氮氣氛圍中和在室溫下，將l-(6-氯-p比啶-3-基)-乙酮(5g,32.14mmol)在四(異丙氧基)鈦(18.27g,64.27mmol)和氨溶液(160.7mmol,在MeOH中2M)中的混合物攪拌6小時。向該混合物添加四氫硼酸鈉(1.82g,48.21mmol),然后攪拌一夜。反應(yīng)混合物用氫氧化銨淬滅，然后過濾混合物。從濾液中除去溶劑并用二氯甲烷萃取殘留物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在Na2S04上干燥，過濾和除去溶劑，而獲得暗黃色油(4.2g)。MS(ES)w/zl57[M+l]+。制備例37[1-(6-氯-他啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向l-(6-氯國p比咬-3隱基)畫乙基胺(4.2g，26.82mmol)在乙腈(50mL)中的溶液添加二異丙基乙胺(5.2g,40.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.02g,32.18mmol)并攪拌混合物一夜?；旌衔镉蔑柡蚇aHC03(200mL)洗滌，然后在二氯曱烷中萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在Na2S04上干燥。由柱色譜法(在己烷中5%-20%乙酸乙酯)提純，獲得白色固體(5.1g)。MS(ES)m/z257[M+l]+。制備例38[1-(6-氯-4-碘-他啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯在氮氣氛圍中在-78。C下將叔丁基鋰(35mL,59.6mmol)添加到[1-(6-氯-p比啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(5.1g,19.87mmol)在THF(60mL)中所形成的溶液中。在30分鐘后，在-78i:下經(jīng)過30分鐘將在THF(20mL)中的換(7.6g，29.8mmol)添加進(jìn)去。攪拌l小時，然后升至室溫。用水淬滅反應(yīng)，在乙酸乙酯中用飽和氯化鈉水溶液萃取，在Na2SCU上干燥。由柱色譜法(在己烷中5%-20%乙酸乙酉旨)提純，獲得產(chǎn)物(lg)。MS(ES)m/z383[M+l]+。制備例395-(l-疊氮基-乙基)-2-氟-p比啶向在水浴中保持冷卻的1L燒瓶中添加三苯膦(27.9g,106.3mmol),1,4-環(huán)己二烯-1,2-二甲腈，4,5-二氯-3,6-二氧代-(24.12g，106.3mmol)。在攪拌下緩慢地添加二氯曱烷(150mL)。向該深色溶液中慢慢地添加四-N-丁基銨疊氮化物(30.23g,106.3mmol),隨后將已溶于二氯曱烷(IOmL)中的l-(6-氟-p比啶-3-基)-乙醇(10g,70.85mmol)添加進(jìn)去。從水浴中移走燒瓶，然后在室溫下攪拌l小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，然后由正相色語分離法(在己烷中5%-20%乙酸乙酯)提純，獲得無色油形式的產(chǎn)物(7.75g)。GCMS(EI)w/zl66M+。制備例401一(6-氟-口比啶_3-基)-乙基胺在Pt02(6%w/w)存在下在60psi壓力下將5-(1-疊氮基-乙基)-2-氟-p比。定(4.09g,24.59mmol)在乙醇(200mL)中氳化。在4小時后過濾混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，然后在真空下干燥所得到的油，從而獲得產(chǎn)物(3.149g)。GCMS(EI)m/z140M+。制備例41[1-(6-氟-敗啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯向l-(6畫氟-p比啶-3-基)-乙基胺(14.86g，106.01mmol)在乙腈(100mL)中的溶液添加二異丙基乙胺(37mL,212mmol)和二碳酸二叔丁酯(46.27g,212mmo1)。攪拌混合物一夜。用飽和NaHC03洗滌，在二氯曱烷中萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在Na2S04上干燥。由柱色譜法(在己烷中10%-70%乙酸乙酉旨)提純，獲得白色固體形式的產(chǎn)物(20g)。MS(ES)柳/z241[M+l]+。制備例42[l一(6-氟-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛圍中在-78。C下經(jīng)過15分鐘，將[1-(6-氟-。比啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(9.3g，38.8mmol)在干燥THF(90mL)中的溶液添加到分又丁基鋰(68.4mL,116.3mmol,在戊烷中1.7M溶液)在千燥THF(70mL)中所形成的溶液中。在-78。C下攪拌1小時。經(jīng)過15分鐘，將碘(14.8g,58.2mmol)在干燥THF(90mL)中的溶液添加進(jìn)去。在-78。C下攪拌2小時。升溫至0。C。添加水。升溫至室溫。用乙酸乙酯萃取。有才幾層用Na2C03溶液，水和々包和氯化鈉水溶液洗滌，然后在MgS04上干燥。在過濾之后，濃縮和由快速色譜分離法(5%-20%乙酸乙酯/己烷)提純粗產(chǎn)物。獲得所需產(chǎn)物[l-(6-氟-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g,20%)。MS(ES)w/z367[M+l]+。制備例43乙基一[l-(6-氟-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯將氳化鈉(84.0mg,2.1mmol,在礦物油中的60%分散體)添加到[l-(6-氟-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.37g,1.0mmol)在二甲基甲酰胺(IOmL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘。添加碘乙烷(0.2mL,2.1mmo1)。攪拌1小時。用水淬滅反應(yīng)。用CH2Cl2萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。在MgS04上干燥。在過濾后，以90%HPLC純度獲得粗產(chǎn)物乙基-[l-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-氨基曱酸^又丁酯(0.4g,97%)。MS(ES)w/z395[M+l]+。使用與乙基-[l-(6-氟-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯相似的程序制備下列化合物。制備例化合物名稱MS(ES)[M+l]+44l-(6-氟-4-碘-吡啶-3-基)-乙基]-曱基-氨基甲酸叔丁酯381制備例452_氟-4-硤-3-曱氧基甲氧基甲基』比啶將氯甲基甲基醚(2g,25.0mmol)逐漸地添加到2-氟-4-碘-處啶-3-基)-曱醇(1.0g，3.95mmol)和N,N-二異丙基乙胺(5g,39mmol)在二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜?；旌衔镉寐确孪♂尅Ｓ袡C層用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在^5克酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(在二氯曱烷中10%曱醇)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(0.90g,77%)。MS(ES)w/z298[M+l]+。制備例465-環(huán)丙基-2-氟-p比啶在燒瓶中，摻混2-氟-5-碘-p比啶(1.12g,5mmol)，環(huán)丙基硼酸(645mg,7.5mmo1),乙酸把(56mg,0.25mmol),磷酸鉀(3.2g,15mmol),和甲苯-水(20:1,21mL)?；旌衔镌?00。C下加熱4小時。用氯仿-異丙醇(3:1，100mL)稀釋該混合物。有機相用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌。在硫酸鈉上干燥混合物。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(在己烷中20%乙酸乙酯)提純，獲得淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(430mg,63%)。&NMR(400MHz-CDCl3)7.99(d,3Hz,1H),7.39(td,J=3,5Hz,1H),6.79(dd，J=3,8Hz,1H),0.96-1.02(m,2H),0.63-0.69(m,2H)。制備例475-環(huán)丙基-2-氟-3-碘-p比啶在氮氣氛圍中在干水-丙酮浴中將5-環(huán)丙基-2-氟-吡啶(1.3g,9.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75。C。經(jīng)過30分鐘的時間添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M,6mL,12mmol)。將混合物攪拌另外3小時。添加硤(2.9g,11.4mmo1,已溶于50mL的THF中)，然后攪拌混合物2小時。加水(IOOmL),然后在攪拌的同時經(jīng)過1小時讓溫度升至室溫。混合物用飽和石克代硫酸鈉水溶液(50mL)處理。用乙醚萃取該溶液。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酯)提純，獲得黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.7g,68%)。&麗R(400MHz-CDCl3)8.03(dd,/=3,8Hz,1H),7.99(s,1H),0.91-1.00(m,2H),0.71-0.78(m,2H)。制備例485-環(huán)丙基-2-氟-4-碘-p比啶在氮氣氛圍中在干水-丙酮浴中將5-環(huán)丙基-2-氟-3-碘-p比啶(1.7g,6.5mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻至-75。C。經(jīng)過30分鐘的時間添加二異丙基胺化鋰(在THF中2M,3.9mL,7.8mmol)。將混合物攪拌另外3小時，之后添加水(IOOmL)。在攪拌的同時經(jīng)過1小時讓溫度升至室溫。用乙醚萃取該溶液。在真空中濃縮溶液，得到棕色油。由柱色譜分離法(己烷—在己烷中15%乙酸乙酉旨)提純該油，獲得黃色油形式的產(chǎn)物(l.lg,65%)。制備例494-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶-3-基曱基)-嗎啉將4-(6國氟-4畫碘-p比啶匿3畫基甲基)-嗎啉(0.48g,1.5mmol)，2-苯并[b]噻吩-7-基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.47g,1.8mmol)和碳酸鈉(0.39g,3.75mmol)在CH3CN(8mL)和水(4mL)中摻混。用氮氣吹洗混合物5分鐘。添加[l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯曱烷(l:l)的配合物(5.0mg,0.6mmo1)，然后用氮氣吹掃另外5分鐘。混合物在微波反應(yīng)器中于120。C加熱IO分鐘，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層，然后在硫酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮該溶液，得到粗混合物。由柱色譜法(在甲醇/二氯曱烷中0.1%至1。/。2M氨)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.43g,87%)。MS(ES)w/z329[M+l]+。通過使用合適的起始原料，使用4-(4-苯并[1)]噻吩-7-基-6-氟-。比啶-3-基甲基)_嗎啉的程序來制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制備例57l-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-p比啶-3-基)-乙基胺在圓底燒瓶內(nèi)的由R-5-(l-疊氮基-乙基)-4-苯并[b]噻吩-7-基-2-氟-p比啶(580mg,1.9mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中添加肼甲酸鹽(1:1)和0.5g的拉內(nèi)鎳?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物傾倒在稀的碳酸鈉溶液中。將產(chǎn)物萃取到氯仿中，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在Na2S04上干燥有機層。在過濾后，真空蒸發(fā)有機溶劑，得到黃色固體形式的所需產(chǎn)物(530mg,100%)。MS(ES)w/z273[M+l]+。制備例58-氨基曱酸叔丁酯向在圓底燒瓶內(nèi)的由l-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-p比啶-3-基)-乙基胺(530mg，1.9mmol)在二w惡烷(30mL)和水(lOmL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(647mg,2.9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物傾倒在氯仿中，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在Na2S04上干燥有才幾層。在過濾后，真空蒸發(fā)該有才幾溶劑，得到粗產(chǎn)物。由快速色譜分離法(從己烷至在己烷中20%乙酸乙酉旨)提純粗產(chǎn)物，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(550mg,76%)。MS(ES)m/z373[M+l〗+。制備例594-苯并[b]噻吩-7-三曱基曱硅烷基乙炔基-1-吡啶將4-氯-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-p比啶(1.0g,4.78mmol)添加到THF:H20的溶液中，然后添加》友酸鉀(1.97g，14.3mmol)和2-苯并[b]噻吩-7-基-4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.49g,5.72mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣30分鐘。在N2氣氛中添加Pd催化劑(0.218g,0.2mmol)和三(一又丁基膦基)四氟硼酸鹽(0.120g,0.4mmol)。反應(yīng)混合物在80°C下加熱2小時。在真空下蒸發(fā)全部的THF,用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，萃取有機層，然后在Na2S04上干燥。過濾和在真空下濃縮，讓粗產(chǎn)物流過;圭"交(60-120目)柱，獲得純的化合物。產(chǎn)量(率)(0,7g,48%),MS(ES)m/z308[M+l]+。制備例604-(4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基)-嗎啉溶液A:在氮氣氛圍中在-78。C下將4-(4-苯并[b]噻吩-7-基-6-氟-吡啶陽3-基甲基)國嗎啉(0.43g,1.31mmol)和硼酸三異丙酯(0.43g,2.63mmol)在干燥THF(5mL)中摻混。在氮氣氛圍中將在環(huán)己烷中的1.5M二異丙基胺化鋰單(THF)(2.2mL,3.28mmol)添加進(jìn)去。在氮氣氛圍中在-78。C下攪拌1小時，然后讓反應(yīng)升至室溫。溶液B:將2,4-二氯吡啶(0.29g，1.97mmol),2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(O.Olg，0.04mmol)和碳酸鈉(0.42g,3.94mmol)在THF(7mL)和水(3mL)中摻混。用氮氣吹洗5分鐘。添加[l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)的配合物(0.05g,0.07mmol)。在氮氣氛圍中在6(TC下加熱混合物。利用注射器經(jīng)由20分鐘將溶液A滴加到溶液B中。在氮氣氛圍中在6CTC下加熱反應(yīng)混合物1小時，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有才幾層，然后在碌^酸鎂上干燥。過濾和真空濃縮該溶液，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜法[在甲醇/二氯甲烷中0.1%至1。/。2M氨]提純，獲得標(biāo)題化合物(0.42g,73%)。MS(ES)附/z441[M+l]+。通過使用合適的起始原料，基本上根據(jù)4-{4-[2-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基卜嗎啉的制備方法來制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>399<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制備例75(2-疊氮羰基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯在-20。C將氯甲酸乙酯(2.52g,23.25mmol)滴加到由3-叔丁氧基羰基氨基丙酸(4g,21.14mmol)與4-甲基嗎啉(2.35g,23.25mmol)在四氫呋喃(60毫升)中所形成的溶液中。在40分鐘后，將懸浮液升溫至-5。C，然后將疊氮化鈉(3.44g,52.85mmol)在水(10mL)中的溶液滴加進(jìn)去。在IO分鐘后，混合物用乙酸乙酯(60mL)稀釋和用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在MgS04上干燥。在過濾后，除去有機溶劑，獲得澄明油形式的產(chǎn)物(4.3g,95%)。iHNMR(DMSO-^)36.91(寬s,1H),3.18(q,J=6.4Hz,2H),2.51-2.48(m,2H),1.37(s,9H)。制備例76(2-異氰酸根-乙基)-氨基曱酸叔丁酯將(2-疊氮羰基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(4.3g,20.07mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液在65。C下攪拌25分鐘，直到N2氣體的散發(fā)停止為止。冷卻溶液。H畫R(DMSO-t4)57.06C寬s,1H),3.33-3.29(m,2H),3.12(q,J=5.8Hz,2H)，1.39(s,9H)。制備例77{2-[3-(2,2-二乙氧基-乙基)-脲基]-乙基)-氨基甲酸叔丁酯將2,2-二乙氧基乙胺(3.33g,25.0411111101)添加到(2-異氰酸根-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.73g,20.03mmol)在甲苯(50mL)中所形成的溶液中。在l小時后，濃縮該混合物獲得白色固體(6.39g)。&NMR(DMSO-^)56.74(t,J=5Hz,1H),6.03(t,/=5.6Hz,1H),5.85(t，J=5.8Hz,1H),4.39(t,J=5.4Hz,1H),3.61-3.55(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.06(t，/=5.7Hz,2H),3.01(q,</=6.2Hz,2H),2.92(q,/=6.2Hz,2H),1.37(s,9H),1.11(t,^6.4Hz,6H)。制備例78[2-(2-氧代-2,3-二氫-咪唑-1-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯將{2-[3-(2,2-二乙氧基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.5g,20.35mmol)溶解在曱醇(75mL)與水(40mL)中。經(jīng)過30分鐘向反應(yīng)混合物中滴加HC1(0.4N，50mL)。攪拌混合物一夜，通過添加KOH(0.4M,50mL)來中和，然后真空濃縮。將殘留物在氯仿中萃取，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在MgS04上干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)器上除去溶劑，得到粗的白色固體。由柱色譜法(在二氯曱烷中1%到10%曱醇)提純，獲得白色固體形式的純產(chǎn)物(2.53g,11.13mmol)。GCMS(EI)m/z227M+。制備例791-(2-氨基-乙基)-l,3-二氫-咪唑-2-S同；與三氟乙酸復(fù)合將三氟乙酸(IOmL)添加到由[2-(2-氧代-2,3-二氫-咪唑-l-基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(2.5g,11mmol)在二氯曱烷(10mL)中所形成的溶液中。攪拌混合物3小時。在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)發(fā)器上除去大部分的溶劑和三氟乙酸，在真空下干燥黃色稠厚的油，得到產(chǎn)物。GCMS(EI)m/z127M+。制備例80{1-[6-氟-4-(2陽{5-氟國2隱[2-(2-氧代國2,3誦二氫陽咪唑-1-基)-乙基氨基]畫嘧啶-4畫基)-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基]-乙基)-氨基曱酸叔丁酯在壓力管中將(1-{4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[13]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶隱3-基)國乙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmo1),l國(2-氨基陽乙基)畫l,3-二氫國咪唑-2國酮(70mg,0.55mmol)和三乙基胺(80mg,0.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中摻混。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于130°C加熱l小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在MgS04上干燥有機層。在過濾后，蒸發(fā)有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜分離法(在二氯甲烷中10%甲醇)提純，獲得所需產(chǎn)物(80mg,74%)。MS(ES)w/z538[M+t-Bu]+,494[M-Boc]-,616[M+Na]+。制備例812-氯-4-[7-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶將2,4-二氯嘧啶(0.29g,1mmol)和碳酸鈉(2.0M,0.273g,2.6mmol)添加到在圓底燒瓶內(nèi)的THF的溶液中。將反應(yīng)混合物脫氣30分鐘并添力口Pd催化劑(0.053g,0.06mmo1),然后讓反應(yīng)混合物回流1.5小時。同時在另一個圓底燒瓶中在N2氣氛中添加4-苯并[b]噻吩-7-三甲基曱硅烷基乙炔基-1-他咬(0.40g,1.3mmol),在室溫下添加硼酸三異丙酯(0.59mL,2.5mmo1)。在-78。C下滴加二異丙基胺化鋰(1.9mL,3.8mmol)。在-78。C下攪拌該溶液另外1.5小時。在1.5小時后將以上溶液添加到第一種回流反應(yīng)混合物中。再次，將反應(yīng)混合物回流2小時以上。真空蒸發(fā)全部THF,通過將反應(yīng)混合物調(diào)和在乙酸乙酯中來萃取反應(yīng)混合物，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在Na2S04上干燥有才幾相，過濾和在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。讓粗產(chǎn)物流過硅膠(60-120目)柱，洗脫純化合物。產(chǎn)量(率)(0.180g,33%),&NMR(400MHz,CDC13)58.863(s,1H),8.663(d,J=4.8Hz1H),8.621(d,</=5.6Hz,1H),8.207(s,1H),7.832(d,/=7.6Hz,1H),7.595(t,/=5.6Hz3H),7.508(t,J=7.6Hz,1H),0.286(s,9H);MS(ES)W"20.17[M+l]+。按照與用于2-氯-4-[7-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]瘞吩-2-基]-嘧啶的程序相似的程序來制備以下中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制備例91l-(2-[4-[7-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酉同將2-氯-4-[7-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶(0.180g，0.4mmol)添加到密封管中，然后在其中添加正丁醇(2mL)。添加N-2-氨基乙基咪唑啉-2-酮(0.103g,0.8mmol)。密封該管，然后在油浴中于120。C加熱4-5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后由柱色譜法提純粗產(chǎn)物。產(chǎn)量(率)(O.lg,49%);&NMR(400MHz,DMSO-d6)58.832(s,1H),8.725(d,J=5.2Hz,1H),8.394(s,1H),8.369(s:1H),8.015(d,J=8.8Hz1H),7.711(d,J=5.2Hz,1H),7.552(m,2H),7.356(s,1H),7.272(d,J=4.8Hz,1H),6.288(s，1H),3.185(m,4H),0.286(s,9H);MS(ES)m/z513[M+l]+。根據(jù)與用于1_(2-[4-[7-(3-三曱基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮的程序相似的程序來制備下列中間體。制備例化合物名稱物理數(shù)據(jù)MS(ES)附/z[M+l]+921_(2-[4-[7-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酉同531制備例93l一(2-(5-氟-4-[7-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酉同在燒瓶中將7-1-{2-[4-(7-溴-苯并[1]噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(5.5g,12.6mmol),雙(頻哪醇基)二硼(3.84g,15.3mmol),(l,l，-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II)(1.0g,1.3mmol),乙酸鉀(2.5g,25mmol)在DMSO(80mL)中摻混。將氮氣鼓泡通入混合物中達(dá)到10分鐘。密封該燒瓶，然后將它放入到油浴中在85。C下加熱一32夜。用氯仿/異丙醇(3/l)稀釋該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥它。在真空中濃縮該溶液，得到深色殘留物。由柱色譜分離法(己烷—在己烷中20%乙酸乙酯—在二氯甲烷中10%曱醇)提純殘留物，獲得棕色固體形式的產(chǎn)物(5g，82%)。MS(ES)m/z484[M+l]+。按照與對于1-(2-{5-氟-4-[7-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基)-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備以下化合物。制備例化合物名稱物理數(shù)據(jù)MS(ES)附/z[M+l]+941-(2-{5-曱基-4-[7-(4,4,5,5畫四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮500951-(2-{5-氯-4-[7-(4,4,5，5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酉同480961一(2-{4-[7-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基^乙基)-咪唑啉-2-酮楊制備例971_(2_{4-[7-(5-疊氮基曱基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[1)]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酉同將5-疊氮基曱基-2-氟-4-碘-p比啶(70mg,0.25mmol)和1-(2-{5-氟-4曙[7-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[1)]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基)-乙基)-咪唑啉-2-酮(100mg,0.21mmol),雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(8.5mg,0.01mmol)和NaHC03(35mg,0.41mmol)在DMSO(87mL)和水(3mL)中摻混。用氮氣吹洗混合物5分鐘，進(jìn)行兩次。將混合物在油浴中在85。C下加熱1小時。冷卻至室溫。用氯仿/異丙醇(93/1)稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在硫酸鈉上干燥有機層。在過濾后，除去有機溶劑，得到粗混合物。由柱色譜分離法(在二氯曱烷中10%曱醇)提純，獲得標(biāo)題33化合物(105mg,100%)。MS(ES)w/z508[M+l]+。按照與對于l-(2-(4-[7-(5-疊氮基曱基-2-氟-他啶-4-基)-苯并[b]噻吩_2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備以下中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制備例102l-(6-氯-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代咪唑烷-l-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)他啶-3-基)乙基氨基曱酸叔丁酯在微波管形瓶中，將[l-(6-氯-4-碘-p比啶-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.65mmol)和1-(2-{5-氟國4-[7-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基)-乙基)-咪唑啉-2-酮(380mg,0.78mmol),雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(53mg,0.07mmol)和NaHC〇3(110mg,1.31mmol)在乙腈(7mL)和水(3mL)中摻混。用氮氣吹洗混合物5分鐘。將混合物在孩i波中在IO(TC下加熱15分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過使用在二氯曱烷中的0.5%-5%MeOH由正相柱色譜法提純，得到白色固體產(chǎn)物(220mg)。MS(ES)w/z612[M+l]+。制備例103(6-氟-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代-2,3-二氬-lH-咪唑-l-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基)曱基(甲基)氨基甲酸叔丁酯將(4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-吡啶-3-基甲基〉-甲基-氨基曱酸叔丁酯(0.52g,1.04mmol)和三乙基胺(0.87mL,6.24mmol)在正丁醇(10.0mL)中摻混。添加與三氟醋酸復(fù)合的l-(2-氨基-乙基)-1,3-二氫-咪唑-2-酮(0.75g，3.12mmo1)。反應(yīng)混合物在120。C下加熱54小時以便反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物。由柱色譜分離法(在二氯甲烷中的0.5%-6%2MNH3甲醇溶液)提純粗產(chǎn)物，獲得所需產(chǎn)物(0.28g)。MS(ES)w/z594[M+l]+。實施例實施例l1_(2-{4-[7-(5-((二曱基氨基)曱基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮將(4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基]-6-氟-p比啶-3-基甲基}-二曱基-胺(0.25g,0.59mmol)和三乙胺(0.25mL,1.78mmol)在正丁醇(8.0mL)中摻混。添加1-(2-氨基乙基)咪唑啉-2-酮(0.23g,1.78mmo1)。反應(yīng)混合物在12(TC下加熱一夜(15小時)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在MgS04上干燥有機層。在過濾后，除去有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。由柱色譜分離法(在二氯曱烷中的0.5%-10%2NNH3甲醇溶液)提純粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物(0.19g,63%)。MS(ES)w/z510[M+l]+。通過使用合適的起始原料，基本上根據(jù)1-(2-{4-[7-(5-((二曱基氨基)甲基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并問噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮的制備方法，制備下列化合物。實施例化合物名稱結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)MS(ES)[M+l]+21-(2-{4-[7-(2-氟-5-(嗎啉子基甲基)-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮053431-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(嗎啉子基甲基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮0WNF55241-(2-{4-[7-(5-((二曱基氨基)曱基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮OH/^、T49251-(2-{5-氟-4-[7-(3-(嗎啉子基曱基)-吡啶-4-基)苯并[b〗噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮O^^^^534061-(2-(4-[7-(5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮\々,A52571-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-3-((曱氧基甲氧基)曱基)-吡啶-4-基)苯并[b]遂吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮o527O81-(2-{4-[7-(5-環(huán)丙基-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑淋-2-酮IIk人、,、:C493使用與對于l-(2-(4-[7-(5-疊氮基曱基-2-氟-p比啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備下列實施例。實施例化合物名稱結(jié)構(gòu)MS(ES)[M+l]+91-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)他啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同0536<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>將[4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-7-基)-6-氟-p比啶-3-基曱基]-甲基-氨基曱酸叔丁酯(0.19g,0.32mmol)溶解在干燥CH2C12(1.4mL)和CF3COOH(1.4mL)中。在室溫下4覺拌1小時。完全地除去溶劑。用CH2Cl2稀釋三氟乙酸鹽。用飽和NaHC03溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用MgS04干燥。在過濾后除去溶劑。在真空中干燥一夜，獲得標(biāo)題化合物(0.12g,78%)。MS(ES)m々495[M+l]+。使用與對于1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備下列實施例。實施例化合物名稱結(jié)構(gòu)MS(ES)[M+l]+191陽(2-{4陽[7-(2-氟-5-((曱基氨基)曱基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑淋-2-酮0492201陽(2-{5-氯-4-[7-(2-氟-5-((曱基氨基)曱基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同0\J一A丄ciH^義F51221I-(2-H-[7-(2陽氟-5-((甲基氨基)曱基)p比啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同0H、1F478O1陽[2-(4-{7-[5-(1-氨基H乙基)-2_氟吡啶-4_基]22苯并,塞喻-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮L々N丄F、F494實施例231-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基戶比啶-4-基)苯并問噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-lH-咪唑-2(3H)-酮將三氟醋酸(lmL)添加到由[6-氟-4-(2國{5-氟-2-[2-(2陽氧代畫2,3-二氬畫咪唑-l-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基)-苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯(280mg,0.47mmol)在二氯曱烷(1mL)中所形成的溶液中。攪拌l小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。用飽和NaHCOg洗滌，然后在二氯曱烷中萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在Na2S04上干燥，和過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑而獲得固體物，在真空下干燥獲得產(chǎn)物(196mg)。MS(ES)m/z494[M+l]+。實施例24l陽(2-[5-氟-4-(7-口-氟-5-[(3,3,3-三氟丙基氨基)-曱基]-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酉同將氯化氫(2mL，在二乙醚中1M)添加到由[6-氟-4-(2-(5-氟-2-[2-(2-氧代-咪唑啉-l-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-7-基)-吡啶-3-基甲基]-(3,3,3-三氟丙基)氨基曱酸叔丁酯(0.136g,200.68pmol)在二氯甲烷(3mL)中所形成的溶液中。在室溫下攪拌混合物一夜。蒸發(fā)溶劑，和將所得固體懸浮在二氯甲烷中，然后用30%碳酸鉀水溶液處理。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用二氯曱烷將該有機溶液裝到25g硅膠裝載柱上，并用從二氯甲烷至乙酸乙酯和然后/人乙酸乙酯至在乙酸乙酯中10%曱醇的梯度洗脫到40g硅膠柱上，得到標(biāo)題化合物。由HPLC進(jìn)一步提純該物質(zhì)(HPLC條件38-42%CH3CN/10mMNH4HC03,pH10,在XBndeMSC1819x100mm上流速20ml/min)。收集合適的級分并濃縮它。將殘留物與兩份的絕對乙醇、一份甲苯共蒸發(fā)，然后用二氯曱烷轉(zhuǎn)移到10mL圓底燒瓶中。通過使用二氯曱烷-己烷共蒸發(fā)將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成固體物，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物45mg(39。/。)。MS(ES)w/z578[M+l]+。通過使用與對于1-{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(3,3,3-三氟-丙基氨基)-曱基]-吡啶-4-基}苯并問噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備以下實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例261_(2-{4-[7-(5-(氨基甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同向在圓底燒瓶內(nèi)的由1-(2-{4-[7-(5-疊氮基甲基-2-氟-吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟-嘧啶-2-基氨基卜乙基)-咪唑啉-2-酮(105mg,0.3mmol)在乙醇(10mL)中所形成的溶液中添加2g曱酸肼鹽(1:1)和0.5g的拉內(nèi)鎳?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物傾倒在稀的碳酸鈉溶液中。將產(chǎn)物萃取到氯仿中，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層與水層分離，并在Na2S04上干燥有機層。在過濾后，真空蒸發(fā)有機溶劑，得到粗產(chǎn)物。用快速柱色譜分離法(氯仿/曱醇/氫氧化銨，7/3/0.05)提純粗產(chǎn)物，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.50mg，53%)。MS(ES)m/"82[M+l]+。實施例27和28R小[2-(4-(7-[5-(l-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基〉-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酉同和3-1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>由手性HPLC(Chiralpak⑧AD-H，9/1EtOH/乙腈，0.2Q/oN,N-二曱基乙醇胺，lmL/min,225nm)分離1-[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4國基]苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮(180mg,0.36mmol),得到作為S-對映異構(gòu)體的第一級分(50mg,28%)和作為R-對映異構(gòu)體的第二級分(51mg,28%)。MS(ES)w/z496[M+l]+。實施例291_[2-(5-氟-4-{7-[2-氟-5-(2-羥基乙氧基戶比啶-4-基]苯并[1)]噻吩-2-基}嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮將對曱苯磺酸吡啶衛(wèi)鹽(4.3mg,0.02mmol)添加到由1-{2-[5-氟_4-(7-{2-氟-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯并問噻吩-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-乙基}-咪唑啉-2-酮(100mg,0.17mmol)在乙醇(4mL)中所形成的溶液中。在55。C下攪拌混合物一夜。冷卻溶液。真空濃縮該溶液得到黃色油。由柱色譜分離法(從二氯甲烷至在二氯曱烷中10%甲醇)提純該油，獲得淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(75mg，87%)。MS(ES)m/z513[M+l]+。實施例301_(2-(4-(7-(3-乙炔基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪p坐啉-2-酮將1-(2-[4-[7-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-口比啶-4-基)-苯并[13]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基-氨基)-乙基咪唑啉-2-酮(0.1g,0.19mmol)添加在圓底燒瓶內(nèi)的曱醇中。添加碳酸鉀(0.053g，0.38mmo1)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。在真空下蒸發(fā)全部的溶劑。通過用二氯曱烷稀釋來萃取化合物，然后用水洗滌。在真空中干燥化合物(0.083g，40%)。MS(ES)m/z441.26[M+l]+。通過使用與對于l-(2-(4-(7-(3-乙炔基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序來制備下列實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例321一(2-(4-(7-(5-(1-氨基乙基)-2-氯吡啶-4-基)苯并[1)]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>將三氟醋酸(lmL)添加到由l-(6-氯-4-(2-(5-氟-2-(2-(2-氧代咪唑烷-l-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-基)p比啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.36mmol)在二氯甲烷(lmL)中所形成的溶液中。攪拌1小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。用飽和NaHC03洗滌，然后在二氯曱烷中萃取，用^1和氯化鈉水溶液洗滌，在Na2S04上干燥，和過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑而獲得固體物，在真空下干燥獲得產(chǎn)物(158mg)。MS(ES)m/z512[M+l]+。由手性HPLC(ChiralpakAS-H,100%MeOH/0.02%二甲基乙醇胺\C02,5ml/min,225nm)分離產(chǎn)物(90mg,0.18mmol),獲得第一種洗脫的異構(gòu)體(39mg)。MS(ES)附/z512[M+l]+。S-l-(2-(4-(7-(5-(l-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮和R-l-(2-(4-(7-(5-(l-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>由手性HPLC(ChiralpakAD-H30%MeOH/0.2%異丙基胺/002,5ml/mm,225nm)分離l-(2-(4-(7-(5-(l-(乙基氨基)乙基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮(150mg,0.29mmol),得到作為S-對映異構(gòu)體的第一種級分(58.4mg,38%)和作為R-對映異構(gòu)體的第二種級分(58.4mg,38%)。MS(ES)m/z524[M+l]+。S-l-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(l-(曱基氨基)乙基)p比啶-4-基)苯并[b]噻吩實施例33和34實施例35和36-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮和11-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(甲基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮通過使用與對于1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-甲基氨基曱基-。比啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基)-乙基)-咪唑啉-2-酮所述的程序相似的程序，制備l-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(l-(曱基氨基)乙基)p比啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮。由手性HPLC(ChimlpakAD隱H,40。/oEtOH(0.2o/o異丙胺)/C02,5ml/min,225nm)分離l-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(l-(曱基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮(196mg,0.38mmo1),得到作為S-對映異構(gòu)體的第一種級分(60.2mg，31%)和作為R-對映異構(gòu)體的第二種級分(58.9mg,30%)。MS(ES)m/z510[M+l]+。已經(jīng)表明Plkl在許多人腫瘤中過分表達(dá)，如在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸分析癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，乳頭瘤，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中。此外，Plkl表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，黑素瘤，結(jié)腸直腸癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥中具有預(yù)后意義(Strebhardt,K.andA.Ullrich.NatureReviewsCancer6(4):321-30(2006))。Plkl磷酸化的底物通過協(xié)調(diào)中心體熟化、進(jìn)入有絲分裂、姐妹染色單體分離和胞質(zhì)分裂來調(diào)控有絲分裂的進(jìn)展(EckerdtandStrebhardt2006;StrebhardtandUllrich2006;糧deWeerdt,B.C.andR.H.Medema.CellCycle5(8):853-64(2006))。通過^f吏用抗體注射、顯性負(fù)Plkl的表達(dá)和反義mRNA還原來抑制Plkl功能可以產(chǎn)生單極紡4垂體(monopolespindles)和分裂后期停滯，導(dǎo)致在肺瘤細(xì)胞系中有絲分裂細(xì)胞死亡，但是在正常的非轉(zhuǎn)化的原發(fā)細(xì)胞系中的可逆的G2停滯。另夕卜，已經(jīng)報道Plk可用于棒狀肺瘤的治療，(MorozovA.,爭乂,ClinicalCancerResearch.13(16):4721-30,(Aug15，2007)。BI-2536在使用HCT116、A549和NCIH460鼠異種移植物的臨床前模型中顯示活性(Baum,A.,P.Garin-Chesa,等人(2006).#C191InvivoactivityofBI2536,apotentandselectiveinhibitorofthemitotickinasePLK1,inarangeofcancerxenografts.AACR隱NCI-EORTCInternationalConferenceon"MolecularTargetsandCancerTherapeutics",Philidelphia,PA)。下列分析的結(jié)果表明了本發(fā)明的化合物可用作抗癌藥劑的證據(jù)。Plkl的表達(dá)和j是純?nèi)薖lklcDNA-它可以從若干來源獲得，如Incyte(登錄號NM—005030)-可以在它的一個末端上直接與表達(dá)HiS6標(biāo)記(tag)如C-末端FLAG-HiS6標(biāo)記的多核苷酸序列相連，并被插入到合適的表達(dá)載體如pFastBac載體(Invitrogen)中并轉(zhuǎn)染到合適的體系如桿狀病毒中，后者類似于Yue-WeiQian等人，Science,282,1701(1998)對于xPlkkl所報道的類型。如果使用病毒表達(dá)體系，則該病毒(例如，攜帶Plkl-Flag-HiS6標(biāo)記多核普酸構(gòu)造段的桿狀病毒)感染到合適的宿主細(xì)胞如Sf9細(xì)胞的培養(yǎng)物中。當(dāng)足夠量的Plkl-Flag-His6標(biāo)記物融合蛋白已經(jīng)表達(dá)時，例如，在感染后的約46小時，該培養(yǎng)物應(yīng)該用岡田酸(0.1nM)處理足夠的時間(例如3小時)。該Plkl-Flag-HiS6標(biāo)記物融合蛋白通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法，采用金屬親合性樹脂如TALONTM(Clontech,Catalog#635503)從細(xì)胞團(tuán)(cellpellets)提純得到。提純的Plkl-Flag-圧S6標(biāo)記物融合蛋白以小的等分部分在-8(TC下^皮貯存在合適介質(zhì)中，如10mMHEPES，150mMNaCl,0.01%TRITONX-l00，1mM二硫蘇糖醇(DTT),10%甘油，pH7.5,直到使用為止。提純的Plkl-Flag-His6標(biāo)記物融合蛋白的身份由MALDI(基質(zhì)輔助的激光解吸/電離(Matrix-AssistedLaserDesorption/Ionization))證實。GST-Cdc25C(l-206)的表達(dá)和提純?nèi)薈dc25CcDNA-它可以從任何合適的來源如Incyte(登錄號AY497474)獲得-可以在任何適宜的表達(dá)體系中表達(dá)，在此之后由與BinOuyang等人，Oncogene,18,6029-6036(1999)描述的方法類似的眾所周知的方法來進(jìn)行提純。一種合適的體系包括用pGEX-2T載體(Amersham)轉(zhuǎn)化的大腸桿菌(E.coliBL21)在18。C下的一夜生長，在該載體中已經(jīng)設(shè)計了人Cds25C的cDNA以便用于采用1mM異丙基-卩-D-外匕喃石危代半乳糖苷的誘導(dǎo)表達(dá)。表達(dá)的GST-Cdc25C(l-206)作為Plkl的底物可以由GLUTATHIONESEPHAROSE4B提純，并以小的等分部分在-80。C下在合適的溶液中l(wèi)&存，如10mMHEPES,lOOmMNaCl,pH7.5。Plkl抑制分析Plkl激酶反應(yīng)物含有在緩沖液中的Plkl-Flag-His6標(biāo)記融合酶(0.2ng/pL),該緩沖液含有50mMHEPES,pH7.3，l.OmM二硫蘇糖醇，5.0pmATP，10mMMgCl2,0.01%TRITONX畫100，0.4pCi33P-ATP,和0.06昭4iLGST-Cdc25c(l-206)肽。化合物作為在DMSO中的10mM貯備液來提供?；衔镌?0%DMSO中按1:3系列稀釋而產(chǎn)生10點濃度響應(yīng)曲線，隨后在反應(yīng)混合物中4姿l:5稀釋(20]iM至0.001pM最終，4Q/o最終DMSO濃度)，以測定化合物活性。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘，然后通過添加60的10.0%H3P04來淬滅。反應(yīng)混合物(85pL)凈皮轉(zhuǎn)移到已用30pL的10.0%H3P04預(yù)潤濕的96孔^粦酸纖維素過濾^1中，在室溫下培養(yǎng)20-30分鐘，然后用0.5。/。H3P04洗滌三次。干燥這些孔，然后添加40pL的MicroScmtTM20(Packard),然后在WallacMICROBETAJet上計數(shù)。從IO點濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)得到的百分比抑制值隨后進(jìn)行分析，例如通過使用ACTIVITYBASETM軟件(IDBS),采用4-參數(shù)邏輯斯諦方程。從所得曲線擬合計算絕對IC5Q值。全部的舉例化合物具有低于100nM的IC50,且有3.6的最低顯著性比率(MinimumSignificantRatio，即MSR)。例如，實施例4具有約25nM的IC50。dHH3(S10),有絲分裂細(xì)胞，和DNA含量分析從美國才莫式培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeCultureCollection,即ATCC)獲得的海拉細(xì)胞以200個細(xì)胞/孔;故點在96孔BeckmanDickinsonBIOCOA丁tm板上，并在37。C,5%C02下在有10%FBS(胎牛血清)的MEM(最低必需培養(yǎng)基，例如GIBCO,產(chǎn)品目錄#11095)中培養(yǎng)24小時。通過在跨越0.5pM-0.0098^M范圍的IO點上按劑量向培養(yǎng)基中添加化合物(在0.25%DMSO中)來處理細(xì)胞。在接觸到化合物后的23小時，細(xì)胞例如用PREFER固定劑[AnatechLTD.,產(chǎn)品目錄#414]固定30分鐘，然后用在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中的0.1%TRITONX100進(jìn)行滲透15分鐘。細(xì)胞用PBS洗滌3次，然后用50|ug/mLRNAse消化。主要抗體，磷酸化組蛋白(phosphohistone)H3(UpstateCat#06-570)，在4。C下按照在有1。/o牛血清清蛋白(BSA)的PBS中的1:500比率被添加到細(xì)胞中保持一夜。在3次PBS洗滌后，細(xì)胞在室溫下用Alexa488標(biāo)記的二級抗體(InvitrogenCat#A11008)培養(yǎng)1小時。它們再次用PBS洗滌3次，然后經(jīng)過30分鐘添加15|iiM碘化丙啶(分子探針Cat弁P3566)來染色核。熒光板用ACUMENEXPLORERTM[激光掃描熒光微板血細(xì)胞計數(shù)器(包括488nm氬離子激光器激發(fā)和多重光電倍增管檢測)，由TTPLABTECHLTD制造]掃描以測量磷酸化組蛋白H3,DNA含量，和由DNA縮合(condensation)測量的有絲分裂細(xì)胞。以細(xì)胞熒光信號為基礎(chǔ)進(jìn)行圖像分析，以確定不同亞群的細(xì)胞。通過高于闊值的在500-530nm的平均強度確認(rèn)pHH3(S10)陽性細(xì)胞。從石輿化丙咬/DNA獲得的在655-705nm處的總強度用于確定個體細(xì)胞(具有2N-4N的DNA含量的細(xì)胞)和在細(xì)胞周期中的亞群(2N細(xì)胞，4N細(xì)胞)。在575-640nm處的峰強度用于確定DNA縮合，后者用作標(biāo)記物來確定在4N細(xì)胞當(dāng)中的有絲分裂細(xì)胞。分析輸出數(shù)據(jù)是各個確定的亞群的百分?jǐn)?shù)，％pHH3，％2N，％4N，％有絲分裂和總細(xì)胞數(shù)。通過使用ACTIVITYBASE,由曲線擬合到各輸出數(shù)據(jù)的四參數(shù)邏輯斯締(fourparameterlogistic)來測定EC50。所得PHH3(sl0)、DNA含量和有絲分裂的EC5o分別具有2.6、2.4和2.5的MSR。例如，實施例4具有pHH3(slO)EC5(^24nM(n^1),DNA含量EC5。=35nM(n=2)和有絲分裂EC5。=22nM(n=1)?？乖鲋撤治龌衔飳τ诩?xì)胞增殖的影響作用能夠通過使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的細(xì)月包禾口細(xì)月包增歹直方法來測定(RobertC.Squatrito爭乂，GynecologicalOncology,58,101-105,(1995))。例如，HCT116細(xì)月包-它可以/人美國才莫式培養(yǎng)物保藏所獲得-能夠以~2000個細(xì)胞/孔接種在96孔板中，然后在加濕的C02培養(yǎng)器中在37。C下放置一夜。在20-24小時培養(yǎng)之后，添加半log系列稀釋的化合物，將這些板送回到培養(yǎng)器中。在合適的暴露時間(例如，72小時)之后，使用眾所周知的方法估算細(xì)胞增殖。在一種方法中，10|uL的四唑鎮(zhèn)鹽如AlamarBlueiM被添加到細(xì)胞板中。在染料中的合適暴露之后，測定熒光(530nm激發(fā)，580nm發(fā)射)。所得IC50的MSR為3.1。例如，實施例4具有44nM(n二3)的IC50。本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配制成通過各種途徑給藥的藥物組合物。最優(yōu)選，此類組合物用于口服。此類藥物組合物和制備它們的方法是本領(lǐng)域中公知的。參見，例如REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro等人編著，第19版，MackPublishingCo.,1995)。通式I的化合物一般在寬的劑量范圍中是有效的。例如，每天的劑量通常是在約0.01-約20mg/kg的體重，更優(yōu)選0.1-20mg/kg的體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可以是足夠的，而在其它情況下可以使用更大的劑量但也不會引起任何有害的副作用，因此以上劑量范圍無論如何不意在限制本發(fā)明的范圍?？梢岳斫獾氖?，實際上施用的化合物的量是由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定的，這些情況包括所要治療的病狀，所選擇的給藥途徑，施用的實際化合物，個體患者的年齡、體重和響應(yīng)，以及患者癥狀的嚴(yán)重。5權(quán)利要求1.以下通式的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽其中R1是氨基甲基，(C1-C3烷基)氨基甲基，二(C1-C2烷基)氨基甲基，N-乙基-N-甲基-氨基甲基，1-氨基乙基，1-((C1-C2烷基)氨基)-乙基，3，3，3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羥基-乙氧基，2-羥基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，嗎啉-4-基甲基，甲氧基甲氧基甲基，環(huán)丙基，1-氮雜環(huán)丁烷基甲基，1-吡咯烷基甲基，或1，3-二氧戊環(huán)-2-基；R2是氫或鹵素；R3是氫或鹵素；前提條件是，R2和R3中的至少一個是氫；R4是氫，甲基或鹵素；和----是存在或不存在的單鍵。2.權(quán)利要求l的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W是氨基曱基，(CrC3烷基)氨基曱基，二(CrC2烷基)氨基曱基，N-乙基-N-甲基-氨基甲基，l-氨基乙基，l-((d-C2烷基)氨基)-乙基，3,3,3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羥基-乙氧基，2-羥基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，嗎啉-4-基曱基，曱氧基曱氧基甲基，環(huán)丙基，1-氮雜環(huán)丁烷基曱基，l-吡咯烷基曱基，或l，3-二氧戊環(huán)-2-基；R2是氫或氟；W是氫，氯或氟；前提條件是，112和113中的至少一個是氫；R"是氫，曱基，氯，或氟；和--是存在或不存在的單鍵。3.權(quán)利要求l的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W是二曱基氨基曱基，甲基氨基甲基或氨基甲基；R2是氫,或氟；W是氫，氯或氟；前提條件是，112和113中的至少一個是氫；R"是氫，甲基，氯，或氟；和--是存在或不存在的單鍵。4.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W是二曱基氨基曱基，R"是氫，R"是氟，W是氟。5.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中W是甲基氨基甲基，R是氫，R是氟，W是氟。6.權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氨基曱基，W是氫，RS是卣素，W是鹵素。7.選自下列這些中的化合物l-(2-(4-[7-(5-((二甲基氨基)曱基)-2-氟-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩誦2國基]-5-氟嘧啶-2_基氨基}乙基)咪唑啉-2_酉同，l-(2-(4-[7-(2-氟-5-(嗎啉子基甲基)-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(嗎啉子基甲基)吡啶-4-基)苯并[1]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，l-(2-(4-[7-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，l-(2-(5-氟-4-[7-(3-(嗎啉子基曱基)-吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，1_(2-{4-[7-(5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同，1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-3-((曱氧基甲氧基)甲基)-他啶-4-基)苯并[1)]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，1-(2_{4_[7_(5_環(huán)丙基_2-氟吡啶_4一基)苯并問噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同，1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)苯并問噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(1_(2-{4-[7-(5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基曱基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[13]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(l-(2-(5-氯-4-[7-(5-((二甲基氨基)曱基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(l-(2-[5-氟-4-(7-(2-氟-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]吡啶-4-基)苯并[b]參吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]-乙基}咪唑啉-2-酮，(1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((丙基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并[1)]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同，(1—(2-(4-(7-(5-((乙基氨基)甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[13]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，H2-[4-(7-(5-[(乙基(甲基)氨基)-曱基]-2-氟吡啶-4-基〉苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2_酮，(1_(2-{4-|7-(5-((二乙基氨基)曱基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉_2-酮，(1-(2_{4-[7-(5-((二曱基氨基)曱基)-2-氟吡啶-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]_5-甲基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(1_(2_{5_氟_4_[7_(2_氟_5_((甲基氨基)曱基)吡啶_4_基)苯并[1)]噻吩-2-基]-嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(1-(2_{4_[7_(2-氟-5-((曱基氨基)曱基)吡啶-4-基)苯并[13]噻吩-2-基]-5-曱基嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(1-(2-{5-氯-4-[7-(2-氟-5-((曱基氨基)曱基)吡啶-4-基)苯并問噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，(l誦(2-(4-[7-(2-氟-S((曱基氨基)曱基)p比啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酉同，(1一[2-(4-{7-[5-(1-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[1)]噻吩-2-基}-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，(1-(2-{5-氟-4-[7-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)苯并問噻吩-2-基]嘧啶-2-基氨基}乙基)-lH-咪唑-2(3H)-酮，卜{2-[5-氟-4-(7-{2-氟-5-[(3,3,3-三氟丙基氨基)-曱基]-吡啶-4-基}苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基}咪唑啉-2-酉同，(3-{[6-氟-4-(2-{5-氟-2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基]嘧啶-4-基}苯并[b]噻吩-7-基)吡啶-3-基]曱基氨基卜丙腈，b(2-(4-[7-(5-(氨基甲基)-2-氟吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基]-5-氟嘧啶-2-基氨基}乙基)咪唑啉-2-酮，化/_/"2-(^<7-^5</-^差乙差」-2-戚^^-(差7^#/^遽勞、-2-差>5-處齊定-2-^減乙差_/求^^-2-釈，S-l-[2-(4-(7-[5-(l-氨基乙基)-2-氟吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，l-[2-(5-氟-4-(7-[2-氟-5-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基]咪唑啉-2-酮，l-(2-(4-(7-(3-乙炔基處啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，l-(2-(4-(7-(3-乙炔基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，l一(2-(4-(7-(5-(l-氨基乙基)-2-氯吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，5-/-口-~丫7<5-"<乙差^差」乙^」-2-處^5t一-差,f^/"W^^-J-^y^-^^^-J-^^J^乙差」^^琳-2-銜，^1_(2-(4-(7-(5-(1-(乙基氨基)乙基)-2-氟他啶-4-基)苯并[13]噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，S-l-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(l-(曱基氨基)乙基)吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮，和R-1-(2-(5-氟-4-(7-(2-氟-5-(1-(曱基氨基)乙基戶比啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)咪唑啉-2-酮；或該化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽類。8.藥物組合物，它包括權(quán)利要求l-7的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和相結(jié)合使用的藥物學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。9.治療在哺乳動物體內(nèi)的癌癥的方法，該癌癥選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用有效量的以下通式的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽其中W是氨基曱基，(CrC3烷基)氨基甲基，二(d-C2烷基)氨基甲基，N-乙基-N-甲基-氨基曱基，l-氨基乙基，l-((d-C2烷基)氨基)-乙基，3,3,3-三氟丙基氨基曱基，乙炔基，2-羥基-乙氧基，2-羥基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基曱基，嗎啉-4-基甲基，甲氧基曱氧基甲基，環(huán)丙基，1-氮雜環(huán)丁烷基甲基，l-吡咯烷基曱基，或l,3-二氧戊環(huán)-2-基；W是氫或自素；W是氬或卣素；前提條件是，112和113中的至少一個是氬；R"是氫，甲基或卣素；和--是存在或不存在的單鍵。10.權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于藥物的制備中的用途。11.權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽用于制備治療在哺乳動物體內(nèi)癌癥的藥物的用途，該癌癥選自于非小細(xì)胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)腸直腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細(xì)胞瘤和非霍奇金氏淋巴瘤癌癥。全文摘要本發(fā)明提供被認(rèn)為在臨床上可用于通過抑制Plk1來治療癌癥的通式I的新型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R¹是氨基甲基，(C₁-C₃烷基)氨基甲基，二(C₁-C₂烷基)氨基甲基，N-乙基-N-甲基-氨基甲基，1-氨基乙基，1-((C₁-C₂烷基)氨基)-乙基，3，3，3-三氟丙基氨基甲基，乙炔基，2-羥基-乙氧基，2-羥基乙基氨基甲基，2-氰基乙基氨基甲基，嗎啉-4-基甲基，甲氧基甲氧基甲基，環(huán)丙基，1-氮雜環(huán)丁烷基甲基，1-吡咯烷基甲基，或1，3-二氧戊環(huán)-2-基；R²是氫或鹵素；R³是氫或鹵素；前提條件是，R²和R³中的至少一個是氫；R⁴是氫，甲基或鹵素；----是存在或不存在的單鍵。文檔編號A61P35/00GK101568539SQ200780047744公開日2009年10月28日申請日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者H·B·布魯克斯,J·R·亨里,J·S·索耶,J·Z·克里奇,李宏宇,延王申請人:伊萊利利公司