Cpt-1調(diào)節(jié)劑的用途及其組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了用于改善皮膚外觀的方法，特別是治療、減輕、預(yù)防、延遲和/或改善皮下脂肪的過量蓄積和/或生成的一個或多個癥狀，比如蜂窩組織和與其相關(guān)的病癥的方法，其通過局部施用包含肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)調(diào)節(jié)劑、任選地和其它抗脂質(zhì)劑的組合物；還描述了用于治療、預(yù)防和改善皮膚外觀，特別是治療、預(yù)防、減輕、減少和/或消除皮膚中皮下脂肪損失的組合物和方法，其中所述組合物包括刺激脂質(zhì)合成的天然植物組分。
【專利說明】CPT-1調(diào)節(jié)劑的用途及其組合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年2月29日在美國專利與商標局提交的美國臨時專利申請系列 No. 61/604, 631的優(yōu)先權(quán)，將其全部內(nèi)容通過引用并入本文用于所有目的。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明一般性涉及含有肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)表達的調(diào)節(jié)劑的組合物，用 于向皮膚局部施用。本發(fā)明的組合物包含至少一種用于向皮膚提出益處的CPT-1調(diào)節(jié)劑， 特別地用于：（1)刺激CPT-1的表達，CPT-1是一種氧化脂肪且因此改善受蜂窩組織影響的 皮膚的狀況和外觀的重要的酶；（2)賦予皮膚抗老化益處，和/或改善皮膚的美學(xué)外觀；和 /或（3)抑制CPT-1的表達，因此刺激皮膚中脂質(zhì)生成（"脂肪形成''），適用于治療和預(yù)防 皮下脂肪缺失，特別是面部脂肪缺失、皮膚下垂、皺紋、干性皮膚等。

【背景技術(shù)】
[0004] 化妝品工業(yè)中，對于開發(fā)可局部施用于皮膚以消除皮膚的不利改變的產(chǎn)品，存在 積極的興趣。迫切需要逆轉(zhuǎn)或預(yù)先阻止這樣的變化的化妝品產(chǎn)品。消費者一直在尋求改善 他們的皮膚外觀，特別地減少皮膚老化的可見癥狀。不想要的癥狀包括細紋和皺紋，皮膚下 垂或萎縮，柔軟度、厚度、豐滿度、繃緊度、彈性、彈力和堅固度（firmness)損失，仍然需要抵 抗這樣的老化癥狀的產(chǎn)品，一般地說，其提供抗老化和/或抗皺作用。
[0005] 人類皮膚大體上被分成兩層：表面表皮，其提供外來因素的解剖學(xué)屏障和維持身 體內(nèi)環(huán)境，和其下的真皮，其向表皮提供營養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支撐。表皮由角化復(fù)層扁平上皮組成， 包括四類細胞：角質(zhì)形成細胞黑素細胞、麥克爾細胞、和郎格罕氏細胞，主要的表皮細胞是 角質(zhì)形成細胞。其由幾個亞層（從最內(nèi)向外）組成：生發(fā)層/基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì) 層。角質(zhì)形成細胞是由角質(zhì)形成細胞干細胞有絲分裂生成，來源于基底層，然后上推穿過基 底層。隨著這些細胞移到皮膚表面，它們接受逐漸分化，變成無核的、變平的且高度角化的。 在該過程期間，角質(zhì)形成細胞變成高度組織化的。它們在彼此之間形成橋粒、細胞連接層， 并且通過分泌角蛋白蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，形成強化皮膚的細胞外基質(zhì)。最終，角質(zhì)形成細胞相繼 死亡，形成角質(zhì)層。表皮提供防水性且充當感染及其它外部要素的屏障。在正常和健康的 皮膚中，每30天，角質(zhì)形成細胞連續(xù)地脫落且被替換。在老化的皮膚中，角質(zhì)層喪失其保持 水分的能力，因為角質(zhì)形成細胞更新的速率降低，皮膚脫水。
[0006] 糖胺聚糖（GAG)是由身體產(chǎn)生以保持組織結(jié)構(gòu)完整性和保持體液平衡。GAG充 當表皮細胞之間的天然增濕劑和潤滑劑，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)的產(chǎn)生，基質(zhì)金屬蛋 白酶是由于UV暴露或炎癥而活化的酶，其有助于分解膠原蛋白，同時抑制新的膠原蛋白形 成。局部糖胺聚糖補充劑可以有助于提供酶平衡的臨時性恢復(fù)，以減緩或預(yù)防基質(zhì)分解和 隨后皺紋形成的開始。
[0007] 透明質(zhì)酸是一類促進膠原蛋白合成、修復(fù)和水合的GAG，其為表皮的主要成分，其 中其參與組織修復(fù)。當皮膚暴露于過量UVB光時，其發(fā)炎（曬傷），真皮內(nèi)細胞停止產(chǎn)生足 夠多的透明質(zhì)烷，并提高了其降解速率。然后，透明質(zhì)烷降解產(chǎn)物在UV暴露之后蓄積在皮 膚中。HA在正常表皮中起重要作用。在正常皮膚中，HA以相對高濃度存在于其中存在增殖 角質(zhì)形成細胞的表皮基底層中。保持細胞間隙和提供營養(yǎng)物通過的開放、以及水合的結(jié)構(gòu) 是HA在表皮中的主要功能。在存在視黃酸（維生素 A)下，HA含量增加。所提出的視黃酸 對皮膚光損害和老化的作用可能至少特別地與皮膚HA含量增加、引起組織水合增加有關(guān)。 表皮HA也在角質(zhì)形成細胞增殖過程中起操作者（manipulator)作用，其在正常表皮功能以 及組織修復(fù)中再上皮化期間很重要。皮膚彈性降低、局部炎癥性應(yīng)答受損和組織修復(fù)受損 可能由HA水平降低導(dǎo)致。
[0008] 真皮是位于表皮和皮下組織之間的皮膚下層。其是皮層中最厚的，包括皮膚的細 胞外基質(zhì)，由成纖維細胞來保持。成纖維細胞通過連續(xù)分泌細胞外基質(zhì)的前體保持結(jié)締組 織的結(jié)構(gòu)完整性。在老化的皮膚中，確保膠原蛋白和彈性蛋白纖維兩者的合成和成熟之間 的平衡及其分解的成纖維細胞使該平衡向著膠原蛋白和彈性蛋白纖維分解傾斜。
[0009] 膠原蛋白和彈性蛋白是皮膚-表皮連接層（DEJ)的主要成分，即介導(dǎo)真皮的致密 層和其下結(jié)締組織之間緊密接觸的特殊結(jié)構(gòu)。皮膚-表皮連接層（DEJ)連結(jié)（interlocks) 形成被稱為表皮突（Rete ridge)的指狀突出物。表皮細胞從真皮血管接收營養(yǎng)物和氧，因 為表皮不具有其自己的血管。DEJ的表皮突增加了暴露于真皮的表皮，使得必需營養(yǎng)物/氧 的攝取更有效，并且兩層皮膚可以更強地結(jié)合和抵抗機械應(yīng)力。DEJ隨著老化而變平，以致 皮膚更脆性且更易于剪切。該過程還通過減少與真皮接觸的表面積減少了表皮可獲得的營 養(yǎng)物/氧的量，從而干擾皮膚的正常修復(fù)過程，因此，皮膚顯示衰老跡象，比如脆性、細紋和 皺紋、下垂、黯淡、變色和光澤不均勻、紋理粗糙等。
[0010] 真皮的主要結(jié)構(gòu)組分是稱為膠原蛋白的蛋白質(zhì)。整個真皮內(nèi)的成束膠原蛋白分子 組裝在一起，占皮膚干重的四分之三。前膠原是膠原蛋白的前體分子，在成纖維細胞、成骨 細胞等中合成，并且裂解形成細胞外膠原蛋白。膠原蛋白具有極大抗張強度，并與軟角蛋白 一起，決定皮膚強度和彈性。隨著老化發(fā)生，膠原蛋白生成減少，而降解由于膠原酶（即， 分解膠原蛋白的蛋白酶）過量生成而加速。膠原蛋白不足可導(dǎo)致皮膚強度和彈性降低，其 進而可導(dǎo)致老化皮膚的皺紋、下垂和脆性。關(guān)于膠原蛋白的更詳細【背景技術(shù)】，參見Lodish， 等人 Molecular Cell Biology，W.H.FREEMAN，New York, NY 4. sup. th edition, 2000 將其 公開內(nèi)容通過引用并入本文。因此，預(yù)期前膠原和/或膠原蛋白產(chǎn)生的保持或刺激和/或 膠原酶產(chǎn)生的減少將提供更健康且更強的皮膚，從而減少老化皮膚的皺紋、下垂和脆性，改 善皮膚的美學(xué)外觀和/或賦予皮膚抗老化益處。
[0011] 彈性蛋白是一種允許皮膚拉伸和反彈為其初始狀態(tài)的蛋白質(zhì)。其存在于皮膚的真 皮層中。彈性蛋白聚合物是通過彈性蛋白原單體交聯(lián)形成的。盡管存在可以催化該過程多 至五種的酶，但是并不很清楚是如何調(diào)節(jié)交聯(lián)的。彈性蛋白被認為經(jīng)過青春期之后不會產(chǎn) 生，其后通過競爭性更新（例如"抗-彈性蛋白酶"）和降解（例如，彈性蛋白酶）彈性蛋 白聚合物調(diào)節(jié)組織中彈性蛋白聚合物的保持。隨著衰老，競爭活性出現(xiàn)不平衡，導(dǎo)致含有彈 性蛋白的組織的彈性喪失。該皮膚彈性喪失可以表現(xiàn)為皮膚表面的皺紋。因此，根據(jù)該觀 點成功地恢復(fù)年輕皮膚必須解決多種關(guān)鍵問題，包括：成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的活力， 表皮和真皮中細胞-細胞粘附力，給表皮的細胞營養(yǎng)，角質(zhì)形成細胞之間的細胞-細胞固定 (anchoring)和粘附，真皮和表皮之間的溝通，膠原酶過量生成、膠原蛋白替代，和皮膚的機 械性質(zhì)。解決這些關(guān)鍵問題的任何天然植物材料，包括由其衍生的提取物，都用于本發(fā)明的 局部組合物中。
[0012] 消費者一直在尋求改善他們的皮膚外觀，特別地尋求改善受不想要的脂肪沉積和 /或蓄積（包括蜂窩組織）影響的皮膚外觀。在化妝品工業(yè)中，對于開發(fā)可以局部施用于 皮膚以提供抗-蜂窩組織以及其它抗脂質(zhì)益處的產(chǎn)品，存在積極的興趣。隨著消費者逐漸 尋求減緩和延遲皮下脂肪過量蓄積和/或生成的癥狀，日益需要增強皮膚外觀的化妝品產(chǎn) 品。
[0013] 蜂窩組織是往往在許多女性的臀部、大腿和四肢上蓄積的塊狀（lumpy)、不均勻類 型的皮下脂肪。因為其賦予皮膚下組織"橘皮（orange peel)"或"干酪（cottage cheese)" 樣，所以認為其難看。如當坐著或交叉雙腿時，擠壓皮膚，產(chǎn)生具有脂肪層凸起和凹陷的"睡 墊狀外觀（mattress appearance) "?？梢愿杏X到脂肪結(jié)節(jié)陷入（trapped)硬化的結(jié)締組織 之內(nèi)。蜂窩組織-影響的皮膚的組織學(xué)表明蜂窩組織是由增大的脂肪組織和脆弱皮膚結(jié)構(gòu) 和結(jié)締組織隔膜的組合產(chǎn)生的。過量的脂質(zhì)蓄積增加了脂細胞體積，其向內(nèi)凸出（bulge) 進入脆弱的真皮中，產(chǎn)生特征性不規(guī)則的表皮表面的外觀。許多因素可引起蜂窩組織，包括 例如遺傳因素、腸道因素、循環(huán)因素、淋巴因素、激素因素和生活方式因素。節(jié)食減少脂肪攝 入、鍛煉提高脂肪代謝和預(yù)防蜂窩組織構(gòu)建、以及按摩和水療刺激淋巴引流可以幫助減少 蜂窩組織的外觀。然而，這些抵抗蜂窩組織或皮下脂肪的方式有限，仍然需要另外的方法。
[0014] 本領(lǐng)域需要改善皮膚外觀的組合物和方法，其包括治療、控制、處理 (management)、改善、預(yù)防、抑制、延遲和/或減少皮下脂肪的過量蓄積和/或產(chǎn)生,包括蜂 窩組織、痤瘡、和/或油性皮膚。
[0015] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供治療、改善、預(yù)防、抑制、延遲和/或減少皮下脂肪 的過量蓄積和/或產(chǎn)生的癥狀的新成分。本文公開了用于治療與皮下脂肪的過量蓄積和/ 或產(chǎn)生有關(guān)的病癥（包括蜂窩組織）的新方法和組合物、以及其作用方式，以及包含其的皮 膚制劑、和用于皮膚的其他個人護理產(chǎn)品。
[0016] 本發(fā)明還涉及天然植物材料的新用途或由其衍生的提取物在用于面部和身體的 化妝品產(chǎn)品中的新用途。更特別地，本發(fā)明涉及具有刺激脂質(zhì)產(chǎn)生（"脂肪形成"）的天然 植物材料或提取物的局部組合物在皮膚中的用途。這樣的組合物特別適用于治療和預(yù)防皮 下脂肪損失，特別是面部脂肪損失、皮膚下垂、皺紋、干性皮膚等。本發(fā)明進一步涉及遞送這 樣的組合物以便治療（包括預(yù)防、減少、減輕和/或消除）皮膚病學(xué)老化的癥狀和改善皮膚 美學(xué)外觀的方法。
[0017] 前述討論僅呈現(xiàn)用于提供對本領(lǐng)域面臨問題的性質(zhì)的更好理解，并且不應(yīng)以任何 方式解釋為承認現(xiàn)有技術(shù)，本文對于任何參考文獻的引用也不應(yīng)當被解釋為承認此參考文 獻構(gòu)成本申請的"現(xiàn)有技術(shù)"。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 增大的脂肪組織突出（protrusion)進入真皮是導(dǎo)致蜂窩組織外觀的一個主要因 素。改善蜂窩組織的方法之一是刺激脂肪分解和降低脂細胞（adipocytes)或脂肪細胞 (fat cells)中脂肪和/或脂質(zhì)的含量。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-l(CPT-l)是一種催化肉堿結(jié) 合脂肪酸的線粒體酶，其是脂肪酸氧化（脂肪酸分解）的限速步驟。不希望受到理論的束 縛，據(jù)信CPT-1的表達增加導(dǎo)致脂細胞中脂質(zhì)蓄積減少，其依次減小脂肪組織的尺寸和幫 助改善受蜂窩組織影響的皮膚的外觀。進一步相信CPT-1表達的減少導(dǎo)致刺激皮膚中脂質(zhì) 產(chǎn)生，其依次增加皮下脂肪組織的尺寸和幫助改善皮膚病學(xué)老化的皮膚的美學(xué)外觀。
[0019] 在本發(fā)明之前，不知道人前脂細胞中CPT-1表達的調(diào)節(jié)劑可以減少或刺激脂細胞 中脂質(zhì)蓄積，改善皮膚的美學(xué)外觀和/或賦予抗老化益處。而且，CPT-1調(diào)節(jié)劑在治療以過 量脂質(zhì)為特征的其他皮膚和/或頭皮病癥，例如痤瘡或油性皮膚；或以皮下脂肪不足為特 征的其他皮膚和/或頭皮病癥，比如老化的皮膚病學(xué)癥狀中有益。
[0020] 令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當局部施用時，包含一種或多種調(diào)節(jié)CPT-1表達的物質(zhì)的組合物 顯示在受不想要的脂肪沉積和/或蓄積影響的皮膚外觀，包括受蜂窩組織影響的皮膚方面 優(yōu)越的改善。特別地，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)作為人前脂細胞中CPT-1的調(diào)節(jié)劑的組合物增加成 纖維細胞產(chǎn)生前膠原和/或減少脂質(zhì)蓄積和脂細胞分化，提供抵抗不想要的皮下脂肪和特 別地蜂窩組織的聯(lián)合作用機制。而且，CPT-1調(diào)節(jié)劑在治療以脂質(zhì)過量為特征的其他皮膚 病癥例如痤瘡或油性皮膚方面可能是有益的。
[0021] 進一步令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含一種或多種抑制CPT-1表達的物質(zhì)的組合物可以刺 激皮膚中脂質(zhì)產(chǎn)生（"脂肪形成")。這樣的組合物將特別適用于治療和預(yù)防皮下脂肪損失， 特別是面部脂肪損失、皮膚下垂、皺紋、干性皮膚等。
[0022] 在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種處理以脂質(zhì)過量為特征的皮膚病癥的方法， 其包括向有此需要的皮膚局部施用在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種肉堿棕 櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)刺激劑以足夠改善所述皮膚外觀的時間。
[0023] 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括至少一種選自下述的CPT-1刺激劑：苯扎貝特、 非諾貝特、辣椒素、姜黃素、二十二碳六烯酸、（-)_表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、咖啡 因、橙皮油素、R-α -硫辛酸、乙?；?L-肉堿、反式-10、順式-12共軛亞油酸、大豆異黃 酮類、L-肉堿、苦瓜、過氧化物酶體增殖劑-活化受體β / δ激動劑GW501516、類視黃醇 (rexinoids)、噻唑烷二酮類、α -亞麻酸、四氫-4-亞甲基-2R-辛基-5-氧代-3S-糠酸 (C75)、雙胍（丁福明）、吉尼斯旦（genestein)、BHLHB2蛋白抑制劑、3, 5-二羥基苯甲酸衍 生物、異羥肟酸衍生物、及其組合。
[0024] 在另一個實施方案中，所述皮膚病癥是蜂窩組織。
[0025] 在另一個實施方案中，所述皮膚病癥是痤瘡。
[0026] 在另一個實施方案中，所述皮膚病癥是油性皮膚。
[0027] 在另一個實施方案中，在化妝品可接受的載體中所述至少一種CPT-1刺激劑進一 步包括至少一種其它抗脂質(zhì)劑。
[0028] 在另一個實施方案中，所述至少一種其它抗脂質(zhì)劑包括至少一種選自下述的試 齊?:磷酸二酯酶抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑、脂解刺激劑、β -腎上腺素能受體激動劑、 α -2-腎上腺素能受體拮抗劑、及其組合。
[0029] 在另一個實施方案中，所述至少一種其它抗脂質(zhì)劑包括至少一種選自下述的試 齊[J:黃噪呤類似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物（Coleus forskohlii extract)、山楂提取 物、可樂豆（cola)提取物、異丙腎上腺素、育亨賓、銀杏提取物、紫蘇子油及其組合。
[0030] 在另一個實施方案中，所述蜂窩組織存在于大腿、臀部、腹部、髖部或上臂區(qū)域的 至少一個上。
[0031] 在另一個實施方案中，所述足夠改善所述皮膚外觀的時間包括至少2周的時期， 其中每天一次施用在化妝品可接受的載體中的所述有效量的至少一種CPT-1刺激劑。
[0032] 在另一個實施方案中，在化妝品可接受的載體中的所述至少一種CPT-1刺激劑進 一步包括至少一種膠原蛋白和/或彈性蛋白刺激劑。
[0033] 在另一個實施方案中，提供一種用于減少之前受蜂窩組織影響的區(qū)域中蜂窩組織 復(fù)發(fā)的方法，其包括向其局部施用在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種CPT-1刺 激劑以足夠改善所述皮膚外觀的時間。
[0034] 在另一個實施方案中，提供一種減少不想要的脂肪沉積和/或蓄積的方法，其包 括向有此需要的皮膚區(qū)域局部施用在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種CPT-1 刺激劑以足夠改善所述不想要的脂肪的時間。
[0035] 在另一個實施方案中，提供一種用于治療以過量脂質(zhì)為特征的皮膚病癥的個人護 理或化妝品組合物，其包含在化妝品可接受的載體中有效量的至少一種CPT-1刺激劑。
[0036] 在另一個實施方案中，所述組合物進一步包括至少一種選自下述的其它抗脂質(zhì) 齊U :黃嘌呤類似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可樂豆提取物、異丙腎上腺素、 育亨賓、銀杏提取物、紫蘇子油及其組合。
[0037] 在另一個實施方案中，所述組合物進一步包括至少一種選自下述的其他抗脂質(zhì) 齊?:磷酸二酯酶抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑、脂解刺激劑、β-腎上腺素能受體激動劑、 α -2-腎上腺素能受體拮抗劑、及其組合。
[0038] 在另一個實施方案中，所述組合物進一步包括至少一種選自下述的其它抗脂質(zhì) 齊U :黃嘌呤類似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可樂豆提取物、異丙腎上腺素、 育亨賓、銀杏提取物、紫蘇子油及其組合。
[0039] 在另一個實施方案中，所述組合物進一步包括至少一種膠原蛋白和/或彈性蛋白 刺激劑。
[0040] 在另一個實施方案中，提供一種用于鑒別CPT-1調(diào)節(jié)劑的方法，其包括：
[0041] 用候選化合物接觸培養(yǎng)的脂細胞；
[0042] 測量來自所述脂細胞的CPT-1表達mRNA ;和
[0043] 比較來自用感興趣的化合物處理的脂細胞的CPT-1 mRNA表達水平與來自未處理 的對照脂細胞的CPT-1 mRNA水平，
[0044] 其中把降低CPT-1 mRNA表達水平的候選化合物確定為CPT-1抑制劑，把增加 CPT-1 mRNA表達水平的候選化合物確定為CPT-1刺激劑。
[0045] 在另一個實施方案中，包括CPT-1調(diào)節(jié)劑的化妝品組合物是通過上述方法鑒別 的。
[0046] 在另一個實施方案中，所述方法進一步包括：
[0047] (i)培養(yǎng)脂細胞；
[0048] (ii)用感興趣的化合物處理一部份所述脂細胞，并且在沒有感興趣的化合物下 同樣處理另一部份所述脂細胞作為脂細胞陰性對照，處理時間和條件足以提供所述脂細胞 中甘油三酯的合成；
[0049] (iii)裂解所述脂細胞，并釋放所述甘油三酯；；
[0050] (iv)測量所釋放的甘油三酯水平；和
[0051] (v)比較從用感興趣的化合物處理的脂細胞釋放的甘油三酯水平與從對照釋放 的甘油三酯水平，其中與對照相比其增加或降低來自裂解的脂細胞的甘油三酯水平的合適 的活性成分被鑒別為感興趣的化合物。
[0052] 在另一個實施方案中，包含用于治療蜂窩組織的活性成分的組合物是根據(jù)上述方 法鑒別的。
[0053] 在另一個實施方案中，提供一種用于治療以皮下脂質(zhì)不足為特征的皮膚病癥的方 法，其包括向有此需要的皮膚局部施用化妝品可接受的載體中有效量的至少一種肉堿棕櫚 酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)抑制劑以足夠改善所述皮膚的美學(xué)外觀的時間。
[0054] 在另一個實施方案中，所述皮膚的美學(xué)改善是治療、減少和/或預(yù)防細紋和/或皺 紋。
[0055] 在另一個實施方案中，所述皮膚的美學(xué)改善是厚度、豐滿度和/或繃緊度的改善。
[0056] 在另一個實施方案中，所述皮膚的美學(xué)改善是皮膚彈性和/或彈力增加。
[0057] 在另一個實施方案中，所述皮膚的美學(xué)改善是治療、減少和/或預(yù)防皮膚下垂。
[0058] 在另一個實施方案中，所述皮膚的美學(xué)改善是皮膚堅固度改善。
[0059] 在另一個實施方案中，提供一種用于改善皮膚的美學(xué)外觀的方法，其包括向有此 需要的皮膚局部施用在化妝品可接受的載體中有效量的至少一種能夠調(diào)節(jié)人類前脂細胞 (pre-adipocyte)中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-l(CPT-l)的化合物以足夠改善所述皮膚的美學(xué)外 觀的時間。
[0060] 在另一個實施方案中，提供一種用于賦予皮膚抗老化益處的方法，其包括向有此 需要的皮膚局部施用在化妝品可接受的載體中有效量的至少一種能夠調(diào)節(jié)人類前脂細胞 中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)的化合物足夠預(yù)防、減輕、抑制和/或減少所述皮膚的皮膚 病學(xué)老化的癥狀的時間。
[0061] 參照下述詳細說明將更好地理解本發(fā)明的這些及其它方面。
[0062] 詳細說明
[0063] 令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當局部施用時，包含一種或多種調(diào)節(jié)、抑制和/或刺激人前脂細 胞中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1)表達的物質(zhì)的組合物顯著地改善受不想要的脂肪沉積 和/或蓄積和/或不想要的皮下脂肪損失影響的皮膚外觀，包括受蜂窩組織影響的皮膚方 面的改善。特別地，包含至少一種CPT-1調(diào)節(jié)劑的化妝品組合物可以用于這樣的方法中，以 通過刺激皮膚中皮下脂質(zhì)產(chǎn)生而改善受蜂窩組織影響的皮膚的外觀，以及減少之前受影響 的區(qū)域中蜂窩組織的復(fù)發(fā)，和/或減少受不想要的脂質(zhì)蓄積和/或沉積影響的區(qū)域的肥胖， 以及改善皮膚的美學(xué)外觀，包括治療老化效應(yīng)。
[0064] 本發(fā)明的一個方面涉及用于局部施用的組合物，其包含一種或多種治療、改善、抑 制、延遲、降低皮下脂肪過量蓄積和/或生成的發(fā)生率或風(fēng)險、和/或減少其癥狀的CPT-1 刺激劑。改善受蜂窩組織影響的皮膚外觀和/或抵抗不想要的皮下脂肪癥狀可以包括，而 不限于下述的一種或多種：
[0065] (a)減少蜂窩組織成塊和/或不均勻的外觀；
[0066] (b)減少擠壓時蜂窩組織的凹陷外觀；
[0067] (c)減少受蜂窩組織影響的區(qū)域的范圍；
[0068] (d)預(yù)防或延遲蜂窩組織復(fù)發(fā)；
[0069] (e)預(yù)防或治療痤瘡；
[0070] (f)預(yù)防或治療油性皮膚；
[0071] (g)減少皮下脂肪沉積和/或蓄積；
[0072] (h)改善膠原蛋白沉積；和
[0073] (i)改善結(jié)締組織強度。
[0074] 改善可以通過本領(lǐng)域已知的方法測量，例如消費者小組測試（consumer panel testing)。根據(jù)本發(fā)明改善皮膚外觀的方法包括減少受此影響的皮膚中蜂窩組織的外觀。 根據(jù)本發(fā)明的方法也包括改善受蜂窩組織影響的皮膚的繃緊度或光澤。實際上，本發(fā)明的 組合物施用于需要治療的皮膚，即遭受任一個前述皮膚屬性的缺陷或損失的皮膚，或?qū)⒘?外受益于任一個前述皮膚屬性改善的皮膚。
[0075] "CPT-1調(diào)節(jié)劑"可以通過任何方式導(dǎo)致甘油三酯水平有效地降低或增加，例如通 過減少或增加轉(zhuǎn)錄的CPT-1 mRNA和/或減少或增加表達的CPT-1蛋白質(zhì)、和/或減少脂細 胞中CPT-1蛋白質(zhì)的翻譯后加工。
[0076] "CPT-1刺激劑"指可以經(jīng)由CPT-1介導(dǎo)的一種或多種途徑降低人脂細胞中甘油三 酯水平的任何試劑。甘油三酯水平降低可以指脂細胞增殖和/或分化和/或脂細胞中細胞 內(nèi)脂質(zhì)和/或甘油三酯的生成、貯存和/或蓄積的降低，和/或脂肪酸氧化和/或降解和/ 或脂解增加；和/或體外或體內(nèi)脂質(zhì)生成基因的表達的降低，并且可以通過本領(lǐng)域已知的 任何方法或如本文所述來測量。例如，CPT-1刺激劑可以起減少人脂細胞內(nèi)甘油三酯產(chǎn)生 的作用。CPT-1刺激劑可以起降低血清甘油三酯的作用。在某些實施方案中，與不存在所述 CPT-1調(diào)節(jié)劑下的甘油三酯水平相比，甘油三酯水平降低至少約30%、至少約40%、至少約 50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、或至少約100%。
[0077] "CPT-1抑制劑"指可以引起皮下脂肪的產(chǎn)生增加和/或顯示對脂質(zhì)產(chǎn)生（甘 油三酯產(chǎn)生）刺激效應(yīng)的任何試劑。皮下脂肪的產(chǎn)生起如下作用：消除皮膚的凹凸不平 (landscape)或微起伏（microrelief)，從而實現(xiàn)由于脂肪損失造成的皮膚下垂等的預(yù)防、 減輕、減少和/或根除。
[0078] 作為另一個實例，也可以直接測量人前脂細胞CPT-1調(diào)節(jié)劑的作用，例如當所述 CPT-1調(diào)節(jié)劑起增加人前脂細胞和/或脂細胞內(nèi)CPT-1基因表達的作用和/或起增加人 皮膚成纖維細胞內(nèi)前膠原產(chǎn)生的作用時，通過測量CPT-1基因表達的增加。在某些實施方 案中，與不存在CPT-1刺激劑下CPT-1基因表達的水平相比，CPT-1基因表達增加至少約 10 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約50 %、或至 少約100%。
[0079] 作為另一個實例，也可以直接測量CPT-1抑制作用，例如當所述CPT-1調(diào)節(jié)劑起 減少人脂細胞內(nèi)CPT-1基因表達的作用時，通過測量CPT-1基因表達的減少。在某些實施 方案中，與不存在CPT-1抑制劑下CPT-1基因表達的水平相比，CPT-1基因表達減少至少約 10 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約50 %、或至 少約100%。
[0080] 在一個實施方案中，刺激CPT-1。刺激機制可以包括上調(diào)CPT-1的激動劑；下調(diào) CPT-1的拮抗劑；提高CPT-1 RNA和/或蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，和/或提高CPT-1與影響CPT-1 刺激的配體的二聚化。
[0081] 在一個實施方案中，抑制CPT-1。抑制機制可以包括上調(diào)CPT-1的激動劑；下調(diào) CPT-1的拮抗劑；降低CPT-1 RNA和/或蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，和/或減少CPT-1與影響CPT-1 抑制的配體的二聚化。
[0082] CPT-1調(diào)節(jié)劑可以指其中一種或多種刺激或抑制CPT-1的單個化合物、或多個活 性化合物、和/或其非對映異構(gòu)體或化妝品可接受的鹽。
[0083] 在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述CPT-1調(diào)節(jié)劑為CPT-1刺激劑。
[0084] 在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述CPT-1調(diào)節(jié)劑為CPT-1抑制劑。
[0085] 本領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)CPT-1刺激劑和調(diào)節(jié)劑的實例與脂肪酸氧化及與抗脂質(zhì)活性有關(guān)的 其他病癥比如肥胖癥和/或蜂窩組織有關(guān)。
[0086] CPT-1刺激劑的實例包括，但不限于苯扎貝特（Cabrero et al，M. Diabetes，50(8):1883-90,2001)、非諾貝特（Bai 等人，Zhonghua Yi Xue Za Zhi 88(4) :268-70, 2008)、辣椒素 （Lee at al.，Phytother Res. 25(6) :935-9, 2011)、 姜黃素 （Na 等人，Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 21 (7) : 526-33, 2011)、二十二碳六 烯酸（Gong 等人，Wei Sheng Yan Jiu. 38(6) :685-7, 691，2009)、（-) -表沒食子兒 茶素-3-沒食子酸酯（綠茶）（Lee 等人，Ann Nutr Metab.，54 (2) : 151-7, 2009)、 咖啡因（Yun等人，Exp Anim. 57(5) :461-9, 2008)、橙皮油素（柑桔類水果）、 (Takahashi 等人，Biofactors· 33 (1) : 25-32, 2008)、R-α -硫辛酸和乙?；?L-肉 堿（Shen 等人，Diabetologia. 51 (1) : 165-74, 2008)、反式-10、順式-12 共軛亞油 酸（Ribot 等人，Br. J. Nutr. 97 (6) : 1074-82, 2007)、大豆異黃酮類和 L-肉堿（Shin 等人3111'.]\燦1：1'.45(3):159-64,2006)、苦瓜（]\1〇1]1〇『(1;[0&(311&四111:1&)(01&11等 人，J. Nutr. 135 (11) : 2517-23, 2005)、過氧化物酶增殖劑-活化受體β / δ激動劑 GW501516 (Dressel 等人，Mol. Endocrinol. 17 (12) : 2477-93, 2003)、類視黃醇（rexinoids) 和噻唑燒二酮類（Singh Ahuja等人，Mol.Pharmacol. 59(4) :765-73, 2001)、α-亞麻酸 (Ide Τ·，Biofactors· ;13 (1-4) :9-14, 2000)、四氫-4-亞甲基-2R-辛基-5-氧代-3S-糠酸 (C75) (Aja 等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. 294(2) :R352_61，2008)、雙 狐（丁福明）（Scindor 等人，Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 12 (3) : 217-21，1977)、 吉尼斯旦（genestein)和L-肉堿（W0 2004/0484885)、BHLHB2蛋白質(zhì)的抑制劑 (JP2009/167117)、3, 5-二羥苯甲酸衍生物（KR 2008/087273)、和異羥肟酸衍生物（KR 845511 B1)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供一種用于治療以過量脂質(zhì)為特征的皮膚病 癥（比如肥胖、蜂窩組織、痤瘡或油性皮膚）的個人護理或化妝品組合物，其包含在化妝品 可接受的載體中有效量的這些CPT-1刺激劑中的一種。將這些參考文獻中公開的CPT-1刺 激劑通過引用并入本文。在某些實施方案中，本發(fā)明的CPT-1刺激劑排除前述任一種。
[0087] CPT-1抑制劑的實例包括，但不限于雜芳基取代的哌啶衍生物（EP 1959951 B1)、 CPT-1 抑制劑 ST1326(W0 2009/002433)、人參漿果（W0 2008/147148)、哌啶-酰胺衍生 物（W0 2008/145596)、磺酰胺衍生物（W0 2008/074692)、環(huán)氧乙烷（oxirane)羧酸酯 及其它化合物（W0 2006/041922)、三甲氧芐嗪和哌克昔林衍生物（W0 2007/096251)、 磺酰胺衍生物（W0 2006/131452)、二環(huán)磺酰胺衍生物（US 2007/0191603)、吲哚基衍 生物（US 2007/0060567)、4-三甲基銨-丁酸（US 2009/0270500)、氨基丁酸衍生物 (TO 2006/092204)、丙二?；?CoA、阿霉素；D，L-氨基肉堿；酰氨基肉堿；癸?；鈮A； 胺碘酮；2-溴棕櫚酸；2-溴棕櫚酰肉堿；2-溴棕櫚?；?CoA ;2-溴肉豆蘧基硫代肉堿 (2-bromomyristoylthiocarnitine) ;emeriamine;芥酸；芥酸基肉喊；依托莫司；依托 莫司基（etomoxiryl)-CoA;格列苯脲；半乙?；鈮A氯化物（hemiacetyl carnitinium chloride);半掠櫚醜基肉喊氯化物（hemipalmitoyl canitinium chloride) ;3_ 輕 基-5,5-二甲基己酸（!1腿）；帕莫酸基酯（11161:1171口311]1(?;[以七6)(甲基-2-十四燒基縮水 甘油酸酯）；2-四癸基縮水甘油酸；羥苯甘氨酸；哌克昔林；2 [5 (4-氯苯基）戊基]-環(huán)氧乙 燒-2_羧酸（P0CA) ;2-[3_(3_二氟甲基苯基）-丙基]環(huán)氧乙燒_2_撰基-CoA ;2-[5_(4_氯 苯基）戊基]環(huán)氧乙燒_2_撰基-CoA ;2_(5_苯基戊基）環(huán)氧乙燒_2_撰基-CoA ;2_四癸 基環(huán)氧乙烷-2-羰基-CoA ;8, N，N-二乙基氨基-辛基-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸酯（TMB-8); 甲苯磺丁脲；和三甲氧芐嗪。將這些參考文獻中公開的CPT-1抑制劑通過引用并入本文。 在某些實施方案中，本發(fā)明的CPT-1抑制劑排除前述任一種。
[0088] CPT-1也參與調(diào)節(jié)下丘腦中長鏈脂肪酰基-Co-A水平，涉及減少食物攝取和葡萄 糖產(chǎn)生的方法（W0 2004/071458)。
[0089] 本發(fā)明的化妝品組合物通常包括有效地改善向其局部施用的區(qū)域中人皮膚的外 觀的量的CPT-1調(diào)節(jié)劑。
[0090] 在某些實施方案中中，所述組合物包括有效地減少皮膚區(qū)域中脂細胞分化和/或 細胞內(nèi)甘油三酯生成和/或脂細胞蓄積的量的CPT-1調(diào)節(jié)劑。
[0091] 在某些實施方案中，所述組合物包括有效地增加受處理的皮膚區(qū)域中前膠原生成 的量的人前脂細胞CPT-1調(diào)節(jié)劑。
[0092] 在其它實施方案中，所述組合物包括有效地增加皮膚區(qū)域中脂細胞分化和/或細 胞內(nèi)甘油三酯生成和/或脂細胞蓄積的量的CPT-1調(diào)節(jié)劑。
[0093] 在某些優(yōu)選的實施方案，化妝品組合物包含的CPT-1調(diào)節(jié)劑的量為基于組合物的 總重量的約0. 001重量％至約50重量％ ;優(yōu)選地基于組合物的總重量的約0. 01重量％至 約25重量％;更優(yōu)選地基于組合物的總重量的約0. 1重量％至約10重量％，并且甚至更優(yōu) 選地基于組合物的總重量的約0. 1重量％至約1重量％、或約0. 5重量％。上述量指CPT-1 調(diào)節(jié)劑的"活性量（active amount)"。術(shù)語"活性量"指在不存在稀釋劑、溶劑、載體、填充 劑等下CPT-1調(diào)節(jié)劑的量。本文所述化妝品組合物用作抗脂質(zhì)劑，例如如下詳述的。
[0094] 本發(fā)明的另一個方面涉及包含CPT-1調(diào)節(jié)劑的組合物的化妝品用途。
[0095] 在一個實施方案中，這樣的CPT-1調(diào)節(jié)劑組合物起改進、抑制、延遲、減少和/或改 善皮下脂肪的過量蓄積和/或生成的癥狀，因此用作有效的抗脂質(zhì)產(chǎn)品，特別是抗蜂窩組 織產(chǎn)品。
[0096] 在另一個實施方案中，這樣的CPT-1抑制劑組合物起改進、抑制、延遲、減少和/或 改善皮下脂肪損失的癥狀，因此用作有效的脂質(zhì)生成的產(chǎn)品，特別是美學(xué)面部外觀改善的 產(chǎn)品。
[0097] 如本文使用的"抗脂質(zhì)"劑或產(chǎn)品指起下述作用的任何物質(zhì)：減少脂細胞中甘油三 酯水平，比如在體外或體內(nèi)引起下述的一種或多種：脂細胞增殖和/或脂細胞分化減少；細 胞內(nèi)脂質(zhì)和/或甘油三酯生成、貯存和/或蓄積減少，脂肪酸氧化、降解和/或脂解增加；和 /或脂質(zhì)生成基因的表達減少。"抗蜂窩組織"試劑是一種如本文使用的產(chǎn)品，是發(fā)揮抗脂 質(zhì)作用，以便在受蜂窩組織影響的皮膚上產(chǎn)生可見的或可感知的改善的物質(zhì)。
[0098] 如本文使用的"脂質(zhì)生成"劑或產(chǎn)品指起下述作用的任何物質(zhì)：提高脂細胞中甘油 三酯水平，比如在體外或體內(nèi)引起下述的一種或多種：脂細胞增殖和/或脂細胞分化減少； 細胞內(nèi)脂質(zhì)和/或甘油三酯生成、貯存和/或蓄積減少，脂肪酸氧化、降解和/或脂解減少； 和/或脂質(zhì)生成基因的表達增加。
[0099] 在某些實施方案中，提供一種改善受皮下脂質(zhì)生成和/或蓄積的影響的皮膚（比 如，在蜂窩組織的情況下）的外觀的方法，其中該方法包括向受影響的皮膚局部施用在化 妝品可接受的載體中的至少一種CPT-1調(diào)節(jié)劑。所述組合物包括有效量的所述物質(zhì)。改善 皮膚外觀的"有效的量"或"有效量"指當施用皮膚足夠的時間時足夠向受不想要的皮下脂 肪影響的皮膚提供可見的改善的CPT-1調(diào)節(jié)劑的活性量。這樣的改善包括而不限于下述內(nèi) 容：
[0100] (a)減少蜂窩組織成塊和/或不均勻的外觀；
[0101] (b)減少擠壓時蜂窩組織的凹陷外觀；
[0102] (c)減少受蜂窩組織影響的區(qū)域的范圍；
[0103] (d)預(yù)防或延遲蜂窩組織復(fù)發(fā)；
[0104] (e)預(yù)防或治療痤瘡；
[0105] (f)預(yù)防或治療油性皮膚；
[0106] (g)減少皮下脂肪沉積和/或蓄積；
[0107] (h)改善膠原蛋白沉積；和/或
[0108] (i)改善結(jié)締組織強度。
[0109] 本發(fā)明的組合物可以施用于需要治療的皮膚，比如遭受任一個前述皮膚屬性中的 缺陷或損失的皮膚，或?qū)⒘硗馐芤嬗谠摻M合物的抗脂質(zhì)作用的皮膚，例如如本文所述的。例 如，CPT-1調(diào)節(jié)劑可以提供在化妝品可接受的載體中，局部施用于皮膚的期望區(qū)域，允許以 有效地治療和/或預(yù)防不想要的皮膚特征或病癥和/或改善皮膚美學(xué)外觀的有效量保持在 該區(qū)域。局部施用促進活性組分的靶向遞送，例如不需要注射或保健醫(yī)生的專業(yè)技能。雖 然局部組合物是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，但是還考慮口服制劑。
[0110] 如本文使用的名詞"治療或處理（Treatment) "以及相關(guān)術(shù)語比如動詞"治療或處 理（treat或treating) "指根除、減少、改善與待治療的皮膚病癥相關(guān)的一個或多個不想要 的特征、降低其風(fēng)險、降低其嚴重程度、降低其發(fā)生率、或?qū)ζ淠孓D(zhuǎn)，使消費者感覺到皮膚外 觀的改善或相對于該病癥的其它治療益處。如本文使用的"預(yù)防（Prevention)"以及相關(guān) 術(shù)語比如"防止（prevent或preventing) "指賦予還沒有受所述病癥影響的皮膚起避免、 延遲、預(yù)先阻止、最小化與預(yù)防的皮膚病癥相關(guān)的一個或多個不想要的特征、或降低其發(fā)生 率、降低其風(fēng)險、或其復(fù)發(fā)的益處。這樣的預(yù)防益處包括，例如延遲所述病癥的發(fā)展和/或 復(fù)發(fā)，或降低與所述病癥相關(guān)的一個或多個不想要的特征（如果其最終發(fā)展為病癥）的持 續(xù)時間、嚴重性或強度。
[0111] 本文教導(dǎo)的化妝品組合物可以施用于受蜂窩組織影響的皮膚區(qū)域以改善皮膚外 觀。改善可以包括減少蜂窩組織特征性的塊狀和/或不均勻的外觀，優(yōu)選地減少稱為"橘皮 (orange peel)"或"干酪（cottage cheese)"樣的外觀。進一步，當擠壓或下壓時，蜂窩組 織的區(qū)域往往凸出、凹陷和出現(xiàn)凹痕，如同當坐下時腿交叉時出現(xiàn)的，其可能使蜂窩組織區(qū) 域的外觀更差。在某些實施方案中，改善包括當擠壓時蜂窩組織的凹陷外觀減少，使得即使 當腿交叉坐著時腿上蜂窩組織的樣子似乎減少了。改善也可包括減少蜂窩組織的可見深度 和/或強度。
[0112] 蜂窩組織往往堆積某些身體區(qū)域，例如許多女性的大腿和臀部上，以及腹部、髖部 和/或上臂區(qū)域。在某些實施方案中，受蜂窩組織影響的區(qū)域的范圍減小，使得大腿、臀部、 腹部、髖部和/或上臂區(qū)域保持可見的受影響的面積更小。在優(yōu)選的實施方案中，在用本文 所述組合物治療之后，一個或多個這樣的區(qū)域變成沒有可見的蜂窩組織癥狀。
[0113] 在某些實施方案中，提供一種減少之前受蜂窩組織影響但顯示幾乎沒有或沒有蜂 窩組織癥狀的區(qū)域中蜂窩組織復(fù)發(fā)的方法。降低復(fù)發(fā)指延遲之前受影響的區(qū)域上任何蜂窩 組織的復(fù)發(fā)，或減少該區(qū)域上再次出現(xiàn)的蜂窩組織的范圍，使得任何復(fù)發(fā)性的蜂窩組織比 之前的數(shù)量顯著地更少。
[0114] 用于本發(fā)明的方法中的組合物包括向其局部施用時足夠降低給定皮膚區(qū)域脂肪 組織中細胞內(nèi)甘油三酯的水平的量的CPT-1調(diào)節(jié)劑。如本文使用的，降低甘油三酯的水平 和相關(guān)表達指在體外或體內(nèi)脂細胞中脂細胞分化和/或細胞內(nèi)甘油三酯的生成、貯存和/ 或蓄積減少、和/或脂肪酸氧化增加；和/或脂質(zhì)生成基因的表達減少，以減少皮膚區(qū)域 中甘油三酯的含量，優(yōu)選地改善皮膚外觀至可看得見的程度。例如，在某些實施方案中，與 不存在所述組合物下的甘油三酯水平相比，甘油三酯水平降低至少約至少約30%、至少約 40 %、至少約50 %、至少約60 %、至少約70 %、至少約75 %、或至少約100 %。皮下脂細胞中 甘油三酯水平可以通過合適的分析來測定，例如本文描述的或本領(lǐng)域已知的體外分析。例 如，下述實施例1提供用于測量人脂細胞中細胞內(nèi)甘油三酯水平的分析的實驗細節(jié)。
[0115] 不希望受到理論的束縛，本文公開的組合物通過許多作用機制起作用，以產(chǎn)生受 不想要的皮下脂肪影響的皮膚外觀的改善。所述組合物充當CPT-1刺激劑。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn) 移酶-l(CPT-l)酶，也稱為肉堿?；D(zhuǎn)移酶I或CAT-1，是一種線粒體酶。CPT-1是稱為肉 堿?；D(zhuǎn)移酶的酶家族的成員。目前已知CPT-1的三個同工型：CPT1A、CPT1B和CPT1C。 CPT-1與外部線粒體膜有關(guān)，并且通過使長鏈脂肪酸結(jié)合肉堿介導(dǎo)其跨膜轉(zhuǎn)運。其在脂肪酸 代謝中的作用使得CPT-1在許多代謝失調(diào)比如2型糖尿病和胰島素耐受性中很重要。這樣 的疾病與許多其他健康問題，引起人中游離脂肪酸（FFA)水平提高，脂質(zhì)蓄積在骨骼肌，和 肌肉氧化脂肪酸的能力下降。CPT-1已經(jīng)在這些癥狀中參與起重要的作用。其在脂肪酸代 謝中的重要性使得CPT-1也成為在許多其它的代謝失調(diào)的治療研究中關(guān)注的潛在有用的 酶。CPT-1調(diào)節(jié)劑可以起分解脂肪沉積物的作用，即使在成熟的脂細胞中。而且，該CPT-1 調(diào)節(jié)劑在治療以過量脂質(zhì)為特征的其他皮膚病癥例如痤瘡或油性皮膚中可能是有益的。
[0116] 因此，不希望受到理論的束縛，即，本文公開的組合物可以經(jīng)由多于一種作用機制 起抵抗蜂窩組織癥狀的作用。即，所述方法中使用的CPT-1調(diào)節(jié)劑起減少皮下脂肪沉積和 /或蓄積和/或減少脂細胞分化的作用。CPT-1是一種脂細胞分化標識物，其起減少脂細胞 分化的作用。更強的皮膚結(jié)構(gòu)減少結(jié)締組織纖維或隔膜之間脂肪結(jié)節(jié)"起泡"（其被認為導(dǎo) 致蜂窩組織的特征性難看的外觀）的可能性。進一步，較低水平的皮下脂肪進一步降低了 這種起泡的可能性。因為蜂窩組織被認為是由增大的脂肪組織和脆弱皮膚結(jié)構(gòu)的組合產(chǎn)生 的，如本文所述，通過多種方法抵抗蜂窩組織可以提供比僅利用一種方法的產(chǎn)品更優(yōu)的效 果。因此，本發(fā)明提供改善蜂窩組織外觀的新作用機制，以及由此其中使用的有效抗蜂窩組 織組合物。
[0117] 在某些實施方案中，用于抵抗不想要的皮下脂肪癥狀的化妝品組合物可以進一步 包括另外的抗脂質(zhì)劑。例如，包含有效量（或有效數(shù)量）的改善皮膚外觀的CPT-1調(diào)節(jié)劑 的化妝品組合物可以進一步包括至少一種其他抗脂質(zhì)劑，包括一種其他抗蜂窩組織劑。在 某些實施方案中，還涉及可以由這樣的組合獲得的協(xié)同改善。
[0118] 示例性的抗蜂窩組織劑包括，而不限于磷酸二酯酶抑制劑，比如黃嘌呤類似 物咖啡因、氨茶堿、和茶堿；腺苷酸環(huán)化酶活化劑，比如毛喉素和毛喉鞘蕊花提取物；月旨 解刺激劑，比如山楂提取物和可樂豆提取物；β腎上腺素能受體激動劑，比如異丙腎上 腺素 ；α -2-腎上腺素能拮抗劑，比如育亨賓和銀杏提取物；紫蘇子油（參見，例如US 7, 410, 658);肉堿和/或肌酸（參見，例如US 2007/0264205,發(fā)明名稱為"Cosmetic Composition having Carnitine Creatinate and Methods for Using，',將其全部內(nèi)容通 過引用并入本文）。在某些實施方案中，另外的活性劑可以包括膠原蛋白刺激劑和/或彈性 蛋白刺激劑，例如刺激彈性蛋白生成的物質(zhì)和/或糖胺聚糖增強劑。膠原蛋白、彈性蛋白和 糖胺聚糖增強劑的實例包括，例如茴香提取物、胡蘿卜提取物、和苜蓿提取物。在某些實施 方案中，另外的活性劑可以包括膠原酶抑制劑和/或彈性蛋白酶抑制劑。在某些實施方案 中，本發(fā)明涉及一種或多種本文所述組合物與紫蘇子油的協(xié)同作用，例如向皮膚提供增強 的抗蜂窩組織益處。
[0119] 在某些實施方案中，化妝品組合物可以進一步包括至少一種另外的前膠原、膠原 蛋白和/或彈性蛋白刺激劑。這樣的前膠原、膠原蛋白或彈性蛋白刺激劑有效地提供例如 前膠原和/或膠原蛋白生成的改善和/或彈性蛋白的保持和重塑的改善。
[0120] 在某些實施方案中，提供用于減少肥胖和/或提高重量減輕和/或幫助塑身的方 法。所述方法可以包括向受不想要的脂肪沉積的區(qū)域局部施用在化妝品可接受的載體中有 效量的CPT-1調(diào)節(jié)劑比如CPT-1刺激劑以足夠減少不想要的脂肪的時間。如本文所述，所 述組合物的CPT-1調(diào)節(jié)性可以減少脂質(zhì)蓄積和/或脂細胞分化，以優(yōu)選地在目標區(qū)域中減 輕重量。這樣的區(qū)域可以是消費者發(fā)現(xiàn)通過一般飲食和/或鍛煉很難減肥的"問題區(qū)域"。 用于治療不想要的脂肪沉積的其它方法已經(jīng)被描述，且可以用本文公開的CPT-1調(diào)節(jié)劑使 用。參見，例如W0 04/047746。
[0121] 在其它實施方案中，預(yù)期本文所述組合物比如包含CPT-1的化妝品組合物將顯示 一種或多種美學(xué)外觀的益處，選自下述：
[0122] (a)治療、減少和/或預(yù)防細紋或皺紋；
[0123] (b)減小皮膚孔徑；
[0124] (c)改善皮膚厚度、豐滿度和/或繃緊度；
[0125] (d)改善皮膚柔韌度和/或柔軟性；
[0126] (e)改善膚色、光澤和/或澄明度；
[0127] (f)改善前膠原和/或膠原蛋白生成；
[0128] (g)改善膠原蛋白和/或彈性蛋白的保持和重塑；
[0129] (h)改善皮膚紋理和/或促進重質(zhì)構(gòu)化；
[0130] (i)改善皮膚屏障修復(fù)和/或功能；
[0131] (j)改善皮膚輪廓的外觀；
[0132] (k)恢復(fù)皮膚光澤和/或亮度；
[0133] (1)補充皮膚中所需營養(yǎng)和/或組成成分；
[0134] (m)減少老化和/或更年期的影響；
[0135] (η)改善皮膚保濕性；
[0136] (〇)增加皮膚彈性和/或彈力；
[0137] (ρ)治療、減少和/或預(yù)防皮膚松弛；和/或
[0138] (q)減少色素斑點。
[0139] 基于本文提供的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當認識到本文所述組合物的其它化妝品 和/或藥物應(yīng)用，并且這樣的應(yīng)用也涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，本文所述組合物也在 個人護理產(chǎn)品中得到應(yīng)用，比如皮膚護理或毛發(fā)護理產(chǎn)品，其中當施用于所述產(chǎn)品時，需要 產(chǎn)生皮膚或毛發(fā)的外觀的改善，如本文所述。例如，預(yù)期本文所述組合物可以在洗劑和/或 滋補制劑（tonic formulations)中得到應(yīng)用，其減少身體不同表面上的蜂窩組織的外觀及 其它不想要的皮下脂肪。例如，預(yù)期本文所述組合物在毛發(fā)護理制劑中得到應(yīng)用，其通過減 少毛發(fā)上的皮脂和/或油和/或不想要的多脂而改善毛發(fā)的外觀。
[0140] 根據(jù)本發(fā)明用于皮膚的個人護理產(chǎn)品包括，例如潤膚液、身體滋補劑、等。根據(jù)本 發(fā)明的毛發(fā)護理產(chǎn)品包括，例如洗發(fā)香波、調(diào)理劑、氣霧噴霧劑、泵噴霧劑、摩絲、泡沫、溶 液、楽液（serum),或者毛發(fā)護理組合物可以加入到小毛巾（towelette)中。
[0141] 在另一個實施方案中，所述化合物或藥劑（人前脂細胞CPT-1調(diào)節(jié)劑）預(yù)期用于 口服用途，包括藥物用途。藥物制劑應(yīng)當包括可藥用載體（即，稀釋劑和賦形劑）。藥物組 合物可以包括在固體劑型中，包括壓制片和膠囊劑、或液體或粉末形式。藥物劑型典型地包 括約0. 5mg至約200mg、或約lmg至約lOOmg的CPT-1調(diào)節(jié)劑。劑型可以是立即釋放的，在 此情況下，其通常應(yīng)當包括水溶性或可分散性載體，比如微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基 纖維素、PVP等，或者可以是延遲、緩釋或改性釋放的，在此情況下，其可以包括單獨的水不 溶性聚合物比如纖維素醚（例如乙基纖維素），或者與水溶性或可分散聚合物組合，以調(diào)節(jié) 所述劑型在胃中的溶出速率。
[0142] 在一個實施方案中，所述組合物預(yù)期用作非治療性處理。在另一個實施方案中，根 據(jù)US FD&C Act，sec. 201 (i)，所述組合物為預(yù)期擦、倒、撒、或噴涂、引入、或以其它方式施 用于人體的制品，其用于清潔、美化、提高吸引力或改變外觀。
[0143] 治療方案
[0144] 本發(fā)明提供改善皮膚外觀的方法，其通過向皮膚區(qū)域局部施用包含前脂細胞 CPT-1調(diào)節(jié)劑的組合物以足夠改善皮膚外觀的時間，如本文所述。根據(jù)治療方案，所述組 合物典型地用于皮膚。治療方案可以包括每天施用一次、兩次或三次，只要滿足獲得期望 結(jié)果的需要，比如本文所述抗蜂窩組織、抗老化、改善皮下脂肪的美學(xué)外觀和/或修復(fù)的益 處。該治療方案可以包括每日施用或每隔一天施用，施用至少約一周、至少約兩周、至少約 三周、至少約四周、至少約六周、至少約八周、至少約十二周、或更長。在某些實施方案中，對 于所列舉的時間段，所述組合物施用每日多于一次，例如每日兩次，優(yōu)選地早晨一次且晚上 上床前再一次。優(yōu)選地，將所述組合物在待治療區(qū)域上充分按摩，所述區(qū)域例如大腿、臀部、 臀部、腹部、上臂等。
[0145] 還預(yù)期長期治療方案，例如對于針對預(yù)先阻止皮膚老化、皮膚美學(xué)外觀降低、皮膚 蜂窩組織或其它不想要的皮下脂肪的一種或多種癥狀的預(yù)防性治療；以及對于減少和/或 預(yù)防之前受此影響的區(qū)域中蜂窩組織的復(fù)發(fā)；以及在受皮下脂肪損失影響或潛在地影響的 區(qū)域中誘導(dǎo)脂肪形成。該治療和/或預(yù)防方案也可以取決于使用的CPT-1調(diào)節(jié)劑的濃度， 例如，因為不同濃度可能比其它濃度更快地產(chǎn)生抗蜂窩組織皮膚益處。根據(jù)本發(fā)明的治療 方案可以任選地包括另外的鍛煉、飲食調(diào)理和增加水攝入。
[0146] 所述組合物通常局部施用于皮膚足夠改善受老化、皮膚美學(xué)外觀降低、蜂窩組織 或其它不想要的皮下脂肪影響的皮膚外觀的一段時間。在某些實施方案中，將所述組合物 留在皮膚上作為"免洗型（leave-on) "組合物，其意味著它們以允許保持在皮膚中一段時間 而不用特意洗滌和/或擦掉的制劑施用。例如，組合物可以留在皮膚上一天、過夜或至少約 18小時、至少約12小時、至少約8小時、或至少約4小時。
[0147] CPT-1調(diào)節(jié)劑可用于配制如本領(lǐng)域已知的化妝品組合物。所述化妝品組合物在抗 蜂窩組織和抗脂質(zhì)組合物方面得到應(yīng)用，優(yōu)選地配制用于向皮膚局部施用，例如采用化妝 品可接受的載體。如下更詳細地描述包含CPT-1調(diào)節(jié)劑的化妝品產(chǎn)品的制劑。
[0148] 包含CPT-1調(diào)節(jié)劑的制劑
[0149] 根據(jù)本發(fā)明，CPT-1調(diào)節(jié)劑可以配制成多種產(chǎn)品形式。所述CPT-1調(diào)節(jié)劑可以制 備成靶向遞送系統(tǒng)，例如霜劑、洗劑、凝膠劑、爽膚水（toners)、漿液、經(jīng)皮貼劑、等，特別地 用于局部給藥。例如，本發(fā)明涵蓋包含化妝品或皮膚病學(xué)可接受的制劑的組合物，其適于與 活的動物組織、特別是人組織接觸，對使用者實際上沒有或很少有不利的生理效應(yīng)。本發(fā)明 還涵蓋用于口服遞送的組合物。本發(fā)明涵蓋的組合物可以以任何化妝品和/或皮膚病學(xué) 合適的形式提供，優(yōu)選地呈洗劑或霜劑，而且在無水或水性基質(zhì)中，以及以可噴霧的液體形 式。用于組合物的其它合適的化妝品產(chǎn)品形式包括例如乳劑、霜劑、香膏、唇彩（gloss)、洗 齊U、面膜、漿液、爽膚水、軟膏齊?、摩絲、貼齊?、發(fā)油、溶液、噴霧齊?、蠟基棒（wax-based)、小毛 巾、洗發(fā)香波、調(diào)理劑和/或泡沫。
[0150] 在某些具體的實施方案中，包含CPT-1調(diào)節(jié)劑的化妝品組合物以霜劑形式提供， 用于局部施用至受蜂窩組織影響的、之前受其影響或可能未來受其影響的皮膚。在某些特 別優(yōu)選的實施方案，包含CPT-1調(diào)節(jié)劑的霜劑與供該霜劑使用的凝膠一起提供，例如通過 施用所述霜劑與向同一皮膚區(qū)域施用所述凝膠。凝膠優(yōu)選地提供緊致聚合物以增強霜劑的 減少蜂窩組織作用。在更優(yōu)選的實施方案中，在施用霜劑之后，所述凝膠向皮膚提供當施用 于皮膚時的清涼感覺。所述霜劑和凝膠可以在不同的容器中提供，或者在相同容器的不同 隔室中提供。在某些實施方案中，所述霜劑和凝膠以一起分配霜劑和凝膠的"管中管"提供。 這允許當分配時霜劑和凝膠混合，例如在立即施用于皮膚之前。
[0151] 另外，預(yù)期的組合物可以包含一種或多種有經(jīng)驗的技術(shù)人員通常使用和已知的相 容性化妝品可接受的助劑，比如著色劑、香料、軟化劑、濕潤劑、防腐劑、維生素、螯合劑、增 稠劑、紫蘇子油或紫蘇種子油（W0 01/66067, "Method of Treating a Skin Condition"， 通過引用并入本文）等，以及其他植物比如蘆薈、甘菊等。
[0152] 本發(fā)明還涵蓋經(jīng)皮遞送方式，比如貼劑等，含或不含滲透促進劑。本發(fā)明具體描 述的方法和組合物提供CPT-1調(diào)節(jié)劑可以以經(jīng)皮系統(tǒng)或裝置有效地給藥的工具。這樣的 裝置的實例是本領(lǐng)域已知的，例如如在美國專利No. 5, 146, 846 ;5, 223, 262 ;4, 820, 724 ; 4,379,454 ;和4, 956, 171中公開的，將其全部通過引用并入本文，并且這樣的說明并不意 味著限制。在一個優(yōu)選的方法中，局部施用是經(jīng)由緩釋釋放賦形劑、載體或稀釋劑，例如使 用局部施用的緩釋釋放貼劑。優(yōu)選地，當使用局部貼劑時，貼劑應(yīng)用于期望的區(qū)域持續(xù)一段 時間，比如例如至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時或至少約24 小時。在某些實施方案中，所述持續(xù)一段時間為全天，例如從上午到就寢，或過夜，例如當使 用者處于睡眠中。
[0153] 本發(fā)明的CPT-1調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地包含在化妝品或皮膚病學(xué)可接受的賦形劑、介質(zhì)、 稀釋劑或載體中，提供用于治療、減輕、預(yù)防、抑制、延遲和/或減少皮下脂肪的過量蓄積和 /或生成的癥狀，包括改善受蜂窩組織影響的皮膚外觀。
[0154] 在某些實施方案中，所述局部制劑包含與人類皮膚相容的化妝品可接受的賦形 劑（介質(zhì)、稀釋劑或載體）。所述化妝品可接受的賦形劑可以包括水相、油相、醇或水性/ 醇-基溶液、軟膏劑、洗劑、凝膠劑、水包蠟型乳劑、或油包水、水包油或水包油包水型乳劑， 例如具有霜劑、凝膠劑、微乳劑或氣霧劑的形態(tài)。
[0155] 水相為一種或多種水溶性或水可分散性物質(zhì)的混合物，其在室溫下（25°C )下可 以為液體、半固體或固體。所述賦形劑包含，或者可以為在水-醇賦形劑中的懸浮液、分散 液或水溶液的形式，其可以含有增稠劑或膠凝劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本領(lǐng)域技術(shù)人 員具有的知識，選擇合適的化妝品形式、其中含有的成分、以及其制備方法。
[0156] 在某些實施方案中，化妝品可接受的賦形劑可以包括水相，其可以含有水、或水和 至少一種親水性有機溶劑的混合物，所述親水性有機溶劑特別是醇，尤其是含有2至5個碳 原子的直鏈或支鏈低級一元醇，例如乙醇或丙醇；多元醇，例如丙二醇、山梨醇、甘油、二甘 油、泛醇或聚乙二醇；及其混合物?；诮M合物的總重量計，該水相可以占約〇. 5重量％至 約99. 99重量％。
[0157] 在某些實施方案中，當本發(fā)明的組合物為乳劑形式時，所述組合物也可以任選地 包括表面活性劑，優(yōu)選地含量為基于組合物的總重量的約〇. 1重量％至約30重量％，尤其 是約1重量％至約20重量％。
[0158] 在某些實施方案中，所述組合物也可以包括增稠聚合物，比如兩親性聚氨酯、聚丙 烯酸均聚物或共聚物、聚酯和/或烴基樹脂。
[0159] 本發(fā)明還涉及可包括油相的制劑，所述油相含有在室溫下（25°C )為液體的油溶 性或油可懸浮的物質(zhì)，和/或在室溫下為固體的油性或蠟質(zhì)物質(zhì)，比如蠟、半固體、樹膠、及 其混合物。蠟可以包括烴基蠟、氟蠟和/或硅酮蠟，并且可以為植物、礦物質(zhì)、動物和/或合 成來源的。制劑典型地包括基于總重量的約〇重量％至約20重量％的蠟。使用的樹膠通 常為高分子量環(huán)狀聚二甲基硅氧烷（PDMS)、纖維素膠或多糖，并且半固體材料通常為烴基 化合物，比如但不限于羊毛脂及其衍生物。該油相也可含有有機溶劑。
[0160] 在室溫下為液體的合適的油性材料通常稱為油類，包括動物來源的烴基油類，t匕 如全氫角鯊烯；烴基植物油，比如4至10個碳原子的脂肪酸的液體甘油三酯，例如庚酸或 辛酸甘油三酯，或油類比如葵花油、玉米油、大豆油、葡萄籽油、蓖麻油、鱷梨油、辛酸/癸酸 甘油三酯、或西蒙得木油、礦物質(zhì)或合成來源的直鏈或支鏈烴，比如液體石蠟及其衍生物、 或凡士林；合成酯類和醚類，特別是脂肪醇酯，即例如肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己基 酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、異硬脂酸異硬脂基酯；羥基化酯，比如乳酸異硬脂基酯、羥 基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛基十二烷基酯、脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯和癸酸酯；多元醇酯 比如丙二醇二辛酸酯、新戊二醇二庚酸酯、二甘醇二異壬酸酯和季戊四醇酯；含有12到26 個碳原子的脂肪醇，比如辛基十二烷醇、2- 丁基辛醇、2-己基癸醇、2- i^一烷基十五烷醇、 油醇；部分烴基氟代油類和/或氟硅酮油類；硅氧烷油類，比如在室溫下為液體或半固體的 揮發(fā)性或非揮發(fā)性的、直鏈或環(huán)狀的聚二甲基硅氧烷（PDMS)，比如環(huán)甲硅油和二甲基硅油， 任選地包含苯基，例如苯基三甲聚硅氧烷、硅氧烷、及其混合物。這些油類的存在量通常為 油相重量的約0重量％至約90重量％，優(yōu)選約1重量％至約80重量％。
[0161] 所述制劑的油相也可以包括一種或多種化妝品可接受的有機溶劑。這些溶劑的存 在量為基于組合物總重量的約〇重量％至約60重量％，優(yōu)選約1重量％至約30重量％， 并且可以選自親脂性有機溶劑、兩親性有機溶劑、及其混合物。在本發(fā)明的組合物中可使 用的合適的溶劑包括乙酸酯，比如甲基、乙基、丁基、戊基或2-甲氧基乙基乙酸酯；乙酸異 丙酯；烴類比如甲苯、二甲苯、對二甲苯、己烷或庚烷；含有至少3個碳原子的醚，及其混合 物。在某些其它的實施方案中，所述組合物可以為含有離子和/或非離子脂質(zhì)的泡狀分散 液（vesicular dispersions)的形式，如上所述。
[0162] 在仍然其它實施方案中，所述組合物被配制成脂質(zhì)體或微球，其可以包括其它添 加劑或物質(zhì)，和/或其可以改性為在給藥后更特異性靶向或保留在該位置（參見，例如 Unger等人的美國專利No. 5, 770, 222,通過引用并入本文）。
[0163] 用于本發(fā)明方法的制劑可以進一步包括化妝品領(lǐng)域通常使用的任何成分。這些成 分包括，例如防腐劑、水相增稠劑（多糖生物聚合物、合成聚合物）、脂肪相增稠劑、香料、親 水性和親脂性活性劑、及其混合物。這些各種的成分的含量為化妝品領(lǐng)域中通常使用以獲 得其預(yù)期目的的含量，含量范圍通常為基于所述組合物或制劑總重量的約〇. 01重量％至 約20重量％。選擇這些成分的性質(zhì)及其量以與該組合物的制備和預(yù)期應(yīng)用相一致，如本文 所述。
[0164] 在某些實施方案中，所述制劑可以任選地包括另外的顆粒相，通常存在量為基于 所述組合物或制劑總重量的約0重量％至約30重量％,優(yōu)選約0. 05重量％至約20重量％, 并且其可以包括化妝品組合物中使用的顏料和/或珠光劑和/或填充劑。
[0165] 合適的無機顏料包括，但不限于氧化鈦、氧化鋯和二氧化鈰，以及氧化鋅、氧化鐵、 氧化鉻和鐵蘭（ferric blue)。合適的有機顏料包括鋇、鍶、鈣和鋁色淀和炭黑。合適的珠 光劑包括涂布氧化鈦、氧化鐵或天然顏料的云母。填充劑的存在量通常為基于所述組合物 或制劑總重量的約〇重量％至約20重量％，優(yōu)選地約0. 1重量％至約10重量％。合適的 填充劑包括滑石、二氧化硅、硬脂酸鋅、云母、高嶺土、尼龍（特別是orgasol)粉末、聚乙烯 粉末、TEFLON?、淀粉、氮化硼、共聚物微球比如 Expancel (Nobel Industrie)、Polytrap (Dow Coming)、和娃氧燒樹脂微珠（來自Toshiba的Tospearl)。
[0166] 在某些具體實施方案中，用于局部施用的組合物可以為個人護理產(chǎn)品，用于皮膚， 優(yōu)選地用于大腿、臀部（buttocks)、腿部、股部（hips)、腹部、四肢、上臂和/或其他身體區(qū) 域。非限制性實例包括例如霜劑或洗劑、油膏劑、軟膏劑、凝膠劑、面膜、人工防曬黑組合物、 貼劑或呈棒狀物（Stick)或碟狀物（dish)傾倒或澆鑄的固體。
[0167] 在某些具體實施方案中，用于局部施用的組合物也可以為用于受不想要的皮下脂 肪損失影響的或潛在地受其影響的皮膚的個人護理產(chǎn)品形式，優(yōu)選地，用于面部、前額、嘴 唇、頸、手臂、手、腿部、膝部、足部、胸廓、背部、腹股溝、臀部等。在一個優(yōu)選的實施方案中， 所述組合物施用于面部。
[0168] 在某些實施方案中，局部制劑也可包括一種或多種抗氧劑。抗氧劑除了起從皮膚 清除自由基的功能之外，還保護皮膚免受環(huán)境攻擊。本發(fā)明的組合物和制劑中可使用的抗 氧劑的實例包括具有酚羥基官能團的化合物，比如抗壞血酸及其衍生物/酯；維生素 A、C或 E ;多酚、β -胡蘿卜素；兒茶素；姜黃素；阿魏酸衍生物（例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉）；沒 食子酸衍生物（例如，沒食子酸丙酯）；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氫姜黃素；生 育酚及其衍生物；尿酸；或其任意混合物。其它合適的抗氧劑為具有一個或多個硫醇官能 團（-SH)的抗氧劑，以還原形式或非還原形式，比如谷胱甘肽、硫辛酸、巰基乙酸、及其它巰 基化合物?？寡鮿┛梢允菬o機抗氧劑，比如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或其它無 機鹽和含硫酸。本發(fā)明的組合物可以含有基于所述組合物或制劑總重量的約0. 001重量％ 至約10重量％、更優(yōu)選約0. 01重量％至約5重量％的抗氧劑。
[0169] 在某些實施方案中，局部制劑也可包括個下述的一種或多種：皮膚滲透促進劑、潤 膚劑、皮膚豐滿劑（skin plumper)、剝脫（去角質(zhì)）促進劑（exfoliation promoter)和光 散射劑。關(guān)于這些及其它合適的化妝品成分的詳細內(nèi)容可以在International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook,10th Edition(2004),由 Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association(CTFA)出版，第2177-2299頁中找到，將其全部內(nèi)容通過引用并入 本文。
[0170] 潤膚劑提供增強皮膚光滑性的功能益處，可以幫助改善受蜂窩組織及其他不想要 的皮下脂肪影響的皮膚的外觀。潤膚劑的實例包括肉豆蘧酸異丙酯、礦脂、羊毛脂酸異丙 酯、硅氧烷（例如，聚甲基硅氧烷、二甲聚硅氧烷）、油類、礦物油、脂肪酸酯或其任意混合 物。潤膚劑優(yōu)選地以組合物或制劑總重量的約〇. lwt%至約50wt%存在。
[0171] 皮膚豐滿劑起皮膚的膠原蛋白促進劑作用。一種合適的且優(yōu)選的皮膚豐滿劑的實 例是棕櫚酰低聚肽。其它皮膚豐滿劑為膠原蛋白和/或糖胺聚糖（GAG)促進劑。皮膚豐滿 劑優(yōu)選地以組合物或制劑總重量的約0. 1重量％至約20重量％存在。
[0172] 在某些實施方案中，制劑可以具有一種或多種剝脫（去角質(zhì)）促進劑。合適的剝 脫促進劑的實例包括α羥基酸（AHA);過氧化苯甲酰；β羥基酸；酮酸，比如丙酮酸、2-氧 代丙酸、2-氧代丁酸、和2-氧代戊酸；如美國專利No. 5, 847, 003和5, 834, 513中公開的含 氧酸（oxa acids)(將其公布內(nèi)容通過引用并入本文）；水楊酸；脲；或其任意組合物。優(yōu)選 的剝脫促進劑為3, 6, 9-三氧雜^ 碳二酸（trioxaundecanedioic acid)、乙醇酸、乳酸或 其任意混合物。當本發(fā)明的實施方案包括剝脫促進劑時，所述制劑可以具有基于組合物或 制劑總重量的約〇. 1重量％至約30重量％、優(yōu)選地約1重量％至約15重量％、更優(yōu)選地約 1重量％至約10重量％的剝脫促進劑。
[0173] 光散射劑為改變皮膚表面光感指數(shù)（optometries)的變化，引起例如細紋和皺 紋、以及由蜂窩組織及其它不想要的皮下脂肪引起的成塊和不均勻的視覺模糊和消弱 (softening)這種感覺的微粒。本發(fā)明中可以使用的光散射劑的實例包括，但不限于氮化 硼、云母、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、聚氨酯粉末、絹云母、二氧化硅、硅氧烷粉末、 滑石、TEFLON?、二氧化鈦、氧化鋅或其任意混合物。光散射劑優(yōu)選地以基于組合物或制劑總 重量的約0. 01重量％至約20重量％存在。
[0174] 在某些實施方案中，制劑可以具有一種或多種類視黃醇。示例性的類視黃醇包括， 不限于視黃酸（例如，全都是-反式或13-順式）及其衍生物、視黃醇（維生素 A)和其酯 比如棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯和丙酸視黃醇酯、及其鹽。
[0175] 在某些實施方案中，制劑可以具有一種或多種防曬保護劑。防曬劑保護皮膚免受 紫外線損傷。在本發(fā)明的示例性實施方案中，防曬劑將通過使用單個防曬劑或防曬劑的組 合同時提供UVA和UVB保護。其中，本發(fā)明的組合物中可以使用的防曬劑為阿伏苯宗、肉桂 酸衍生物（比如辛基甲氧基肉桂酸酯）、水楊酸辛酯、氧苯酮、二氧化鈦、氧化鋅、或其任意 混合物。防曬劑的存在量可以為組合物總重量的約1重量％至約30重量％。本發(fā)明具有 防曬劑的組合物能夠另外改善皮膚的美學(xué)外觀，包括下述至少一種：最小化曬傷，和/或減 少發(fā)紅。
[0176] 在某些實施方案中，所述制劑也可具有下述的一種或多種成分：化妝品和藥物活 性劑、賦形劑、成分或助劑；麻醉劑；抗生素，例如紅霉素和四環(huán)素；水楊酸；抗致敏劑；抗真 菌劑；殺菌劑；抗刺激劑；抗炎劑；抗微生物劑；鎮(zhèn)痛劑；一氧化氮合酶抑制劑；驅(qū)蟲劑；自 我曬黑劑；皮膚滲透促進劑；皮膚清涼劑；螯合劑；著色劑，包括染料、色淀和顏料，其可以 未處理或化學(xué)表面處理以改善潤濕性或一些其它性質(zhì)；緩和劑；乳化劑；芳香劑；濕潤劑； 潤滑劑；護膚劑；增濕劑；pH調(diào)節(jié)劑；防腐劑；穩(wěn)定劑；表面活性劑；增稠劑；成膜劑；增塑 齊U ;粘度調(diào)節(jié)劑；維生素；血流刺激劑；或其任意混合物。這些多種物質(zhì)的量為化妝品或藥 物領(lǐng)域中通常使用以獲得它們預(yù)期目的的量，例如它們可以占組合物或制劑總重量的約 0. 01重量％至約20重量％。
[0177] 乳化劑通常在本發(fā)明的組合物或制劑中的存在量為基于組合物總重量的約0. 01 重量％至約30重量％,優(yōu)選約0. 5重量％至約30重量％。在一些其它實施方案中，所述組 合物或制劑不含或基本上不含乳化劑。
[0178] 合適的增稠劑的非限制性實例包括黃原膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡波 姆、阿拉伯樹膠、Sepigel 305(可以從Seppic Co.，F(xiàn)rance獲得）、和粘土比如娃酸錯鎂。
[0179] 本發(fā)明的局部組合物可以包括一種或多種濕潤劑比如脲、吡咯烷酮羧酸、氨基酸、 透明質(zhì)酸鈉、某些多元醇及具有吸濕性性質(zhì)的其它化合物，并且這些濕潤劑可以增強組合 物使用性。
[0180] 也可以通過中和pH為約3. 5至約8. 0、最優(yōu)選pH為約3. 5至約5. 5來增強根據(jù)本 發(fā)明的組合物的一般活性和對皮膚的溫和性。該中和優(yōu)選地用氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、精氨酸或其它氨基酸、和/或三乙醇胺中的一種或多種來實現(xiàn)。
[0181] 除非另有指明，否則本文使用的所有術(shù)語都意味著具有它們的常規(guī)含義。除非另 有說明，否則如本文使用的"％重量"或"％ wt"指組分相對于組合物或制劑（即，包括任何 載體、賦形劑、溶劑、潤膚劑、填充劑、或在施用于皮膚之前加入的其他組分）的總重量的重 量百分數(shù)。 具體實施方案
[0182] 實施例1 : CPT-1基因表達的測定
[0183] 使人前脂細胞在脂細胞分化培養(yǎng)基中7天，分化成脂細胞。在第8天，用包含潛 在的CPT-1調(diào)節(jié)化合物的脂細胞維持液替換脂細胞分化培養(yǎng)基，再保持7天，如上所述。 每隔一天加入指定重量百分數(shù)的試驗化合物。在處理結(jié)束時，使用RNA Easy迷你試劑 盒（Qiagen，CA)從脂細胞提取RNA。利用High Capacity cDNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（Applied Biosystem: Cat#4368814)，使用200 ng的總RNA產(chǎn)生20微升的cDNA。根據(jù)制造商的說明， 用RNA稀釋逆轉(zhuǎn)錄酶、緩沖液、dNTP、隨機引物和RNase抑制劑。在20微升RTq-PCR反應(yīng)中 使用 1 微升的 cDNA。簡而言之，將 10μ1 的TaqMan Gene Expression Master Mix (Applied Biosystem ;Cat#4369016)、8μ 1 的 H20、1 μ 1 的 cDNA、和 1 μ 1 作為管家基因的 CPT-1 引物 (Applied Biosystem ;Hs03046298_sl)或 18S(Applied Biosystem ;4333760-1001032)在 96 孔聚丙烯板（Agilent Technologies ;Cat#410088)中混合。RTq-PCR 條件是在 50°C下 的培養(yǎng)步驟2分鐘和在95°C下的酶活化步驟10分鐘；接著在95°C下30秒和60°C下1分 鐘的循環(huán)45次。由Stratagene MX2005P的軟件獲得CT值。
[0184] 所有樣品進行一式三份，并標準化為18S，結(jié)果表示為對照的百分數(shù)。
[0185] 顯示CPT-1基因表達顯著變化的化合物被認為是感興趣的，可以進行進一步的試 驗。
[0186] 實施例2 :用于調(diào)節(jié)細胞內(nèi)甘油三酯的測定
[0187] 從Zen-Bio (Research Triangle Park, NC)獲得冷藏保存的從健康女性的皮下 脂肪組織采集的人初級前脂細胞。按照制造商的說明，在含5% C02的濕潤的37°C培養(yǎng) 箱中，在前脂細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)前脂細胞，所述培養(yǎng)基含有DMEM/Ham' s F-12 (1: 1，v/v)、 HEPES (pH 7. 4)、胎牛血清、青霉素、鏈霉素和兩性霉素 B (Zen-Bio)。在達到90%融合之后， 通過加入脂細胞分化培養(yǎng)基使前脂細胞分化成脂細胞，所述脂細胞分化培養(yǎng)基含有DMEM/ Ham's F-12 (1:1，v/v)、HEPES pH 7. 4、胎牛血清、生物素泛酸鹽、人胰島素、地塞米松、異丁 基甲基黃嘌呤、青霉素、鏈霉素和兩性霉素 B (Zen-Bio)。
[0188] 為了用潛在性CPT-1調(diào)節(jié)化合物處理脂細胞，將試驗化合物溶于脂細胞分化培養(yǎng) 基中，然后加入到細胞培養(yǎng)基中7天。使用未處理的脂細胞作為對照。在培養(yǎng)7天之后， 用含有試驗化合物、DMEM/Ham' s F-12 (1: 1，v/v)、HEPES pH 7. 4、胎牛血清、生物素泛酸鹽、 人胰島素、地塞米松、青霉素、鏈霉素和兩性霉素 B的維持培養(yǎng)基替換脂細胞分化培養(yǎng)基， 并且再繼續(xù)培養(yǎng)脂細胞7天。通過使用甘油三酯分析試劑盒（Zen-Bio)測定脂細胞中生成 的甘油三酯。簡而言之，在除去培養(yǎng)基之后，用洗滌緩沖液沖洗脂細胞，并在裂解緩沖液中 裂解。細胞內(nèi)甘油三酯釋放到裂解緩沖液中，轉(zhuǎn)化成甘油-1-磷酸酯，其接著氧化成二羥 基丙酮磷酸酯和過氧化氫。使過氧化氫與4-氨基安替比林（4-AAP)和N-乙基-N-(3-磺 丙基）_間-茴香胺鈉（ESPA)反應(yīng)，產(chǎn)生醌亞胺染料，其在540nm下顯示最大吸光度。在 540nm的吸光度增加與在脂細胞中細胞內(nèi)甘油三酯水平成正比。一式三份獲得結(jié)果，并測定 P_值。
[0189] 用CPT-1調(diào)節(jié)化合物處理的人脂細胞將顯示出細胞內(nèi)甘油三酯水平有顯著性％ 差異。
[0190] 實施例3 :前膠原-I ELISA測定
[0191] 在37°C下，在10% C02的濕潤氣氛中，將人表皮成纖維細胞以5000?7000個細胞 /孔鋪平板在補充培養(yǎng)基（DMEM，10%胎牛血清、1 %青霉素/鏈霉素和1 % L-谷氨酰胺）中 的96-孔培養(yǎng)皿中24小時。第二天用新鮮培養(yǎng)基（DMEM、10%胎牛血清、1 %青霉素/鏈霉 素和1% L-谷氨酰胺）替換所述培養(yǎng)基，并向各孔中加入濃度0.01%和0. 1%的陽桃（楊 桃）葉提取物，一式三份。使用水作為賦形劑對照。在培養(yǎng)72小時之后，從培養(yǎng)箱中移出 各板，并收集每個孔的條件培養(yǎng)基進行前膠原-I ELISA。
【權(quán)利要求】
1. 用于治療以過量脂質(zhì)為特征的皮膚病癥的方法，其包括向有此需要的皮膚局部施用 在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-i(cpt-i)刺激劑足夠 改善所述皮膚外觀的時間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種CPT-1刺激劑選自苯扎貝特、非諾貝特、 辣椒素、姜黃素、二十二碳六烯酸、（-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、咖啡因、橙皮油 素、R- α -硫辛酸、乙?；?L-肉堿、反式-10、順式-12共軛亞油酸、大豆異黃酮類、L-肉堿、 苦瓜、過氧化物酶體增殖劑-活化受體β/S激動劑GW501516、類視黃醇、噻唑烷二酮類、 α-亞麻酸、四氫-4-亞甲基-2R-辛基-5-氧代-3S-糠酸（C75)、雙胍（丁福明）、吉尼斯 旦（genestein)、BHLHB2蛋白抑制劑、3, 5-二羥基苯甲酸衍生物、異羥肟酸衍生物、及其組 合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述皮膚病癥是蜂窩組織。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述皮膚病癥是痤瘡。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述皮膚病癥是油性皮膚。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述在化妝品可接受的載體中的至少一種CPT-1刺激 劑物進一步包含至少一種其它抗脂質(zhì)劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種其它抗脂質(zhì)劑包含至少一種選自下組的 藥劑：磷酸二酯酶抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑、脂解刺激劑、β -腎上腺素能受體激動劑、 α-2-腎上腺素能受體拮抗劑、黃噪呤類似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii) 提取物、山楂提取物、可樂豆提取物、異丙腎上腺素、育亨賓、銀杏（Ginkgo biloba)提取物、 紫蘇子油及其組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述在化妝品可接受的載體中的至少一種CPT-1刺激 劑進一步包含至少一種膠原蛋白和/或彈性蛋白刺激劑。
9. 用于減少之前受蜂窩組織影響的區(qū)域中蜂窩組織復(fù)發(fā)的方法，其包括向所述區(qū)域局 部施用在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種CPT-1刺激劑足夠改善所述皮膚外 觀的時間。
10. 用于治療以過量脂質(zhì)為特征的皮膚病癥的個人護理或化妝品組合物，其包含在化 妝品可接受的載體中的有效量的至少一種CPT-1刺激劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種選自下組的其它 抗脂質(zhì)劑：黃嘌呤類似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可樂豆提取物、異丙腎 上腺素、育亨賓、銀杏提取物、紫蘇子油、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑、脂解刺 激劑、β -腎上腺素能受體激動劑、α -2-腎上腺素能受體拮抗劑、及其組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種膠原蛋白和/或 彈性蛋白刺激劑。
13. 用于鑒別CPT-1調(diào)節(jié)劑的方法，其包括： 將培養(yǎng)的脂細胞與候選化合物接觸； 測量來自所述脂細胞的CPT-1表達mRNA ;和 比較來自用感興趣的化合物處理的脂細胞的CPT-1 mRNA表達水平與來自未處理的對 照脂細胞的CPT-1 mRNA水平， 其中把降低CPT-1 mRNA表達水平的候選化合物確定為CPT-1抑制劑，把增加 CPT-1 mRNA表達水平的候選化合物確定為CPT-1刺激劑。
14. 化妝品組合物，其包含通過權(quán)利要求13的方法鑒別的CPT-1調(diào)節(jié)劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述方法進一步包括： (i) 培養(yǎng)脂細胞； (ii) 用感興趣的化合物處理一部份所述脂細胞，并且在沒有感興趣的化合物下同樣處 理另一部份所述脂細胞作為脂細胞陰性對照，處理時間和條件足夠提供所述脂細胞中甘油 三酯的合成； (iii) 裂解所述脂細胞，并釋放所述甘油三酯； (iv) 測量所釋放的甘油三酯水平；和 (v) 比較從用感興趣的化合物處理的脂細胞釋放的甘油三酯水平與從對照釋放的甘油 三酯水平，其中與對照相比其增加或降低來自裂解的脂細胞的甘油三酯水平的合適的活性 成分被鑒別為感興趣的化合物。
16. 化妝品組合物，其包含治療根據(jù)權(quán)利要求17的方法鑒別的用于治療蜂窩組織的活 性成分。
17. 用于治療以皮下脂質(zhì)不足為特征的皮膚病癥的方法，其包括向有此需要的皮膚局 部施用在化妝品可接受的載體中的有效量的至少一種肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-l(CPT-l)抑制 劑足夠改善所述皮膚的美學(xué)外觀的時間。
18. 用于改善皮膚的美學(xué)外觀的方法，其包括向有此需要的皮膚局部施用在化妝品可 接受的載體中有效量的至少一種能夠調(diào)節(jié)人類前脂細胞中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1) 的物質(zhì)足夠改善所述皮膚的美學(xué)外觀的時間。
19. 用于賦予皮膚抗老化益處的方法，其包括向有此需要的皮膚局部施用在化妝品可 接受的載體中有效量的至少一種能夠調(diào)節(jié)人類前脂細胞中肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 (CPT-1) 的物質(zhì)足夠預(yù)防、改善、抑制和/或減少所述皮膚的皮膚病學(xué)老化跡象的時間。
20. 權(quán)利要求18的方法，其中所述美學(xué)外觀的改善的特征在于前膠原的生成增加。
【文檔編號】A61Q19/00GK104125848SQ201380010767
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】C·S·黃, S·殷, U·桑塔納姆, J·W·利加 申請人:雅芳產(chǎn)品公司