專利名稱：：作為hedgehog通路調(diào)節(jié)劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)hedgehog信號通路活性的方法。特別的是，本發(fā)明提供了抑制由表型例如Ptc功能喪失、hedgehog功能獲得、smoothened功能獲得或Gli功能獲得導(dǎo)致的異常生長狀態(tài)的方法，所述方法包括使細胞與足量的式I化合物接觸。
背景技術(shù)：
：在胚胎發(fā)育中，Hedgehog信號通路對于多種過程是至關(guān)重要的，例如細胞增生、分化和組織排列的控制。然而，Hedgehog信號通路的異?；钚?例如由于激活增加而導(dǎo)致的)可能產(chǎn)生病理學(xué)后果。因此，成人組織中hedgehog通路的激活可以導(dǎo)致疾病例如4艮屑病和特定類型的癌癥，包括但不限于惡性淋巴瘤(LM)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、腦癌、肌肉和皮膚癌、前列腺癌、髓母細胞瘤、胰腺癌和小細胞肺癌。Hedgehog信號通路的活化增強導(dǎo)致多種疾病的病理學(xué)和/或征候?qū)W。因此，能夠調(diào)節(jié)hedgehog信號通路活性的分子可以用作治療此類疾病的治療藥物。
發(fā)明內(nèi)容一方面，本發(fā)明提供了式I化合物:13其中n選自0、1和2;Y，選自鍵和C(O);Y2選自鍵、C(0)和S(0)2;R！選自氫、鹵素、M、C，.2烷基和鹵素-取代的-d.2烷基；R2選自氫、鹵素、M、Cw烷基、d.3烷氧基、鹵素-取代的-Cw烷基、鹵素-取代的-d,3烷氧基、Cw。芳基-C(M烷基、Cw。雜芳基-C。.4烷基、Cw2環(huán)烷基-C。-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基-C(M烷基和苯氧基；其中所述R2的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或苯氧基可以任選被l-3個獨立選自下列的基團所取代d，6烷基、鹵素-取代的-d-6烷基、Cw烷氧基、鹵素-取代的-C"烷氧基、Cw。芳基-C(M烷基、Cwo雜芳基-Co.4烷基、(:3.12環(huán)烷基和<:3.8雜環(huán)烷基；其中所述R2的芳基-烷基取代基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代卣素、Ci6烷基、鹵素-取代的-d-6烷基、C,-6烷氧基、囟素-取代的-C"烷氧基和甲基-派溱基；R3選自氬、鹵素、M、d.2烷基、d.3烷氧基和鹵素-取代的-C，—2烷基；R4選自氬、鹵素、M、d.2烷基、d—3烷氧基和鹵素-取代的-d.2烷基；R5選自氫和Cw烷基；L為二價基團，選自其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被l-3個獨立選自下列的基團另外取代鹵素、羥基、氰基、Cw烷基、d.4烷基-羰基-M、Ci4烷氧基、d—4烷氧基-羰基、鹵素-取代的-C^烷基、Cw烷基-磺?；?、Cw烷基-磺?；?氨基、氰基-取代的-Cw烷基和卣素-取代的-C"烷氧基；N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物；和此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)。第二方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包含式I化合物或其N-氧化物f斤生物、單一異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含一或多種適當?shù)馁x形劑。第三方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物疾病的方法，在所述疾病中hedgehog通路的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或征候?qū)W，所述方法包括給予動物治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在生產(chǎn)治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中hedgehog通路活性導(dǎo)致了疾病的病理學(xué)和/或征候?qū)W。第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。定義除非另外說明，本文中所使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同意義。下列參考文獻提供了本發(fā)明中所使用的多種術(shù)語的通用定義《牛津生物化學(xué)和生物學(xué)詞典(Oc/wY/Z)/"/o""rj;o/必/0cAe附&,f^fl"flfMo/ec"/flr必/o/ogy」》，Smith等(編4辱),OxfordUniversityPress(牛津大學(xué)出版社)(修訂于2000);《微生物學(xué)和分子生物學(xué)詞典(Z)/"Zo艦/jM/mA/o/ogvM/ecw/flr丑/o/ogy)》，Singleton等(編輯)，JohnWiley&Sons(第三版，2002);和《生物學(xué)詞典(」Z)/"/o冊rj;5,Wogj)》(Y^/oM尸"/w6flcA:Je/emice)，Martin和Hine(編輯)，OxfordUniversityPress(牛津大學(xué)出版社)(第四版，2000)。另外，下列定義有助于讀者實施本發(fā)明。術(shù)語"成分"或"實驗成分"包括任何物質(zhì)、分子、元素、化合物、實體或其組合。它包括但不限于例如蛋白質(zhì)、多肽、小有機分子、多糖、多聚核苷酸等。它可以是天然產(chǎn)物、合成的化合物或化學(xué)化合物或兩種或多種物質(zhì)的組合。除非另外說明，術(shù)語"成分"、"物質(zhì)"和"化合物"可以彼此交換使用。作為基團和作為其它基團(例如鹵素-取代的-烷基和烷氧基)結(jié)構(gòu)元素的"烷基"可以是直鏈或支鏈的。C，-4-烷氧基包括曱氧基、乙氧基等。卣素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"是指含有6-10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳族環(huán)基團。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"是指衍生自芳基的二價基團。本文中所使用的"接觸，，具有其正常意義，是指兩種或多種分子(例如小分子有機化合物和多肽)的混合，或者分子和細胞(例如化合物和細胞)的混合。接觸可以在體外進行，例如，在試管或其它容器中使得兩種或多種成分混合，或者使得化合物與細胞或細胞溶解產(chǎn)物混合。接觸也可以在細胞內(nèi)或在位進行，例如，通過在編碼兩種多肽的重組多聚核苷酸的細胞中共同表達，使得兩種多肽在細胞中結(jié)合，或者在細胞裂解產(chǎn)物中結(jié)合。"環(huán)烷基"是指飽和的或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋聯(lián)的多元環(huán)，它含有指定數(shù)目的環(huán)原子。例如，C^環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜芳基"為其中一或多個環(huán)成員為雜原子的如上面所定義的芳基。例如(:5-1()雜芳基為碳原子所代表的成員最小為5，但是這些碳原子可以被雜原子代替。因此，Cw。雜芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、壹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧咬基、呋喃基、喁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噢汾基等。"雜環(huán)烷基"是指如本申請中所定義的環(huán)烷基，其中一或多個指定的環(huán)碳原子被選自下列的基團代替-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)r，其中R為氫、Cw烷基或氮保護基團。例如，本申請中用于表述本發(fā)明化合物的C^雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌咬基、派咬基酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-S-—氧化物(sulfanomorpholino)、硫代嗎啉代-S,S-二氧化物"卣素"(或卣代)優(yōu)選代表氯或氟，但也可以是溴或碘。術(shù)i吾"hedgehog"泛指hedgehog家族的4壬何成員，包括sonic、indian、desert和tiggywinkle。該術(shù)語可以用于表示蛋白質(zhì)或基因。該術(shù)語也用于表示不同動物種屬的同系/直系同源序列。術(shù)語"hedgehog(Hh)信號通路"和"hedgehog(Hh)信號"可以互換使用，是指由信號級聯(lián)的各個成員(例如hedgehog、patched(Ptch)、smoothened(Smo)和Gli)正常介導(dǎo)的事件鏈。即使在hedgehog蛋白不存在的情況下，Hedgehog通路也可以通過激活下游成分而,皮激活。例如，Smo的過度表達可以激活hedgehog不存在的通路。Hh信號通路的Hh信號成分或成員是指參與Hh信號通路的基因產(chǎn)物。Hh信號成分通常顯著地或充分地影響Hh信號在細胞/組織中的傳導(dǎo)，通常導(dǎo)致下游基因表達水平的程度改變和/或表型改變。根據(jù)其生物學(xué)功能和對下游基因激活/表達最終結(jié)果的作用，Hh信號成分可以分為陽性和陰性調(diào)節(jié)劑。陽性調(diào)節(jié)劑為能夠正面影響Hh信號傳導(dǎo)的Hh信號成分，即當Hh存在時，能夠刺激下游生物學(xué)事件。實例包括hedgehog、Smo和Gli。陰性調(diào)節(jié)劑為能夠負面影響Hh信號傳導(dǎo)的Hh信號成分，即當Hh存在時，能夠抑制下游生物學(xué)事件。實例包括(但不限于)Ptch和SuFu。Hedgehog信號拮抗劑、Hh信號拮抗劑或Hh信號通路抑制劑是指能夠抑制陽性Hh信號成分(例如hedgehog、Ptch或Gli)的生物活性或者能夠下調(diào)Hh信號成分表達的成分。它們也包括能夠上調(diào)Hh信號成分的陰性調(diào)節(jié)劑的成分。Hedgehog信號拮抗劑可以靼向在hedgehog通路中由任何基因編碼的蛋白質(zhì)，包括(但不限于)sonic、indian或deserthedgehog、smoothened、ptch-l、ptch-2、gli-l、gli-2、gli-3等。"Hedgehog功能獲得"是指Ptc基因、Hedgehog基因或smoothened基因的異常修飾或突變，或此類基因表達水平的降低(或喪失)，它導(dǎo)致了與使細胞接觸Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的異常激活。所述功能獲得可以包括Ptc基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)Gli基因(例如Glil、Gli2和Gli3)表達水平的能力喪失。術(shù)語"Hedgehog功能獲得"在本文中還指任何相似的細胞表型(例如呈現(xiàn)出過度增殖)，這類表型的出現(xiàn)是由于Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何位置的改變，包括但不限于Hedgehog自身的修飾或突變。例如，由于Hedgehog信號通路的活化而具有異常的高增殖速率的腫瘤細胞具有"Hedgehog功能獲得"的表型，即使Hedgehog在該細胞中并未發(fā)生突變。"Patched功能喪失"是指Ptc基因的異常修飾或突變，或該基因表達水平的降低，它導(dǎo)致了與使細胞接觸Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的異常活化。所述功能喪失可以包括Ptc基因產(chǎn)物調(diào)控Gli基因(例如Glil、Gli2和Gli3)的表達水平的能力喪失。"Gli功能獲得，，是指Gli基因的異常修飾或突變，或該基因表達水平升高，它導(dǎo)致了與使細胞接觸Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的異?；罨Ｔ诜瘟錾L或腫瘤細胞生長中，術(shù)語"抑制"是指原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)延遲，原發(fā)性或繼發(fā)性肺瘤的生長延緩，原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率降低，疾病的繼發(fā)性作用緩慢或降低，或者終止胂瘤生長并使得肺瘤消退。術(shù)語"預(yù)防"是指原發(fā)性或繼發(fā)性肺瘤或疾病的任何繼發(fā)性作用的發(fā)展完全被抑制。在酶的活性調(diào)節(jié)中，抑制是指酶活性的可逆性抑制或降低，包括竟爭性、無竟爭性和非竟爭性抑制。它可以通過抑制劑對酶的反應(yīng)動力學(xué)的作用而通過實驗學(xué)方法進行區(qū)分，該酶可以根據(jù)基本Michaelis-Menten速率方程進行分析。當抑制劑以與正常底物竟爭結(jié)合活性位點的方式與游離酶結(jié)合時，產(chǎn)生了竟爭性抑制。竟爭性抑制劑與酶可逆性地反應(yīng)以形成酶-抑制劑復(fù)合物[EI，類似于酶-底物復(fù)合物。"Smoothened功能獲得"是指Smo基因的異常修飾或突變，或該基因表達水平升高，它導(dǎo)致了與使細胞接觸Hedgehog蛋白相似的表型，例如Hedgehog通路的異?；罨?。術(shù)語"患者"包括哺乳動物，特別是人類。它也包括其它非人類動物，例如牛、馬、羊、豬、貓、犬、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴。術(shù)語"治療"是指阻止腫瘤生長，使腫瘤部分或全部消退。術(shù)語"治療"包括給予化合物或成分以預(yù)防或延遲疾病(例如淋巴瘤和骨髓瘤)的癥狀、并發(fā)癥或生化指標的出現(xiàn)，緩解癥狀，或者終止或抑制疾病、病癥或不適的進一步發(fā)展。治療可以是在疾病的表象出現(xiàn)后預(yù)防性(預(yù)防或延遲疾病的發(fā)作，或者預(yù)防其癥狀的臨床或亞臨床表現(xiàn))或治療性地壓制或緩解癥狀。本發(fā)明涉及下列發(fā)現(xiàn)由hedgehog、patched(Ptc)、gli和/或smoothened調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過式I化合物予以調(diào)節(jié)。優(yōu)選實施方案的表述本發(fā)明的治療方法采用hedgehog信號通路拮抗劑抑制下列癌癥的生長和增生非黑素瘤皮膚癌、骨髓瘤、淋巴瘤、銀屑病、胰腺癌、前列腺癌、髓母細胞瘤、基底細胞癌和小細胞肺癌。這些方法包括使得此類腫瘤細胞(在體外或體內(nèi))與Hh信號通路抑制劑(式I化合物)接觸。在一個實施方案中，所述式I化合物具有如下定義n選自0和1;Y，選自鍵和C(O);Y2選自鍵、C(0)和S(0)2;R,選自氫、鹵素和Cw烷基；R2選自氫、鹵素、M、Cw烷基、d.3烷IL^、鹵素-取代的-Cw烷基、鹵素-取代的-d.3烷氧基、C芳基-C(M烷基、Cwo雜芳基-C(M烷基、C3-12環(huán)烷基-C(M烷基、C3_8雜環(huán)烷基-CM烷基和苯氧基；其中所述R2的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或苯氧基可以任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代d-6烷基、卣素-取代的-C,.6烷基、C"烷氧基和鹵素-取代的-C^烷氧基；R3選自氫、鹵素、M、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素-取代的-C,.2烷基和-NR6aR^;其中和R6b獨立選自氫和Cl-4烷基；R4選自氫、卣素、氰基、C,-2烷基和卣素-取代的-d.2坑基；Rs選自氫和Cw烷基；且L為二價基團，選自其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被l-3個獨立選自下列的基團另外取代鹵素、羥基、氰基、C,-4烷基、d_3烷基-磺酰基、Cw烷基-磺?；?氨基、d.3烷基-羰基-氨基、Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基、卣素-取代的-Cw烷基、M-取代的-d-3烷基和g素-取代的-Cw烷氧基。在另一個實施方案中，n選自0和l;Y,選自鍵和C(O);丫2選自鍵、C(0)和S(0)2;R,選自氫、氯和甲基。在另一個實施方案中，R2選自氫、鹵素、曱基、乙基、氰基、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、苯氧基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、環(huán)己基、硫代嗎啉代、lH-四哇-l-基、哌咬基和氮雜環(huán)庚烷-l-基；其中所述R2的苯氧基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、環(huán)己基、硫代嗎啉代、1H-四唑-l-基、派咬基或氮雜環(huán)庚烷-l-基可以任選被1-3個甲基取代；其中所述硫代嗎啉代的石克可以與0、l或2個氧鍵合。在另一個實施方案中，R3選自氫、氯、氟、氰基、三氟甲基、曱氧基和二乙基氨基；R4選自氫和氯；Rs選自氫和曱基；且L為選自下列的二價基團其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被l-3個獨立選自下列的基團另外取代羥基、溴、氯、氟、甲基、乙基、氰基、甲基-羰基-氨基、丁基、曱氧基、三氟甲基、三氟乙氧基、2-氰基丙-2-基、三氟甲氧基、甲氧基-羰基、丙氧基、甲基-磺?；?、甲基-磺?；?氨基、乙基-磺?；?、丙基-磺?；?、異丙基-磺酰基、異丙氧基和乙氧基。優(yōu)選的式I化合物選自[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-[6-(2-曱基-嗎啉-4-基)-異會啉-1-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(2-曱基-嗎d基)-喹啉-5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-[l,6萘咬-5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-P，6-二甲基-嗎#-4-基)-異壹#~1-基卜胺4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-(6-嗎啉-4-基-異查啉-l-基)-胺、N-[4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-笨基]_4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺、N-[4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-4-環(huán)己基-苯甲酰胺4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基卜(2-嗎啉-4-基-會啉-5-基)-胺、[4-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-哌啶-l-基-異會啉-l-基)-胺、(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-異會啉-1-基)-[4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜胺、N-l甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺、4-環(huán)己基-N-[4-甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯曱酰胺、N-{3-[5-(4-氯-苯基)-111-咪唑-2-基-4-甲基-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、[4-曱基-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-(2-嗎啉-4-基-[1，6萘咬-5-基)-胺、(6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-異會啉-l-基H4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-(7-嗎啉-4-基-異會啉-l-基)-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-(6-哌咬-l-基-異查啉-l-基)-胺、3，5-二甲氧基-N-[4-曱基陽3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯甲酰胺、N-(3-[4-(4-二乙基氨基-苯基)-111-咪唑-2-基1-4-甲基-苯基}-4-嗎#~4-基-苯甲酰胺、]\-{4-氯-3-[4-(4-氯-苯基)誦111-咪唑-2-基畫苯基}-4-嗎啉-4-基畫苯甲酰胺、(6-嗎啉-4誦基-異奮啉國1-基)畫[3-(5-苯基畫lH-咪唑-2畫基)-苯基卜胺、N國(3-[5-(4-氟-苯基)陽lH畫咪唑-2畫基]_4-曱基-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、(6-嗎#>4-基-異會啉-1-基)-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、(2-嗎啉-4-基-會啉-5-基)-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基1-胺、6-嗎啉-4-基-N-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-煙酰胺、N-(3-[5-(3-氯-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-曱基-苯基)-4-嗎水4-基-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-N-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺、4-嗎啉-4-基-N-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯曱酰胺、^{3-[5-(2-氯-苯基)-111-咪唑-2-基]-4-甲基-苯基}-4-嗎#~4-基-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-N-(3-[4-(4-氟-苯基)-lH-咪唑-2-基-苯基}-苯曱酰胺、N-(3-[5-(4-氰基-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-甲基-苯基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺、6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-]\-[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-煙酰胺、參嗎啉-4-基-N-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯曱酰胺、N-{4-曱基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基l-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-異會啉-l-基-胺、4-環(huán)己基_^{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-111-咪唑-2-基-苯基}-苯甲酰胺、3，4，5，6-四氫-211-[1，2'1聯(lián)吡1^-5'-甲酸[3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-酰胺、6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-N-[2-甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-煙酰胺、]\-{3-4-(4-氰基-苯基)-lH-咪唑-2-基]-苯基)-4-環(huán)己基-苯甲酰胺、4-嗎啉-4-基-N-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯磺酰胺、[2-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基_(6-嗎啉-4-基隱異會#-1畫基)-胺、N-[4畫氯畫3-(5-甲基腸4-苯基-lH-咪唑-2國基)-苯基-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、N-4-甲基-3-(5-曱基-4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基I-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺、]^-(6-嗎#~4-基-吡咬-3-基)-3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯曱酰胺、N-2-曱基-3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-6-嗎啉-4-基-煙酰胺、3，4，5，6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡^^-5，-甲酸[2-甲基-3-(4-苯基-lH畫咪唑-2-基)-苯基卜酰胺、4-環(huán)己基-N-P-曱基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯甲酰胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2，6-二甲基-嗎#-4-基)_喹啉_5-基-胺、[4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[l，6]萘啶-5-基-胺、^[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-2-甲氧基-異煙酰胺、2-氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-6-甲基-異煙酰胺、2，6-二氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-異煙酰胺、N-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-2-甲氧基-異煙酰胺、6-氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-煙酰胺、^[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-6-三氟甲基-煙酰胺、2-氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜6-曱氧基-異煙酰胺、會啉-3-甲酸4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-煙酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-5-甲ItJ^2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH畫咪唑-2-基)-笨基-3，4-二乙氧基-苯曱酰胺、N-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺、4-氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-3-曱氧基-苯曱酰胺、2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-2，5-二甲氧基-苯曱酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3，5-二甲氧基-4-曱基-苯甲酰胺、6-曱基-苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-酰胺4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基曙[7-(2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-會啉-4-基-胺、[4畫氯-3畫(5-苯基畫lH-咪唑畫2誦基)-苯基HS-曱基-2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-會啉-5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-喹唑啉-5-基-胺4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-會唑#~5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(2-曱基-嗎#^4-基)-壹喔#~5-基1-胺、[2-(2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-喹喔#~5-基-[4-曱基-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-[3-(2-甲基-嗎啉-4-基)-苯并[d異噁唑-7-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-苯并[d異嗜、唑-3-基]-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-苯并噁唑-4-基-胺4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2-曱基-嗎參4-基)-lH-苯并咪唑-4-基-胺2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯并噻唑-4-基卜[4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-胺、[2-(2，6-二甲基-嗎淋-4-基)-苯并噻唑-7-基-[4-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-胺4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H3-(2-曱基-嗎沐4-基)-苯并[d異噁唑-5-基]-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-苯并噁唑-5-基-胺、[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-lH-苯并咪唑-4-基卜[4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-曱基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-(三氟曱基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2，3-二甲氧基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)苯并間噻唑-6-曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-甲氧基-2-曱基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪喳-2-基)苯基)-2-羥基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪哇-2-基)苯基)-2-曱氧基異煙酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基甲吡啶酰胺、]\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-3-乙氧基-2-曱基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)煙酰胺、6-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪峻-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪喳-2-基)苯基)-6-氰基煙酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-羥基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑誦2-基)苯基)畫2-甲氧基煙酰胺、N畫(4-氯-3-(5-苯基-lH誦咪峻畫2畫基)苯基)-5-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3畫(5-苯基-lH畫咪唑-2-基)苯基)國5曙氟煙酰胺、5-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-乙氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-乙基-3-曱氧基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-氟煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基煙酰胺、5，6-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-乙氧基異煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、6-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基絲甲?；?煙酸甲酯、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)異煙酰胺、2-叔-丁基-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、4'-氰基-2-甲基-N-(6-硫代嗎啉代吡啶-3-基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-氟異煙酰胺、2-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、3-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3,4-二曱氧基苯甲酰胺、3-氯-1\-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基異煙酰胺、4-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2，5-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-:2-基)苯基)-:2-(lH-四唑-l-基)異煙酰胺、4-溴-N-(舡氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、2，6-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、]\-(4畫氯-3-(5國苯基畫1H-咪唑國2-基)苯基)-4畫曱基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-(三氟曱基)煙酰胺、2-乙酰氨基-^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪哇-2-基)苯基)異煙酰胺、3-溴-]\-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-曱基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(4-苯基-lH-咪嗤-2-基)苯基)-3-(嗎啉代曱基)吡咬-2-胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-羥基曱吡啶酰胺、N-0-氯-3-(S-苯基-lH-咪唑J-基)苯基)-^羥基甲吡啶酰胺、6-溴-N-(4-氯—3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基甲吡啶酰胺、5-丁基-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)p比咬酰胺、4-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2，6-二甲氧基煙酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-苯氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2，6-二甲氧基異煙酰胺、6-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-氟異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-乙氧基煙酰胺、]\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪哇-2-基)苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酰胺、1\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-異丙氧基煙酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-丙氧基煙酰胺、2，3-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-曱基異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑畫2-基)苯基)畫2畫丙氧基異煙酰胺、1\畫(4-氯陽3畫(5畫苯基畫111-咪峻誦2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺、5-氯-^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺、3-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺、3,5-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、2，6-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-(曱基磺酰基)苯甲酰胺、2，3-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基-2-甲基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-異丙氧基-2-甲基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-異丙氧基異煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲氧基煙酰胺、2-氯-1^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-4-乙氧基苯曱酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-異丙氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-曱氧基-2-甲基煙酰胺、2，3-二氯-]\-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯曱酰胺、2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎淋代)_]\-(4-甲基-3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯曱酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-4-(異丙基磺?；?苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(丙基磺?；?苯甲酰胺和2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(甲基亞磺酰狄)-苯甲酰胺。因此，它特別涉及能夠干擾hedgehog、Ptc或smoothened信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的式I化合物，該化合物同樣能夠抑制正常細胞和/或具有patched功能喪失表型、hedgehog功能獲得表型、smoothened或Gli功能獲得表型的細胞中的增生(或其它生物學(xué)結(jié)果)。因此，在某些實施方案中，它涉及這些化合物用于抑制正常細胞中hedgehog活性，例如，該細胞沒有能夠激活hedgehog通路的基因突變。在優(yōu)選的實施方案中，化合物能夠抑制hedgehog蛋白(特別優(yōu)選在靶細胞中)的至少某些生物學(xué)活性。因此，本發(fā)明方法包括式I化合物的用途，在對多種細胞、組織和器官(包括正常細胞、組織和器官)以及具有Ptc功能喪失、hedgehog功能獲得、smoothened功能獲得或Gli功能獲得表型的細胞、組織和器官的修復(fù)和/或功能特征的調(diào)節(jié)中，通過例如抑制smoothened或信號通路下游成分的激活，它能夠激動hedgehog信號的Ptc抑制。例如，所述方法具有治療和美容用途，用途范圍包括神經(jīng)組織的調(diào)節(jié)，骨和軟骨的形成和修復(fù)，精子生成調(diào)節(jié)，平滑肌調(diào)節(jié)，肺、肝以及其它原腸器官的調(diào)節(jié)，造血功能調(diào)節(jié)，皮膚和毛發(fā)生長的調(diào)節(jié)等。而且，所述方法可以在培養(yǎng)的細胞(體外)中進行，或者在機體細胞(體內(nèi))中進行。在另一個實施方案中，所述方法可以治療具有Ptc功能喪失表型、hedgehog功能獲得表型、smoothened功能獲得表型或Gli功能獲得表型的上皮細胞或者配體表型過度表達的上皮細胞。例如，所述方法可以用于治療或預(yù)防基底細胞癌或其它hedgehog通路相關(guān)疾病。在某些實施方案中，式I化合物可以通過與smoothened或其下游蛋白結(jié)合而抑制hedgehog通路的激活。在某些實施方案中，所述拮抗劑可以通過與patched結(jié)合而抑制hedgehog通路的激活。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述方法可以作為惡性髓母細胞瘤和其它原發(fā)性CNS惡性神經(jīng)外胚瘤治療方案的一部分。另一方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，它含有作為活性成分的例如本文中所述的hedgehog信號調(diào)節(jié)劑(例如式I化合物)、Ptc激動劑、smoothened拮抗劑或下游hedgehog通路蛋白拮抗劑，該制劑的量應(yīng)足以抑制體內(nèi)Ptc功能喪失、hedgehog功能獲得、smoothened功能獲得或Gli功能獲得的增生或其它生物學(xué)結(jié)果。采用式I化合物、patched激動劑、smoothened拮抗劑或下游hedgehog通路蛋白拮抗劑的所述治療對人類或動物患者均有效。本發(fā)明可適用的動物患者包括作為寵物或商業(yè)目的的馴養(yǎng)動物和家畜。實例包括犬、貓、牛、馬、綿羊、豬和山羊。藥理學(xué)和效用本發(fā)明發(fā)明了抑制hedgehog信號通路激活的有用的方法和化合物，例如，抑制由表型例如Ptc功能喪失、hedgehog功能獲得、smoothened功能獲得或Gli功能獲得而導(dǎo)致的異常生長狀態(tài)，所述方法包括使得細胞與式I化合物接觸，所述化合物的量應(yīng)足以激動Ptc正常活性，拮抗正常hedgehog活性，拮抗smoothened活性或者拮抗Gli活性，例如以逆轉(zhuǎn)或控制異常生長狀態(tài)。信號分子的Hedgehog家族成員能夠介導(dǎo)脊推動物發(fā)育過程中的多種重要的短程和長程模式過程。模式形成是一種活動，胚胎細胞通過它來形成分化組織的有序空間排列。在胚胎形成過程中，通過細胞自身的語系和細胞外信號的相互作用產(chǎn)生了高等有機體的身體復(fù)雜性。誘導(dǎo)性的相互作用對于脊稚動物發(fā)育中的胚胎模式形成是必需的，包括從早期身體架構(gòu)的構(gòu)建到器官系統(tǒng)模式形成、以及在組織分化期間不同的細胞類型的產(chǎn)生。發(fā)育細胞相互作用的效果是不同的應(yīng)答細胞-皮誘導(dǎo)細胞從一種細胞分化途徑轉(zhuǎn)換到另一種途徑，所述的誘導(dǎo)細胞不同于未誘導(dǎo)和誘導(dǎo)階段(誘導(dǎo)作用)的應(yīng)答細胞。有些情況下，細胞誘導(dǎo)其鄰近的細胞象其自身一樣分化(同源誘導(dǎo))；在其它情況下，細胞抑制其鄰近的細胞象其自身一樣分化。在早期發(fā)育中，細胞相互作用可以是相繼的，以便兩種細胞類型間的初期誘導(dǎo)作用引起差異的遞增放大。此外，誘導(dǎo)性的相互作用不僅發(fā)生在胚胎，也發(fā)生在成熟細胞中，可以用于建立和維持形態(tài)形成模式以及誘導(dǎo)分化。Hedgehog基因的脊推動物家族包括存在于哺乳動物中的三種成員，稱為Desert(Dhh)、Sonic(Shh)和Indian(Ihh)Hedgehog，它們均能夠編碼分泌的蛋白質(zhì)。這些不同的Hedgehog蛋白由信號肽、高度保存的N末端區(qū)域和差異較大的C末端區(qū)域組成。生物化學(xué)研究已經(jīng)顯示Hh前體蛋白的自身蛋白酶解通過固有的硫酯中間體來進行，所述的中間體l^在親核取代反應(yīng)中脫去。很有可能的是，親核體是較小的親脂性分子，它共價結(jié)合在N-肽的C末端，將其束繂于細胞表面。該生物學(xué)含意是很深奧的。由于這種束縛，在產(chǎn)生Hedgehog的細胞表面上產(chǎn)生了局部高濃度的N-末端Hedgehog肽。這種N-末端肽對于短程或長程的Hedgehog信號活性而言是必要的和充分的。Hedgehog信號通路失活是指其中跨膜蛋白受體Patched(Ptc)(—種七跨膜區(qū)蛋白)抑制了Smoothened(Smo)的活性的情況。轉(zhuǎn)錄因子Gli是一種Hh信號的下游組分，它通過與細胞質(zhì)蛋白(包括Fused和fused的抑制物(Sufu))的相互作用被阻止進入細胞核。因此，Hedgehog靶基因的轉(zhuǎn)錄活化被抑制。通過三種哺乳動物配體(Dhh、Shh或Ihh)中的任何一種與Ptc結(jié)合來啟動該通路的活化。配體結(jié)合導(dǎo)致了Smo抑制的逆轉(zhuǎn)，因而激活了產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子Gli的活化形式向細胞核易位的級聯(lián)。細胞核Gli激活了4巴基因表達，包括Ptc和Gli自身。Hedgehog信號水平的升高足以啟動癌癥形成，并且是胂瘤存活所必需。所述癌癥包括但不限于前列腺癌("在前列腺再生、瘤形成和轉(zhuǎn)移中的Hedgehog信號(Hedgehogsignalinginprostateregeneration,neoplasiaandmetastasis)",KarhadkarSS，BovaGS,AbdallahN，DharaS，GardnerD，MaitraA，IsaacsJT,BermanDM,BeachyPA.，Nature.2004年10月7日；431(7009):707-12;"通過干擾SONICHEDGEHOG-GLI1信號而抑制前歹寸腺癌增生(InhibitionofprostatecancerproliferationbyinterferencewithSONICHEDGEHOG-GLI1signaling)",SanchezP，HernandezAM,SteccaB，KahlerAJ，DeGuemeAM,BarrettA，BeynaM，DattaMW，DattaS，RuiziAltabaA.,ProcNatlAcadSciUSA.2004年8月24日；101(34):12561-6)，乳癌("Hedgehog信號通路是乳癌患者的新的治療耙點(Hedgehogsignalingpathwayisanewtherapeutictargetforpatientswithbreastcancer)",KuboM，NakamuraM，TasakiA，YamanakaN，NakashimaH，NomuraM，KurokiS，KatanoM.，CancerRes.2004年9月1日；64(17):6071-4)，髓母細胞瘤("通過hedgehog通路阻斷抑制髓母細胞瘤生長(Medulloblastomagrowthinhibitionbyhedgehogpathwayblockade)",BermanDM,KarhadkarSS，HallahanAR，PritchardJI，EberhartCG，WatkinsDN，ChenJK，CooperMK，TaipaleJ，OlsonJM，BeachyPA.，Science.2002年8月30日;297(5586):1559-61),基底細胞瘞("hedgehog信號通路的小分子抑制劑的鑒別對基底細胞癌樣病變的作用(Identificationofasmallmoleculeinhibitorofthehedgehogsignalingpathway:effectsonbasalcellcarcinoma-likelesions)",WilliamsJA,GuicheritOM，ZaharianBI，XuY，ChaiL，WichterleH，KonC，GatchalianC,PorterJA,RubinLL，WangFY.，ProcNatlAcadSciUSA.2003年4月15日；100(8):4616-21;"激活偶發(fā)性基底細胞癌中的Smoothened突變(ActivatingSmoothenedmutationsinsporadicbasal-cellcarcinoma)",XieJ，MuroneM，LuohSM,RyanA，GuQ，ZhangC，BonifasJM,LamCW,HynesM，GoddardA，RosenthalA，EpsteinEHJr，deSauvageFJ"Nature.1998年1月1日；391(6662):卯-2)，胰腺癌("Hedgehog為胰腺癌腫瘤形成的早期和晚期遞質(zhì)(Hedgehogisanearlyandlatemediatorofpancreaticcancertumorigenesis)，，,ThayerSP,diMaglianoMP，HeiserPW，NielsenCM,RobertsDJ，LauwersGY，QiYP，GysinS，F(xiàn)ernandez-delCastilloC,YajnikV，AntoniuB，McMahonM，WarshawAL，HebrokM.，Nature.2003年10月23日；425(6960):851-6;"在消化道腫瘤生長中普遍存在的Hedgehog配體刺激需要(WidespreadrequirementforHedgehogligandstimulationingrowthofdigestivetracttumours)",BermanDM,KarhadkarSS，MaitraA，MontesDeOcaR，GerstenblithMR,BriggsK，ParkerAR,ShimadaY,EshlemanJR,WatkinsDN，BeachyPA.，Nature.2003年10月23日；425(6960):846-51)，和小細胞肺癌("在呼吸道上皮祖細胞和小細胞肺癌中的Hedgehog信號(Hedgehogsignalingwithinairwayepithelialprogenitorsandinsmall-celllungcancer)",WatkinsDN，BermanDM,BurkholderSG，WangB，BeachyPA,BaylinSB"Nature.2003年3月20日；422(6929):313畫7).Hedgehog通路抑制劑(例如環(huán)巴胺)已經(jīng)被證實可以用于治療銀屑病("環(huán)巴胺在銀屑病的治療中抑制hedgehog(Cyclopamine:inhibitinghedgehoginthetreatmentofpsoriasis)",Cutis,2006，78(3):185-8;Br.J.Dermatology,2006年4月；154(4):619-23，"牛皮褲皮膚表達轉(zhuǎn)錄因子Glil:神經(jīng)纖維蛋白表達降低的可能的貢獻(PsoriaticskinexpressesthetranscriptionfactorGH1:possiblecontributionofdecreasedneurofibrominexpression)",EndoH，MomotaY，OikawaA，ShinkaiH.)。惡性淋巴瘤(ML)涉及淋巴系統(tǒng)細胞，在美國為第五種主要癌癥。ML包括霍奇金病和非霍奇金病，它們屬于淋巴增生性疾病的多樣化群組?；羝娼鸩〖s占所有惡性淋巴瘤的14%。非霍奇金淋巴瘤為不同的惡性組別，主要源自B細胞。在實施制劑分類方案時，根據(jù)其固有的歷史特征，這些淋巴瘤被分為低、中和高等級種類(參見"非霍奇金淋巴瘤病理學(xué)分類方案(TheNon畫Hodgkin，sLymphomaPathologicClassificationProject)"Cancer49:2112-2135,1982)。低級別淋巴瘤無痛，平均生存5-10年(Horning和Rosenberg,N.Engl.丄Med，311:1471-1475，1984)。盡管化療可以誘導(dǎo)絕大多數(shù)無痛淋巴瘤的緩解，但罕見治愈，大多數(shù)患者最終會復(fù)發(fā)，需要進一步治療。中度級別和高級別淋巴瘤為更具激進性的腫瘤，但是他們采用化療治療的機會較大。然而，這些患者中相當大的比例會復(fù)發(fā)，需要進一步治療。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由正常在骨髓中發(fā)現(xiàn)的血漿細胞類型組成的惡性肺瘤。這些惡性血漿細胞在骨髓中聚集，通常產(chǎn)生單克隆IgG或IgA分子。所述惡性血漿細胞在骨髓中棲息并擴張，由于正常造血作用的不足引起貧血癥和免疫抑制?；加卸喟l(fā)性骨髓瘤的個體通常會產(chǎn)生貧血、溶骨性病變、腎衰、高鈣血癥和復(fù)發(fā)的細菌感染。MM代表第二種最常見的惡性血液病(hematopoieticmalignancy),根據(jù)本發(fā)明者的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明可以基本斷定、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤疾病依賴于hedgehog(Hh)信號通路，它利用分離自轉(zhuǎn)基因Ep-Myc小鼠和Cdkn2a敲除小鼠的淋巴瘤和血漿細胞瘤細胞，發(fā)現(xiàn)hedgehog配體介導(dǎo)了間質(zhì)和淋巴瘤細胞之間的相互作用。同樣的作用也發(fā)現(xiàn)于淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤樣品，所述樣品分離自患者樣本的骨(多發(fā)性骨髓瘤)，或非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤(NHL)患者以及慢性淋巴細胞白血病(CLL)樣本的淋巴結(jié)、骨髓或脾臟。另外發(fā)現(xiàn)，Hh信號通路的抑制誘導(dǎo)了基質(zhì)依賴性淋巴瘤細胞的凋亡，hedgehog通路成員的過度表達抑制了環(huán)巴胺誘導(dǎo)的淋巴瘤細胞的體外凋亡。另外，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)采用hedgehog通路抑制劑對小鼠進行治療能夠4吏得淋巴瘤在體內(nèi)的擴張終止。最后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在脾B-細胞中以及大多數(shù)環(huán)巴胺應(yīng)答淋巴瘤中沒有G1B的表達，但是所有的環(huán)巴胺對抗淋巴瘤均能夠主要表達。這些數(shù)據(jù)表明，Hh信號提供了對于通過c-Myc轉(zhuǎn)化的最初階段的重要的抗凋亡信號，對于淋巴瘤維持起到了重要的作用。因此，破壞Hh信號通路提供了治療淋巴瘤(例如NHL)、多發(fā)性骨髓瘤、CLL和其它惡性血液病的新方法。另外，Gli3在淋巴瘤中的表達提供了Hh抑制的響應(yīng)性的負面預(yù)測因子，并提供了患者分類的重要方法。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了抑制腫瘤細胞的方法，例如淋巴瘤和骨髓瘤細胞。本發(fā)明提供了在患者中通過抑制腫瘤細胞生長而治療淋巴瘤或骨髓瘤的方法。該方法也用于預(yù)防患者的腫瘤形成。其中某些方法涉及治療相對于脾B細胞而言Gli3的表達沒有顯著增加的淋巴瘤。該方法包括給予需要治療的患者藥用組合物，該組合物含有Hh信號拮抗成分(例如式I化合物)。本發(fā)明化合物下調(diào)細胞水平或抑制Hh信號通路成員的生物學(xué)活性。本發(fā)明提供了預(yù)防或治療血液癌癥以及淋巴系統(tǒng)癌癥的方法，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。該方法采用hedgehog信號通路拮抗劑抑制'淋巴瘤細胞、白血病細胞或骨髓瘤細胞的生長和增生。淋巴瘤是衍生自B淋巴細胞的淋巴母細胞的惡性肺瘤。骨髓瘤為由通常發(fā)現(xiàn)于骨髓中的血漿細胞類組成的惡性肺瘤。白血病為與造血器官有關(guān)的急性或慢性疾病。NHLs的特征在于機體組織中白細胞數(shù)量的異常增加，伴有或不伴有循環(huán)血液中白細胞相應(yīng)的增力口，它可以根據(jù)其中占絕對優(yōu)勢的白細胞的類型進行分類。例如，患有淋巴瘤(例如，B-細胞淋巴瘤、血漿母細胞瘤(plasmoblastoma)、血漿細胞瘤或CLL)或者具有上述腫瘤發(fā)生風險的患者可以采用本發(fā)明方法治療。優(yōu)選，所述患者為人類。該方法需要給予所述患者藥用組合物，該組合物含有能夠抑制hedgehog信號通路的有效量的式I化合物。所述患者可以是被診斷為淋巴瘤并伴有轉(zhuǎn)移或沒有轉(zhuǎn)移的患者，可以處于該疾病的任何階段(例如，階段I-IV,AnnArborStagingSystem)。適合于采用本發(fā)明方法治療的淋巴瘤包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病。霍奇金病是人類淋巴組織惡性疾病(淋巴瘤)，它最初主要起源于淋巴結(jié)，后來擴散到脾臟、肝臟和骨髓。它主要發(fā)生在年齡為15-35之間的個體。其特征在于淋巴結(jié)、脾臟和普通淋巴組織的進行性無痛腫大。典型的霍奇金病分為四種亞型(l)結(jié)節(jié)硬化型霍奇金病(NSHD);(2)混合細胞型霍奇金病(MCHD);(3)淋巴細胞耗竭型霍奇金病(LDHD);和(4)富含淋巴細胞的經(jīng)典型霍奇金病(cLRHD)。在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法用于治療非霍奇金病淋巴瘤(NHL)。非霍奇金病也稱為淋巴肉瘤，它是指與霍奇金病完全不同的一組淋巴瘤，根據(jù)癌癥細胞的顯微特征而分類。非霍奇金病包括但不限于(1)緩慢生長性巴瘤和淋巴性白血病(例如，慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞白血病、淋巴血漿細胞樣淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、濾泡性小裂細胞性淋巴瘤、濾泡性混合細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、血漿細胞瘤、骨髓瘤、大顆粒淋巴細胞白血病、萆樣真菌病、szary綜合征)；(2)中度侵犯性淋巴瘤和淋巴性白血病(例如，幼淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡中心'淋巴瘤、濾泡性小裂細胞性淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/幼淋巴細胞白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母細胞性淋巴瘤)；(3)侵犯性淋巴瘤(例如，大B細胞淋巴瘤、外周T-細胞淋巴瘤、腸道T-細胞、淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤)；和(4)高侵犯性淋巴瘤和淋巴細胞白血病(例如，B-細胞前體B-淋巴細胞性白血病/淋巴瘤、淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)、高級別B-細胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)樣T-細胞前體T-淋巴細胞白血病/淋巴瘤)。本發(fā)明的方法可以用于成人或兒童型淋巴瘤，也可以用于淋巴瘤的任何階段，例如階段I、II、III或IV。本文中所述的方法也可以用于治療其它類型的白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)。某些本發(fā)明的治療方法特別用于治療不能表達Gli3的淋巴瘤或骨髓瘤。根據(jù)下面實施例中所公開，可以觀察到，盡管Glil和Gli2在所有的淋巴瘤中均有表達，但是可檢測的Gli3表達主要存在于對通過環(huán)巴胺進行的Hh通路的抑制具有抗性的淋巴瘤中。在正常的脾B細胞中和大多數(shù)環(huán)巴胺應(yīng)答型淋巴瘤中沒有GU3的表達。因此，在釆用Hh拮抗劑治療前，患有淋巴瘤的患者可以首先在獲自患者的淋巴瘤細胞樣本中進行GIiS表達的檢查。樣本中的Gli3表達水平可以與正常脾B細胞(獲自患者)中的Gli3表達水平進行比較。在淋巴瘤或骨髓瘤樣本中和在對照細胞中的Gli3表達可以采用本領(lǐng)域中已知的方法測定，例如下面實施例中所述的方法。如果在淋巴瘤或骨髓瘤樣本中沒有可檢測的Gli3表達或者表達水平較正常B細胞中Gli3表達水平?jīng)]有明顯的提高(例如，不高于25%、50%或100%)，則說明釆用本文中所述的Hh拮抗劑治療有可能產(chǎn)生響應(yīng)。除了作為本發(fā)明治療方法的其它步驟外，對于Gli3表達匱乏的前期篩選也可以獨立用作患者分類的方法。除了淋巴瘤外，上述方法和組合物也適用于治療骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤為致命的腫瘤，其特征在于一簇(aclone)血漿細胞的積聚，通常伴有Ig鏈的分泌。腫瘤的骨髓侵入與伴有細菌感染的貧血、低丙種球蛋白血癥(hypogammaglobinemia)和粒細胞減少有關(guān)。異常的細胞因子環(huán)境(主要是IL-6和IL-1J3水平升高)經(jīng)常會導(dǎo)致破骨增加，產(chǎn)生骨痛、骨折和高鈣血癥。盡管可以進行侵入性化療和移植，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是普遍存在的致命性血漿增生性疾病。綜上所述，本發(fā)明還提供了在需要此類治療的患者中預(yù)防或治療上述任何疾病或病癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的(參見下文"給藥和藥用組合物")式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對于任何上述用途，需要的劑量取決于給藥的模式、待治療的特定疾病以及預(yù)期的效果。給藥和藥用組合物一般而言，通過任何本領(lǐng)域常用的和可接受的方式，本發(fā)明化合物可以單獨以治療有效量進行給藥或與一種或多種治療藥物組合給藥。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴重性、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效能以及其它因素而在很大程度上有所不同。一般情況下，日劑量約0.03-2.5mg/kg體重的全身給藥可獲得令人滿意的結(jié)果。在大型哺乳動物例如人類中，推薦的日劑量為約0.5mg至約100mg，例如以最多每日四次的分劑量或以緩釋形式方便地給藥。用于口服給藥的合適的單位劑型包含約l-50mg活'l"生成分。本發(fā)明的化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是胃腸內(nèi)(例如口服)途徑，例如以片劑或膠嚢劑形式給藥；或者通過胃腸外途徑，例如以可注射的溶液劑或混懸劑形式給藥；局部給藥，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或霜劑的形式給藥；或者以經(jīng)鼻形式或栓劑形式給藥。含有游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物可以按常規(guī)方式通過混合、制粒或包衣的方法制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，它包含活性成分與a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如硅膠、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還包含C)粘合劑，例如珪酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸及其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物可以是等滲的水溶液或混懸液，栓劑可以自脂肪乳劑或混懸劑制備。該組合物可以滅菌和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、溶液促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。用于透皮給藥的合適制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體可以包含可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助通過宿主皮膚。例如，透皮裝置是繃帶形式，它包括背襯、含有化合物與任選的載體的貯庫、任選的速率控制屏障(它以可控的和預(yù)設(shè)的速率在延長的時期內(nèi)向宿主皮膚傳遞所述化合物)以及將該裝置固定于皮膚的工具。還可以采用基質(zhì)型透皮制劑。用于局部使用(例如用于皮膚和眼睛)的合適的制劑優(yōu)選本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的水溶液、軟膏劑、霜劑或凝膠劑。此類制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明化合物可以以治療有效量與其它治療方法聯(lián)合應(yīng)用，例如放療、骨髓移植或激素治療。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療藥物組合給藥(藥物組合產(chǎn)品)。例如，在用于治療淋巴瘤或骨髓瘤時，與免疫調(diào)節(jié)、抗炎物質(zhì)、其它抗腫瘤治療劑、化療劑、切除術(shù)(ablation)或其它治療激素類、抗腫瘤劑和/或單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用。某些眾所周知的抗癌藥物在本領(lǐng)域中已有報道，例如，《癌癥治療實驗和臨床藥物(Cawc"77rem/7eMto..Ex:/7m.歸"似/flwflf々ewte》》，Teicher(編輯)，HumanaPress(第一版，1997);和《Goodman和Gilman:治療藥理學(xué)基礎(chǔ)(G卯flf附朋"wflfG7/附flw，s177^/Vmr附flco/^cfl/5"s/so/77rem/^wrics)》，Hardman等(編輯)，McGraw-HillProfessional(第10版，2001)。適當?shù)目拱┧幬锏膶嵗?-氟尿嘧啶、石危酸長^4成、磷酸雌氮芥、蘇拉明和鍶-89。適當?shù)幕熕幬锏膶嵗ㄌ扉T冬酰胺酶、硫酸博來霉素、順鉑、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、絲裂霉素和鏈脲霉素。當本發(fā)明化合物與其它治療方法聯(lián)合應(yīng)用時，聯(lián)合給藥的化合物的劑量當然取決于采用的聯(lián)合給藥的類型、采用的特定藥物、待治療的疾病等等。本發(fā)明還提供了藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，它包含a)為游離形式或可藥用鹽形式的如本文所公開的本發(fā)明化合物的第一種藥物，以及b)至少一種聯(lián)合藥物。該藥盒可以包含用于其給藥的說明書。本文所用的術(shù)語"聯(lián)合給藥"或"組合給藥"等的含義包括向單個患者給藥所選擇的治療藥物的給藥，還包括其中所述藥物不是必須在相同時間或通過相同給藥途徑給藥的治療方案。本文所用的術(shù)語"藥物組合產(chǎn)品"的含義是將一種以上的活性成分混合或組合所獲得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合和非固定組合。術(shù)語"固定組合，，是指活性成分(例如式I化合物)和聯(lián)合藥物以單一實體或劑型的形式同時給予患者。術(shù)語"非固定組合，，是指活性成分(例如式I化合物)和聯(lián)合藥物作為分離的實體同時或在沒有特別時間限制下共同或先后給藥于患者，其中這種給藥方式在患者體內(nèi)提供了這兩種化合物的治療有效水平。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如用于3種或更多種活性成分的給藥。制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明也包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應(yīng)中，如果在終產(chǎn)物中需要反應(yīng)性官能團(例如羥基、氨基、亞氨基、硫代基團或羧基)的存在，則有必要對其加以保護以避免其參與不需要的反應(yīng)。根據(jù)標準實踐，可以采用常規(guī)的4呆護基團，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有機化學(xué)中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)》，JohnWileyandSons,1991。式I化合物可以根據(jù)下列反應(yīng)流程進行制備反應(yīng)流程I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中L、n、Y,、Y2、R,、R2、R3、R4和Rs如
發(fā)明內(nèi)容中式I所定義。在反應(yīng)流程I中，在有或無適當?shù)拇呋瘎?例如，乙酸鈀等)和配體(例如，三苯膦等)存在下，在適當?shù)娜軇?例如，二氯甲烷，A^V-二曱基甲酰胺等)中，于-20。C至約180。C的溫度下，式I化合物可以通過使得式2化合物與式3(或3')化合物反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以進行至多約48小時直至完成。在及JI流程II中，在堿(例如，三乙胺等)存在下、在適當?shù)娜軇?例如，二氯甲烷，7V，iV-二甲基甲酰胺等)中，于-20。C至約100。C的溫度下，式I化合物可以通過使得式4化合物與式5化合物的反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可以進行至多約48小時直至完成。式I化合物合成的詳細實施例可以在下面實施例中發(fā)現(xiàn)。制備本發(fā)明化合物的其它的方法通過將游離堿形式的所述化合物與可藥用的無機或有機^A應(yīng)，可以將本發(fā)明化合物制備為可藥用的酸加成鹽?；蛘撸ㄟ^將游離酸形式的所述化合物與可藥用的無機或有機堿反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的可藥用的堿加成鹽?；蛘?，可以使用原料或中間體的鹽制備本發(fā)明化合物的鹽形式。酸或游離堿形式。例如可以通過用合適的堿(例如氬氧化銨溶液、氬氧化鈉等)處理，使酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的游離堿。可以通過采用適當?shù)乃?例如鹽酸等)處理，使堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的游離酸。在適當?shù)亩栊杂袡C溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧六環(huán)水溶液等)中，于o。c至80°C,通過用還原劑(例如，硫、二氧化辟"三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理，本發(fā)明化合物的未氧化形式可以制備自本發(fā)明化合物的N-氧化物。前藥衍生物(例如，進一步的細節(jié)參見Saulnier等，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，1985頁)。例如，適當?shù)那八幙梢酝ㄟ^使得非衍生化的本發(fā)明化合物與適當?shù)陌奔柞；噭?例如，l，l-酰氧基烷基酰氯，對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)而制備?？梢酝ㄟ^那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備本發(fā)明化合物的被保護的衍生物。保護基團的產(chǎn)生及其去除的應(yīng)用技術(shù)的詳細描述可以參見T.W.Greene,"有機化學(xué)中的保護基團(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第3版，JohnWileyandSons公司，1999?？梢栽诒景l(fā)明的反應(yīng)過程中方便地制成或形成本發(fā)明化合物的溶劑合物(例如水合物)?？梢圆捎糜袡C溶劑例如二巧悉英、四氫呋喃或曱醇，通過自水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶來方便地制備本發(fā)明化合物的7jC合物。一對非對映異構(gòu)體，然后分離非對映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對映異構(gòu)體來制備作為其單一立體異構(gòu)體的本發(fā)明化合物。雖然可以使用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)的衍生物來進行對映異構(gòu)體的拆分，但優(yōu)選可解離的復(fù)合物(例如結(jié)晶的非對映異構(gòu)的鹽)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，可以利用這些不同點容易地進行分離。可以通過色譜法或優(yōu)選通過基于不同溶解度的分離/拆分技術(shù)來分離非對映異構(gòu)體。接著通過不會導(dǎo)致外消旋化的任何實用方法回收光學(xué)純的對映異構(gòu)體與拆分試劑。用于將化合物的立體異構(gòu)體從其外消旋混合物中拆分的才支術(shù)的更力口詳細描述可以參見JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對映體、夕卜消旋體及拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions),"JohnWileyAndSons公司，1981。綜上所述，式I化合物可以通過包括下列步驟的方法制備(a)反應(yīng)流禾呈I和II的方法；和(b)任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽；(c)任選將鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將非氧化形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的N-氧化物；(e)任選將N-氧化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其非氧化形式；(f)任選自異構(gòu)體的混合物拆分本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體；(g)任選將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的前藥衍生物；和(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。對于沒有特別描述的原料的制備而言，所述化合物為已知的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，或者根據(jù)下文實施例中所公開的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上述轉(zhuǎn)化并非制備本發(fā)明化合物的唯一的代表性方法，其它眾所周知的方法也同樣可以采用。實施例通過下列說明本發(fā)明式I化合物的制備方法的實施例進一步闡述了本發(fā)明，并非對其加以限定。實施例1^『4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-〖6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-異會啉-基卜胺步驟1.R-2-甲基嗎啉鹽酸鹽:KOH,TDAHCI0HCI,廠N'Ph廠U重^晶獲得高66H2/C/Pd.50psiEtOH二氧六環(huán)，0ORTTDA:三(3,6-二氧雜庚主)胺o、HCI將N-節(jié)基乙醇胺(9.06g，60mmol)與(R)-(+)-氧化丙烯(6.96g，99%，120mmol)在密封試管中于45。C攪拌過夜。真空中蒸發(fā)過量的氧化丙烯，得到二醇殘留物，將其直接用于下一步驟。將上述二醇溶于二氧六環(huán)(60mL，無水)。加入KOH(10.08g,180mmol，粉末)和三(3，6-二氧雜庚基)胺(200mg，0.62mmol),將混合物冷卻至0°C,然后滴加甲笨璜酰氯(12.58g，66mmo1，在60mL無7jC二氧六環(huán)中)。將反應(yīng)混合物于0r攪拌45分鐘，然后將其溫熱至室溫，再攪拌4小時。過濾反應(yīng)混合物(除去不溶物，KC1，KOH),真空蒸發(fā)濾液。向產(chǎn)物中加入HC1(2N，200mL),獲得的酸性水溶液用乙酸乙酯洗滌(150mLx2)，將溶液冷卻至0。C,通過加入NaOH中和(采用pH試紙監(jiān)測pH)。然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉千燥，然后將其蒸發(fā)。殘留物經(jīng)色i普純化(520%乙酸乙酯的DCM溶液)，獲得結(jié)晶產(chǎn)物。將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并重結(jié)晶如下將上面獲得的游離堿采用HCl(2M的醚溶液，50mL)處理，將其蒸發(fā)獲得鹽酸鹽。將該鹽(6.0g)與乙酸乙酯(120mL)混和，將其加熱至回流。小心地滴加EtOH直到固體溶解。然后將其冷卻至室溫，在冰箱中保存過夜。將獲得的沉淀物過濾得到純品產(chǎn)物。將重結(jié)晶的鹽(1.35g，5.94mmole)的乙醇(30mL)溶液采用10%Pd/C(0.20g)在壓力下(55psi)于室溫氫化過夜。將混合物通過硅藻土過濾(用EtOH洗滌)，蒸發(fā)濾液獲得油狀物。加入醚，隨后蒸發(fā)，獲得為固體的R-2-甲基嗎啉鹽酸鹽。'HNMR400MHz(MeOD)54.08-4.01(m,1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.35-3.21(m，2H)，3.17-3.06(m，1H)，2.86-2.77(m，1H)，1.22(d，/=6，4Hz，3H)。步驟2.4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基胺于室溫下，向2-氯-5-硝基-芐腈(913mg，5.00mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入粉末曱醇鈉(135mg，2.50mmol)。將溶液于65。C攪拌1天。然后加入氯化銨(294mg，5.5mmo1)，再將混合物回流l天。將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑獲得粗品2-氯-5-硝基-芐脒鹽酸鹽，將其溶于THF(20ml)和水(2ml)。將該溶液轉(zhuǎn)移至石英反應(yīng)容器中(20ml)，加入2-溴苯乙酮(800mg，4mmol)和碳酸氫鉀(1.5g，15mmol)。然后將反應(yīng)容器置入微;紋應(yīng)器(Emrys優(yōu)化程序)中，于120。C照射15分鐘。將混合物冷卻至室溫后，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶于EtOAc(50ml)。有機溶液采用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮獲得粗品暗色油狀物，將其經(jīng)色譜純化(EtOAc/DCM=l/50)，獲得為紅色固體的2-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-苯基-17/-咪唑。將2-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-苯基-1好-咪唑(430mg，1.43mmol)和氯化錫(H)二水合物(1.15g，5.02mmol)在EtOH(15ml)中的混合物于回流下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。獲得的殘留物采用乙酸乙酯(80ml)處理，加入1NNaOH直到pH上升至約12。將該混懸液攪拌10分鐘，然后通過珪藻土墊過濾。將獲得的溶液濃縮，得到為暗紅色泡沫樣固體的4-氯-3-(5-苯基-l樂咪唑-2-基)-苯基胺。步驟3.R-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-異奮啉-l-基-胺將1-氯-6-溴-異會啉(242mg，1.00mmol)(根據(jù)文獻方法[l]制備)、R-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(138mg，1.00mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)、Xantphos(34.7mg，0.06mmol)和"BuONa(288mg，3.00mmol)的混合物真空處理，充入氬氣。然后加入曱苯(1.8mL),將混合物于100。C加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將其直接上樣于硅膠柱，經(jīng)色語純化(DCM:EtOAC=100:3)，獲得為油狀物的l-氯-6-(2-R-甲基-嗎啉-4-基)-異奮啉。將l-氯-6-(2-R隱甲基-嗎啉國4-基)-異會啉(26,3mg，0,1mmol)、4-氯-3-(5-苯基-1好腸咪唑-2-基)-苯胺(27.0mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)、Xantphos(17mg，0.03mmol)和K3P04(64mg，0.3mmol)的混合物真空處理，充入氬氣。然后加入1，4-二氧六環(huán)(0.4mL),將混合物于96。C加熱攪拌過夜。將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)和飽和的氯44化銨溶液(30mL)之間再分配。分離有^M目，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到殘留物，將其經(jīng)反相制備性LC-MS處理(乙腈/7jC/TFA梯度10^0%CH3CN洗脫7.5min，Ultro1205uMC18Q，75x30mmlD)。收集產(chǎn)物TFA鹽的7JC/MeCN溶液，將其蒸發(fā)以除去乙腈。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至89。然后采用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有才M目經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得為游離堿的R-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-異查啉-l-基]畫胺。NMR400MHz(MeOD)38.19(d，/=9.2Hz，1H)，7.97-7.91(m,1H)，7.79畫7,71(m，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，/=8.8Hz，1H),7.40-7.31(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.90-3，64(m，4H)，2.92-2.81(m，1H)，2.58畫2.50(m，1H)，1,24(d，/=6.0Hz，3H)。LRMSm/z496.3(MH+)。實施例2議44-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基卜2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-喹啉-5-基1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟l.于0°C，向5-碘會啉(1.02g，4.00mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯代過氧苯甲酸(l,35g，最高77。/。，1.5eq,)，將混合物攪拌直到反應(yīng)完成(通過LC-MS監(jiān)測)。然后將混合物在DCM(IOOmL)和10%Na2CO3溶液(2x50mL)之間分配。有機相用HC1(1N,50mL)進一步洗滌，萃取小量的未氧化的會啉衍生物，硫酸鈉干燥。步驟2.將獲得的N-氧化物溶于無水DCM(15mL)，然后加入POC13(920mg，1.5叫.)。將混合物回流l小時，冷卻至室溫，然后于0。C將其倒入Na2C03溶液(10%水溶液，80mL)。30分鐘后，將其用DCM(50mL)稀釋，分離有機相，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)柱色鐠純化(硅膠，DCM:己烷s=1:1)，獲得目標產(chǎn)物2-氯-5-碘全啉(對異構(gòu)體4-氯-碘全啉進行檢測并分離)。步驟3.然后將2-氯-5-碘會啉(460mg，1.59mmol)與R-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(262mg，1.90mmol)、二異丙基乙胺(328mg，2.54mmol)以及作為溶劑的乙二醇(3.0mL)于118。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(60mL)和飽和的氯化銨溶液(40mL)之間分配。有機相用水(50mL)再洗滌一次，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)獲得粗品產(chǎn)物(518mg,92。/。)，將其直接用于下一步驟。步驟4.將5-湊2-(2-R-甲基-嗎啉-4-基)-會啉(35.4mg，0.1mmol)、4畫氯-3-(5國苯基-17/-咪唑-2-基)-苯胺(27.0mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、Xantphos(34mg,0.03mmol)和K3P04(64mg,0.3mmol)的混合物真空處理，充入氬氣。然后加入1，4-二氧六環(huán)(0.4mL)，將混合物于96。C加熱攪拌過夜。將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)和飽和的氯化銨溶液(30mL)之間分配。分離有機相，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)獲得殘留物，將其,經(jīng)反相制備性LC-MS純化(乙腈/水/TFA梯度10-70%CH3CN洗脫7.5min，UItro1205uMC18Q，75x30mmlD)。收集產(chǎn)物TFA鹽的水/MeCN溶液，將其蒸發(fā)以除去乙腈。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至89。然后采用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得游離堿的11-4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基卜[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-查拿5畫基-胺。&NMR400MHz(MeOD)S8.25(d，/=9.2Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.50畫6.95(m，IIH)，4.38-4.33(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.72畫3.65(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.72-2.64(m,1H)，1.25(d，/=6.0Hz，3H).LRMSw/z496.3(MH+)。實施例3R-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-『l，61萘咬-5-基l-胺步驟1.于0'C，向6-甲基-6i7-[l，6I萘咬-5-酮(根據(jù)文獻[3I制備，2.40g，15.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入3-氯代過氧苯甲酸(5.50g，最高77%,~1.6eq.)。于(TC攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物直接干干法上樣(dry-loaded)于短硅膠柱上，色i普純化(DCM:甲醇(methonal)-100:6)，獲得6-甲基-l-氧基-6H-[l，6萘啶-5-酮。步驟2.將獲得的N-氧化物(2.20g，12.5mmol)與POC13(8.0mL)于105-110。C加熱直到所有的N-氧化物固體溶解。然后將其冷卻，于60。C放置過周末。將其冷卻至室溫后，于0。C將其倒入Na2CO3溶液(10。/。水溶液，700mL)。30分鐘后，將其采用DCM(250mLx2)萃取，分離有樹目，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，DCM:曱醇=100:3),獲得需要的2-氯-6-甲基-6i7-[l，6萘咬-5-酮。也獲得異構(gòu)體4-氯-6-甲基-6H-[1，6萘咬-5-酮。步驟3.然后將2-氯-6-曱基-6好-[1，6]萘吱-5-酮(424mg,2.18mmol)與R-2-曱基嗎啉鹽酸鹽(316mg，2.30mmol)、二異丙基乙胺(664mg,2.5叫.)和作為溶劑的乙二醇(2.0mL)于110。C加熱過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(60mL)和飽和的氯化銨溶液(40mL)之間分配。有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后獲得的殘留物經(jīng)色譜純化(DCM:甲醇=100:1)，獲得R-6-甲基-2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-6好-[l，6I萘咬-5-酮。步驟4.將R-6-甲基-2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-6好-[l，6]萘咬-5-酮(172mg，0.66mmol)與POC13(2.0mL)—起在密封試管中于165。C加熱18小時，將其冷卻至室溫，于0。C倒入Na2CO3溶液(10。/。，100mL)。30分鐘后，將其用乙酸乙酯萃取(40mLx2)，合并的有機相經(jīng)石克酸鈉干燥，蒸發(fā)獲得粗品、NmCPBADCMPOCI3165。C密封管、NHCIDIEACH2OHCH2OHPd2(db3>3，XantphosK3P04,1,4-二氧六lf、(;R-5-氯-2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-[l，6萘啶，將其直接用于下一步驟。步驟5.將R-5-氯-2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-[l，6萘啶(26.3mg，0.1mmol)、4-氯國3-(5-苯基-1好-咪唑-2-基)畫苯胺(27.0mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、Xantphos(34mg，0.03mmol)和K3P04(64mg，0.3mmol)的;昆合物真空處理，充入氬氣。然后加入1，4-二氧六環(huán)(0.4mL)，將混合物于96。C加熱攪拌過夜。將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(30mL)和飽和的氯化銨溶液(30mL)之間分配。分離有4;i4目，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)獲得殘留物，將其經(jīng)反相制備性LC-MS純化(乙腈/水/TFA梯度10-70%CH3CN洗脫7.5min，Ultro1205uMC18Q,75x30mmlD)。收集產(chǎn)物TFA鹽的水/MeCN溶液，將其蒸發(fā)以除去乙腈。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9。然后采用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得游離堿的R-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-〖2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-1，61萘咬-5-基卜胺。^NMR400MHz(CDCl3)58.14畫8.00(m，3H),7.77-7.70(m,3H)，7.42-7.34(m,3H)，7.30-7.24(m，2H)，7爭21(d，/=8.8Hz，1H)，6.97(d，/=6.0Hz，1H)，6.76(d，/=9.2Hz，1H)，4.38隱4.20(m，2H),4.03-3.98(m，1H)，3.72-3.58(m，2H),3.15-3.04(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，1.27(d,/=6.0Hz，3H)。LRMSw/z497.2(MH+)。通過重復(fù)上述實施例中所述方法，采用適當?shù)脑?，獲得如表l中所鑒定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>18448.219F457.220448.221廣n《》448.222ah一^W426.223473.224。422.251<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>462.258}，hfpr"418.159《1門"。438.160o^nh454.161q。-418.162}，hA434.163q。/448.156<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>78XT廠no々79'hHN《n《zl479.380XT'.，V丫》500.281XT:h^^y〉_"No500.282c'Y^LNl丄510.2830530.159<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>97丄乙458.198<^rh丫丫CI,v418.199、nCI391.1100<^hhtitcr405.1101CI,405.11024、0na389.1103。jVy"YnY^CIv432.162<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>廣n409.1119h丫]fCl"0423.1120(T，HCICIo443.0121(f，hhm乂CI389.1122h廣7Cl乂v419.1123nCI409.0124f、375.165<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>OHCI,v391.1148(f，HHM乂、V^0、N)^7CI391.1149f^TBrCl>^^、N453.0150OCIv389.1151431.2152CIv409.1153435.169<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>pTA-8xGli-Luc報告質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。選棒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的克隆TMHh-12。TMHh-12克隆對Shh-N刺激顯示良好的應(yīng)答。為了評價拮抗劑的IC5。，將8000個TMHh-12細胞涂布于含有50%DMEM/F12介質(zhì)(補充有2。/。FBS)的384孔的每一個孔中。12小時后，通過加入重組小鼠Shh蛋白(在E.coli中表達，8pg/mL)或通過加入Smo激動劑激活Hh通路。向各個板中加入不同濃度的實驗化合物。48小時后，采用Bright-GloTM熒光素酶分析系統(tǒng)(Promega，Madison，WI)分析螢火蟲熒光素酶的活性。當所述化合物的作用將熒光信號降低達50%時的化合物濃度定義為IC5。。這些化合物的毒性在TM3細胞中采用CellTiterGlo分析測定，或者通過TM3-Luc細胞系(采用構(gòu)成性熒光素酶表達載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的TM3細胞)評價。式I化合物優(yōu)選具有EC5Q小于500nM,更優(yōu)選小于200nM。抑制Hh通路終止淋巴瘤的體內(nèi)擴張間質(zhì)組織產(chǎn)生的hedgehog配體是在體外培養(yǎng)條件下原發(fā)性淋巴瘤細胞的重要的生長和生存因子。淋巴瘤細胞在體內(nèi)的生長和擴張也依賴于Hh信號。將表達熒光素酶的le6淋巴瘤細胞注射到同源C57BL/6小鼠中。注射后的第2天，通過口服給藥，將小鼠分別采用載體對照或本發(fā)明化合物(50、25、10和5mg/kg/bid)治療10天。每周三次，通過生物發(fā)光成傳_測定熒光素酶水平。注射后10天，對照組在所有注射小鼠的淋巴結(jié)和脾臟中均顯示較高的熒光。與對照組相比，采用本發(fā)明化合物以50、25和10mg/kg/bid治療的小鼠顯示熒光信號由40%T/C降低至小于10%(T/C低于10%),5mg/kgbid劑量組顯示部分響應(yīng)，。因此，斷定hedgehog通5$4^制降低了淋巴瘤在小鼠中的生長。胚胎皮膚穿孔(Punch)分析采用皮膚穿孔分析，測定本發(fā)明化合物治療非黑素瘤皮膚癌即基底細胞癌損害的能力。采集獲自Ptch+、LacZ小鼠的小鼠晶胚，在妊娠后期(胚胎天數(shù)為17.5)將其處死并剝離皮膚。將圓形穿孔(4mm直徑)置于骨膠原包被的Transwell(BIOCOATcellCultureInsert,BectonDickinsonLabware，Bedford,MA)中，于空氣-液體界面處培養(yǎng)，表皮一側(cè)向上。培養(yǎng)介質(zhì)含有755%FBS的DMEM/F12(3:1)溶液，其中加有表皮生長因子、月夷島素和氬化可的松。為了資導(dǎo)基底細胞樣巢(basaloidnests)的形成，在l-2jng/mlShh存在下，^f吏得穿孔生長4天或以上。加入Shh的同時或者采用Shh預(yù)處理6天后，測定本發(fā)明化合物的作用。本發(fā)明化合物在濃度為lnM或更低的情況下顯示完全抑制(預(yù)防了損害的形成)。為阻斷基底細胞樣形成，式I化合物優(yōu)選的ECsq小于500nM，更優(yōu)選小于200nM。銀屑病分析根據(jù)Tas&Avci，PharmacologyandTreatment,Dermatology2004;209:126-131中所述的分析方法，測定本發(fā)明化合物治療銀屑病皮膚損害的能力。應(yīng)當理解，本文所描述的實施例和實施方案僅用于說明性目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其進行各種修飾或改變，這些修飾或改變均包含于本申請的主旨和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。本文所引用的全部出版物、專利和專利申請均以其全部目的引入本文作為參考。7權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用鹽其中n選自0、1和2；Y1選自鍵和C(O)；Y2選自鍵、C(O)和S(O)2；R1選自氫、鹵素、氰基、C1-2烷基和鹵素-取代的-C1-2烷基；R2選自氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素-取代的-C1-3烷基、鹵素-取代的-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基和苯氧基；其中所述R2的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或苯氧基可以任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中所述R2的芳基-烷基取代基任選被1-3個獨立選自下列的基團所取代鹵素、C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基和甲基-哌嗪基；R3選自氫、鹵素、氰基、C1-2烷基、C1-3烷氧基和鹵素-取代的-C1-2烷基；R4選自氫、鹵素、氰基、C1-2烷基、C1-3烷氧基和鹵素-取代的-C1-2烷基；R5選自氫和C1-3烷基；L為選自下列的二價基團和其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被1-3個獨立選自下列的基團另外取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、鹵素-取代的-C1-4烷基、C1-3烷基-磺酰基、C1-3烷基-磺?；?氨基、氰基-取代的-C1-4烷基和鹵素-取代的-C1-4烷氧基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中n選自0和1;Y,選自鍵和C(O);Y2選自鍵、C(0)和S(0)2;R,選自氫、鹵素和C,.2烷基；R2選自氫、鹵素、M、Cw烷基、d—3烷氧基、鹵素-取代的-d.3烷基、鹵素-取代的-d.3烷氧基、<:6_10芳基-<:。.4烷基、Cwo雜芳基-c。—4烷基、Cm環(huán)烷基-C(M烷基、(:3.8雜環(huán)烷基-0)_4烷基和苯氧基；其中所述R2的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或苯氧基可以任選被l-3個獨立選自下列的基團所取代Cw烷基、卣素-取代的-Cw烷基、C"烷氧基和鹵素-取代的-Cw烷lL&;R3選自氬、卣素、、C,.2烷基、Cw烷氧基、卣素-取代的-C，.2烷基和-NR^R6b;其中R6a和R6b獨立選自氫和Cm烷基；R4選自氫、鹵素、M、CV2烷基和鹵素-取代的-Cw烷基;R5選自氫和Cw烷基；L為選自下列的二價基團其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被l-3個獨立選自下列的基團另外取代鹵素、羥基、氰基、C"烷基、Cw烷基-磺?；?、C,-3烷基-磺?；?氨基、C"烷基-羰基-氨基、Cw烷氧基、Cw烷氧基-羰基、卣素-取代的-C"烷基、M-取代的-C"烷基和卣素-取代的-Cw烷氧基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中n選自0和l;Yi選自鍵和C(O);Y2選自鍵、C(0)和S(0)2;且R,選自氫、氯和甲基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自氫、鹵素、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯氧基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、環(huán)己基、硫代嗎啉代、1H-四喳-l-基、哌咬基和氮雜環(huán)庚烷-l-基；其中所述R2的苯氧基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、環(huán)己基、硫代嗎啉代、lH-四唑-l-基、哌咬基或氮雜環(huán)庚烷-l-基可以任選被l-3個曱基取代；其中所述硫代嗎啉代的硫可以與0、l或2個氧鍵接。5.權(quán)利要求4的化合物，其中&選自氫、氯、氟、氰基、三氟曱基、甲氧基和二乙基氨基；R4選自氫和氯；Rs選自氫和甲基；且L為選自下列的二價基團其中星號代表Y2和R2之間的連接點；其中L的任何二價基團可以被l-3個獨立選自下列的基團另外取代羥基、溴、氯、氟、甲基、乙基、氰基、曱基-羰基-M、丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟乙氧基、2-氰基丙-2-基、三氟甲氧基、曱氧基-羰基、丙氧基、甲基-磺酰基、甲基-磺?；?氨基、乙基-磺?；?、丙基-磺?；惐?磺?；?、異丙氧基和乙氧基。6.權(quán)利要求1化合物，它們選自[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜[6-(2-曱基-嗎d基)-異奮啉小基-胺、14-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-查啉-5-基I-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-[l，6萘咬-5-基卜胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-[6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-異壹啉-l-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-嗎沐4-基-異會d基)-胺、N-4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺、N-[4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-4-環(huán)己基-苯甲酰胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-(2-嗎啉-4-基-會啉-S-基)-胺、[4-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H6-哌啶-l-基-異會啉-l-基)-胺、(6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-異喹啉-l-基)-[4-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-胺、N-[4-甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-N書-曱基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯曱酰胺、N-(3-[5-(4-氯-苯基)-lH-咪唑-2-基l-4-甲基-苯基》-4-嗎^-4-基-苯甲酰胺4-曱基-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-(2-嗎啉-4-基-[1，6萘啶-5-基)-胺、(6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-異會啉-l-基)-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H7-嗎啉-4-基-異喹啉-l-基)-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基卜(6-哌啶-1-基-異奮啉小基)-胺、3，5-二曱氧基-N-4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-苯甲酰胺、]\-{3-4-(4-二乙基氨基-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-曱基-苯基卜4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、N-(4-氯-3-[4-(4-氯-苯基)-111-咪唑-2-基]-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、(6-嗎啉-4-基-異喹啉-l-基)-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、隊{3-[5-(4-氟誦苯基)-lH-咪唑-2-基]-4-甲基-苯基卜4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、(6-嗎啉-4-基-異喹淋-l—基)-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、(2-嗎t(yī)4-基-喹啉-5-基H3-(5畫苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-胺、6-嗎啉-4-基-N-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-煙酰胺、]\-{3-[5-(3-氯-苯基)-111-咪唑-2-基-4-曱基-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-N-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-苯甲酰胺、4-嗎啉_4-基-^[3-(4-苯基-111-咪峻-2-基)-苯基1-苯甲酰胺、N-(3-[5-(2-氯-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-甲基-苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-^{3-[4-(4-氟-苯基)-lH-咪唑-2-基]-苯基)-苯甲酰胺、N-(3-[5-(4-氰基-苯基)-lH-咪唑-2-基卜4-甲基-苯基}-3，5-二曱氧基-苯甲酰胺、6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-N-[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-煙酰胺、4-嗎啉-4-基-N-[3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜苯甲酰胺、N-{4-曱基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基卜苯基}-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜異奮啉-l-基-胺、64-環(huán)己基-N-(3-[4-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基-苯基)-苯甲酰胺、3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，j聯(lián)吡咬基-5'-甲酸[3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-酰胺、6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-2-甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-煙酰胺、N-(3-[4-(4-氰基-苯基)-lH-咪唑-2-基j-苯基、廠4-環(huán)己基-苯甲酰胺、4-嗎啉-4-基-N-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-苯磺酰胺、[2-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-(6-嗎啉-4-基-異喹啉-l-基)-胺、N-[4-氯-3-(5-甲基-4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺、N-[4-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑陽2-基)畫苯基-4-嗎啉-4-基-苯曱酰胺、N-(6畫嗎啉-4-基-吡啶-3國基)-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯甲酰胺、N-[2-甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜6-嗎啉-4-基-煙酰胺、3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'l聯(lián)吡咬基-5，-甲酸[2-甲基-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-酰胺、4-環(huán)己基-N-[2-甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺4-氯-3-(S-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基j-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-喹啉-5-基l-胺、[4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[l，6]萘啶-5-基]-胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜2-甲氧基-異煙酰胺、2-氯-N-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基1-6-甲基-異煙酰胺、2，6-二氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)畫苯基]-異煙酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-2-甲氧基-異煙酰胺、6-氯-N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-煙酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-6-三氟甲基-煙酰胺、2-氯-N-4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-6-甲氧基-異煙酰胺、會#^3-甲酸[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜酰胺、N-4-氟-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-煙酰胺、N-4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-5-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜3，4-二乙氧基-苯甲酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-3-曱氧基-4-甲基-苯曱酰胺、4-氯-]\-[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基]-3-甲氧基-苯曱酰胺、2，2-二氟-苯并1，3j間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酸[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-3-甲氧基-2-甲基-苯曱酰胺、N-[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基I-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺、N-[一氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺、6-甲基-苯并1，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜酰胺、[4-氯-3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-7-(2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-會啉-4-基卜胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基卜[8-曱基-2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-會啉-5-基-胺4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2-甲基-嗎啉-4-基)-會唑啉-5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-會唑啉_5-基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基H2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-喹喔啉-5-基]-胺、[2-(2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-喹喔啉-5-基1-[4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-胺、[4-氯-3-(5-苯基畫lH-咪唑畫2-基)畫苯基H3-(2畫曱基-嗎啉-4-基)-苯并[d]異噁唑-7-基卜胺、[4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基卜[6-(2-曱基-嗎啉-4-基)-苯并[d異噁唑-3-基I-胺4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基]-[2-(2-甲基-嗎#"4-基)-苯并噁唑-4-基1-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基1-[2-(2-曱基-嗎啉-4-基)-lH-苯并咪唑-4-基l-胺、[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯并噻唑-4-基]-[4-甲基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯并噻唑-7-基-[4-曱基-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基-胺、[4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-苯基-[3-(2-甲基-嗎啉-4-基)-苯并[d異噁唑-5-基j-胺、[4-氯各(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-苯基l-P-(2-曱基—嗎^4-基)-苯并噁唑-5-基-胺、[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-lH-苯并咪唑_4_基1_[4-曱基畫3-(5-苯基誦lH-咪唑-2-基)畫苯基-胺、N畫(4-氯-3-(5-苯基國lH-咪唑-2-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-:2-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-:2-基)苯基)-2，:5-二甲絲苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯并[dl噻唑-6-甲酰胺、]\-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)"4-甲氧基-2-甲基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-曱基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-曱基甲吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-乙氧基-2-曱基苯曱酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)煙酰胺、6-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-氰基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-羥基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-l11-咪唑-2-基)苯基)-2-曱氧基煙酰胺、!^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-5-曱基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-5-氟煙酰胺、5-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-乙氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-乙基-3-曱氧基苯曱酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-甲氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-氟煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2-氯-^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基煙酰胺、5,6-二氯-1^-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基煙酰胺、]\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-乙氧基異煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、6-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基氨基甲酰基)煙酸甲酯、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)J-(2-氰基丙-2-基)異煙酰胺、2-叔-丁基-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、4'-氰基-2-甲基-N-(6-硫代嗎啉代吡啶-3-基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-氟異煙酰胺、2-溴-1\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、3-溴-1\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3，4-二甲氧基苯曱酰胺、3-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基異煙酰胺、4-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2，5-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-(lH-四唑-l-基)異煙酰胺、4-溴-N-(4"氯-l(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、2，6-二氯-N-(冬氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)_4-甲基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-(三氟甲基)煙酰胺、2-乙酰^J^N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、3-溴-^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-曱基苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯畫3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)_3-(嗎啉代曱基)吡啶-2-胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-羥基曱吡咬酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-羥基曱吡啶酰胺、6-溴-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-曱基曱吡啶酰胺、5-丁基-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、4-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)吡啶酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2，6-二甲氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-苯氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2,6-二甲氧基異煙酰胺、6-氯-1\-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)吡咬酰胺、^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-2-氟異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-乙氧基煙酰胺、N-0-氯-3-(S-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酰胺、^(4-氯_3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-異丙氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(S-苯基-lH-咪唑-:2-基)苯基)一6-丙氧基煙酰胺、2，3-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-:2-基)苯基)異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-羥基-6-曱基異煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-丙氧基異煙酰胺、>[-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺、5_氯-1\-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-甲氧基異煙酰胺、3-氯-N-H-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-曱氧基異煙酰胺、3，5-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)異煙酰胺、2，6-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-m-咪唑-2-基)苯基)-4-(曱基磺?；?苯曱酰胺、2,3-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基-2-甲基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-3-異丙氧基-2-甲基苯甲酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-2-異丙氧基異煙酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-甲氧基煙酰胺、2-氯隱N-(4畫氯-3-(5畫苯基畫lH誦咪唑-2畫基)苯基)-4畫乙猛苯曱酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-異丙氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-6-異丙氧基煙酰胺、N-(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-6-曱氧基-2-曱基煙酰胺、2，3-二氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(乙基磺?；?苯甲酰胺、2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)-]\-(4-甲基-3-(4-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(異丙基磺酰基)苯曱酰胺、2-氯-N-(4-氯-3-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基)-4-(丙基磺?；?苯甲酰胺和2-氯-^(4-氯-3-(5-苯基-111-咪唑-2-基)苯基)-4-(曱基亞磺酰氨基)苯甲酰胺。7.在細胞中抑制hedgehog通路的方法，該方法包括使得細胞與權(quán)利要求l的化合物接觸。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述細胞具有Ptc功能喪失表型、hedgehog功能獲得表型、smoothened功能獲得表型、Gli功能獲得表型或者hedgehog配體過度表ii^型。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述細胞與hedgehog拮抗劑在體內(nèi)或體外接觸。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述化合物作為治療應(yīng)用的一部分給藥于動物。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述治療應(yīng)用選自非黑素瘤皮膚癌、骨髓瘤、淋巴瘤、4艮屑病、胰腺癌、前列腺癌、髓母細胞瘤、基底細胞癌和小細胞肺癌。12.抑制細胞的不需要的增生的方法，該方法包括使得細胞與權(quán)利要求1的化合物接觸。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述細胞選自非黑素瘤皮膚癌、骨髓瘤、淋巴瘤、4艮屑病、胰腺癌、前列腺癌、髓母細胞瘤、基底細胞癌和小細胞肺癌。全文摘要本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)hedgehog信號通路活性的方法。特別的是，本發(fā)明提供了抑制由表型例如Ptc功能喪失、hedgehog功能獲得、smoothened功能獲得或Gli功能獲得導(dǎo)致的異常生長狀態(tài)的方法，所述方法包括使細胞與足量的式I化合物接觸。文檔編號A61K31/4709GK101501004SQ200780030313公開日2009年8月5日申請日期2007年7月24日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者萬詠勤,姜紀清,岱成,潘士峰,東韓,高文奇申請人:Irm責任有限公司