專利名稱：：作為神經(jīng)肽y2受體調節(jié)劑的取代的哌嗪和哌啶類的制作方法作為神經(jīng)肽Y2受體調節(jié)劑的取代的脈嗪和脈啶類本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，涉及其制備、其作為藥物的用途和包含它們的藥物。第一方面，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ra和Rb獨立的代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團或任選取代的雜環(huán)基基團；X代表CH或N；R2和R2a獨立的代表氫、不同于氫的取代基或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵、-C(0)-、-C(0)N(R5)-、-(CH2)p-、_0_、-N(R5)-、-O-C(0)-或-C(0)0_；或Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有女的鍵與R3連接，其中標有女女的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基或環(huán)烷基；ρ代表1-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團、任選取代的雜環(huán)基基團或任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被不同于氫的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自基團-ο-、=N-和-N(R5)-的部分中斷；條件是當X代表N且Y代表-C(O)-時，R3不代表取代的苯基或取代的吲哚基。本發(fā)明可通過參考以下說明得到更充分的理解，包括下文的術語匯編和總結性實施例。為簡便起見，本說明書中引用的出版物所公開的內(nèi)容引入本文作為參考。本文中所用的術語“包括”、“含有”和“包含”以其開放、非限制性的含義使用。本文中給出的任何化學式意圖代表具有該結構式所描述結構的化合物以及某些變體或形式。具體而言，本文中給出的任何化學式的化合物可具有不對稱中心，因此以不同的對映異構體形式存在。如果式I的化合物中至少存在1個不對稱碳原子，該化合物可以旋光活性形式或旋光異構體的混合物形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有的旋光異構體及其混合物，包括外消旋混合物均是本發(fā)明的一部分。因此，任何本文中給出的化學式意圖代表外消旋物、一種或多種對映異構形式、一種或多種非對映異構形式、一種或多種阻轉異構體形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構體(即順反異構體)、互變異構體或阻轉異構體存在。此外，本文中給出的任何化學式意圖代表所述化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物及其混合物。本文中給出的任何化學式還意圖代表所述化合物的非標記形式和同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數(shù)的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的化學式所描述的結構。可引入本發(fā)明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、18Ρ、31Ρ、32Ρ、355、36α、125Ι。本發(fā)明的各種同位素標記的化合物例如引入放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。這樣的同位素標記的化合物在包括藥物或物質組織分布測定或患者的放射性治療中的代謝研究(優(yōu)選用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、檢測或成像技術[例如正電子發(fā)射斷層攝影(PET)或單光子發(fā)射計算體層攝影(SPECT)]中是有用的。具體而言，18F或標記的化合物可特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，使用更重的同位素例如氘(即2H)取代可提供某些由于更高的代謝穩(wěn)定性而帶來的治療優(yōu)勢，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求。同位素標記的本發(fā)明化合物及其前藥通常可通過用容易獲得的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑，實施下文所述的方案或實施例和制備中公開的方法進行制備。當涉及任何本文中給出的化學式時，從特定變量的可能的類別列表中進行選擇并不意味著對其他地方出現(xiàn)的該變量部分進行限定。換句話說，一旦某變量出現(xiàn)1次以上，從特定列表中選擇的類別不依賴于該化學式中其他地方的同樣變量的類別選擇。式I化合物的酸加成鹽優(yōu)選為可藥用鹽。這些鹽在本領域是已知的。除非另外指出，否則以下一般性定義將應用于本說明書鹵素(或鹵代)是指氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯。術語“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基基團，優(yōu)選代表直鏈或支鏈的CV12烷基，尤其優(yōu)選代表直鏈或支鏈的烷基；例如甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一烷基、正十二烷基，尤其優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基。烷基可以是未取代或取代的。示范性的取代基包括但不限于羥基、烷氧基、鹵素和氨基。取代的烷基的例子是三氟甲基。環(huán)烷基可以是烷基的取代基。這種情況的一個例子是(烷基)_環(huán)丙基或亞烷基-環(huán)丙基部分，例如-CH2-環(huán)丙基。術語“鏈烯基”是指直鏈或支鏈的烯基基團，可以是取代的或未取代的。優(yōu)選C2_6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，優(yōu)選代表C2_4鏈烯基?！巴檠趸?、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“鹵代烷基”中的各個烷基部分都具有與上述提到的“烷基”定義相同的含義。術語“亞烷基”是指通過兩個不同的碳原子與基團連接的直鏈或支鏈亞烷基基團，其優(yōu)選代表直鏈或支鏈的Ch2亞烷基，尤其優(yōu)選代表直鏈或支鏈的CV6亞烷基，例如亞甲基(-CH2-)、1，2-亞乙基(-CH2-CH2-)、1，1-亞乙基((-CH(CH3)-)、1，1_、1，2_、1，3-亞丙基禾口1，1-、1，2-、1，3-、1，4-亞丁基，尤其優(yōu)選亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基。術語“亞鏈烯基”是指通過兩個不同的碳原子與基團連接的直鏈或支鏈的亞鏈烯基基團，其優(yōu)選代表直鏈或支鏈c2_6亞鏈烯基；例如-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-C(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，尤其優(yōu)選-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。亞鏈烯基可以是取代的或未取代的。術語“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠和多環(huán)或螺合多環(huán)的碳環(huán)，每個碳環(huán)具有3到12個環(huán)原子。環(huán)烷基基團的示范性實例包括下列部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術語“芳基”在本領域是已知的。芳基優(yōu)選萘基或苯基，尤其是苯基。術語“雜環(huán)基”是指飽和或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)基基團由3到11個環(huán)原子組成，其中1-3個環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)可表示為單環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；優(yōu)選為單環(huán)系統(tǒng)或與苯成環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)可通過兩個或多個環(huán)的增環(huán)形成，其通過橋連原子例如氧、硫、氮或橋連基團例如亞烷基或亞鏈烯基形成。雜環(huán)可以被選自下列基團的一個或多個取代基取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、亞烷基、亞鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、商代烷基、芳基、芳氧基、芳烷基。術語“雜芳基”是指含有至少一個雜原子的芳香環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜芳基基團由3到11個環(huán)原子組成，其中1-3個環(huán)原子是雜原子。雜芳基基團可表示為單環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選單環(huán)系統(tǒng)或與苯成環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)可通過兩個或多個環(huán)的增環(huán)形成。雜環(huán)可以被選自下列基團的一個或多個取代基取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、亞烷基、亞鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、商代烷基、芳基、芳氧基、芳烷基。雜環(huán)基和雜芳基基團的例子包括批咯、批咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、批唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、嗎啉、嘌呤、喋呤和相應的與苯成環(huán)的雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、香豆素、香豆素噌啉、異喹啉、噌啉。術語“芳烷基”是指與分子通過烷基基團例如甲基或乙基連接的芳基基團，優(yōu)選苯乙基或芐基，尤其是芐基。類似的，環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基代表通過烷基基團與分子連接的環(huán)烷基基團或通過烷基基團與分子連接的雜環(huán)基基團。含碳的基團、部分或分子含有1到8、優(yōu)選1到6、更優(yōu)選1到4、最優(yōu)選1到2個碳原子。任何具有1個以上碳原子的非環(huán)狀的含碳基團或部分是直鏈或支鏈的。雜原子是除碳和氫以外的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(0)或硫⑶。鹵素取代的基團和部分，例如鹵素取代的烷基(鹵代烷基)可以是單_、多-或全鹵代的。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物，其中取代基如本文所定義，其優(yōu)選獨立地、集合地或以任何組合或亞組合形式存在。在一個有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式IA的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ra、Rb、R2、R2\R3、R4和m如式I的化合物所定義，其中Y代表單鍵、-C(0)-、-C(0)N(R5)-、-(CH2)ρ-、-ο-、-N(R5)-、-O-C(0)-、-C(0)0_。在另一個有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式IB的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ra、Rb、R2、R2a、R3、R4和m如式I的化合物所定義，其中Y代表單鍵、-C(0)-、-C(0)N(R5)-、-(CH2)ρ-、-ο-、-N(R5)-、-O-C(0)-、-C(0)0_。在另一個有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式IC的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中RA、RB、R2、R2a、R3、R4*n^nSI的化合物所定義，其中Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有女的鍵與R3連接，其中標有女女的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接。在另一個有利的實施方案中，本發(fā)明涉及式ID的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ra、Rb、R2、R2\R3、R4和m如式I的化合物所定義，其中Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有女的鍵與R3連接，其中標有女女的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接。在另一個有利的實施方案中，R2a是氧，m是1或2，并且R2位于雜環(huán)的鄰位。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種在下文實施例中提到的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。Y優(yōu)選代表-C(0)_、-C(0)N(R5)-。R2和R2a獨立的優(yōu)選代表氫、鹵素、氰基、硝基、(CV8)烷基、鹵素取代的沁_8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C1^8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(Cb)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(CV8)烷氧基、羧基、氨甲?；?、羥基、(CV8)烷氧基、(Cb)烷氧基(CV8)-烷氧基、鹵素取代的(CV8)烷氧基、(CB)烷氧基(CB)烷基、((V8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基、(C1^8)烷基磺?；?、(CV8)烷基磺?；?Ci_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二((V8)烷基氨基部分中具有相同或不同(CV8)烷基的二(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷基、氨基、((V8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、具有相同或不同(CV8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺?；?、(Ci_8)烷基氨基磺?；⒕哂邢嗤虿煌?Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基磺?；?、甲?；?、(CV8)烷基羰基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基、甲?；?C1^8)烷基、((V8)烷基羰基((V8)烷基、甲?；?(V8)烷氧基、(C1^8)烷基羰基(C1^8)烷氧基、(C")烷氧基羰基、((V8)烷氧基羰基氧基、(C")烷氧基羰基(C")烷基和(C")烷氧基羰基(Cb)烷氧基。R2和R2a獨立的代表特別優(yōu)選自氫、鹵素、氰基、(Ch)烷基、鹵素取代的(CV8)烷基、(CV8)烷氧基、氨基、(C1^8)烷基氨基和具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基的取代基。R2和R2a獨立的代表非常特別優(yōu)選自氫、氟、氯、氰基、(Cy)烷基、氟取代的(Ch)烷基的取代基。R3優(yōu)選代表芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團或具有3到8個環(huán)原子的雜環(huán)基基團或具有3到8個環(huán)原子的雜芳基基團或(C1-C8)烷基基團；其中所述芳基基團、(C3-C8)環(huán)烷基基團、雜芳基基團、雜環(huán)基基團是未取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選的取代基獨立的選自下列基團商素、((V8)烷基、鹵素取代的(Cb)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(C1^8)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C1^8)烷氧基、芳基、芳基(C1^8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(CV8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；?、羥基、((V8)烷氧基、(C")烷氧基(CV8)烷氧基、鹵素取代的(Cd烷氧基、((V8)烷氧基(C1^8)烷基、(CV8)烷硫基、(C1^8)烷硫基(C1^8)烷基、(C1^8)烷基亞磺?；?C1^8)烷基亞磺?；?Cb)烷基、(CV8)烷基磺?；?、(CV8)烷基磺?；?CV8)烷基、氨基、(C1^8)烷基氨基、具有相同或不同(C")烷基部分的二(C")烷基氨基、氨基((V8)烷基、(C")烷基氨基((V8)烷基、在二(C。烷基氨基部分中具有相同或不同(C。烷基的二((V8)烷基氨基((V8)烷基、氨基((V8)烷氧基、(C")烷基氨基(C")烷氧基、具有相同或不同((V8)烷基部分的二(Cb)烷基氨基(CB)烷氧基、甲酰基、(CV8)烷基羰基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基、甲?；?Ch8)烷基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷基、甲?；?Ci_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(Ci_8)烷基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷氧基、-OCH2O-、-C(=0)OCH2-、-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-，最后提到的四個任選取代基各自與所述部分的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接；并且其中所述(Cl_8)烷基基團是未取代的或單-、二-、三、或四取代的，在所述((V8)烷基部分上任選的取代基獨立地選自下列基團鹵素、氰基、氧代、(C1J烷氧基、((V8)烷氧基((V8)烷氧基、(C』烷硫基、(CV8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基磺?；?、((V8)烷基羰基氧基、((V8)烷氧基羰基和((V8)烷氧基羰基氧基(c3_8)環(huán)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(C1^8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(U烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基((V8)烷氧基、芳基、芳基(C。烷基、芳氧基、芳氧基(C』烷基、芳基((V8)烷氧基、芳氧基(C")烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；⒘u基、((V8)烷氧基、(C")烷氧基(C")烷氧基、鹵素取代的(C")烷氧基、(C")烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、(C")烷硫基(CV8)烷基、(C1^8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺酰基(C")烷基、(C1^8)烷基磺?；?、(C1^8)烷基磺酰基(C")烷基、氨基、((V8)烷基氨基、具有相同或不同(C")烷基部分的二(C")烷基氨基、氨基(C1J烷基、(C")烷基氨基(C")烷基、在二((V8)烷基氨基部分中具有相同或不同(C1^8)烷基的二(C1^8)烷基氨基((V8)烷基、氨基(C1^8)烷氧基、((V8)烷基氨基(C1^8)烷氧基、具有相同或不同(Ch)烷基部分的二(CB)烷基氨基(CB)烷氧基、甲?；?CV8)烷基羰基、甲酰氧基、(C1^8)烷基羰基氧基、甲?；?CV8)烷基、(C1^8)烷基羰基(Cb)烷基、甲酰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(Ci_8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(CV8)烷基和(CV8)烷氧基羰基(Ch)烷氧基。R3尤其優(yōu)選代表芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團或具有5或6個環(huán)原子的雜芳基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基基團或(C1-C8)烷基基團，其在芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述部分上任選的取代基獨立選自下列基團商素、氰基、(U烷基、鹵素取代的(CV8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酰氧基、(C1^8)烷基羰基氧基；其在(C3-C8)環(huán)烷基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立選自下列基團商素、氰基、(Ci_8)烷基、鹵素取代的(CV8)烷基、硝基、(CV8)烷氧基、鹵素取代的(C")烷氧基、(C1^8)烷硫基、甲酰氧基、((V8)烷基羰基氧基；其在雜芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立選自下列基團商素、氰基、硝基、氨基、(Ci_8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、(CV8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子；其在雜環(huán)基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立選自下列基團鹵素、氰基、硝基、氨基、氧代、(C1^8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、((V8)烷氧基、鹵素取代的(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子；其在(C1-C8)烷基基團上是未取代的。R4優(yōu)選代表氫。R5優(yōu)選代表氫、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基。R5尤其優(yōu)選代表氫。m優(yōu)選代表0、1或2。m尤其優(yōu)選代表0或1。在本發(fā)明的一個實施方案中，X是CH。在本發(fā)明的一個實施方案中，X是N。Ra和Rb獨立的代表優(yōu)選芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團或3到8個環(huán)原子的雜環(huán)基基團或3到8個環(huán)原子的雜芳基基團，其是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，任選的取代基獨立的選自下列基團商素、(C")烷基、鹵素取代的(C』烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(C1^8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C1^8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(C1^8)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C")烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(C")烷基、芳基((V8)烷氧基、芳氧基(CV8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；?、羥基、(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷氧基、鹵素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、((V8)烷硫基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺酰基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(CV8)烷基、氨基、(Ci_8)烷基氨基、具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有相同或不同(CV8)烷基的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、((V8)烷基氨基(C1J烷氧基、具有相同或不同(C")烷基部分的二((V8)烷基氨基((V8)烷氧基、甲?；?、(CV8)烷基羰基、甲酰氧基、(C1^8)烷基羰基氧基、甲?；?Cb)烷基、(CV8)烷基羰基(C1^8)烷基、甲酰基((V8)烷氧基、(C1^8)烷基羰基(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(C")烷氧基羰基氧基、((V8)烷氧基羰基((V8)烷基、(C")烷氧基羰基(C")烷氧基、-0CH20-、-C(=0)OCH2-,-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-，最后提到的四個任選取代基各自與所述部分的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接。Ra和Rb獨立的代表尤其優(yōu)選芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜芳基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基基團，其在芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述部分上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、((V8)烷基、鹵素取代的(U烷基、硝基、(U烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3-C8)環(huán)烷基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團鹵素、氰基、(C1^8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、鹵素取代的((V8)烷氧基、(C")烷硫基、甲酰氧基、((V8)烷基羰基氧基；其在雜芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子；其在雜環(huán)基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和i個氧原子。在一個實施方案中，Ra代表苯基，其可以被1到5個取代基R1取代，其中R1代表不同于氫的取代基；優(yōu)選每個R1獨立的代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、(C1^8)烷基、鹵素取代的(C1J烷基、(CV8)烷氧基、氨基、(C1^8)烷基氨基和具有相同或不同(C")烷基部分的二(CV8)烷基氨基；更優(yōu)選R1各自獨立的代表選自氟、氯、氰基、(CV4)烷基和氟取代的(Ch)烷基的基團；優(yōu)選的，所述苯基基團是未取代的或單取代的，更優(yōu)選所述苯基基團是未取代的。在一個實施方案中，Ra代表吡啶基，其可以被1到4個取代基R1取代，其中R1代表不同于氫的取代基；優(yōu)選每個R1獨立的代表選自下列基團的取代基鹵素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷氧基、氨基、(CV8)烷基氨基和具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基；更優(yōu)選R1各自獨立的代表選自氟、氯、氰基、(CV4)烷基和氟取代的(CV4)烷基的基團；優(yōu)選的，所述吡啶基基團是未取代的或單取代的，更優(yōu)選所述吡啶基基團是未取代的。在一個實施方案中，Rb代表具有5或6個環(huán)原子的雜芳基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基基團，其在雜芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子；其在雜環(huán)基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子。在一個實施方案中，Rb代表未取代的吡啶基。進一步優(yōu)選的是游離堿形式或酸加成鹽形式的式IAA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Rb代表任選取代的芳基基團，任選取代的環(huán)烷基基團，任選取代的雜芳基基團，任選取代的雜環(huán)基基團；R1代表不同于氫的取代基；η代表0-5的整數(shù)；X代表CH或N；R2和R2a獨立的代表氫或如R1所定義的取代基；或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵、-C(0)_、-C(0)N(R5)-、-(CH2)p-、_0_、-N(R5)-、-O-C(0)-、-C(0)0_；或Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有女的鍵與R3連接，其中標有女女的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基、環(huán)烷基；ρ代表0-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團，任選取代的環(huán)烷基基團，任選取代的雜芳基基團，任選取代的雜環(huán)基基團；任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被如R1所定義的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自基團-ο-、=N-和-N(R5)-的部分中斷；條件是當X代表N且Y代表-C(O)-時，R3不代表取代的苯基或取代的吲哚基。Rb優(yōu)選代表芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團或具有3到8個環(huán)原子的雜環(huán)基基團，或具有3到8個環(huán)原子的雜芳基基團，其是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，任選的取代基獨立的選自下列基團商素、沁_8)烷基、鹵素取代的沁_8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(C1^8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C1^8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(C1^8)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(C")烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(C")烷基、芳基((V8)烷氧基、芳氧基(CV8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；⒘u基、(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷氧基、鹵素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、((V8)烷硫基(C")烷基、(CV8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺?；?(V8)烷基、(C")烷基磺?；?C")烷基磺?；?(V8)烷基、氨基、(C")烷基氨基、具有相同或不同(C")烷基部分的二(C")烷基氨基、氨基(C")烷基、(C")烷基氨基(C")烷基、在二(C")烷基氨基部分中具有相同或不同((V8)烷基的二(C1J烷基氨基(C")烷基、氨基((V8)烷氧基、((V8)烷基氨基(C1J烷氧基、具有相同或不同(C")烷基部分的二((V8)烷基氨基((V8)烷氧基、甲?；?(V8)烷基羰基、甲酰氧基、(C1^8)烷基羰基氧基、甲?；達8)烷基、(CV8)烷基羰基(C1^8)烷基、甲?；?(V8)烷氧基、(C1^8)烷基羰基(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(C")烷氧基羰基氧基、((V8)烷氧基羰基((V8)烷基、(C")烷氧基羰基(C")烷氧基、-0CH20-、-C(=0)OCH2-,-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-，最后提到的四個任選取代基各自與所述部分的兩個相鄰的環(huán)碳原子連接。Rb尤其優(yōu)選代表芳基基團或(C3-C8)環(huán)烷基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜芳基基團，或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基基團，其在芳基基團上是未取代的或單-、二-、三、或四取代的，所述部分上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、(CV8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3-C8)環(huán)烷基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團鹵素、氰基、(C1^8)烷基、鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、鹵素取代的((V8)烷氧基、(C")烷硫基、甲酰氧基、((V8)烷基羰基氧基；其在雜芳基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、((V8)烷基、鹵素取代的(U烷基、硝基、(Cd烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子；其在雜環(huán)基基團上是未取代的或單_、二_、三、或四取代的，所述基團上任選的取代基獨立的選自下列基團商素、氰基、((V8)烷基、鹵素取代的(U烷基、硝基、(Cd烷氧基、鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酰氧基、(CV8)烷基羰基氧基；并且其中雜環(huán)基部分含有1-3個氮原子或0-2個氮原子和1個氧原子。R1優(yōu)選和獨立的代表鹵素、氰基、硝基、沁_8)烷基、鹵素取代的沁_8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Ci_8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(Cb)烷氧基、芳氧基(CB)烷氧基、羧基、氨甲?；⒘u基、(CV8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷氧基、鹵素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、((V8)烷硫基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺?；?CV8)烷基、(Ci_8)烷基磺?；?Ci_8)烷基磺?；?CV8)烷基、氨基、(Ci_8)烷基氨基、具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有相同或不同(CV8)烷基的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、((V8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基(CV8)烷氧基、氨基磺酰基、((V8)烷基氨基磺酰基、具有相同或不同(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基磺?；⒓柞；?、(CV8)烷基羰基、甲酰氧基、(C1^8)烷基羰基氧基、甲酰基(CV8)烷基、((V8)烷基羰基((V8)烷基、甲?；?CV8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(U烷氧基、(U烷氧基羰基、((V8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基-羰基((V8)烷基和(CV8)烷氧基羰基((V8)烷氧基。R1獨立的并且特別優(yōu)選代表選自鹵素、氰基、(C")烷基、鹵素取代的(C")烷基、((V8)烷氧基、氨基、(C1J烷基氨基和具有相同或不同((V8)烷基部分的二(C。烷基氨基的取代基；R1獨立的并且非常特別優(yōu)選代表選自氟、氯、氰基、(C1^4)烷基和氟取代的(CV4)烷基的取代基。η優(yōu)選代表0、1或2。η尤其優(yōu)選代表0。式IAA化合物的其他優(yōu)選的取代基或取代基組合如式I化合物所述。本發(fā)明還涉及式(I)化合物可藥用的前藥和可藥用的代謝產(chǎn)物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物選自下列化合物1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲；四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺；N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺；1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯基]-3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲；四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺；N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-乙基-丁酰胺；1-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}_3_氰基-苯基)_3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)_脲；1-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)_3_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)_脲；3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯基]-酰胺；N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-甲基-煙酰胺；1-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯基]-酰胺；2-甲基-2Η-吡唑-3-甲酸[4_(4_二苯甲基-哌嗪基)_3_氟-苯基]-酰胺；1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氰基-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲；四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺；N-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺；1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氟-苯基]-3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲；四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺；N-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-2-乙基-丁酰胺；5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-乙基-丙基)-6-氟-IH-苯并咪唑；5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-(四氫呋喃_3_基)-IH-苯并咪唑；5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(3，5_二甲基-異噁唑_4_基)_6_氟-IH-苯并咪唑；[5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-6-氟-IH-苯并咪唑_2_基]-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-胺；5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-6_氟-IH-苯并咪唑_2_基]_(1_乙基-丙基)_胺;N-{4-[4-(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶基]-3-氟-苯基}_2_乙基-丁酰胺；和2-乙基-N_{3-氟-4-[4-((R)_吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}_丁酰胺；及其可藥用鹽、前藥和代謝產(chǎn)物。在另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物及其鹽的方法。式IA的化合物可根據(jù)方法A獲得，該方法通過下列方案進行概述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>該方法步驟在下面進一步詳細描述步驟1式(III)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(II)的化合物(其中R代表任何環(huán)，LG代表諸如溴或氯的離去基團)與Boc-哌嗪反應，隨后用適當溶劑(例如DCM或二噁烷)中的TFA處理獲得。步驟2式(V)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(IV)的化合物與Boc-哌嗪反應，隨后用適當溶劑(例如DCM或二噁烷)中的TFA處理獲得。步驟3式(VI)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(V)的化合物與式(II)的化合物(其中R代表任何環(huán)，LG代表諸如溴或氯的離去基團)反應獲得，或將式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應獲得。步驟4式(VII)的化合物可通過將式(VI)的化合物與還原劑(例如氯化錫、Ra/Ni、鐵粉)在適當?shù)娜軇?例如EtOH、AcOH或EtOAc)中反應獲得。步驟5式(I)的化合物通過將式(VII)的化合物與烷基化試劑或芳基化試劑(例如Mel、2_氯吡啶或醛或酸或異氰酸酯)反應獲得。式IB的化合物可根據(jù)方法B獲得，其概述為下列方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>該方法步驟在下面進一步詳細描述步驟1式(IX)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(IV)的化合物與式(VIII)的化合物反應獲得，其中取代基如式I中所定義。步驟2式(X)的化合物可通過將式(IX)的化合物與還原劑(例如氯化錫、Ra/Ni、鐵粉)在適當?shù)娜軇?例如EtOH、AcOH或EtOAc)中反應獲得。步驟3式(IB)的化合物通過將式(X)的化合物與烷基化試劑或芳基化試劑(例如Mel、2_氯吡啶或醛或酸或異氰酸酯)反應獲得。式IC和ID的化合物可根據(jù)方法C獲得，其概述為下列方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>該方法步驟在下面進一步詳細描述步驟1式(XII)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(XI)的化合物與式(III)或(VIII)的化合物反應獲得，其中取代基如式I中所定義。步驟2式(XIII)的化合物可通過在適當?shù)幕罨瘎?例如HOBt或DCC)或堿(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(XII)的化合物(其中取代基如式I中所定義)與羧酸或酰氯反應獲得。步驟3式(IC、ID)的化合物可通過將式(XIII)的化合物(其中取代基如式I中所定義)與還原劑(例如氯化錫、Ra/Ni、鐵粉)在適當?shù)娜軇?例如Et0H、Ac0H或EtOAc)中反應獲得。步驟4式(XIV)的化合物可通過將式(XII)的化合物(其中取代基如式I中所定義)與還原劑(例如氯化錫、Ra/Ni、鐵粉)在適當?shù)娜軇?例如Et0H、Ac0H或EtOAc)中反應獲得。步驟5式(IC，ID)的化合物可通過在適當?shù)膲A(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下，任選在溶劑(例如二噁烷、DMF)存在下，將式(XIV)的化合物(其中取代基如式I中所定義)與異硫氰酸酯衍生物反應，隨后通過HgO/S介導的環(huán)化獲得。因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)上述方法制備式I化合物的方法。所有制備式I化合物的反應可按照常規(guī)方法進行，例如按照實施例中所述。反應混合物的后處理和由此獲得的化合物的純化可根據(jù)已知的方法進行。可按已知的方法從游離堿產(chǎn)生酸加成鹽，反之亦然。式I的化合物也可通過其他常規(guī)方法制備，例如如實施例中所述，這些方法是本發(fā)明的其他方面。式II、III、IV、VIII和XI的原材料是已知的，或可以通過常規(guī)方法從已知的化合物制備，例如實施例中所述。某些式V、VI、VII、IX、X、XII、XIII和XIV的中間體是新的，也是本發(fā)明的主題。進一步發(fā)現(xiàn)，式I’的化合物及其可藥用的酸加成鹽(下文中也稱為“本發(fā)明的物質”)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ra和Rb獨立的代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團或任選取代的雜環(huán)基基團；X代表CH或N;R2和R2a獨立的代表氫或如R1所定義的取代基或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵、-C(0)-、-C(0)N(R5)-、-(CH2)p-、_0_、-N(R5)-、-O-C(0)-或-C(0)0_；或Y代表下列基團之一****R■、人*R'\人Z*H其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有女的鍵與R3連接，其中標有女女的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基或環(huán)烷基；ρ代表0-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團、任選取代的雜環(huán)基基團或任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被如R1所定義的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自-0-、=N-和-N(R5)-的部分中斷；條件是當X代表N且Y代表-C(O)-時，R3不代表取代的苯基或取代的吲哚基，當其在體外和動物中試驗時，表現(xiàn)出有價值的藥理學性質，因此可用作藥物中的活性成分。本發(fā)明的物質作為NPYY2受體的選擇性配體具有良好的效力，其在各種受體亞型中顯示了期望的NPYY2受體調節(jié)活性，而且可具有令人感興趣的藥代動力學性質，例如改善的口服生物利用度或增強的代謝穩(wěn)定性。因此在另一方面，本發(fā)明提供了治療、預防可通過NPYY2受體調節(jié)或由其介導的病癥、疾病或紊亂或延遲其進程的方法，包括向有需要的個體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I或?；衔铩１景l(fā)明還提供了游離形式或可藥用鹽形式的式I或?；衔镌谥苽渲委煛㈩A防可通過NPYΥ2受體調節(jié)或由其介導的病癥、疾病或紊亂或延遲其進程的藥物中的用途。本發(fā)明因此涉及新的非肽類NPYΥ2受體調節(jié)劑，尤其是抑制劑，其用于治療或預防下列紊亂焦慮障礙和抑郁、受損的哺乳動物神經(jīng)組織、對通過施用神經(jīng)營養(yǎng)因子的治療有響應的病癥、神經(jīng)障礙、骨丟失、物質相關疾病、睡眠/醒來障礙、心血管疾病、諸如肥胖或肥胖相關疾病的代謝性疾病。本發(fā)明的化合物在調節(jié)內(nèi)分泌功能中也是有用的，尤其是調節(jié)由垂體和下丘腦腺體控制的內(nèi)分泌功能，可用于治療不孕和不育。神經(jīng)肽Y(NPY)是高度保守的36氨基酸肽，其屬于胰多肽(PP)家族，于1982年首次從哺乳動物腦中分離(Tatemoto等，1982Nature1982，296，659)。已闡明了來自多種動物種屬的NPY序列，均顯示與人類蛋白的高度氨基酸同源性(參見Larhammar，D.In"TheBiologyofNeuropeptideYandRelatedPeptides",Colmers,W.F.禾口Wahlestedt,C.編輯，HumanaPress，T0towa，N.J.1993)。NPY是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中最豐富的神經(jīng)肽之一，控制廣泛的基本生理學功能。NPY強烈刺激食物攝取，通過其血管收縮性質影響血壓和心血管功能，誘導焦慮緩解，影響生理節(jié)律和控制內(nèi)分泌下丘腦和垂體功能的某些方面(Heilig和WiderRiv,1995；Thorsell和Heilig，2002)。此外，已積累了證據(jù)支持NPY在記憶加工、藥物濫用和酗酒、疼痛和癲癇中的作用(Silva等，2002)。在NPY潛在的生理學性質中，其促進食欲的效應被最廣泛的研究，根據(jù)向大鼠腦室或特異性下丘腦位點諸如室旁核急性注射后，NPY有效地刺激食物攝取這一事實而被首次提出(Levens禾口Della-Zuana，2003)。在哺乳動物中，NPY基因在神經(jīng)元中表達，此處是NPY本身的主要發(fā)現(xiàn)地。在腦中，NPY以高水平在下丘腦區(qū)域、伏核、中隔和導水管周圍的灰質表達。在杏仁核、海馬、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)中NPY中度表達。在腦橋和小腦中NPY幾乎不表達。在前腦中，中間神經(jīng)元是主要的NPY-免疫反應性神經(jīng)元(Thorsell和Heilig，2002)。在細胞水平上，NPY通過與多種受體的相互作用發(fā)揮其生物學效應。目前基于結合性質、藥理學鑒定和cDNA序列，已鑒定了5種NPY受體，即Yl、Y2、Y4、Y5和Y6(Kaga,T.等Peptides2001,22,501-506；ffahlestedt,C.等Ann.N.Y.Acad.Sd.1990，611，7；Larhammar,D.等J.BioJ.Chem.1992,267,10935；ffahlestedt,C.等RegulPept.1986，13,307；Fuhlendorff,J.U.等Proc.Natl.Acad.Sd.U.SA.1990，87，182；Grundemar,L.等J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe,Μ.等Endocrinology1986，118，1910；Castan,I.等Endocrinology1992,131,1970；Gerald,C.等Nature1996，382，168；Weinberg,D.H.等J.Biol.Chem.1996，271，16435；Gehlert,D.等Curr.Pharm.Des.1995，1，295；Lundberg,J.Μ.等TrendsPharmacol.Sci.1996，17,301)。NPYY6受體在人類中是非功能性的，而NPY不結合人Y4受體。Y3未被克隆，僅鑒定了藥理學性質(Michel等，1998;Silva等，2002)。所有NPY受體屬于所謂的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族。NPY受體的典型信號響應是抑制腺苷酸環(huán)化酶和通過IP3依賴的胞內(nèi)鈣庫的動員或通過對鈣通道的作用而增加胞內(nèi)鈣濃度。NPY與其受體的結合可產(chǎn)生多種體外和體內(nèi)藥理學和生物學效應。已累積多個臨床前證據(jù)證明NPY在控制焦慮樣行為中的作用。例如，當施用至活體動物腦部時(腦室內(nèi)(icv)或杏仁核內(nèi))，NPY在已建立的焦慮動物模型(例如高架十字迷宮、沃格爾處罰飲水、Geller-Seifter棒壓沖突范例和增驚嚇反應模型)中產(chǎn)生抗焦慮樣作用(Broqua等，1995；Thorsell和Heilig，2002;Heilig，M.等Psychopharmacology1989，98，524;Heilig，M.等Regul.P印t.1992，41，61;Heilig，Μ·等Neuropsychopharmacology1993,8,357)對人靜脈施用NPY顯示能抑制下丘腦-腦垂體-腎上腺(HPA)軸活性，促進睡眠和調節(jié)REM睡眠(Antonijevic等，2000)。因此，預計模擬NPY的化合物可用于治療焦慮障礙和睡眠障礙。NPY的免疫反應性在嚴重抑郁癥患者和自殺受害者的腦脊液(CSF)中顯著降低(ffiddowson,P.S.等J.Neurochem.1992，59，73)，用三環(huán)抗抑郁藥治療的大鼠相對于賦形劑治療的動物具有顯著增加的NPY水平(Heilig,M.等).Eur.J.Pharmaco).1988，147，465)。這些發(fā)現(xiàn)表明，不充分的NPY應答可在抑郁的病理生理學中起作用，調節(jié)和增強NPY能系統(tǒng)的化合物可用于治療抑郁。眾所周知，NPY的抗焦慮性質通過其突觸后Yl受體介導，而突觸前的Y2受體負調節(jié)NPY和其他神經(jīng)遞質(例如GABA、谷氨酸鹽和其他)的釋放。因此，Y2受體的阻斷可導致增強GABA能和NPY能效應，因此Y2受體拮抗劑可能在治療抑郁和焦慮中證明是有效的。NPY在動物學習模型中改善了記憶和行為評分(Flood，J.F.等BrainRes.1987，421,280)，因此可作為治療神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病(AD)和AIDS相關性癡呆和老年性癡呆的認知增強劑。在正經(jīng)歷高度交感神經(jīng)活性事件，例如手術、新生兒分娩和出血的動物和人中具有升高的NPY血漿水平(Morris,Μ.J.等J.Auton.Nerv.Syst.1986，17，143)。因此，改變NPY能系統(tǒng)的化學物質可用于減輕偏頭痛、疼痛和應激性病癥。NPY還介導內(nèi)分泌功能，例如嚙齒類動物促黃體生成激素(LH)的釋放(Kalra，S.P.等Front.Neuroendrocrinol.1992，13，1)。由于LH對哺乳動物排卵極為重要，模擬NPY作用的化合物可用于治療不育癥，尤其在所謂黃體期缺陷的女性中。在小鼠中，NPY的釋放和NPYY2受體的活化刺激脂肪生成以及新脂肪細胞的增殖和發(fā)生，導致腹部肥胖和代謝綜合征樣病癥。由于NPY顯示能刺激小鼠和人脂肪生長，腹部局部脂肪遞送NPYY2受體拮抗劑減少了肥胖和瘦小鼠的50%的脂肪組織重量和體積。Y2受體阻斷的脂肪分解效應伴隨腹部脂肪層中血管供應減少和細胞凋亡增加(Kuo，L.E.等Nat.Med.200713(7),803)。這樣，阻斷NPYΥ2受體的化合物可用于治療肥胖和代謝性疾病。此外，NPYΥ2受體拮抗劑的局部施用可用于非外科手術的局部脂肪去除(藥理學脂肪分解)。敲除Υ2受體的小鼠顯示下降的體重，雖然食物攝取有所增加，可能是由于缺乏餐后釋放的厭食肽PYY3-36的反饋抑制(Batterham,R.L.等Nature2002，418，650-654)。敲除Y2受體的小鼠還顯示骨礦物質密度的顯著增加(Baldock，P.A.J.Clin.Invest.2002，109,915-921)。此外，已報道在Y2受體兩側加上Ιοχ-P位點(floxed)的成年小鼠中下丘腦Y2受體的特異性缺失能導致骨礦物質密度的增加。因此NPYY2拮抗劑可用于預防和治療骨質疏松。NPY信號轉導和調節(jié)乙醇消耗間的直接關系基于以下事實提出小鼠中的NPY過表達減少了乙醇的自我給藥，而NPY敲除增加了乙醇的自我給藥(Thiele等Nature1998，396,366-369)。研究也表明Y2受體與對乙醇及其他濫用藥物的神經(jīng)生物學響應有關。Thiele和同事們(Neurop印tides，2004，38(4)，235-243；Peptides2004，25(6)，975-983)描述了Y2受體敲除小鼠的低乙醇消耗，以及其自動的耗水量增加。最近已證實選擇性NPYY2拮抗劑BIIE0246的腦室內(nèi)給藥以劑量依賴性地減少大鼠對乙醇的自我給藥(Thorsell等Neurosci.Lett.2002，332，1-4)。因此，NPYY2受體拮抗劑可用于治療酗酒和藥物濫用。另外，已建議使用NPYY2拮抗劑預防心血管疾病，例如由于心律失常、心肌梗塞后或心力衰竭導致的突然死亡(參見國際專利申請公開文本W(wǎng)O02/083137，2002年10月24日)。本發(fā)明還包括式I或Γ的化合物的可藥用鹽。尤其優(yōu)選上述具體化合物的可藥用鹽。參見例如S.Μ.Berge等人，“PharmaceuticalSalts〃，J.Pharm.Sd.，1977，661-19,禾口HandbookofPharmaceuticalSalts,Propertions,Selection,andUse；Stahl,RH.，Wermuth,C.G.，編輯；Wiley-VCHandVHCA:Zurich，2002。然而，酸和堿的非可藥用鹽也可用于制備或純化可藥用化合物。所有的鹽類，不管是可藥用的還是不可藥用的均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。“可藥用鹽”意指式I或Γ代表的化合物的游離酸或堿的鹽，其是無毒的、生物相容的或者是沒有生物學上不期望的反應。優(yōu)選的可藥用鹽是藥理學有效的，適于與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激或過敏反應的那些鹽。本發(fā)明還涉及使用式I或?；衔锏目伤幱们八幍闹委煼椒?。術語“前藥”表示指定化合物的前體，其在施用于患者后在體內(nèi)通過化學或生理學過程，例如溶劑解或酶解，或在生理學條件下(例如在生理ρΗ下轉化為式(I)或(H)的化合物的前藥)產(chǎn)生所述化合物?！翱伤幱玫那八帯笔菬o毒的、生物相容性的或沒有生物學上不適合施用至個體的問題的前藥。選擇和制備適當前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如"DesignofProdrugs"，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985。示范性的前藥包括具有氨基酸殘基或2個或更多(例如2、3或4)氨基酸殘基的多肽鏈的化合物，其通過酰胺或酯鍵與式I或?；衔锏挠坞x氨基、羥基或羧酸基團共價連接。藥用活性代謝產(chǎn)物也可用于本發(fā)明的方法中?！八幱没钚源x產(chǎn)物”表示式I或?；衔锘蚱潲}在體內(nèi)的藥理學活性代謝產(chǎn)物。化合物的前藥和活性代謝物可使用本領域已知或可獲得的常規(guī)技術確定，參見例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sd.1997，86(7)，765-767；Bagshawe,DrugOev.Rs.1995，34，220-230；Bodor,Adv.DrugRes.1984,13,224-331；Bundgaard,DesignofProdrugs(ElsevierPress,1985)；以及Larsen，DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-Larsen等，編輯，HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式I或?；衔锛捌淇伤幱名}，可藥用前藥和藥用活性代謝產(chǎn)物可用作本發(fā)明方法中的NPYΥ2調節(jié)劑，尤其是抑制劑。這些物質可在本發(fā)明的方法中用于治療或預防通過抑制或調節(jié)NPYΥ2介導的病癥、疾病或紊亂，例如本文中描述的那些。本發(fā)明的化合物是有效的非肽類低分子量的選擇性NPYΥ2抑制劑，可用于治療或預防焦慮障礙和抑郁、受損的哺乳動物神經(jīng)組織、對通過施用神經(jīng)營養(yǎng)因子的治療有響應的病癥、神經(jīng)障礙、骨丟失、物質相關疾病、睡眠/醒來障礙、心血管疾病、諸如肥胖或肥胖相關疾病的代謝性疾病。本發(fā)明的化合物調節(jié)內(nèi)分泌功能，尤其是調節(jié)由垂體和下丘腦腺體控制的內(nèi)分泌功能，因此可用于治療由促黃體生成激素(LH)分泌不足或黃體期缺陷導致的不孕和不育。本發(fā)明的化合物也用于治療慢性心力衰竭。所述化合物與內(nèi)源性配體NPY和相關肽以及可能的非內(nèi)源性配體競爭，結合NPYΥ2受體。此外，這些化合物通過結合Υ2受體，拮抗NPY的作用而具有拮抗劑活性。癥狀或疾病狀態(tài)意欲包括在“醫(yī)學病癥、紊亂或疾病”的范圍內(nèi)。例如，“焦慮障礙”包括情感障礙，例如焦慮、廣泛性焦慮癥(GAD)、驚恐性障礙、恐怖癥、強制性障礙(OCD)，應激紊亂，包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、應激性出血、壓力誘導的精神病發(fā)作、心理社會性侏儒、應激性頭痛、應激誘導的免疫系統(tǒng)紊亂諸如應激誘導發(fā)熱以及壓力相關性睡眠障礙，并且可包括進食障礙，例如神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、肥胖和藥物成癮?！耙钟簟笔侵钢饕囊钟粜圆“Y、環(huán)境心境障礙、心境惡劣、雙相性障礙或躁狂癥寸?！吧窠?jīng)組織”用于本文中是指任何脊椎動物神經(jīng)組織，尤其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的哺乳動物細胞。更具體而言，神經(jīng)組織包括脊髓神經(jīng)元結構、外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)以及腦的神經(jīng)細胞?！吧窠?jīng)組織損傷”、“受損的哺乳動物神經(jīng)組織”或“CNS或PNS神經(jīng)組織損傷”包括不論原因的有關神經(jīng)組織的任何損傷，例如，可歸因于創(chuàng)傷的損傷，包括但不限于神經(jīng)組織病變、外傷誘導的壓迫、腫瘤、出血、感染過程、椎管狹窄或受損的血液供給。“治療受損的哺乳動物神經(jīng)組織”包括但不限于體內(nèi)施用本發(fā)明化合物、組合物和方法，以恢復動作電位或通過神經(jīng)組織病變的神經(jīng)沖動傳導。該術語還可包括為減少任何對哺乳動物神經(jīng)組織的損傷造成的損害效應的給藥，其通過恢復動作電位或神經(jīng)沖動傳導，通過刺激神經(jīng)組織生長或增殖，通過改善損傷附近胞外微環(huán)境中不期望的條件等進行?！吧窠?jīng)營養(yǎng)因子”用于本文中是指能刺激神經(jīng)組織生長或增殖的化合物，包括本發(fā)明的化合物和已知的本文先前描述的神經(jīng)營養(yǎng)因子?！吧窠?jīng)障礙”包括CNS病癥，例如耳鳴、痙攣和神經(jīng)性疼痛、核上性麻痹、AIDS相關性癡呆、多發(fā)性硬化性癡呆，神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病以及亨廷頓舞蹈病、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經(jīng)元損傷、肌萎縮性側索硬化，以及痛覺障礙例如纖維肌痛和癲癇?！肮莵G失”是指增強骨生長或預防由諸如骨質疏松、骨軟化癥、佩吉特病、骨平衡障礙等病癥引起的骨丟失?！拔镔|相關疾病”是指與酒精、苯丙胺類(例如3，4-亞甲基_二氧基-N-甲基苯丙胺，亦稱為“MDMA”或“狂喜迷幻藥(ecstacy)”)、大麻、迷幻劑(例如可卡因)、吸入劑、煙堿、阿片類、苯環(huán)利定、麻醉藥或鎮(zhèn)靜藥或其組合的消費有關的誤用、成癮或依賴性疾病?！八?醒來障礙”包括昏睡病；睡眠性呼吸暫停疾病例如中樞睡眠性呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停以及混合性睡眠呼吸暫停；睡眠過度，包括白天睡眠過多(EDS)，以及尤其是與昏睡病或睡眠呼吸暫停相關的睡眠過度；與注意力缺陷多動癥(ADHD)有關的睡眠/醒來障礙；晝夜節(jié)律異常，例如睡眠時相延遲綜合癥、提前睡眠時相綜合癥、非24小時睡眠/醒來障礙、時差綜合癥或輪班工作?。簧蠲呒膊±鐗粲伟Y、夜驚、REM睡眠行為障礙、睡眠夜磨牙癥或睡眠遺尿；睡眠相關的運動失調，例如睡眠夜磨牙癥、多動腿綜合癥或周期性肢運動；失眠癥，包括外因性失眠、精神生理性失眠、藥物依賴的失眠或酒精依賴的失眠；與精神紊亂例如抑郁、焦慮、精神分裂或其他精神障礙有關的睡眠/醒來障礙；與神經(jīng)障礙例如偏頭痛、癲癇、帕金森病或阿爾茨海默病有關的睡眠/醒來障礙；以及與纖維肌痛、頭痛、胃食管返流疾病、冠狀動脈缺血、心律失常、異常吞咽、氣哽或喉痙攣有關的睡眠/醒來障礙?！胺逝帧笔侵競€體體重指數(shù)大于或等于30的病癥，“超重”是指個體體重指數(shù)大于或等于25.0的病癥。體重指數(shù)和其他定義均按照“關于鑒定、評價以及治療成年人超重和肥胖的NIH臨床指導原則”(1998)?！胺逝窒嚓P疾病”包括神經(jīng)性厭食癥、消瘦、AIDS相關的體重減輕、食欲過盛、惡病質、包括高脂血癥和高尿酸血癥的脂質紊亂、胰島素抵抗、非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)、胰島素依賴的糖尿病(IDDM或I型糖尿病)，包括微血管病變、眼部病變、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和腎臟病變在內(nèi)的糖尿病相關的并發(fā)癥，包括心臟供血不足、冠狀動脈功能不全和高血壓的心血管疾病，動脈粥樣硬化、粉瘤疾病、中風、高血壓、X綜合癥、膽囊疾病、骨關節(jié)炎、睡眠性呼吸暫停，諸如子宮癌、乳腺癌、結腸直腸癌、腎癌和膽囊癌的癌癥，高膽固醇水平、妊娠并發(fā)癥、月經(jīng)不調、多毛癥、肌肉萎縮癥、不育和手術風險增加?！靶难芗膊　卑ɡ缧穆墒С！⑿募」Ｈ蠛托牧λソ?。因此，所述藥物可用于治療被診斷患有或患有由NPYY2活性介導的疾病、紊亂或病癥的個體。術語“治療”在用于本文時是指給個體施用至少一種本發(fā)明的物質或本發(fā)明的組合物，以便通過調節(jié)NPYY2活性獲得治療或預防效果。治療包括逆轉、改善、減輕通過調節(jié)NPYY2活性介導的疾病、紊亂或病癥或所述疾病、紊亂或病癥的一種或多種癥狀、抑制其進程、減輕其嚴重性，或預防所述疾病、紊亂或病癥或所述疾病、紊亂或病癥的一種或多種癥狀。術語“個體”是指需要所述治療的哺乳動物患者，例如人?！罢{節(jié)劑”包括抑制劑和活化劑，其中“抑制劑”是指降低、防止、失活、脫敏或下調NPYY2表達、活性或功能的化合物，“活化劑”是增加、激活、促進、致敏或上調NPYY2表達、活性或功能的化合物。因此，本發(fā)明涉及使用本文中所述藥物治療被診斷患有或患有通過NPYY2活性介導的疾病、紊亂或病癥的個體的方法，所述疾病例如焦慮障礙和抑郁、受損的哺乳動物神經(jīng)組織、對通過施用神經(jīng)營養(yǎng)因子的治療有響應的病癥、神經(jīng)障礙、骨丟失、物質相關疾病、諸如肥胖或肥胖相關疾病的代謝性疾病、由促黃體生成激素(LH)分泌不足或黃體期缺陷導致的不孕和不育；以及心血管疾病、心律失常、心肌梗塞后或慢性心力衰竭。特別的，本發(fā)明涉及使用本文中所述藥物治療被診斷患有或患有通過NPYY2活性介導的疾病、紊亂或病癥的個體的方法，例如焦慮和酗酒。在該方法的某些優(yōu)選的實施方案中，所述疾病、紊亂或醫(yī)學病癥選自焦慮障礙和抑郁、需要治療受損的哺乳動物神經(jīng)組織的病癥、對通過施用神經(jīng)營養(yǎng)因子的治療有響應的病癥、神經(jīng)障礙、骨丟失、物質相關疾病、睡眠/醒來障礙、諸如心律失常、心肌梗塞后或心力衰竭的心血管疾病、肥胖、肥胖相關疾病和包括不孕和不育在內(nèi)的與內(nèi)分泌功能有關的病癥。此外，本發(fā)明的物質可用于預防、治療完全或部分由NPYY2受體介導的胃腸道病癥或延遲其進展。胃腸道病癥包括胃食管返流病(GERD)、特發(fā)性和糖尿病性胃輕癱、手術后腸梗阻和功能性胃腸道病癥(reiD)。GERD定義為食管中異常返流產(chǎn)生的慢性癥狀或粘膜損傷，其通常是由于食管和胃之間屏障的暫時或永久性改變。胃輕癱，亦稱為胃排空延遲，是包括胃輕癱(局部麻痹)的醫(yī)學病癥，導致食物在胃中保留比正常情況下更長的時間，通常伴有不舒服的感覺。手術后腸梗阻定義為腹部外科手術后由于GI蠕動的臨時性損傷導致腸內(nèi)容物難以通過后續(xù)通道。reiD定義為與使用常規(guī)診斷方法無器官原因的腹部癥狀相關的慢性或復發(fā)病癥。許多reiD中的主要癥狀是內(nèi)臟痛和/或不舒服。reiD包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼熱(GERD的亞組)、與便秘和/或腹瀉相關的腸易激綜合征(IBS)、功能性胃氣脹、功能性腹瀉、慢性便秘、膽管功能性障礙和根據(jù)Gut1999；Vol.45Suppl.II.的其他病癥。本發(fā)明的物質可用于預防上述提到的病癥和紊亂。本發(fā)明的物質可用于治療上述提到的病癥和紊亂。本發(fā)明的物質可用于延遲上述提到的病癥和紊亂的進程。本發(fā)明的物質在治療上述提到的紊亂中的用途可在一些標準試驗中驗證，包括以下給出的那些根據(jù)Stakeberg,J.禾口Lehmann,A.Neurogastroenterol.Mot.(1999)11125-132,本發(fā)明的物質在GERD中的活性可在測量狗的胃擴張誘導的暫時食管下端括約肌松弛(TLESR)的標準模型中加以證實，在劑量為約0.03至約10mg/kg，腹腔、皮下或口服施用，選定的本發(fā)明物質可減少TLESR的發(fā)生。本發(fā)明的物質在胃輕癱中的活性可在例如使用呼吸試驗(根據(jù)SchoonjansR.等的方法學，Neurogastroenterol.Mot.(2002)14:287-293)或近紅外熒光成像(根據(jù)Gremlich等的方法學，J.Mol.Imaging(2004)3303-311)測量胃排空的標準模型中加以證實。在劑量為約0.03至約10mg/kg，腹腔、皮下或口服施用，選定的本發(fā)明的物質可增加小鼠、大鼠或狗的胃排空。本發(fā)明的物質在功能性消化不良中的活性可通過在大鼠中評價空腹胃音和進餐后胃適應的模型加以證實，其通過在食物輸注時測量胃內(nèi)壓進行評價(根據(jù)JanssenP.等的方法學，ScandJ.Gastroenterology(2007)43:34_43)。在劑量為約0.03至約10mg/kg,腹腔、皮下或口服施用，選定的本發(fā)明的物質可降低食物輸注時的胃壓。此外，本發(fā)明的物質在功能性消化不良中的活性可通過在狗中評價空腹胃音和進餐后胃適應的模型加以證實(根據(jù)Lei等的方法學，Dig.Dis.Sci.(2005)50:2134_40)。在劑量為約0.03至約10mg/kg，口服施用，選定的本發(fā)明的物質可增加空腹條件下的胃容量，表征為胃音減少。本發(fā)明的物質在手術后腸梗阻中的活性可通過在腹部外科手術后測量胃腸蠕動的標準模型中評價(根據(jù)Huge,Α.等人的方法學，J.Surg.Res(1998)74:112_118)。劑量為約0.03至約10mg/kg，腹腔、皮下或口服施用，與賦形劑/安慰劑治療相比，選定的本發(fā)明物質可誘導胃腸蠕動更快恢復。用于上述提到的適應癥時，適宜的劑量依賴于例如所采用的化合物、宿主、給藥模式和病癥、紊亂或疾病的性質和嚴重性而不同。然而，通常推薦以約0.1至約100、優(yōu)選約1至約50mg/動物體重的日劑量即可在動物中獲得滿意的結果。在大型哺乳動物中，例如人，給出的日劑量范圍為約10至約2000、優(yōu)選約10至約200mg本發(fā)明的物質，其通過例如最多一天四次的分份劑量或持續(xù)釋放形式方便的施用。本發(fā)明的物質可通過任何常規(guī)途徑施用，尤其是腸內(nèi)、優(yōu)選口服，例如以片劑或膠囊的形式；或腸胃外，例如以注射溶液或混懸液的形式。根據(jù)前文所述，在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的物質，例如用于治療或預防可通過NPYY2受體調節(jié)或介導的病癥、紊亂或疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的物質作為藥物中活性成分的用途，例如用于治療或預防可通過NPYY2受體調節(jié)或介導的病癥、紊亂或疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的本發(fā)明的物質和至少一種藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可通過常規(guī)方法制備。單位劑型含有例如約1至約1000、優(yōu)選約1至約500mg本發(fā)明的物質。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的物質在制備治療或預防可通過NPYY2受體調節(jié)或介導的病癥、紊亂或疾病的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及在需要所述治療的個體中治療或預防可通過NPYY2受體調節(jié)或介導的病癥、紊亂或疾病的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的本發(fā)明的物質。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自包括(a)有效量的選自式I或Γ的化合物及其可藥用鹽、可藥用前藥和藥用活性代謝產(chǎn)物的物質；以及(b)可藥用的賦形劑。在根據(jù)本發(fā)明的治療方法中，有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的物質被施用至患有或診斷為具有所述的疾病、紊亂或病癥的個體?！坝行Я俊北硎咀阋栽谛枰鲋委煹幕颊咧衅毡楂@得所需的治療或預防效果的量或劑量。本發(fā)明的物質的有效量或劑量可通過常規(guī)方法，例如建模、劑量擴大研究或臨床試驗確定，并且考慮常規(guī)因素，例如施用或藥物遞送的模式或途徑，所述試劑的藥代動力學，疾病、紊亂或病癥的嚴重性和原因，個體先前或正進行的治療，個體的健康狀況和對藥物的反應，以及治療醫(yī)生的判斷。示范性的劑量范圍為約0.001至約200mg物質/kg個體體重/天，優(yōu)選約0.05至約100mg/kg/天，或至約35mg/kg/天，以單次或分份劑量單位施用(例如BID、TID、0ID)。對于70kg的人，適當劑量的示范性范圍為約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。一旦開始改善患者的疾病、紊亂或病癥，可調節(jié)劑量用于預防或維持性治療。例如，劑量或施用的頻率或兩者可作為癥狀的函數(shù)減少至一定水平，該水平下所需的治療或預防效果能得以維持。當然，如果癥狀減輕至合適的水平，治療也可以停止。然而，基于任何癥狀的復發(fā)，患者可能需要長期的間歇治療。本發(fā)明的物質可單獨施用或與其他能有效治療或預防例如上文提到的病癥、紊亂或疾病的藥物組合施用。這些藥物組合可以是單位劑型的形式，其中每個單位劑量包含預定量的兩種成分以及至少一種藥用載體或稀釋劑。或者，所述組合可以是分開含有兩種成分的包裝，例如用于伴隨或分開施用兩種活性劑的包裝或分配器裝置，其中所述試劑分開放置。在另一方面，本發(fā)明涉及這類藥物組合產(chǎn)品。另外的化合物可與式I或Γ的化合物分開共同施用，或作為另外的活性成分與所述物質一起在本發(fā)明的藥物組合物中共同施用。在一個示范性的實施方案中，另外的活性化合物是已知或發(fā)現(xiàn)能有效治療由NPYΥ2活性介導的病癥、紊亂或疾病的那些，例如另一種NPYΥ2調節(jié)劑或針對其他與特定病癥、紊亂或疾病相關的靶點的化合物。所述組合可增加功效(例如在組合中包含能促進本發(fā)明的物質效力的化合物)、減少一種或多種副反應，或減少本發(fā)明的物質需要的劑量。在一個示范性實施方案中，本發(fā)明的組合物可含有一種或多種另外的活性成分，其選自抗焦慮劑、抗抑郁劑和安眠藥。本發(fā)明的物質可單獨或與一種或多種其他活性成分組合使用以配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含(a)有效量的至少一種本發(fā)明的物質；以及(b)可藥用的賦形劑?！翱伤幱玫馁x形劑”是指無毒、生物相容的或沒有生物學上不適合施用于個體的問題的物質，例如惰性物質，其被加入到藥物組合物中或用作溶媒、載體或稀釋劑，以幫助藥物給藥并且與藥物相容。賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。含有一個或多個劑量單位的藥用物質的藥物組合物的遞送形式可使用適當?shù)乃幱觅x形劑和本領域技術人員現(xiàn)在或以后可獲知的配制技術制備。所述組合物可以本發(fā)明的方法通過口服、腸胃外、直腸、局部或眼部途徑給藥或吸入施用。所述制劑可以是片劑、膠囊、小藥囊、糖錠劑、粉劑、顆粒、錠劑、用于重構的粉末、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選的，所述組合物配制成用于靜脈輸注、局部施用或口服施用的形式?？诜┯脮r，本發(fā)明的化合物可以片劑或膠囊形式，或以溶液、乳劑或混懸液的形式提供。為制備口服組合物，所述物質可進行配制，以產(chǎn)生例如約0.05至約50mg/kg/天，或約0.05至約20mg/kg/天，或約0.1至約10mg/kg/天的劑量?？诜瑒┛砂ㄅc可藥用賦形劑諸如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、增甜齊U、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的活性成分。適當?shù)亩栊蕴畛鋭┌ㄌ妓徕c和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示范性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯酮(PVP)、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和海藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑如果存在的話，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，所述片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延遲胃腸道內(nèi)的吸收，或可以用腸溶包衣材料進行包衣。用于口服的膠囊包括硬和軟明膠膠囊。為制備硬明膠膠囊，可將活性成分與固體、半固體或液體的稀釋劑混合。軟明膠膠囊可通過將活性成分與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合制備。用于口服施用的液體可以是混懸液、溶液、乳劑或糖漿劑的形式，或可以提供與水或其他適當溶媒在使用前重構的干燥產(chǎn)品。所述液體組合物可任選含有可藥用的賦形劑，例如助懸劑(例如山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠等)；非水性溶媒，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；濕潤劑，例如卵磷脂；以及如果需要的話，矯味劑或著色劑。本發(fā)明的物質還可通過非口服途徑施用。例如，所述組合物可配制成栓劑用于直腸施用。對于包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑的腸胃外使用，本發(fā)明的物質可以無菌水溶液或混懸液的形式提供，其緩沖至適當?shù)腜H和等滲性，或以腸胃外可接受的油形式提{共。適當?shù)乃匀苊桨指袢芤汉偷葷B氯化鈉。這些形式可以單位劑量形式例如一次性安瓿注射器的形式、多劑量形式例如可以抽取適當劑量的小瓶形式、或以能用于制備注射制劑的固體形式或預濃縮形式提供。示范性的輸液劑量范圍為約1至1000μg/kg/分鐘的與藥用載體混合的試劑，其輸液時間為數(shù)分鐘至數(shù)天。局部施用時，所述物質可與藥用載體以約0.至約10%的藥物相對于溶媒的濃度混合。另一種施用本發(fā)明的物質的方式可利用貼劑以進行透皮給藥?；蛘?，藥物可以本發(fā)明的方法通過經(jīng)鼻或經(jīng)口吸入施用。例如以還含有適當載體的噴霧劑形式。可用于本發(fā)明方法的示范性物質現(xiàn)通過參考下文其一般制備的說明性合成方案和隨后的具體實施例進行描述。本領域技術人員將會認識到，為獲得本文中不同的化合物，可適當選擇原材料，使得最終需要的取代基得以通過反應流程攜帶以產(chǎn)生所需產(chǎn)物，并在適宜時進行保護或不保護?；蛘撸赡苄枰蚱谕捎迷谧罱K所需的取代基的位置上通過反應流程加上適當?shù)幕鶊F，并在適宜時用所期望的取代基替換。除非另外說明，所述變量參照上文的式I或Γ的定義。測定方法膜的制備使用表達重組人NPYΥ2受體的CH0-C4細胞制備用于GTPyS測定的膜。細胞在15-cm(225cm2)組織培養(yǎng)板上生長至80-95%匯合。抽吸培養(yǎng)基后，細胞用18ml冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌2次，刮下并混懸于預冷離心管內(nèi)3ml冰冷的PBS中。每個培養(yǎng)板用2ml冰冷的PBS清洗，清洗液與之前的PBS細胞混懸液合并。將從5_7個板收集的細胞在10'OOOrpm(12'OOOg)下在4°C離心5分鐘，采用SorvallRC5B離心機，使用SS34轉子。通過渦旋(2-5秒)將細胞沉淀物再次混懸于5ml冰冷的緩沖液中(20mMHEPES,IOmMEDTA；pH7.4)，使用Polytron勻漿(步驟4，20-30秒)，隨后加入冰冷的緩沖液至25ml。混懸液再次于4°C下在18'OOOrpm(39'OOOg)離心20分鐘，將沉淀通過渦旋(2-5秒)再懸浮于5ml冰冷的緩沖液中(20mMHEPES，0.ImMEDTA；pH7.4)，使用Polytron勻漿(步驟4，10秒)，隨后加入冰冷的緩沖液至25ml。隨后將混懸液第三次于4°C下在18'OOOrpm(39'OOOg)離心20分鐘，將沉淀通過渦旋(5_8秒)再懸浮于Iml冰冷的緩沖液中(20mMHEPES，0.ImMEDTA；pH7.4)，合并2-5個再懸浮的沉淀，用Polytron勻漿(步驟4，15-25秒)，取少量試樣(20-50μ1)使用CoomassiePlusProteinAssay試劑(Pierce)進行蛋白檢測，使用BSA作為標準物。將膜混懸液等分至預冷(在干冰上)的Eppendorf管中(0.25-lml/管，提供約0.5-2mg膜蛋白/管)。冷凍沉淀物，于-80°C下儲存。閃爍迫近[35S]GTPγS結合測試將來自表達重組人NPYY2受體的CH0-C4細胞的冷凍膜(2mg，4塊96孔板)在冰上解凍。將解凍的膜吸入IOml測定緩沖液中(20mMHEPES,IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，pH7.4)，使用Polytron短暫勻漿。最終測試混合物在96孔微量滴定板(IsoplateWallac，PerkinElmer)中制備。終體積為250μ1/孔的測試混合物組成如下20mMHEPES,IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，pH7.4，30μMGDP,lmg/mlBSA(新鮮加入)，5μg膜蛋白，1.5mg麥胚凝集素SPA珠(Amersham)，0.45nM[35SjGTPyS(Amersham,SJ1308,lOOOCi/mmol，穩(wěn)定溶液)，以及適當濃度的測試化合物(激動劑和/或拮抗劑)。樣品在室溫下振蕩孵育90分鐘，隨后在室溫下于Eppendorf5804離心機中以2700rpm離心10分鐘，沉淀SPA珠。60分鐘后在TopCount(Canberra)中對培養(yǎng)板計數(shù)。在無激動劑(NPY)時測定基礎[35S]GTPγS結合，在過量(10μM)未標記的GTPγS(Sigma)存在下測定非特異性結合。非特異性結合不超過基礎結合的10%，因此未從試驗數(shù)據(jù)中扣除。測定拮抗劑對0.5nMNPY-刺激的[35S]GTPyS結合的抑制。使用GraphPadPrism軟件(4.0版本，GraphPad軟件公司，CA，USA)通過非線性回歸分析拮抗劑的抑制曲線。為說明本發(fā)明，引入以下實施例。這些實施例并不限制本發(fā)明。它們僅表示給出了實施本發(fā)明的方法。本領域技術人員可找到其他實施本發(fā)明的方法，其對于他們是顯而易見的。但是，那些方法被視為涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外指出，否則實施例中所用的材料是從容易獲得的商業(yè)來源獲得，或由本領域技術人員通過已知的標準方法合成。以下給出了所用的縮寫列表Boc叔丁氧羰基DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DMFN，N，-二甲基甲酰胺LC液相色譜r.t.保留時間(LC/MS)RT室溫TFA三氟乙酸THF四氫呋喃HPLC特征與GilsonUV/VIS152檢測器偶聯(lián)的Gilson331泵，F(xiàn)inniganAQA色譜儀(ESI)，50μL環(huán)進樣閥和WatersXTerraMSC183.5μm4.6x50mm柱，流動相為水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA梯度95/5到10/90，歷經(jīng)8分鐘，流速1.5mL/分。實施例1.1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]_3_(3，5_二甲基-異<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步驟a4-(2_氰基_4_硝基-苯基)_哌嗪甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向I-Boc-哌嗪(5.61g,30.Immo1)和碳酸鉀(4.2g,1當量)在DMF(50mL)中的混合物內(nèi)加入2-氟-5-硝基-芐腈(5.Og,1.O當量)。將所得混合物在50°C下攪拌2小時。將混合物倒入水中，過濾所得沉淀，用水洗滌。高真空干燥后，獲得黃色固體狀的4-(2_氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.66g，產(chǎn)率86.6%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間6.22分，274.2[M+H+CH3CN_Boc]步驟b5-硝基-2-哌嗪-1-基-芐腈TFA鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將4-(2-氰基-4-硝基-苯基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.5g，25.6mmol)溶于DCM/TFA(10/l，55mL)中，所得溶液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物至約10mL，隨后加入IOOmLEt20。過濾所得沉淀，用乙醚洗滌。高真空干燥后，獲得米色固體狀的5-硝基-2-哌嗪-1-基-芐腈TFA鹽(8.2g，產(chǎn)率97.1%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間3.06分，274.2[M+H+CH3CN]步驟c2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5_硝基-芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在室溫下攪拌5-硝基-2-哌嗪-1-基-芐腈TFA鹽(800mg，2.42mmol)、溴二苯甲烷(672mg，1.1當量)和碳酸鉀(744mg，2.2當量)在DMF(20mL)中的混合物16小時。將混合物倒入水中，過濾所得固體，用水洗滌后溶于DCM中。用硫酸鈉干燥有機相，隨后真空濃縮獲得粗制棕黃色粉末。將該粗制粉末在戊烷中超聲處理，隨后過濾所得沉淀，用戊烷洗滌。高真空干燥后，獲得黃棕色固體狀的2-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-芐腈(700mg,產(chǎn)率72.5%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間4.84分，399.2[M+H]步驟d:5_氨基-2-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)_芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-芐腈(700mg，1.76mmol)和氯化錫水合物(2.38g，6當量)在Et0H/Ac0Et(l/l，20mL)中的混合物回流4小時。將混合物倒入水中，通過添加飽和的NaHCO3溶液將pH值調節(jié)至pH9。水相用AcOEt萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗的紅色油。將該油在戊烷/乙醚(1/1)中超聲處理，過濾所得沉淀，用戊烷/乙醚(1/1)洗滌。高真空干燥后，獲得米-粉色固體狀的5-氨基-2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_芐腈(560mg，產(chǎn)率86.5%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間4.02分，369.2[M+H]步驟e1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪基)_3_氰基-苯基]-3-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>室溫下將5-氨基-2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-芐腈(150mg，0.40mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯(55mg，1當量)在DCE(IOmL)中的混合物攪拌2小時。向混合物中加入2N的NaOH，分離有機相。水相用DCM萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得棕色粉末。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/Me0H+10%NH4OH(100-90/10)作為溶劑系統(tǒng)。純化后獲得白色粉末狀的1-[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲(89mg，產(chǎn)率43%)。LC/MS保留時間4.38分，507.5[M+H]實施例2.四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>室溫下將實施例1的步驟d(150mg，0.40mmol)和DCC(277mg，3.3當量)在DCE(IOmL)中的混合物攪拌1小時。隨后加入四氫_3_呋喃甲酸(156mg，3.3當量)，所得混合物在室溫下攪拌16小時。向混合物中加入2N的NaOH，分離有機相，水相用DCM萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得米棕色的粉末。在AcOEt/乙醚(1/1)中超聲處理該粗粉末，過濾所得沉淀，用乙醚洗滌。高真空干燥后，獲得白色粉末狀的四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺(96mg，產(chǎn)率50.5%)。LC/MS保留時間4.17分，467.5[M+H]實施例3.N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪基)_3_氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺室溫下將實施例1的步驟d(150mg，0.40mmol)和DCC(277mg，3.3當量)在DCE(IOmL)中的混合物攪拌1小時。隨后，加入2-乙基丁酸(156mg，3.3當量)，將所得混合物在室溫下攪拌16小時。向混合物中加入2N的NaOH，分離有機相，水相用DCM萃取，合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粉色粉末。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH(100-95/5)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得白色粉末狀的N_[4_(4_二苯甲基-哌嗪-I-基)-3-氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺(36mg，產(chǎn)率19%)。LC/MS保留時間4.61分，467.4[M+H]實施例4.1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_3_氟-苯基]_3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲原材料4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺根據(jù)實施例1步驟a至d制備，用3，4-二氟-硝基苯代替2-氟-5-硝基-芐腈。合成類似于實施例1步驟e，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(150mg,0.415mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯開始。獲得白色粉末狀的1-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]_3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)_脲(163mg，產(chǎn)率78.6%)。LC/MS保留時間4.28分，499.6[M+H]實施例5.四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氰基-苯基]-酰胺合成類似于實施例2，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(150mg，0.415mmol)和四氫_3_呋喃甲酸開始。獲得白色粉末狀的四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氰基-苯基]-酰胺(117mg，產(chǎn)率61.4%)。LC/MS保留時間4.17分，460.4[M+H]實施例6.N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]_2_乙基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>合成類似于實施例3，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(150mg，0.415mmol)和2-乙基丁酸開始。獲得白色粉末狀的N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]_2_乙基-丁酰胺(75mg，產(chǎn)率39.3%)。LC/MS保留時間4.74分，460.4[M+H]實施例7.l-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)_甲基]-哌嗪-1-基}-3_氰基-苯基)-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟a:2_{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪基}_5_硝基-芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在50°C下將1-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪(5.(^，17.3讓01)、2-氟-5-硝基-芐腈(2.88g，1.0當量)和碳酸鉀(2.64g，1.1當量)在DMF(50mL)中的混合物攪拌2小時。將混合物倒入水中，過濾沉淀，用水洗滌后溶于DCM中。用硫酸鈉干燥有機相，隨后真空濃縮獲得微紅色膠。將該膠在DCM/己烷(2/8)中超聲處理，隨后過濾沉淀，用己烷洗滌。高真空干燥后，獲得赭石色固體狀的2-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-5-硝基_芐腈(5.Sg,產(chǎn)率77%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間5.33分，435.3[M+H]步驟b:5_氨基-2-{4-[二-(4-氟-苯基)_甲基]-哌嗪基}_芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>合成類似于實施例1步驟d。獲得淡粉色粉末狀的5-氨基-2-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-芐腈(4.5g，產(chǎn)率83.3%)。LC/MS保留時間4.38分，405.3[M+H]步驟c1-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}_3_氰基-苯基)-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲尸OF合成類似于實施例1步驟e，從5-氨基_2_{4_[二-(4_氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}_芐腈(250mg，0.62mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯開始。獲得淡粉色粉末狀的1-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪基}_3_氰基-苯基)-3-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲(220mg，產(chǎn)率65.6%)。LC/MS保留時間5.03分，543.5[M+H]實施例8.1-(4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)_3_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲F原材料4-{4-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯胺根據(jù)實施例7步驟a-b制備，使用3，4-二氟-硝基苯代替2-氟-5-硝基-芐腈。合成類似于實施例1步驟e，從4-{4_[二_(4_氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯胺(250mg，0.63mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯開始。獲得灰白色粉末狀的標題化合物(225mg，產(chǎn)率66.8%)。LC/MS保留時間5.00分，536.6[M+H]實施例9.3，5-二甲基_異噁唑-4-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_3_氟-苯基]-酰胺向4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺(140mg，0.39mmol)和三乙胺(0.103mL,1.96當量)在DCE(IOmL)中的混合物內(nèi)加入3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酰氯(75mg，1.2當量，由3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸與草酰氯在DMF催化下，在DCM中反應制備)。所得混合物在室溫下攪拌2小時，加入2NNaOH，水相用DCM萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗的米色粉末。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，使用己烷/DCM(100/0-50/50)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得白色粉末狀的3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺(66mg，產(chǎn)率35%)。LC/MS保留時間4.80分，485.3[M+H]實施例10.N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-甲基-煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>合成類似于實施例9，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(150mg，0.41mmol)和2-甲基煙酸開始。獲得白色粉末狀的N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_3_氟-苯基]_2_甲基-煙酰胺(55mg，產(chǎn)率27.6%)。LC/MS保留時間4.07分，481.1[M+H]實施例11.1-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[4_(4_二苯甲基-哌嗪基)_3_氟-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>合成類似于實施例9，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(200mg，0.55mmol)和1-甲基吡咯-2-甲酸開始。獲得米色粉末狀的1-甲基-IH-吡咯-2-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺(181mg，產(chǎn)率69.8%)。LC/MS保留時間4.96分，469.3[M+H]實施例12.2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[4_(4_二苯甲基-哌嗪基)_3_氟-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>合成類似于實施例9，從4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3_氟-苯胺(200mg，0.55mmol)和1-甲基-IH-吡唑~5~甲酸開始。獲得淡粉色粉末狀的2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[4_(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺(178mg，產(chǎn)率68.5%)。LC/MS保留時間4.69分，470.3[M+H]實施例13.1-[4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氰基-苯基]-3_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>步驟a2-(4-二苯甲基-哌啶基)_5_硝基-芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在50°C下將4-二苯甲基-哌啶鹽酸鹽(2.2g，7.64mmol)、2-氟-5-硝基-芐腈(1.77g,1.4當量)和碳酸鉀(2.72g，2.55當量)在DMF(25mL)中的混合物攪拌2小時。用水終止混合物反應，通過加入2N的NaOH調節(jié)pH至9_10。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗的橙色油(5.lg)。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用己烷/AcOEt(100/0-50/50)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得橙色粉末狀的2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-芐腈(2.54g，產(chǎn)率83.6%)。LC/MS保留時間5.78分，398.3[M+H]梯度從50%到100%B步驟b:5_氨基-2-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)_芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>合成類似于實施例1步驟d，從2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-芐腈(2.5g，6.28mmol)開始。獲得米棕色粉末狀的5-氨基-2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)_芐腈(2.2g，產(chǎn)率95%)。LC/MS保留時間6.10分，368.2[M+H]步驟c1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)_3_氰基-苯基]-3-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>合成類似于實施例1步驟e，從5-氨基_2_(4_二苯甲基-哌啶基)_芐腈(230mg,0.63mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯開始。獲得白色粉末狀的1-[4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氰基-苯基]_3_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲(255mg，產(chǎn)率80.6%)。LC/MS保留時間6.97分，506.4[M+H]實施例14.四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氰基-苯基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>合成類似于實施例9，從5-氨基-2-(4-二苯甲基-哌啶基)_芐腈(230mg，0.63mmol)和四氫_3_呋喃甲酸開始。獲得白色粉末狀的四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氰基-苯基]-酰胺(192mg，產(chǎn)率76%)。LC/MS保留時間6.18分，466.4[M+H]實施例15.N-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>合成類似于實施例9，從5-氨基-2-(4-二苯甲基-哌啶基)_芐腈(230mg，0.63mmol)和2-乙基-丁酰氯開始。獲得白色粉末狀的N-[4_(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氰基-苯基]-2-乙基-丁酰胺(206mg，產(chǎn)率71%)。LC/MS保留時間7.01分，466.4[M+H]實施例16.1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲步驟a4-二苯甲基-1-(2_氟_4_硝基-苯基)_哌啶C^Ohhc'+FxyNo^______^C^o^°2合成類似于實施例13步驟a，從4_二苯甲基-哌啶鹽酸鹽(2.6g，9.03mmol)和3，4-二氟-硝基苯開始。獲得橙黃色粉末狀的4-二苯甲基-l-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌啶(2.9g，產(chǎn)率82.2%)。LC/MS保留時間6.16分，391.3[M+H]梯度從50%到100%B步驟b4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯胺fVjnVno2Fv=rN/NH2O^Oxx一On^OO合成類似于實施例1步驟d，從4-二苯甲基-l-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌啶(2.8g，7.17mmol)開始。獲得黃色粉末狀的4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯胺(2.04g,產(chǎn)率79%)。LC/MS保留時間6.01分，361.2[M+H]步驟c1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>合成類似于實施例1步驟e，從4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氟-苯胺(230mg,0.64mmol)和3，5-二甲基異噁唑-4-基異氰酸酯開始。獲得白色粉末狀的1-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]_3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)_脲(182mg，產(chǎn)率57.2%)。LC/MS保留時間6.11分，499.4[M+H]實施例17.四氫呋喃-3-甲酸[4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺合成類似于實施例9，從4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氟-苯胺(230mg，0.64mmol)和四氫_3_呋喃甲酸開始。獲得白色粉末狀的四氫呋喃-3-甲酸[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-酰胺(172mg，產(chǎn)率58.8%)。LC/MS保留時間6.82分，459.4[M+H]實施例18.N-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]_2_乙基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>合成類似于實施例9，從4-(4_二苯甲基-哌啶-1-基)-3_氟-苯胺(200mg，0.56mmol)和2-乙基-丁酰氯開始。獲得白色粉末狀的N-[4-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)_3_氟-苯基]_2_乙基-丁酰胺(152mg，產(chǎn)率59.7%)。LC/MS保留時間6.83分，459.4[M+H]實施例19.5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-乙基-丙基)_6_氟-IH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>步驟a5-(4_二苯甲基-哌嗪基)_4_氟_2_硝基-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在50°C下將單-二苯甲基哌嗪(2.6g，10.3mmol)、4，5-二氟-2-硝基苯胺(1.97g，1.1當量)和碳酸鉀(2.16g，1.5當量)在DMF(25mL)中的混合物攪拌2小時。用水終止混合物反應，通過加入2N的NaOH調節(jié)pH至9_10。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗的橙色油。將該油在Et20/己烷中超聲處理，過濾所得沉淀，用己烷洗滌。高真空干燥獲得橙色粉末狀的5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-硝基-苯胺(3.3g，產(chǎn)率78.8%)。LC/MS保留時間4.82分，407.2[M+H]步驟b.N-[5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_4_氟_2_硝基-苯基]_2_乙基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>合成類似于實施例9，從5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)_4_氟_2_硝基-苯胺(500mg,1.23mmol)和2-乙基-丁酰氯開始。獲得黃色粉末狀的N-[5_(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4_氟-2-硝基-苯基]-2-乙基-丁酰胺(450mg，產(chǎn)率72.5%)。LC/MS保留時間5.52分，505.4[M+H]步驟c:5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(l-乙基-丙基)_6_氟_1Η_苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將N-[5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4_氟_2_硝基-苯基]_2_乙基-丁酰胺(200mg,0.4mmol)和氯化錫水合物(537mg，6當量)在Et0H(20mL)中的混合物回流48小時，真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用水溶解，通過加入2N的NaOH將水溶液調節(jié)至pH9_10。水相用AcOEt萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗制棕色固體。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH(100/0-90/10)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得米色粉末狀的5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-乙基-丙基)-6-氟-IH-苯并咪唑(60mg，產(chǎn)率33.2%)οLC/MS保留時間4.22分，457.4[M+H]實施例20.5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)_6_氟_2_(四氫呋喃_3_基)-IH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>合成類似于實施例19步驟b和c，從5-(4-二苯甲基-哌嗪基)_4_氟_2_硝基_苯胺和四氫-3-呋喃甲酸開始。獲得米色粉末狀的5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-6_氟_2_(四氫呋喃-3-基)-IH-苯并咪唑(67mg,產(chǎn)率41%)LC/MS保留時間3.88分，457.4[M+H]實施例21.5-(4-二苯甲基-哌嗪基)_2_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-6-氟-IH-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>合成類似于實施例19步驟b和c，從5-(4-二苯甲基-哌嗪基)_4_氟_2_硝基-苯胺和3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸開始。獲得白色粉末狀的5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-6_氟_2-(四氫呋喃-3-基)-IH-苯并咪唑(48mg,產(chǎn)率41%)LC/MS保留時間4·33分，482.4[Μ+Η]實施例22.[5-(4-二苯甲基-哌嗪基)_6_氟-IH-苯并咪唑_2_基]-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>步驟a:4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-氟-苯-1，2-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>合成類似于實施例1步驟d，從5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-4-氟_2_硝基-苯胺(800mg,1.97mmol)開始。獲得米色粉末狀的4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-氟-苯-1，2-二胺(495mg，產(chǎn)率66.8%)。LC/MS保留時間3.69分，377.3[M+H]步驟b1-[2-氨基-4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-氟-苯基]_3_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-硫脲澤—^澤Cn每Λ專在0°C下向4-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-5_氟-苯_1，2_二胺(240mg，0.64mmol)在乙腈(IOmL)中的溶液中滴加3，5-二甲基-4-異噁唑基異硫氰酸酯(98.3mg,1.0當量)在ImL乙腈中的溶液。隨后將所述混合物在室溫下攪拌6小時。真空除去溶劑，混合物用AcOEt溶解。有機相用2N的NaOH、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得320mg橘紅色的粗制油。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用己烷/AcOEt(100/0-0/100)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得米色粉末狀的1-[2_氨基-4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-氟-苯基]-3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-硫脲(226mg，產(chǎn)率66.8%)。LC/MS保留時間4.33分，531.4[M+H]步驟c[5-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-6-氟-IH-苯并咪唑_2_基]-(3，5_二甲基_異噁唑-4-基)-胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將1-[2-氨基-4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-氟-苯基]_3_(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-硫脲(226mg，0.32mmol)、HgO(184mg，2.66當量)、硫(2.73mg，0.26當量)在EtOH中的混合物回流5小時，隨后，加入ImL三乙胺，繼續(xù)回流混合物16小時。冷卻混合物，用硅藻土層過濾，真空濃縮溶劑獲得紅棕色的油。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(GilsonTrilutionLC，柱=SunFireC18，30x100mm，5um，洗脫液水(+0.1%TFA)/乙腈(+0.1%TFA)從85/15到65/35，16分鐘；流速50mL/分)。將流分濃縮和凍干后，獲得米色粉末狀的[5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-6-氟-IH-苯并咪唑-2-基]-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-胺三氟乙酸鹽(20mg，產(chǎn)率10.3%)οLC/MS保留時間4.09分，497.4[M+H]實施例23.5-(4-二苯甲基-哌嗪基)_6_氟-IH-苯并咪唑_2_基]_(1_乙基-丙基)_胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>合成類似于實施例22步驟b和c，從4-(4-二苯甲基-哌嗪基)_5_氟-苯_1，2-二胺(240mg，0.64mmol)和3-戊基異硫氰酸酯開始。獲得棕色粉末狀的5-(4_二苯甲基-哌嗪-1-基)-6_氟-IH-苯并咪唑-2-基]-(1-乙基-丙基)_胺三氟乙酸鹽(31.9mg，產(chǎn)率11.8%)。LC/MS保留時間3.94分，472.4[M+H]實施例24.N-{4-[4_(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶基]-3-氟-苯基}_2_乙基_丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟a4-(羥基-二-吡啶_2_基-甲基)-哌啶甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在-70°C下，將nBuLi(1.6M在己烷中的溶液，99mL，2.5當量)滴加至2_溴吡啶(15.4mL，2.5當量)在THF(50mL)中的溶液中。在_70°C下攪拌混合物1小時后，力口入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯(16.3g，63.3mmol)在THF中的溶液。將混合物在-70°C保持1小時，然后回復至室溫，隨后回流混合物3天。將所述混合物倒入飽和的NH4Cl水溶液中，水相用AcOEt萃取。合并有機相，用水、2N的NaOH和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得28g粗制棕色油。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用己烷/AcOEt(100/0-60/40)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得橙色油狀的4-(羥基-二-吡啶-2-基-甲基)_哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.4g，產(chǎn)率40%)0LC/MS保留時間4.02分，370.1[M+H]步驟b哌啶-4-基-二-吡啶-2-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>室溫下將4-(羥基-二-吡啶-2-基-甲基)_哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.4g，25.4mmol)在10%TFA/DCM中的混合物攪拌40小時。真空除去溶劑，加入水。通過加入30%的NaOH將pH調節(jié)至pH9_10，水相用DCM萃取，合并有機相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得6g粗制棕色油。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH+lO%NH4OH(100-80/20)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得黃色油狀的哌啶_4_基-二-吡啶-2-基-甲醇(4.13g，產(chǎn)率60%)。LC/MS保留時間0.54分，270[M+H]步驟c哌啶-4-基-二-吡啶-2-基-甲烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>室溫下將哌啶-4-基-二-吡啶-2-基-甲醇(3.Og,11.Immol)在SOCl2(16.3mL)中的混合物攪拌20小時。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用AcOH稀釋，加入鋅粉(2.98，4當量)。將所得混合物在100°C下攪拌3天。真空除去溶劑，加入水。通過加入2N的NaOH將pH調節(jié)至PH9-10。過濾除去不容物，水相用AcOEt萃取。合并有機相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得1.94g(69%產(chǎn)率)棕色油狀的哌啶-4-基-二-吡啶-2-基-甲烷，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間0.54分，254[M+H]步驟d:4_(二-吡啶-2-基-甲基)-1-(2-氟_4_硝基-苯基)_哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在50°C下將哌啶-4-基-二-吡啶-2-基-甲烷(1.16g，4.58mmol)、3，4_二氟硝基苯(0.80g,1.1當量)和碳酸鉀(0.94g，1.5當量)在DMF(50mL)中的混合物攪拌2小時。將混合物倒入水中，水相用AcOEt萃取。合并有機相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得2.36g粗制黃色油。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH(100-95/5)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得黃色油狀的4-(二-吡啶-2-基-甲基)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌啶(1.17g，產(chǎn)率65%)。LC/MS保留時間4.29分，393.1[M+H]步驟e:4-[4_(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將4_(二-卩比啶-2-基-甲基)-1-(2_氟-4-硝基-苯基)_哌啶(1.17g,2.98mmol)和氯化錫二水合物(3.36g，5當量)在EtOH中的混合物回流2小時。真空除去溶劑，加入水。通過加入2N的NaOH調節(jié)pH至pH9_10，水相用AcOEt萃取，合并有機相，用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得0.9g粗制黃色油。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH(100-90/10)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得米色固體狀的4_[4_(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯胺(0.55g，產(chǎn)率51%)。LC/MS保留時間2.93分，363.1[M+H]步驟f=N-{4-[4-(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶基]_3_氟-苯基}_2_乙基_丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向4-[4_(二-吡啶-2-基-甲基)_哌啶-I-基]-3-氟-苯胺(150mg，0.4mmol)禾口TEA(0.087mL,1.5當量)在DCE中的溶液中加入2-乙基-丁酰氯(0.068mL,1.2當量)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。有機相用2N的NaOH洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮為粗制米色固體(185mg)。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/MeOH(100-90/10)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得淡黃色粉末狀的N-{4-[4-(二-吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-乙基-丁酰胺(0.085g,產(chǎn)率45%)。LC/MS保留時間4.03分，461.1[M+H]實施例252-乙基-N-{3-氟_4_[4-((R)-吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}_丁酰胺步驟a吡啶-2-基-(R)-四氫呋喃_2_基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在-78°C下，向2-溴吡啶(2mL，1.2當量)在THF(50mL)中的溶液中滴加1.6MnBuLi在己烷(12.8mL,1.2當量)中的溶液。將混合物在_78°C保持1小時后加入(R)-四氫呋喃-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(2.72g，17.lmmol)的THF溶液。添加結束時混合物到達室溫，隨后在60°C攪拌2小時。隨后將混合物冷卻至0°C，加入乙醚(80mL)和飽和的NH4Cl水溶液(IOmL)。分離有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得棕色油狀的吡啶-2-基-(R)-四氫呋喃-2-基-甲酮(2.92g，產(chǎn)率96%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間3.0分，177.9[M+H]步驟b吡啶-2-基_(R)-四氫呋喃-2-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>室溫下將吡啶-2-基_(R)_四氫呋喃-2-基-甲酮(2.92g，16.5mmol)和NaBH4(623mg，l當量)在Me0H(40mL)中的混合物攪拌16小時。加入水，真空除去MeOH。水相用AcOEt萃取，合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得吡啶-2-基-(R)-四氫呋喃-2-基-甲醇(2.22g，產(chǎn)率75%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間0.6分，179.9[M+H]步驟c:2_((R)-氯-四氫呋喃-2-基-甲基)_吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>室溫下將吡啶-2-基-(R)-四氫呋喃-2-基-甲醇(2.22g，12.4mmol)在亞硫酰氯(2.7mL)中的混合物攪拌1小時。真空濃縮獲得黑色糊狀的2-((R)_氯-四氫呋喃-2-基-甲基)-吡啶(2.44g，產(chǎn)率100%)，其不需要進一步純化即使用。LC/MS保留時間3.04分，197.8/199.8[M+H]步驟d:l_((R)-吡啶-2-基-四氫呋喃-2-基-甲基)-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在130°C將2-((R)_氯-四氫呋喃-2-基-甲基)-吡啶(925mg，4.7mmol)、哌嗪(1.6g，4當量)、碳酸鉀(650mg,1當量)和KI(777mg,1當量)在DMF(IOmL)中的混合物攪拌16小時?；旌衔镉盟♂?，水相用DCM萃取。合并有機相，硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得粗制棕色油(2.2g)。該粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化，使用DCM/Me0H+10%NH4OH(100/0-70/30)作為溶劑系統(tǒng)。純化獲得棕色油狀的1_((R)_吡啶-2-基-四氫呋喃-2-基-甲基)_哌嗪(900mg，產(chǎn)率78%)。LC/MS保留時間1.22分，248.0[Μ+Η]步驟e1-(2-氟_4_硝基-苯基)_4_((R)-吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)_哌嗪合成類似于實施例24步驟d，從1-((R)-吡啶-2-基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪(900mg,3.64mmol)開始。獲得紅黃色油狀的1-(2_氟-4-硝基-苯基)-4-((R)_吡啶-2-基-四氫呋喃-2-基-甲基)_哌嗪(670mg，產(chǎn)率48%)。LC/MS保留時間4.04分，387.1[M+H]步驟f:3_氟-4-[4-((R)-吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪基]-苯胺合成類似于實施例24步驟e，從1_(2_氟_4_硝基-苯基)_4_((R)_吡啶-2-基-四氫呋喃-2-基-甲基)_哌嗪(670mg，1.73mmol)開始。獲得淡黃色油狀的3-氟-4-[4-((R)-吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪-I-基]-苯胺(384mg，產(chǎn)率62%)。LC/MS保留時間2.33分，357.1[M+H]步驟g:2_乙基-N-{3-氟-4-[4_((R)-吡啶_2_基-四氫呋喃_2_基-甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}_丁酰胺合成類似于實施例24步驟f，從3-氟-4-[4-((R)_吡啶_2_基-四氫呋喃-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-苯胺(150mg，0.42mmol)開始。獲得白色粉末狀的2-乙基-N_{3-氟-4-[4-((R)_吡啶_2_基-四氫呋喃-2-基-甲基)_哌嗪-1-基]-苯基}_丁酰胺(93mg，產(chǎn)率49%)。LC/MS保留時間4.26分，455.3[M+H]牛物學試驗根據(jù)之前的描述，通過閃爍迫近[35S]GTPYS結合試驗測定本發(fā)明化合物的拮抗活性(對0.5nMNPY刺激的[35S]GTPyS結合的抑制)。下表列出了10μM濃度時的抑制百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>權利要求游離堿形式或酸加成鹽形式的式I的化合物，其中RA和RB獨立的代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團或任選取代的雜環(huán)基基團；X代表CH或N；R2和R2a獨立的代表氫或如R1所定義的取代基；或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-(CH2)p-、-O-、-N(R5)-、-O-C(O)-或-C(O)O-；或Y代表下列基團之一其中R’和R2a一起代表單鍵，其中標有＊的鍵與R3連接，其中標有＊＊的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基或環(huán)烷基；p代表0-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團、任選取代的雜環(huán)基基團或任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被如R1所定義的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自-O-、＝N-和-N(R5)-的部分中斷；條件是當X代表N且Y代表-C(O)-時，R3不代表取代的苯基或取代的吲哚基。FPA00001099372500011.tif,FPA00001099372500012.tif2.游離堿形式或酸加成鹽形式的式IAA化合物(R1)n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(IAA)其中Rb代表任選取代的芳基基團，任選取代的環(huán)烷基基團，任選取代的雜芳基基團，任選取代的雜環(huán)基基團；R1代表不同于氫的取代基；η代表0-5的整數(shù)；X代表CH或N；R2和R2a獨立的代表氫或如R1所定義的取代基；或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵、-C(O)-、-C(0)N(R5)-、-(CH2)p-、-0-、-N(R5)-、-O-C(0)-、-C(0)0-；或Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有*的鍵與R3連接，其中標有μ的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基、環(huán)烷基；P代表0-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團，任選取代的環(huán)烷基基團，任選取代的雜芳基基團，任選取代的雜環(huán)基基團；任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被如R1所定義的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自-0-、=N-和-N(R5)-的部分中斷；條件是當X代表N且Y代表-C(O)-時，R3不代表取代的苯基或取代的吲哚基。3.根據(jù)權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其用作藥物。4.根據(jù)權利要求1所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為藥物中活性成分的用途。5.游離形式或可藥用鹽形式的式I’化合物在制備治療、預防可通過NPYY2受體調節(jié)或由其介導的病癥、疾病或紊亂或延遲其進程的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ra和Rb獨立的代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團或任選取代的雜環(huán)基基團；X代表CH或N；R2和R2a獨立的代表氫或如R1所定義的取代基；或與R4連接的單鍵；m代表0-3的整數(shù)；Y代表單鍵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或Y代表下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R’和R2a—起代表單鍵，其中標有*的鍵與R3連接，其中標有μ的鍵與和苯環(huán)相連的氮原子連接；R5代表氫、烷基或環(huán)烷基；P代表0-5的整數(shù)；R3代表任選取代的芳基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜芳基基團、任選取代的雜環(huán)基基團或任選取代的烷基基團；R4代表氫或如R3所定義的取代基；或者，在R2或R2a代表與R4連接的單鍵時，R4代表亞烷基或亞鏈烯基，在各種情況下任選的被如R1所定義的取代基所取代，和在各種情況下任選的被一個或多個選自-0-、=N-和-N(R5)-的部分中斷。6.治療、預防可通過NPYY2受體調節(jié)或由其介導的病癥、疾病或紊亂或延遲其進程的方法，包括向有需要的個體施用治療有效量的如權利要求6中所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I’化合物。7.藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1或2所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，以及藥用的載體或稀釋劑。8.組合產(chǎn)品，其包括治療有效量的權利要求1中所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和第二藥物，用于同時或順序施用。全文摘要本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中取代基如說明書中所定義；涉及其制備、其作為藥物的用途和包含它的藥物。文檔編號A61P5/00GK101827595SQ200880112033公開日2010年9月8日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權日2007年10月16日發(fā)明者D·奧蘭,J·諾祖拉克,S·科泰斯塔申請人:諾瓦提斯公司