專利名稱：：作為激酶抑制劑的雜二環(huán)甲酰胺類的制作方法作為激酶抑制劑的雜二環(huán)甲酰胺類本發(fā)明涉及在式I的兩個環(huán)上被取代的雙環(huán)雜環(huán)化合物及其在治療動物或人體中的用途，涉及含有式I化合物的藥物組合物以及式I化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病。蛋白激酶(PKs)是催化細(xì)胞蛋白質(zhì)中特定的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基砩酸化的酶。這些底物蛋白質(zhì)的翻譯后修飾是調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、激活和/或分化的分子開關(guān)。在許多疾病狀態(tài)(包括良性和惡性增生性疾病)中已經(jīng)觀察到了異?；蜻^度的野生型或突變型PK活性。在許多情況中，有可能通過采用PK抑制劑治療疾病，例如增生性疾病。由于存在大量的蛋白激酶和許多的增生性及其它PK-相關(guān)疾病，所以總是存在提供用作PK抑制劑的化合物的需要以便于治療這些PK相關(guān)疾病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對許多蛋白激酶具有抑制作用。式I化合物(后面會更詳細(xì)地描述)特別對下列一種或多種蛋白激酶具有抑制作用EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(如特別是B-Raf)、轉(zhuǎn)染中重排(RET)的原癌基因、血小板4汙生的生長因子受體(PDGF-Rs)、Lck、Hck以及最特別是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-Rs)(例如尤其是VEGF-R2)。式I化合物也進(jìn)一步抑制了所述激酶的突變。由于這些活性，式I化合物可用于治療與此類激酶(特別是上述那些激酶)的特別是異?；蜻^度的活性有關(guān)的疾病。結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物已在WO2006/059234中描述過。本發(fā)明特別涉及式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的)鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri為H、鹵素、-C0-C7-O-R3、-NR4R5;R2為取代的芳基；R3為H、低級烷基或苯基低級烷基；R4和Rs獨立地選自H、未取代的或取代的低級烷基、低級烷氧基-羰基和氨基；A、B和X獨立地選自C(R7)或N，條件為A、B和X中至多有一個為N;R7選自H、卣素和未取代或取代的低級烷基；Rs為氫或低級烷基；R9為取代基；n為0、1、2或3;Y為O;Z為C;W不存在；K為N或C，且a)當(dāng)K為C時，波浪線(^)所表示的鍵為雙鍵，Q選自O(shè)國NS畫NO-CH和S-CH其中在每種情況下，左邊的o或S原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的N或碳原子(CH的)通過式I中的點線(……)所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的雙鍵；且粗線(一)所代表的鍵為單鍵；或b)當(dāng)K為N時，波浪線所表示的鍵為單鍵，Q為N=CH其中，左邊的N原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的碳原子(CH的)通過式I中點線所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的單鍵；且粗線所表示的鍵為雙鍵。本發(fā)明還涉及治療激酴農(nóng)賴性和/或增生性疾病的方法，該方法包括給溫血動物特別是人類施用式I化合物，還涉及式I化合物的用途，特別是在治療激膝農(nóng)賴性疾病或障礙中的用途。本發(fā)明也涉及含有特別用于治療激降農(nóng)賴性疾病或障礙的式I化合物的藥物制劑，制備式I化合物的方法以及用于其生產(chǎn)的新的原料和中間體。本發(fā)明還涉及式I化合物在制備用于治療激鰷依賴性疾病的藥物制劑中的用途。除非特別說明，本公開上下文中所使用的一般術(shù)語優(yōu)選具有下列含義(其中優(yōu)選的實施方案可通過用本文中所給出的更具體或更優(yōu)選的定義替換一個或多個(最多至所有)一般表述或符號來定義)術(shù)語"低級"代表具有至多7個并包括7個(特別是至多4個并包括4個)碳原子的部分(moiety)，所述部分為支鏈或直鏈的。低級烷基例如為正戊基、正己基或正庚基或者優(yōu)選d-CV烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。術(shù)語"Co-Cr，，如上文"低級"中所定義，區(qū)別在于"Qr"情況中不存在碳原子(即連接在C。上的殘基直接連接在分子的其余部分)。取代的低級烷基和取代的低級烷基部分為被一個或多個(優(yōu)選一個)取代基取代的低級烷基基團(tuán)/部分，所述取代基獨立選自例如卣素、嗎啉基-低級烷基、哌溱基-低級烷基、低級烷基-哌溱基-低級烷基、C3-Cs-環(huán)烷基哌溱基、哌M(jìn)-低級烷基、N-低級烷基-哌M(jìn)-低級烷基、哌啶亞基-低級烷基或N-低級烷基-哌啶亞基-低級烷基(如l-甲基哌-定-4-亞基甲基)、9-低級烷基-3,9-二氮雜-二環(huán)[3.3.11壬-3-基-甲基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷酰基、低級烷?；趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、g甲?；?、N-低級烷基-氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基-氨基曱?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、卣素或者未取代或取代的雜環(huán)基。單陽或二-取代的氨基(-N-單-或N，N-二-取代的氨基)(以及在提到的單國或二取代的氨基羰基或其它部分中的)為被一個或兩個基團(tuán)取代的氨基，所述基團(tuán)彼此獨立選自例如取代的和特別是未取代的低級烷基。囟素或鹵代優(yōu)選為碘、溴、氯或氟，特別是氟、氯或溴。取代的C3-Cs-環(huán)烷基特別為環(huán)丙基或環(huán)己基，并優(yōu)選為如取代的芳基中所述那樣被取代。未取代的C3-Q-環(huán)烷基為相對應(yīng)的沒有取代基的部分。取代的芳基優(yōu)選為具有4-8個碳原子的芳族基團(tuán)，特別是苯基，其中所述基團(tuán)可以被一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)例如未取代或取代的低級烷基，如面素-低級烷基、嗎啉基-低級垸基、哌噪基-低級烷基、低級烷基-p底嚷基-低級烷基、C3-Q-環(huán)烷基派溱基、哌咬基-低級烷基、N-低級烷基-哌咬基-低級烷基、哌啶亞基-低級烷基或N-低級烷基-哌啶亞基-低級烷基(如l-甲基哌咬-4-亞基甲基)；9-(低級烷基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1壬-3-基-曱基；C3-CV環(huán)烷基；低級烷氧基苯基；卣代-苯基、(低級-烷氧基苯基)-苯基；氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、苯氧基、哌M(jìn)氧基、N-低級烷基-哌啶基-氧基、卣素、卣代-低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷?；趸⑶杌?、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基-氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、卣素或者未取代或取代的雜環(huán)基(特別是嗎啉基、哌溱基、低級-烷基哌溱基、哌咬基、N-低級烷基-哌咬基、吡咯烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-吡咯烷基)。未取代的芳基為與剛才所定義相對應(yīng)的但沒有取代基的芳基。未取代或取代的雜環(huán)基優(yōu)選為飽和的、部分飽和的或不飽和的單-或二環(huán)基團(tuán)，它可以是4-10元環(huán)并具有1-3個優(yōu)選選自氮、氧和硫的雜原子，如吡咯烷基、2H-吡唑基、吡啶基、哌咬基、p底嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1壬-3-基曱基，所述基團(tuán)是未取代的或被一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)獨立選取的基團(tuán)取代，所述獨立選取的基團(tuán)例如是c3-cv環(huán):基(特別i環(huán)丙基)，'S代-苯基、e^級-烷氧基苯基)-苯基或:級烷氧基-苯基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基-氨基甲?；?、N，N-二-低級烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基或卣素。在低級烷基-羰基中，其中低級烷基部分是任選取代的，取代基(如果存在的話)優(yōu)選是一個或多個選自取代的低級烷基中所給出的那些取代基。優(yōu)選C2-CV烷?；?，例如乙?；?。在低級烷氧基-羰基中，其中低級烷基部分是任選取代的，取代基(如果存在的話)優(yōu)選是一個或多個選自取代的低級烷基中所給出的那些取代基。優(yōu)選低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。在低級烷基磺?；?-低級烷基-S(-0)2)-)中，其中低級烷基部分是任選取代的，取代基(如果存在的話)優(yōu)選是一個或多個選自取代的低級烷基中所給出的那些取代基。優(yōu)選低級烷基磺?；?，例如甲磺?；?。在未取代或取代的芳基磺酰基中，未取代或取代的芳基優(yōu)選是如上述所定義的。在N-單-或N，N-二-(取代的氨基)-羰基(-N-單-或N，N-二-取代的氨基曱?；?中，N-單-或N，N-二-取代的氨基優(yōu)選是如上述所定義的。優(yōu)選N-低級烷基氨基羰基，例如甲基氨基曱?；?。在低級烷氧基中，其中低級烷基部分是任選取代的，取代基(如果存在的話)優(yōu)選是一個或多個選自取代的低級烷基中所給出的那些取代基。優(yōu)選低級烷氧基，例如曱氧基。R7優(yōu)選為H。Y優(yōu)選為O、S、S(-O)、S(-0)2或CH2，最優(yōu)選為O。Z優(yōu)選為C。W優(yōu)選不存在(即R2直接與式I中的NH相連接)。Ri優(yōu)選為卣素(特別是氯)、氨基、低級烷基氨基(例如甲基氨基)、低級烷氧基羰基氨基(例如甲氧基-、異丁氧基-或叔丁氧基-羰基氨基)、C2-C8-烷?；被?例如乙?；被?、肼、N-(N-單-或N,N-二-低級烷基氨基)-烷基-氨基(例如N-2-(N，N-二甲基氨基)-乙基-氨基或N-3-(N，N-二曱基氨基)-丙基-氨基)、羥基、低級-烷氧基(例如甲氧基)、羥曱基或低級-烷氧基曱基(例如甲氧基甲基)。R2優(yōu)選為環(huán)己基、苯基、2H-吡唑基或吡咬基基團(tuán)，特別是苯基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可以被一個或多個(特別是一個或兩個)獨立選自下列基團(tuán)的取代基所取代低級烷基，例如曱基、乙基、異丙基或叔丁基；卣代-低級烷基，例如特別是三氟甲基或二氟乙基；環(huán)丙基；低級烷氧基苯基，例如4-甲氧基苯基；卣代-苯基，例如4-氟苯基；(低級-烷氧基苯基)-苯基，例如4-(4-甲氧基苯基)苯基；低級烷氧基，特別是甲氧基；苯氧基；哌咬基-氧基，例如哌咬-4-基氧基；N-低級烷基-哌^-氧基，例如l-甲基哌咬-4-基氧基；鹵素；鹵代-低級烷氧基，例如三氟甲氧基；嗎啉基，例如特別是嗎啉-4-基；嗎啉基-低級烷基，例如特別是嗎啉-4-基甲基；哌，秦基-低級烷基；低級烷基-艱，秦基-低級烷基，例如特別是4-甲基哌溱-l-基甲基；哌咬基-低級烷基，例如哌啶-4-基甲基；N-低級烷基-哌M(jìn)-低級烷基，例如1-甲基哌咬-4-基甲基；吡咯烷基、N-單-或N，N-二-(低級垸基)氨基-吡咯烷基，例如3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-l-基；哌啶亞基-低級烷基，例如哌啶-4-亞基曱基；和N-低級烷基-哌啶亞基-低級烷基，例如l-甲基哌啶-4-亞基甲基。R2極優(yōu)選為苯基，該苯基被一個或兩個選自下列基團(tuán)的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CHF2、CF2CH3、曱基、乙基、丙基、叔丁基、苯氧基、卣素、曱基哌溱基甲基、曱氧基、環(huán)丙基、甲基哌^曱基和4-曱基咪唑-l-基。優(yōu)選其中A和B之一為N，而另一個和X分別為CH的式I化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的)鹽，其中R!為H、氯、CH2OH、CH20CH2苯基、NH2、NHNH2、NHCH3或NHCOOCH3;R2為苯基，該苯基被一個或兩個選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵代Cw烷基、三氟甲氧基、C^烷基、苯氧基、鹵素、CK7烷基哌溱基Cw烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、C3-Qr環(huán)烷基、d-7烷基哌咬基C^烷基和d-7烷基咪唑基；A、B和X獨立選自C(R)或N，條件是A、B和X中至多有一個為N;R7為氫；Rs為氫；R9為取代基；n為0;Y為O;Z為C;W不存在；K為N或C，且a)當(dāng)K為C時，波浪線(一^)所表示的鍵為雙鍵，Q選自O(shè)-Ns-no-ch和s-ch其中在每種情況下，左邊的o或s原子通過式i中所示的鍵連接到k上，右邊的n或^淡原子(ch的)通過式i中的點線(……)所表示的鍵連接到c上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到c上的雙鍵；且粗線(一)所代表的鍵為單鍵；或b)當(dāng)K為n時，波浪線所表示的鍵為單鍵，Q為n=ch其中，左邊的n原子通過式i中所示的鍵連接到k上，右邊的碳原子(ch的)通過式i中點線所表示的鍵連接到c上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到c上的單鍵；且粗線所表示的鍵為雙鍵。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式ia化合物0(ia);其中x、a、b、r!和R2如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式ib化合物，(ib);其中X、A、B、R，和R2如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式IC化合物(IC);其中X、A、B、！^和R2如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式ID化合物(ID);其中X、A、B、Ri和R2如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式IE化合物0(IE);其中X、A、B、Y、W、Ri和R2如上所定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d異噁唑-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-肼基-嘧啶-4-基氧基)-苯并問異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-曱基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1異噁唑-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(嘧啶-4-基氧基)-苯并問異喁唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，H-[3-(3-三氟曱基-苯基氨基甲?；?-苯并[(11異噁唑-6-基氧基-嘧咬-2-基卜氨基甲酸叔丁酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并問異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并(1異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(4-{3-[4-(4-甲基-艱溱-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基氨基曱?；鵌-苯并[d]異噻唑-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1異噻唑-3-曱酸4-(4-曱基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟曱基-苯基-酰胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧淀-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3,4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，(4-{3-4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基l-苯并呋喃-6-基氧基}-嘧咬-2-基)-氨基曱酸甲酯，6-(6-芐氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-節(jié)氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-環(huán)丙基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-環(huán)丙基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基l-酰胺，6-(6-節(jié)氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基-酰胺，6-(6-千氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基卜酰胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)瘞吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>瘞吩-3-曱酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并131噻吩-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-曱酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1>1瘞吩-3-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噻吩-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧唳-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1>1蓉吩-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-笨基-酰胺，(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵌-苯并W噻吩-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸曱酯；和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1,5-3吡啶-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡啶-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1，5-31吡啶-3-甲酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3]吡啶-3-甲酸(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氛基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1,5-31吡啶-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶陽4-基氧基)畫吡唑并[l，5-a吡啶-3-曱酸[4畫(4國甲基-哌嗪畫l陽基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3吡啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1,5-^吡啶-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>1痿吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b瘞吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[W噻吩-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-甲酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基J-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并問瘞吩-3-甲酸(4-甲基各三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-曱酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-雍甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1^蓉吩-3-甲酸[4-(1-甲基-哌啶4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1^塞吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13蓉吩-3-曱酸[4-甲基-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[W噻吩-3-曱酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺。本發(fā)明還涉及式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其鹽，(I)其中R,為H、卣素、低級烷基、氰基、-C0-C7O-R3、C0-C7-NR4R5或-C(=0)-R6;R2為取代的C3-Cs-環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜環(huán)基；R3為H、未取代或取代的低級烷基、或者未取代或取代的低級烷基羰基；說明書第15/81頁R4和Rs獨立選自H、未取代或取代的低級烷基、低級烷基-羰基(其中低級烷基部分是任選取代的)、低級烷氧基-羰基(其中低級烷基部分是任選取代的)、低級烷基磺?；?其中低級烷基部分是任選取代的)、未取代或取代的芳基磺?；约癗-單-或N，N-二-(取代的氨基)-羰基；或一個為未取代或取代的氨基，另一個為R4和Rs所提到其他基團(tuán)中的一個；R6為H;OH;未取代或取代的低級烷基；低級烷氧基，其中低級烷基部分是任選取代的；或未取代的、單-或二-取代的氨基；A、B和X獨立選自C(R。或N，條件是A、B和X中至多有一個為N;R7選自H、卣素和未取代或取代的低級烷基；Rs為氫或低級烷基；R9為取代基；n為0、1、2或3，優(yōu)選為0;Y為O、S、S(O)、S(0)2、CH2、CH2CH2、CH=CH或C三C;Z為N或CH;W不存在或為低級亞烷基，特別是CH2、CH2-CH2或CH2-CHrCH2;K為N或C，且a)當(dāng)K為C時，波浪線(—)所表示的鍵為雙鍵，Q選自O(shè)-NS-NO-CH和S畫CH其中在每種情況下，左邊的O或S原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的N或碳原子(CH的)通過式I中的點線()所表示的鍵連接到Z上，條件是所迷的由點線所表示的鍵為連接到Z上的雙鍵；且粗線(一)所代表的鍵為單鍵；或b)當(dāng)K為N時，波浪線所表示的鍵為單鍵，Q為N=CH其中，左邊的N原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的碳原子(CH的)通過式I中點線所表示的鍵連接到Z上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到Z上的單鍵；且粗線所表示的鍵為雙鍵。本發(fā)明還涉及式IAA化合物、-A、乂Y其互變異構(gòu)體和/或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IAA);其中X、A、B、Y、W、R,、本發(fā)明還涉及式IBB化合物、R2、R8、R9和n都如上述所定義,其互變異構(gòu)體和/或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IBB);其中X、A、B、Y、W、本發(fā)明還涉及式ICC化合物、R2、R8、R9和n都如上述所定義,其互變異構(gòu)體和/或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中X、A、B、Y、W、RpR2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(ICC);R9和n都如上述所定義。本發(fā)明還涉及式IDD化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X、A、B、Y、W、本發(fā)明還涉及式IEE化合物、R2、R9和n都如上述所定義。其互變異構(gòu)體和/或其鹽，"z、(IEE);其中X、A、B、Y、W、R!和R2都如上述所定義。本發(fā)明還涉及式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri為卣素、低級烷基、氰基、氨基、低級烷基氨基、低級烷?；被?、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-羰基-氨基、肼基、N-單-或N,N-二-(低級烷基)-肼基、氨基-低級烷基氨基、N-(單-或二-低級烷基)氨基-低級烷基-氨基、羥基-低級烷基或低級-烷氧基-低級烷基，R2為苯基，該苯基被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、g代-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、派溱基-低級烷基、低級烷基-哌溱基-低級烷基、C3-CV環(huán)烷基哌噪基、哌M(jìn)-低級烷基、N-低級烷基-哌啶基-低級烷基、哌啶亞基-低級烷基或N-低級烷基-哌啶亞基-低級烷基(例如l-甲基哌啶-4-亞基甲基)；9-(低級烷基)-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.11壬畫3-基匿甲基；C3-CV環(huán)烷基；低級烷氧基苯基；卣代-苯基、(低級-烷氧基苯基)-苯基；氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、N，N-二-低級烷?；被?、羥基、低級烷氧基、苯氧基、旅咬基氧基、N-低級烷基-哌咬基-氧基、卣素、卣代-低級烷氧基、低級烷?；⒌图壨轷；趸⑶杌?、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；-低級烷基-氨基甲?；，N-二-低級烷基-氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或者未取代或取代的雜環(huán)基，其選自嗎啉基、哌溱基、低級-烷基派溱基、哌啶基、N-低級烷基-哌咬基、吡咯烷基、N-單-或N，N-二-(低級烷基)氨基-吡咯烷基；或R2為未取代的或被低級烷基和被卣代-苯基、(低級-烷氧基苯基)-苯基或低級烷氧基-苯基取代的2H-吡喳基；A為CH或N，且B為CH或N，條件是A和B中至多有一個為N;X為CH;Y為O、S、S(O)、S(0)2、CH2、CH2-CH2、CH=CH或C三C，優(yōu)選O或S;Rs為氫或低級烷基，優(yōu)選氫。當(dāng)采用化合物、鹽、藥物組合物、疾病等的復(fù)數(shù)形式時，也旨在包括單數(shù)形式的化合物、鹽等。鑒于式I化合物的游離形式和它們的鹽形式(包括可以例如在式I化合物、互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)混合物和它們的鹽的純化和鑒定過程中用作中間體的那些鹽)之間的密切聯(lián)系，如果是適當(dāng)和便利并且沒有特別說明的話，在上下文中提到這些化合物時也可以理解為是指這些化合物相應(yīng)的互變異構(gòu)體、這些化合物的互變異構(gòu)混合物、這些化合物的N-氧化物或任何這些化合物的鹽。互變異構(gòu)體可以例如在氨基或羥基與碳原子相連的情況下存在，所述碳原子通過雙鍵與相鄰的原子相連(例如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構(gòu))。任選存在的式I化合物的不對稱碳原子可以以(R)、(S)或(R,S)構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)或(S)構(gòu)型存在。雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式-(-Z^)或反式^E-)形式存在。因此，化合物可以以異構(gòu)體的混合物存在，或者優(yōu)選以純異構(gòu)體存在。鹽優(yōu)選式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。形成鹽的基團(tuán)為具有堿性或酸性的基團(tuán)。具有至少一個堿性基團(tuán)(例如氨基、未形成肽鍵的仲氨基或吡咬基)的化合物可以與例如無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸或磺酸形成酸加成鹽，所述有機(jī)羧酸或磺酸為例如脂肪族單羧酸或二羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、幾乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯曱酸、2-乙酰氧基-苯曱酸、水楊酸、4-氨基水楊酸；芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；雜芳族羧酸，例如煙酸或異煙酸；脂肪族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯磺酸、對曱苯磺酸或萘-2-磺酸。當(dāng)存在數(shù)個堿性基團(tuán)時，可以形成單或多元酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(羧基或酚羥基)的化合物可以形成金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺形成的銨鹽，所述有機(jī)胺例如叔單胺，如三乙胺或三-(2-羥乙基)-胺，或者雜環(huán)堿，如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基哌溱。也可以是鹽的混合物。既具有酸性基團(tuán)又具有堿性基團(tuán)的化合物可以形成內(nèi)鹽。為了分離或純化的目的以及在化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下，也可以采用藥學(xué)上不接受的鹽，例如苦味酸鹽。只有藥學(xué)上可接受的、無毒的鹽才可以用作治療的目的，所以優(yōu)選采用這些鹽。術(shù)語"治療"是指預(yù)防性或優(yōu)選治療性(包括但不限于減輕、治愈、癥狀緩解、癥狀減輕、激酶調(diào)節(jié)和/或激酶抑制)處理所迷疾病，尤其是下面所述疾病。當(dāng)在上下文中提到術(shù)語"用途"或"使用"(作為動詞或名詞)(涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途)時，如果適當(dāng)和方便并且沒有特別說明的話，它分別包括本發(fā)明下列實施方案中的任何一個或多個在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途，在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，使用一種或多種式I化合物治療蛋白激^賴性疾病的方法，含有一種或多種式I化合物的藥物制劑在治療蛋白激S^賴性疾病中的用途，和用于治療蛋白激斷良賴性疾病的一種或多種式I化合物。特別的是，待治療并優(yōu)選"使用，，式I化合物的疾病選自本文中所述的蛋白激酶依賴性("依賴性"不僅是指"完全依賴"也是指"支持的")疾病，特別是本文中所述的增生性疾病，更特別是依賴下列一種或多種激酶的這些或其它疾病中的任何一種或多種疾病c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(例如特別是B-Raf)、轉(zhuǎn)染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生長因子受體(PDGF-Rs)、Lck、Hck、并最特別是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-Rs)(例如特別是VEGF-R2)或這些激酶的任何一種或多種突變體，所以式I化合物可用于治療激酴農(nóng)賴性疾病，特別是依賴于上下文中所述的一種或多種激酶的疾病，其中(特別是在異常高表達(dá)、結(jié)構(gòu)性激活和/或突變的激酶的情況下)所述激酶-依賴性疾病依賴于一種或多種所述激酶的活性或它們所參與的通路。式I化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，可用于治療蛋白激酶依賴性疾病，例如作為治療增生性疾病的藥物。作為c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑的式I化合物的效能可以如下進(jìn)行證明根據(jù)Geissler等人在CancerRes.1992，52:4492-4498中所述的濾器結(jié)合試驗在96孔板中進(jìn)行體外酶試驗，但對該方法進(jìn)行了修改。將c-Abl的His-標(biāo)記的激酶域進(jìn)行克隆并在桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá)，如Bhat等人在丄BioI,Chem.1997,272:16170-16175中所述。將37kD(c-Abl激酶)的蛋白通過兩步方法(先經(jīng)過Cobalt金屬螯合物柱，再經(jīng)過陰離子交換柱)進(jìn)行純化，得到1-2mg/L的Sf9細(xì)胞(Bhat等人，引入?yún)⒖?。c-Abl激酶的純度為>90%，該純度在考馬斯(Coomassie)藍(lán)染色法后通過SDS-PAGE測定。該試驗液含有(總體積為30pL):c-Abl激酶(50ng)、20mMTris'HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、10|xMNa3V04、1mMDTT和0.061iCi/試驗[y33P]-ATP(5|iMATP)，采用在1。/。DMSO存在下的30|ig/mL的聚-Ala,GIu，Lys,Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY，SigmaP1152)。通過加入10的250mMEDTA中止反應(yīng)，將30jaL的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Immobilon-PVDF膜(密理博公司(MiUipore)，Bedford,MA，USA)上，該膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘，用水洗滌，然后用0.5。/。BbP04浸泡5分鐘并且將其置于斷開真空源的真空岐管上。將所有的樣品點樣后，連接真空，用200pL的0.5%H3P04沖洗每一個孔。除去膜并在震蕩器上用0.5。/。H3P04洗滌(四次)并且用乙醇洗滌一次。在環(huán)境溫度下干燥后，安裝到PackardTopCount96孔架上并且加入10jiL/孔的MicroscintTM(Packard)后，將膜計數(shù)。采用該試驗系統(tǒng)，式I化合物顯示出ICso抑制值的范圍為0.001-100nM，通常為0.05-5可以采用捕獲ELISA如下進(jìn)行Bcr-Abl抑制測定自JGriffin(Bazzoni等人，J.ClinInvest.絲，521-8(1996);Zhao等人，Blood2^,4687-9(1997))得到釆用p210Bcr-Abl表達(dá)載體pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)轉(zhuǎn)染的鼠骨髓祖細(xì)胞系32Dcl3。該細(xì)胞表達(dá)具有結(jié)構(gòu)性活性abl激酶的融合bcr-abl蛋白，并^f吏非依賴性生長因子增殖。該細(xì)胞在RPMI1640(AMIMED、目錄號1-41F01)、10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(吉百科(Gibco))("完全培養(yǎng)基，，)中擴(kuò)增，并通過在冷凍介質(zhì)(95。/。胎牛血清、5。/o二甲基亞砜(SIGMA，D-2650))中冷凍每小瓶2xl(^細(xì)胞的等分試樣制備工作儲備液。解凍后，在最大10-12傳代期間采用該細(xì)胞進(jìn)行實驗。采用得自UpstateBiotechnology的目錄號06-466的抗體抗-ablSH3域進(jìn)行ELISA分析。采用抗-磷酸酪氨酸抗體AbPY20測定bcr-abl的磷酸化，所述抗體采用得自ZYMED(目錄號03-7722)的堿性磷酸酶(PY10(AP))標(biāo)記。采用(N-(5-[4-(4-曱基,底，秦子基-曱基)-苯甲酰氨基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸鹽(單甲磺酸鹽)(STI571)(商標(biāo)為Gleevec⑧或Glivec,Novartis)作為比較和參考化合物。在DMSO中制備10mM的儲備液并將其存放于-20。C。對于細(xì)胞試驗，將儲備液在完全培養(yǎng)基中經(jīng)兩步稀釋(1:100和1:10)得到10的起始濃度，然后在完全培養(yǎng)基中制備系列3倍稀釋液。應(yīng)用該方法沒有遇到溶解性的問題。采用類似的方法處理受試的式I化合物。對于該試驗，將在50nL中的200，00032D-bcr/abl細(xì)胞接種于％孔圓底組織培養(yǎng)板的每個孔中。將每孔50|iL的受試化合物的系列3倍稀釋液一式三份加入細(xì)胞中。受試化合物的終濃度的范圍為例如5^iM降至0.01pM。采用未處理的細(xì)胞作為對照。將化合物與細(xì)胞一起于37。C、5%<:02中培養(yǎng)90分鐘，隨后于1300rpm將組織培養(yǎng)板離心(BeckmanGPR離心機(jī))，通過小心抽吸除去上層液，小心不要移出任何沉淀的細(xì)胞。將細(xì)胞沉淀通過加入150nL裂解緩沖液(50mMTris/HCl(pH7.4)、150mM氯化鈉、5mMEDTA、1mMEGTA、1%NP-40(非離子清潔劑，羅氏診斷產(chǎn)品有限公司(RocheDiagnosticsGmbH)，Mannheim,Germany)、2mM原釩酸鈉、1mM苯甲基磺酰氟、50(ig/mL抑酶肽和80ng/mL亮抑酶肽)進(jìn)行裂解，并可以直接用于ELISA或者冷凍存放于-20。C直到使用。將抗-ablSH3域抗體以每孔于50|aLPBS中的200ng的量涂覆于黑色ELISA板(PackardHTRF-96blackplates,6005207)，于4。C放置過夜。采用含有0.05%吐溫20(PBST)和0.5%TopBlock(Juro，目錄號TB232010)的200nL/孔的PBS洗滌三次后，剩余的蛋白結(jié)合位點釆用200nL/孔的PBST、3。/oTopBlock于室溫下封閉4小時，隨后與未處理的或用受試化合物處理的細(xì)胞(每孔20iLig的總蛋白)的50nL裂解產(chǎn)物一起于4。C培養(yǎng)3-4小時。洗滌三次后，以50jxL/孔的量加入在封閉緩沖液中稀釋至0.5嗎/mL的PY20(AP)(Zymed)并培養(yǎng)過夜(4。C)。在所有的培養(yǎng)步驟中，均采用板密封器(Costar，目錄號3095)將板密封。最后，采用洗滌緩沖液將板再洗滌三次，用去離子水洗滌一次，然后以90jnL/孔的量加入含有EmeraldII的AP底物CPDStarRTU。將已經(jīng)采用PackardTopSealT氣一種板密封器(目錄號6005185)密封的板在黑暗中于室溫下培養(yǎng)45分鐘，采用PackardTopCountMicroplateScintillationCounter(TopCoimt)通過測定每秒計數(shù)(CPS)定量發(fā)光。對于最終的優(yōu)化形式的ELISA,將在96孔組織培養(yǎng)板中生長、處理和裂解的50nL細(xì)胞裂解產(chǎn)物直接自這些板轉(zhuǎn)移到事先用得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB06-466以50ng/孔的量涂布的ELISA板上?？?磷酸酪氨酸ABPY20(AP)的濃度可以降低到0.2ng/mL。采用如上所述的方法進(jìn)行洗滌、封閉并采用發(fā)光底物培養(yǎng)。采用如下的方法完成定量計算自未處理的32D-bcr/abl細(xì)胞的裂解產(chǎn)物得到的ELISA讀數(shù)(CPS)與試驗背景(所有的成分，但不含有細(xì)胞裂解產(chǎn)物)的讀數(shù)之間的差別，定為100%,其反映了這些細(xì)胞中存在的結(jié)構(gòu)性磷酸化的bcr-abl蛋白質(zhì)。bcr-abl激酶活性中的化合物的活性以bcr-abl磷酸化的衰減百分比來表示。通過圖解內(nèi)插法或外推法自劑量響應(yīng)曲線測定ICs。的值。式I化合物在此顯示的IC幼值的范圍為10nM至20pM。作為c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑的式I化合物的效能可以如下進(jìn)行證明BaF3-Tel-PDGFR(3和BaF3-KitD816V為BaF3鼠原B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞衍生物BaF3細(xì)胞系可得自德國微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(GermanCollectionofMicroorganismsandCellCultures)(DSMZ),Braunschweig,Germany],分別通過釆用Tel-融合-激活的PDGF卩-R野生型(GolubT.R.等人，Cell77(2):307-316，1994)或D816V-突變-激活的c-kit穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)使其成為IL-3-非依賴型。將細(xì)胞在補(bǔ)充有2。/。L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10。/o胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16畫I)的RPMI國1640(Animed#l-14F01-I)中培養(yǎng)。野生型、未轉(zhuǎn)染的BaF3細(xì)胞保存在加有10U/mL的IL-3(鼠白介素-3，Roche#1380745)的上述培養(yǎng)基中。將細(xì)胞在新鮮的培養(yǎng)基中稀釋至終密度為3xl05細(xì)胞/mL，將50pL的等分試樣接種到96孔板(1.5x104細(xì)胞/孔)。加入50pL的2x化合物溶液。通常采用激酶抑制劑PKC412作為內(nèi)部對照。采用經(jīng)DMSO(0.1。/。終濃度)處理的對照細(xì)胞作為生長參考(設(shè)置為100%的生長)。另外，通常在僅含有100nL培養(yǎng)基不含細(xì)胞的孔中測定板的空白值。自10nM開始，基于受試化合物的8個3倍系列稀釋液進(jìn)行IC5o測定。將細(xì)胞于37'C和5%C02中培養(yǎng)48小時后，基4^艮據(jù)以前所述(0，BrienJ.等人，Eur.J.Biochem.267:5421-5426,2000)，用刃天青鈉鹽染料還原試驗(商業(yè)上稱為AlamarBlue試驗)測定抑制劑對細(xì)胞生存力的作用。每孔加入10nL的AlamarBlue，將板于37。C和5%C02中培養(yǎng)6小時。然后，采用Gemini96孔讀板儀(MolecularDevices)測定熒光，讀板儀設(shè)置如下544nm激發(fā)和590nm發(fā)射。將得到的原始數(shù)據(jù)輸出至Excel-文檔表格中。自所有的數(shù)據(jù)點減去板空白值進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。然后計算自AlamarBlue讀數(shù)得到的化合物的抗增生性作用，以作為100%的對照細(xì)胞的值的百分比表示。采用XLfit軟件程序測定ICso值。式I化合物對c-Kit和PDGFP-R的ICso值的范圍為0.001-20^M，特別是在0.001和0.1|iM之間。采用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)自昆蟲細(xì)胞純化人類序列的活化Raf激酶，例如活化B-Raf蛋白。在采用lKB-oc涂覆并采用Superblock封閉的96孔微量板中進(jìn)行Raf抑制實驗。采用磷酸基-lKB-tx特異性抗體(CellSignaling#9246)、與抗-鼠IgG堿性磷酸酶結(jié)合的二級抗體(Pierce#31320)和堿性砩酸酶底物ATTOPHOS(Promega,弁S101)測定lKB-a在絲氨酸36上的磷酸化。RET激酶抑制測定如下采用桿狀病毒供體載體pFB-GSTX3產(chǎn)生重組桿狀病毒，它表達(dá)人RET-Men2A的細(xì)胞質(zhì)激酶域的氨基酸區(qū)658-1072(SwissprotNo.O9BTB0),該氨基酸區(qū)對應(yīng)于RET(wtRET)和RET-Men2B的野生型激酶域，RET-Men2B與wtRET的區(qū)別在于活化環(huán)中的M918T激活突變。通過釆用特異的引物自cDNA庫中用PCR擴(kuò)增wtRET細(xì)胞質(zhì)域的編碼序列。通過位點定向誘變導(dǎo)致M918T突變從而產(chǎn)生RET-Men2B。通過采用Sail和Kpnl消化使擴(kuò)增的DNA片段和pFB-GSTX3載體適于連接。這些DNA片段的連接分別產(chǎn)生了桿狀病毒供體質(zhì)粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB陽GX3-RET陽Men2B。病毒的辦備將含有激酶域的桿狀病毒供體質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)中，將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞平鋪到選擇性瓊脂板上。沒有融合序列插入病毒基因組(由細(xì)菌攜帶)的菌落為藍(lán)色的。收集單一、白色的菌落，通過標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒純化方法自細(xì)菌分離病毒DNA(桿狀病毒穿梭載體)。然后在25cm2培養(yǎng)瓶中，采用病毒DNA使用Cellfectin試劑轉(zhuǎn)染Sf9細(xì)胞或Sf21細(xì)胞(美國標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))-在^/9敘敏*^^冷^逸在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物中收集含有病毒的介質(zhì)，用于感染以增加其效價。經(jīng)兩輪感染后得到的含有病毒的介質(zhì)用于大M^莫蛋白表達(dá)。對于大規(guī)模蛋白表達(dá)，將100cm2圓底組織培養(yǎng)板以5xl07個細(xì)胞/板進(jìn)行接種，采用1mL的含有病毒的介質(zhì)(約5MOIs)感染。3天后，將細(xì)胞自板中刮出并以500rpm離心5分鐘。將得自10-20個100cm2板的細(xì)胞沉淀重新懸浮于50ml冰冷的裂解緩沖液(25mMTris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、l%NP-40、lmMDTT、lmMPMSF)中。將細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘，然后以5,000rpms離心20分鐘。G5T標(biāo)記f冷^遂^:將離心的細(xì)胞裂解產(chǎn)物置于2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，采用10mL的25mMTris國HCl(pH7.5)、2mMEDTA、lmMDTT、200mMNaCl洗脫三次。然后將GST-標(biāo)記的蛋白質(zhì)用25mMTris-HCl(pH7.5)、10mM還原谷胱甘肽、100mMNaCl、1mMDTT、10%甘油洗脫10次，每次lmL,并于-70。c存放。雜活遂w/定在終體積為30|iL的含有15ngGST-wtRET或GST國RET-Men2B蛋白、20mMTris-HCl(pH7.5)、lmMMnCl2、10mMMgCl2、1mMDTT、3ng/mL聚(Glu,Tyr)4:l、l%DMSO、2.0jnMATP(y-[33P-ATP0.1pCi)的溶液中用純化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白進(jìn)行酪氨酸蛋白激酶試驗。在有或無抑制劑的存在下，通過測定從[3pATP摻入進(jìn)聚(Glu,Tyr)4:l中的33p分析活性。在96孔板中于環(huán)境溫度下在上述條件下試驗15分鐘，通過加入20nL的l25mMEDTA中止試驗。隨后將40|iL的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，該膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘，用水洗滌，然后用0.5。/。HbP04浸泡5分鐘并且將其置于斷開真空源的真空岐管上。將所有的樣品點樣后，連接真空，用200|LiL的0.5。/。H3P04洗滌每一個孔。移出膜并在震蕩器上用1.0。/oKbP04洗滌四次，用乙醇洗滌一次。在環(huán)境溫度下干燥后，安裝到PackardTopCount96孔架上，加入10pL/孔的MicroscintTM(Packard)后，將膜計數(shù)。通過四種濃度(通常為0.01、0.1、1和10pM)(—式兩份)的每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析計算ICso值。蛋白激酶活性的一個單位定義為于37。c時每分鐘每mg蛋白自y^PATP向底物蛋白轉(zhuǎn)移lnmol的"P。式I化合物此處顯示的ICso值的范圍在0.005和20之間，特別是在0.01和1nM之間。VEGF-R1抑制可以如下證明采用Flt-lVEGF-受體酪氨酸激酶進(jìn)行試驗。詳細(xì)方法如下將在20mMTris*HCl(pH7.5)、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM氯化鎂(MgCl2)和3照/mL聚(Glu，Tyr)4:1(Sigma，Buchs，Switzerland),8pM[33P1-ATP(0.2fiCi/批)、1%二甲亞砜中的30|uL激酶溶液(Flt-l激酶域，Shibuya等人，Oncogene旦，519-21990，根據(jù)其比活性進(jìn)行調(diào)整以便在沒有抑制劑的樣品中獲得4000-6000每分鐘計數(shù)cpm的活性)和0-50jiM的受試化合物一起于室溫下培養(yǎng)10分鐘。然后通過加入10jnL的0,25M的pH7的乙二胺四乙酸鹽(EDTA)中止反應(yīng)。采用多通道分配器(LABSYSTEMS,USA)將20的等分試樣置于PVDF(-聚二氟乙烯)ImmobilonP膜(Millipore，USA)上，將其裝配到MilHpore微量滴定濾器岐管上，連接真空。完全除去液體后，將膜在含有0.5%磷酸(11^04)的浴中連續(xù)洗滌四次，每次培養(yǎng)10分鐘同時振搖，然后置于HewlettPackardTopCountManifold中，加入10|iLMicroscint⑧(P曙閃爍計數(shù)液，PackardUSA)后測定放射性。通過3種濃度(通常為0.01、0.1和1iliM)的每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析測定IC幼值?？梢园l(fā)現(xiàn)式I化合物的ICso值的范圍為0.001-100nM，特別是0.01-20pM。采用與上述實驗相似的方法，作為VEGF-R2酪氨酸激酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物的效能可以釆用VEGF受體酪氨酸激酶KDR進(jìn)行實驗。在該實驗中，采用KDR激酶域(Parast等人，Biochemistry(47)，16788-801(1998))代替Flt-l激酶域。本實驗與上述實驗的唯一不同在于聚(Glu、Tyr)4:1(8|ig/mL)、MnCl2(lmM)和MgCl2(10mM)的濃度不同。本實例中式I化合物的ICs。值的范圍為0，001pM-20jiM，特別是lnM-500nM。VEGF-誘導(dǎo)的受體自磷酸化的抑制可以采用在細(xì)胞中的體外試驗證實，所述細(xì)胞例如轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞，它持久地表達(dá)人VEGF-R2(KDR)，將其接種在6-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(含有10%胎牛血清=FCS)中，于37。。在5%<:02中培養(yǎng)直到它們顯示約80%匯合。然后將受試化合物在培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含有0.1。/。牛血清白蛋白)中稀釋并加入細(xì)胞中。(對照含有培養(yǎng)基但不含受試化合物)。于37。C培養(yǎng)2小時后，加入重組VEGF，使VEGF的終濃度為20ng/mL。再于37'C培養(yǎng)5分鐘后，將細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸緩沖鹽)洗滌兩次，立即在每孔100iiL的裂解緩沖液中裂解。然后將裂解產(chǎn)物離心除去細(xì)胞核，上清液中蛋白質(zhì)的濃度釆用商業(yè)性蛋白試驗(BIORAD)確定。然后，裂解產(chǎn)物可以立即使用，或者如果需要，于-20。C存放。采用夾心ELISA方法測定VEGF-R2磷酸化作用將VEGF-R2的單克隆抗體(例如Mab1495.12.14，由H.Towbin、Novartis制備或類似的單克隆抗體)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，得自Packard)上。然后將板洗滌，剩余的游離蛋白結(jié)合位點在磷酸鹽緩沖鹽中采用3%TopBlock(Juro,目錄號TB2M010)進(jìn)行飽和，所述緩沖鹽含有吐溫20⑧(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)。然后將細(xì)胞裂解產(chǎn)物(每孔20pg蛋白)和與堿性磷酸酶(PY加:AP，得自Zymed)偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體一起在這些板中于4。C培養(yǎng)過夜。將板再次洗滌后，采用發(fā)光AP底物(CDP-Star，已準(zhǔn)備好可隨時使用，含有EmeraldII，應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems))證明抗磷酸酪氨酸抗體與捕獲的辨酸化受體的結(jié)合。在PackardTopCountMicroplate閃爍計數(shù)儀中測定發(fā)光。陽性對照(采用VEGF刺激)的信號和陰性對照(沒有采用VEGF刺激)的信號的差別對應(yīng)于VEGF-誘導(dǎo)的VEGF-R2磷酸化(=100%)。受試物質(zhì)的活性以VEGF-誘導(dǎo)的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比計算，其中誘導(dǎo)產(chǎn)生最大抑制的一半的物質(zhì)的濃度定義為ICso(達(dá)到50%抑制的抑制劑的劑量)。式I化合物此處顯示的ICso的范圍為0.001-20juM，特別是在0.001和0.5pM之間。基于式I化合物作為有效的VEGF受體抑制劑的性質(zhì)，式I化合物特別適用于治療與失控的血管生成有關(guān)的疾病，特別是由眼部新血管形成導(dǎo)致的疾病，特別是視網(wǎng)膜病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)的黃斑變性)、銀屑病、VonHippelLindau病、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、腎小球膜細(xì)胞增生性障礙例如慢性或急性腎病，如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管綜合征或移植排斥反應(yīng)，或者特別是炎性腎病例如腎小球腎炎，特別是腎小球膜增生性腎小球腎炎、溶血性尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、纖維化障礙(例如肝硬化)、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性哮喘、動脈或移植術(shù)后動脈粥樣硬化、神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化)，特別是腫瘤型疾病如癌癥(特別是實體瘤，但也包括白血病)，例如特別是乳腺癌、腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、腎癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、AML(急性髓性白血病)、AMM(特發(fā)性骨髓外化生)、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。式I化合物也特別適用于預(yù)防肺瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移的生長。由于式I化合物作為激酶的活性，它們也可用于與移植有關(guān)的治療。在下文中所述的優(yōu)選的式I化合物的各組中，可以合理地使用上文中所述的通用定義中某些取代基的定義，例如，采用更具體的定義或者特別是優(yōu)選的定義代替一種或多種直到所有的更通用的定義。式I化合物可以采用與制備其它化合物相似的方法制備，所述方法在法，特別是才艮據(jù)下面"實施例"中描述的方法或類似的方法制備。例如，式I化合物可以如下制備a)對于制備其中Y為O、其他部分如式I化合物所定義的式I化合物而言，使式II的羥基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(II)其中K、Q、Z、W、R2、R8、R9、n、波浪線所表示的鍵、點線所表示的鍵和粗線所代表的鍵具有式I中所給出的含義，與式III的鹵代化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(III)其中，X、A和B如式I化合物中所定義，Hal為卣素(特別是氯或溴)，且只有當(dāng)X不為N時Ra才存在(因此形成C-Ra)，并為氫或卣素(特別是氯或溴)，且當(dāng)Ra為鹵素時，在貴金屬催化劑的存在下用氫氣還原為氫；或b)使式IV的羧酸或其反應(yīng)活性的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(IV)其中X、A、B、R!、R8、R9、n、K、Q、Y、Z、波浪線所表示的鍵、點線所表示的鍵和粗線所代表的鍵如式I中所定義，與式V的氨基化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(V)其中W和R2如式I化合物中所定義；并且，如果需要的話，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物或不同的鹽，將可獲得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離為單獨的異構(gòu)體。在a)下的反應(yīng)優(yōu)選在如下條件下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A的存在下，例如在堿金屬磷酸鹽(例如磷酸鉀)的存在下在N-甲基吡咯烷中，例如在0匸至相應(yīng)的反應(yīng)混合物的回流溫度下。如果Ra為氫，隨后可將g素Ra還原為氫，這是例如通過在以下條件下氫化實現(xiàn)的在貴金屬催化劑(例如鈀或鉑)(優(yōu)選在載體(例如炭)上)存在下，在合適的溶劑(例如水、四氫呋喃或它們的混合物)中和在叔氮堿(例如三-低級烷基胺，例如三乙胺)存在下，例如在0。C至相應(yīng)的反應(yīng)混合物的回流溫度下。在b)下的酰胺鍵形成優(yōu)選如下實現(xiàn)如果式IV羧酸的反應(yīng)活性衍生物為低級烷基酯(用CO-O-低級烷基代替羧基)，例如通過路易斯酸介導(dǎo)的N-?；磻?yīng)實現(xiàn)，首先例如在0至30。C的溫度下，將路易斯酸(特別是三-低級烷基鋁，如三曱基鋁)加到例如在合適的溶劑(例如曱苯)中的式V的胺中，然后加入式IV的低級烷基酯(如果需要的話，在另一種溶劑例如四氫呋喃中)，并加熱至例如30。C至120。C;或者，如果反應(yīng)活性衍生物為酰氯(用基團(tuán)CO-Hal(其中Hal為卣素，優(yōu)選氯或溴)代替式IV中的羧基基團(tuán)；例如通過使式IV的游離羧酸在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯曱烷)中與草酰氯例如在0至50。C反應(yīng)得到)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中例如在0至50。C實現(xiàn)；或者通過采用常規(guī)的縮合劑(例如HBTU、HAT等)原位形成式IV羧酸的反應(yīng)活性衍生物來實現(xiàn)?？蓪⑹絀A化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物。例如，可將其中Ri為氨基或-CVC7-NH2的式I化合物烷基化或酰化成其中為-Co-C7-NR4R5的式I化合物，其中R4和R5至少有一個為未取或-甲苯硫酸酯(-toluenesulfates)反應(yīng)實現(xiàn)；或通過與相應(yīng)的酰氯(如低級烷基-氯甲酸酯)在適當(dāng)?shù)娜軇┖?或叔氮堿例如吡啶的存在下，例如在0至50'C的溫度下酰化實現(xiàn))。通過類似的反應(yīng)，其中Rt為-C。-C7-R3的式I化合物(其中Rs為未取代或取代的低級烷基或者未取代或取代的烷基羰基)可通過分別與相應(yīng)的未取代或取代的烷基卣化物或烷基羰基-囟化物烷化或?；玫健Ｍㄟ^與式H-NR4R5中的胺例如在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中、例如在0至50。C反應(yīng)，可將其中Ri為卣素(例如氯或溴)的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中R為NRjRs的相應(yīng)的式I化合物。例如可以將其中Ri為氰基的式I化合物(例如通過其中Ri為卣素的相應(yīng)的式I化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DMSO和/或水)中、在1，4-重氮二環(huán)[2，2，2辛烷和堿金屬氰化物(例如KCN)存在下例如在10至70'C反應(yīng)獲得)轉(zhuǎn)化成其中Ri為-d-NR4Rs(其中R4和Rs如上述所定義)的相應(yīng)的化合物，這是如下實現(xiàn)的首先例如在適當(dāng)?shù)娜軇?例如THF)和NH3水(例如25%)中在氫化催化劑(例如蘭尼鎳)的存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為&=-CH2-NH2的式I化合物，然后將該氨基化合物?；蛲榛?，引入相應(yīng)的除氫之外的R4和/或R5基團(tuán)(例如通過使用式R4-Hal和/或R5-Hal化合物，其中R4和Rs如式I中所定義，并且Hal為鹵素，例如氯或溴)。可將卣素R,轉(zhuǎn)化成-C(-O)-OH基團(tuán)，這可如下實現(xiàn)例如使相應(yīng)的式I卣代化合物在叔氮堿(例如三乙胺)、催化劑(例如PdCl2[P(C6Hs)32)和歸入式R6H(其中R6為未取代或取代的低級烷氧基)的醇(例如乙醇)的存在下，在CO-氣氛、升高的壓力(例如在高壓釜中，100至140bar)條件下反應(yīng)，得到相應(yīng)的Ri-C(-0)-R6化合物。通過例如在堿(例如氫氧化鋰)的存在下，在水和/或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中水解，可以將其例如轉(zhuǎn)化為其中R6是有羥基的相應(yīng)化合物。如果需要的話，未取代或取代的氨基可被引入到可得到的&=COOH化合物中，這是通過與相應(yīng)的胺R6-H(其中R6為未取代的或單-或二-取代的氨基)縮合實現(xiàn)的，所述縮合例如使用羧基R,化合物的鋰鹽、叔氮堿(例如三乙胺)、4-二曱基氨基-吡啶、適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基曱酰胺)和縮合劑(例如丙基膦酸酐)。可將其中Rn為甲基的式I化合物轉(zhuǎn)化成其中Ri是-CH2-OR3(其中R3如式I化合物所定義，特別是低級烷基)的式I化合物，這可如下實現(xiàn)首先例如使該甲基化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和a，oc-偶氮二異丁腈在適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿)中、在升高的溫度(例如80'C)下、在強(qiáng)光的存在下反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成式IM匕合物(其中卣素-CHH如溴甲基)代替Ri存在)，然后通過與式R3-0-Met的醇化物(其中Met為堿金屬，例如Na)在相應(yīng)醇R3-OH存在下反應(yīng)，將存在溴曱基的式1*的化合物轉(zhuǎn)化成其中R為-CH2-OR3的相應(yīng)的式I化合物。具有至少一個成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可用其本身已知的方法制備。例如，具有堿性基團(tuán)(例如堿性氮)的式I化合物的酸加成鹽可通過常規(guī)方法獲得，如通過用酸或合適的陰離子交換劑處理式I化合物獲得。具有酸性基團(tuán)的式I化合物的鹽可通過使用下列物質(zhì)處理所述化合物形成，所述物質(zhì)為金屬化合物(例如合適的有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如2-乙基己酸的鈉鹽)、有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物(例如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、相應(yīng)的鉤化合物或氨或合適的有機(jī)胺，優(yōu)選使用化學(xué)量或稍微過量的成鹽物質(zhì)。含有酸和堿成鹽基團(tuán)(例如游離的羧基和游離的氨基)的式I化合物的內(nèi)鹽可如下形成例如用弱堿將鹽(例如酸加成鹽)中和至等電點，或用離子交換劑處理。式I化合物(-本發(fā)明化合物)的鹽可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離化合物；金屬或銨鹽例如可用合適的酸處理轉(zhuǎn)化成不同的鹽，酸加成鹽例如可用合適的堿試劑處理轉(zhuǎn)化成不同的鹽。在這兩種情況中，都可使用適當(dāng)?shù)碾x子交換劑。式I化合物的立體異構(gòu)混合物(例如非對映體混合物)可用本身已知的方法通過適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映體混合物例如可通過分步結(jié)晶、色鐠法、溶劑分配和相似的方法分離成它們的單獨非對映體。該分離可發(fā)生在起始化合物之一的水平上或在式I化合物自身中。對映體可通過形成非對映體鹽(例如通過與對映體-純的手性酸成鹽)來分離，或通過使用具有手性配體的色鐠底物的色語法(例如HPLC)來分離。適于從它們的外消旋混合物中拆分化合物立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述可參見JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen"對映體、外消旋物和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyAndSons,Inc.,1981.。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法來制備(例如，更詳細(xì)的細(xì)節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，生物有機(jī)和藥物化學(xué)快報(BioorganicandMedicinalChemistryLetters),第4巻，第1985頁)。例如，適當(dāng)?shù)那八幙赏ㄟ^使非衍生化的本發(fā)明化合物與合適的M曱?；噭?例如l，l-酰氧基烷基氨基甲酰氯(carbanochloridate)、對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。來制備。用于保護(hù)基團(tuán)的引入和脫除的技術(shù)的詳細(xì)描述可參見T.W.Greene的"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第三版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。相應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)可以在式I化合物制備的任何階段(在適當(dāng)階段)引入、使用和脫除。本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的方法中可作為溶劑合物(例如7JC合物)方便地制備或形成。本發(fā)明化合物的7jC合物可通過從水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶方便地制備，采用的有機(jī)溶劑例如是二噴、英、四氫呋喃或曱醇。中間體和終產(chǎn)物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法后處理和/或純化，例如采用色譜法、分配法、(重-)結(jié)晶等。起始原料和中間體(每種情況下都包括它們的鹽)，特別是式n、式in、式iv和式v，可以用類似于實施例或參考實施例中所述的方法、根據(jù)或類似于本領(lǐng)域中公知的方法制備，和/或它們是商業(yè)可購得的。起始原料例如可以優(yōu)選如下制備在起始原料和中間體中，Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、R7、R8、R9、A、B、X、Y、Z、W、K、Q、n、波浪線所表示的鍵、點線所表示的鍵和/或粗線所代表的鍵，如果沒有另外特別說明，這些符號優(yōu)選具有式I化合物中給出的含義。在式I化合物的制備中所采用的起始原料是已知的、能夠根據(jù)已知的方法制備的或者可商購獲得的。特別是，在制備式I化合物中作為起始原料的苯胺類可以如WO03/099771、WO05/051366所述的方法或其類似的方法進(jìn)行制備，或者是可商購獲得的，或者可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行制備。起始原料和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)方法還可以由2006年6月8日以WO2006/0S9234中推導(dǎo)出來，將該申請在此引入作為參考(特別是關(guān)于這類原料和生產(chǎn)方法),式IIC化合物HO(nc)(在適當(dāng)時例如用于制備其中Y為O的上面給出的式IC化合物)為式II化合物的一個實施方案，其可以例如如下獲得使1，3-6-羥基-苯并[d異，懲唑-3-甲酸乙酯(例如可根據(jù)J.Am.Chem.Soc.22(1974)，7305得到)反應(yīng)生成如下面實施例1的步驟1.1中所示的相應(yīng)的千氧基化合物。然后，根據(jù)實施例1的步驟1.2中所給出的方法或類似的方法，使6-千氧基-苯并d異噁唑-3-曱酸乙酯與上述所定義的式V的氨基化合物反應(yīng)，然后通過催化氫化(例如如實施例1步驟1.3所描述)除去6-節(jié)基保護(hù)基。從而，得到式IIC化合物。與此類似，式IID化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(IID)(在適當(dāng)時例如用于制備其中Y為O的上面給出的式ID化合物)為式II化合物的一個實施方案，其可以如下獲得由6-曱氧基-苯并問異噻唑-3-甲酸(見實施例6步驟6.1)與上述所給出的式V化合物通過步驟20.6給出的反應(yīng)或類似的反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺，然后通過步驟6.2所描述的方法或類似方法，用在二氯曱烷中的BBr3可以從上述酰胺中裂解掉6-甲氧基基團(tuán)的甲基，得到相應(yīng)的式IID化合物。式IIA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(IIA)(在適當(dāng)時例如用于制備述其中Y為O的上面給出的式IA化合物，式II化合物的一個實施方案)可以例如如下制備使6-羥基-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(參見實施例9步驟9.4)與上面所述的式V化合物在與實施例9所述類似的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式IIA化合物。式IIB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(IIB)(在適當(dāng)時例如用于制備其中Y為O的上面給出的式IB化合物，式II化合物的一個實施方案)可以例如如下制備使6-羥基-苯并噻吩-3-甲酸甲西旨(參見實施例12步驟12.3)與上面所述的式V化合物在與實施例26.4和26.5(如果需要的話)所述的或相似的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式IB化式III化合物可以商購得到，也可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備，和/或是本領(lǐng)域已知的。式IV化合物或其反應(yīng)活性的羧酸衍生物可以例如如下制備式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(VI)其中符號K、Q和Z以及波浪線鍵、點線鍵和粗線鍵具有式I化合物中所給出的含義，且Alk是低級烷基，可以例如實施例所述制備。例如，式VI的一些代表性的起始原料可以如下制備作為式IC化合物的起始原料的1，3-6-羥基-苯并[dl異噁唑-3-甲酸乙酯(式VI化合物的一個實施方案)可以例如根據(jù)J.Am.Chem.Soc.22(1974)，7305得到；作為式ID化合物的起始原料的6-羥基-苯并[d異噻唑-3-曱酸低級烷基酯可以如下制得由6-甲氧基-苯并[d異噻唑-3-甲酸(參見實施例6，步驟6.1)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法與低級烷基醇酯化，并根據(jù)實施例6步驟6.2所述的相似條件下將得到的產(chǎn)物中的6-甲氧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化；作為式VI化合物的另一個實施方案的6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(參見實施例9步驟9.4)可以用作式IA化合物的起始原料。作為式VI化合物的另一個實施方案的6-羥基-苯并漆吩-3-曱酸曱酉旨(參見實施例12步驟12.3)可以用作式IB化合物的起始原料。6-羥基吡唑并[1，5-a吡咬-3-甲酸甲酯(參見實施例15步驟15.6)可以用作式IE化合物的起始原料，例如通過移除。其中存在Rs和一個或多個取代基R9(n-l、2或3)的相應(yīng)的式VI化合物可以通過使用相應(yīng)的起始原料和試劑通過類似的方法制備。式VI的酯可以直接用于上面給出的變通方法b)中，或轉(zhuǎn)化成游離的羧酸。式IIA、IIB、IIC、HD和IIE化合物的其中取代基R9(n-l、2或3)備。為了制備相應(yīng)的式IV化合物，可以使式VI化合物與上面定義的式III化合物在上面給出的方法a)定義的反應(yīng)條件下反應(yīng)(式VI化合物代替給出的式II化合物與式III化合物反應(yīng))。其中如剛才所述可得到的式IV中的OH被SH代替的化合物可以通過使用適當(dāng)?shù)暮琒-起始原料代替含O-的起始原料得到，例如如實施例12步驟12.1所述。在式II化合物(或式I化合物，然后為另外的轉(zhuǎn)化反應(yīng))中的Y=S可以被氧化成S(-O)(亞磺?；?或S(-0)2(磺酰基)，例如如參考-實施例59(用11202)或參考-實施例60(用KMn04在醋酸存在下)所述。它們可以用于制備其中Y分別為S、SO或S02的式I化合物的替換方法中。式V的氨基化合物是本領(lǐng)域中已知的或可通過實施例和/或參考實施例中所述的方法制備。一般方法條件下述通常適用于上下文中提到的所有方法，然而上下文中特別提到的反應(yīng)條件是優(yōu)選的在上下文提到的任何反應(yīng)中，即使沒有特別說明，在適當(dāng)或需要時，可以使用保護(hù)基，以保護(hù)不希望參與所給反應(yīng)的官能團(tuán)，并且可以在適當(dāng)或需要的階段將它們引入和/或除去。因此，無論何處描迷沒有特別提到保護(hù)和/或脫保護(hù)的反應(yīng)時，盡可能地將包括使用保護(hù)基的反應(yīng)包括在本說明書中。除非上下文中另外說明，在本公開的范圍內(nèi)，只有容易消除的基團(tuán)并且該基團(tuán)不是具體需要的式IA終產(chǎn)物的組成部分才被指定為"保護(hù)基"。被這樣的保護(hù)基保護(hù)的官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基本身、適于除去它們的反應(yīng)例如描述在標(biāo)準(zhǔn)參考書中，例如J.F.W.McOmie,"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)"第三版，Wiley，NewYork1999;"肽類(Peptides)",第3巻(編者；E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981;"MethodenderorganischenChemie"(有機(jī)化學(xué)的方法(MethodsofOrganicChemistry)),HoubenWeyl，第4版，巻15/1，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit"aminos3uren，Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白質(zhì)(Aminoacids，Peptides,Proteins)),VerlagChemie,Weinheim，DeerfieldBeach,和Basel1982;和JochenLehmann"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(糖化學(xué)單糖及其4汙生物(ChemistryofCarbohydrates:MonosaccharidesandDerivatives)),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。寸呆護(hù)基的特征是它們例如通過溶劑解、還原、光解或在生理條件下(例如通過酶裂解)很容易除去(即不發(fā)生不希望的次級反應(yīng))。所有上面提到的方法步驟可以在其本身是已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選那些特別提到的反應(yīng)條件，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對所用試劑惰性的溶劑或稀釋劑并溶解它們；不存在或存在催化劑、濃縮劑或中和物質(zhì)，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+形式的，取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)在降低的、正常的或升高的溫度條件下，例如在-100。C到約1卯。C，優(yōu)選大約-80。C到大約150°C，例如-80。C到-60。C、室溫、-20。C到40。C或在回流溫度下，在大氣壓下或密閉容器內(nèi)(其中存在適當(dāng)?shù)膲毫?和/或惰性氣氛下，例如在氬氣或氮氣氣氛下。除非在方法描述中另外說明，可以選取的適合任何具體反應(yīng)的溶劑包括那些特別提到的或例如水、酯(例如低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪醚，例如乙醚)或環(huán)醚(例如四氫呋喃或二氧六環(huán))、液體芳香烴(例如苯或曱苯)、醇(例如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、卣代烴(例如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、堿(例如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(例如低級鏈烷酸酐，例如醋酸酐)、環(huán)狀的、線性的或支鏈的烴(例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷)或它們的混合物，例如含水的溶液。此類溶劑混合物還可以用于后處理，例如通過色語或分配。本發(fā)明還涉及方法的那些形式，其中在方法的任一階段作為中間體可得到的化合物用作起始原料，進(jìn)行剩下的方法步驟；或其中起始原料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物的形式使用，例如保護(hù)形式或鹽形式；或根據(jù)本發(fā)明的方法可得到的化合物在所述方法條件下產(chǎn)生，并在原位進(jìn)一步處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用致使得到優(yōu)選的所述式IA化合物的那些起始原料。本發(fā)明還涉及新的中間體和/或起始原料。特別優(yōu)選與實施例中提到的那些相同或相似的反應(yīng)條件和新中間體。藥學(xué)方法、制劑等本發(fā)明還涉及含有式I化合物的藥物組合物、它們在治療性(在本發(fā)明廣義方面也包括預(yù)防性)處理中的用途或治療激餘農(nóng)賴性疾病、特別是上述優(yōu)選的疾病的方法，還涉及用于所述用途的化合物以及特別是用于所述用途的藥物制劑及其制備。本發(fā)明還涉及式I化合物的前藥，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為此類式I化合物。因此，如果適當(dāng)和方便的話，任何時候提到式I化合物時可以理解為還指相應(yīng)的式I化合物的前藥。藥理學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物可以例如以藥物組合物制劑的形式存在或應(yīng)用，所述組合物包含作為活性成分的有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種無機(jī)或有機(jī)、固體或液體的藥學(xué)上可接受的載體(載體物質(zhì))或者與該載體(載體物質(zhì))混合。本發(fā)明也涉及適合給溫血動物、特別是人類(或者是衍生自溫血動物、特別是人類的細(xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)施用的藥物組合物，用于治療(從本發(fā)明廣義的方面來講，它也包括預(yù)防)對蛋白激酶活性的抑制有響應(yīng)的疾病，所述藥物組合物包含一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選對所述抑制有效的)以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明藥物組合物是那些用于腸道(例如鼻腔、直腸或口服)或非腸道(例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的藥物組合物，其施用于溫血動物(特別是人類)，該組合物包含有效劑量的藥理學(xué)活性成分，可以只含有活性成分或者還含有一定量的藥學(xué)上可接受的載體。活性成分的劑量取決于溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)、待治療的疾病和施用方式。本發(fā)明也涉及治療對蛋白激酶的抑制有響應(yīng)的疾病和/或增生性疾病的方法，該方法包括特別是給由于所述疾病之一而需要該治療的溫血動物(例如人類)施用(針對所述疾病)預(yù)防上或特別是治療上有效量的本發(fā)明的式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。施用于溫血動物(例如約為70kg體重的人類)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量優(yōu)選為每人每天約3mg至約10g，更優(yōu)選每人每天約10mg至約1.5g，最優(yōu)選每人每天約100mg至約1000mg，優(yōu)選分為1-3個單劑量，所述單劑量可以例如為相同的大小。通常，兒童劑量為成人劑量的一半。藥物組合物含有約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%的活性成分。本發(fā)明藥物組合物可以為例如單位劑量的形式，如為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣片、片劑或膠嚢劑的形式。本發(fā)明藥物組合物可以通過本身已知的方法進(jìn)行制備，例如，通過常規(guī)的溶解、凍干、混和、制?；虺尚偷姆椒ㄖ苽?。式I化合物也可以有利地與其它抗增生性物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。此類抗增生性物質(zhì)包括但不限于芳香酶抑制劑；抗雌激素藥物；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白脫乙?；敢种苿徽T導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑類化合物；靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)或脂類磷酸酶活性的化合物；促性激素釋放素激動劑；抗雄激素類藥物；甲硫氨酰氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽類；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增生性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌基因同種型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療血液惡性病的藥物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(TEMODAI^)和亞葉酸。本文中所使用的術(shù)語"芳香酶抑制劑"涉及抑制雌激素生成的化合物，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。該術(shù)語包括但不限于類固醇類，特別是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特別是非-類固醇類，特別是氨魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲哇和來曲唑。依西美坦可以例如以市場上出售的商標(biāo)為AROMASIN的形式施用。福美坦可以例如以市場上出售的商標(biāo)為LENTARON的形式施用。法倔唑可以例如以市場上出售的商標(biāo)為AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ARIMIDEX的形式施用。來曲唑可以例如以市場上出售的商標(biāo)為FEMARA或FEMAR的形式施用。氨魯米特可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ORIMETEN的形式施用。包含芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合特別適用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文中所使用的術(shù)語"抗雌激素藥，，涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬可以例如以市場上出售的商標(biāo)為NOLVADEX的形式施用。雷洛昔芬鹽酸鹽可以例如以市場上出售的商標(biāo)為EVISTA的形式施用。氟維司群可以如US4，659，516中所公開的方法配制或者它可以例如以市場上出售的商標(biāo)為FASLODEX的形式施用。包含抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的聯(lián)合特別適用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。本文中所用術(shù)語"抗雄激素藥物"涉及任何能夠抑制雄性激素生物學(xué)作用的物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEX)，它可以例如根據(jù)US4,636,505中7>開的方法配制。本文中所用術(shù)語"促性激素釋放素激動劑"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸鹽。戈舍瑞林公開于US4,100,274中并可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ZOLADEX的形式施用。阿巴瑞克可以根據(jù)例如US5，843，901所7>開的方法配制。本文中所用術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，，包括但不限于托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹堿(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(在WO99/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以市場上出售的商標(biāo)為CAMPTOSAR的形式施用。托泊替康可以例如以市場上出售的商標(biāo)為HYCAMTIN的形式施用。本文中所用術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，，包括但不限于蒽環(huán)類藥物(例如多柔比星(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星)、蒽醌類(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素類(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ETOPOPHOS的形式施用。替尼泊苷可以例如以市場上出售的商標(biāo)為VM26-BRISTOL的形式施用。多柔比星可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式施用。表柔比星可以例如以市場上出售的商標(biāo)為FARMORUBICIN的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ZAVEDOS的形式施用。米托蒽醌可以例如以市場上出售的商標(biāo)為NOVANTRON的形式施用。術(shù)語"微管活性劑"涉及微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類(例如紫杉醇和多烯紫杉醇)、長春堿類(例如長泉喊特別是-克酸長春喊、長春新堿特別是-危酸長春新堿和長春瑞濱)、淅皮海綿內(nèi)酯類(discodermolides)、秋水仙堿和埃博霉素類(epothilones)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市場上出售的商標(biāo)為TAXOL的形式施用。多烯紫杉醇可以例如以市場上出售的商標(biāo)為TAXOTERE的形式施用。硫酸長春堿可以例如以市場上出售的商標(biāo)為VINBLASTINR.P的形式施用。^琉酸長春新堿可以例如以市場上出售的商標(biāo)為FARMISTIN的形式施用。淅皮海綿內(nèi)酯可以4艮據(jù)例如US5,010,099中公開的方法獲得。也包括公開于WO98/10121、US6,194，181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中的埃博霉素衍生物。特別優(yōu)選埃博霹素A和/或B。本文所用術(shù)語"烷化劑"包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以市場上出售的商標(biāo)為CYCLOSTIN的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以市場上出售的商標(biāo)為HOLOXAN的形式施用。術(shù)語"組蛋白脫乙?；敢种苿?或"HDAC抑制劑"涉及能夠抑制組蛋白脫乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。它包括公開于WO02/22577中的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚各基)乙基l-氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-4-[[2-p-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。它另外特別包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。術(shù)語"抗腫瘤抗代謝藥"包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化劑(例如5-氮雜胞苷和地西他濱)、甲氨蝶呤、依達(dá)曲沙和葉酸拮抗劑(例如培美曲塞)。卡培他濱可以例如以市場上出售的商標(biāo)為XELODA的形式施用。吉西他濱可以例如以市場上出售的商標(biāo)為GEMZAR的的形式施用。也包括單克隆抗體曲妥單抗(trastuzumab)，它可以例如以市場上出售的商標(biāo)為HERCEPTIN的形式施用。本文所用術(shù)語"鉑類化合物"包括但不限于卡鉑、順鉑、順鈿和奧沙利鉑?？ㄣK可以例如以市場上出售的商標(biāo)為CARBOPLAT的形式施用。奧沙利鉑可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ELOXATIN的形式施用。本文所用術(shù)語"靶向/降低蛋白或脂類激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂類激酶抑制劑，例如a)靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子-受體(FGF-Rs)活性的化合物；b)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)活性的化合物，特別是抑制IGF-IR的化合物，例如WO02/092599中公開的那些化合物；c)靼向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；d)耙向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)粑向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；f)耙向、降低或抑制下列激酶活性的化合物蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員或PI(3)激酶家族成員，或PI(3)-激酶相關(guān)的激酶家族成員，和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶激酶家族(CDK)成員，特別是公開于US5,093,330中的十字孢堿衍生物，例如米味妥林，其它化合物的實例包括例如UCN-Ol、沙芬戈、BAY43-卯06、苔蘚抑素1、p底立福辛、伊莫福新、RO318220和RO320432、GO6976、Isis3521、LY333531/LY379196、例如WO00/09495中公開的異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制劑)；g)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊馬替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選低分子量(Mr〈1500)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是選自亞千基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙底物(bisubstrate)喹啉類的化合物，更特別是任何選自下列的化合物酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG99、酪氨酸礴酸化抑制劑AG213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG490、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構(gòu)體、酪氨酸礴酸化抑制劑AG555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制劑AG556、AG957和adaphostin(4-([(2，5-二羥基苯基)曱基氨基}-苯甲酸金剛烷基酯、NSC680410，adaphostin);和h)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(作為同源或異源二聚體的EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如粑向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物特別是能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者與EGF或EGF相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，特別是那些一般和具體公開于WO97/02266(例如實施例39)或者公開于EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983以及特別是WO96/30347(例如稱為CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Erlotinib)(Tarceva，)、CI-1033、EKB畫569、GW漏2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3以及公開于WO03/013541中的7H-吡咯并[2，3-d嘧咬衍生物。其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性機(jī)制(例如與蛋白或脂類激酶無關(guān)的機(jī)制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。耙向、降低或抑制蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如岡田酸(okadaicacid)或其衍生物。誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物為例如視黃酸、ot-、y-或5-生育酚或ct-、y-或8-生育三烯酸(tocotrieno1)。本文所用術(shù)語"環(huán)氧合酶抑制劑"包括但不限于例如Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯乙酸，魯米考昔(lumiracoxib))。術(shù)語"mTOR抑制劑，，涉及能夠抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(Certica薩)、CCI國779和ABT578。本文所用術(shù)語"雙膦酸鹽，，包括但不限于etridonicacid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。"Etridonicacid，，可以例如以市場上出售的商標(biāo)為DIDRONEL的形式施用。"氯膦酸，，可以例如以市場上出售的商標(biāo)為BONEFOS的形式施用。"替魯膦酸"可以例如以市場上出售的商標(biāo)為SKELID的形式施用。"帕米膦酸，，可以例如以市場上出售的商標(biāo)為AREDIAm的形式施用。"阿侖膦酸"可以例如以市場上出售的商標(biāo)為FOSAMAX的形式施用。"伊班膦酸"可以例如以市場上出售的商標(biāo)為BONDRANAT的形式施用。"利塞膦酸，，可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ACTONEL的形式施用。"唑來膦酸，，可以例如以市場上出售的商標(biāo)為ZOMETA的形式施用。本文所用術(shù)語"類肝素酶抑制劑"是指能夠靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。本文所用術(shù)語"生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑"是指、淋巴因子或千擾素類，例如干擾素y。本文所用術(shù)語"Ras致癌基因同種型抑制劑"(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌基因活性的化合物，例如"法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑"，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。本文所用術(shù)語"端粒酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特別是抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。本文所用術(shù)語"甲硫氨酸氨肽酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物為例力。bengamide或其4汙生物。本文所用術(shù)語"蛋白酶體抑制劑"是指靼向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。本文所用術(shù)語"基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑"(或"MMP抑制劑")包括但不限于膠原擬肽(peptidomimetic)和非擬肽抑制劑，四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他及其口服生物等效類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用術(shù)語"用于治療血液惡性病的藥物"包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干擾素，l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan;和ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制退行發(fā)育淋巴瘤激酶的化合物。術(shù)語"耙向、降低或抑制Flt-3活性的化合物，，特別是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗體，例如PKC412、米咮妥林、十字孢堿衍生物、SU11248和MLN518。本文所用術(shù)語"HSP90抑制劑"包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物，還有能夠通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶(client)蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物特別是抑制HSP90ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物、其它格爾德霉素相關(guān)的化合物、根赤殼菌素和HDAC抑制劑。曲妥單抗-DMl、貝伐單抗(Avastin，、利妥昔單抗(Rituxan⑧)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗體?？贵w是指例如由具有需要的生物學(xué)活性的至少2種完整抗體和抗體片段形成的完整的單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體。對于治療急性髓性白血病(AML)而言，式I化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)白血病治療聯(lián)合應(yīng)用，特別是與治療AML的治療聯(lián)合應(yīng)用。特別是，式I化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它用于治療AML的藥物聯(lián)合施用，所述其它藥物為例如柔紅霉素、阿霉索、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412。通過編碼號、通用名或商品名識別的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)目錄"默克索引(TheMerckIndex)"或數(shù)據(jù)庫，例如國際專利(例如IMSWorldPublications)?？梢耘c式I化合物聯(lián)合應(yīng)用的上述化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中所述的方法制備和施用，例如根據(jù)以上引用的文獻(xiàn)中的方法。式I化合物也可以有利地與已知的治療方法聯(lián)合應(yīng)用，所述治療方法例如激素的施用或特別是放療。式I化合物特別是可以用作輻射敏化劑，特別是用于治療對放療敏感性較差的腫瘤。"聯(lián)合應(yīng)用"是指在一個劑量單位形式中的固定聯(lián)合或者是指用于聯(lián)合施用的藥盒，其中式I化合物和聯(lián)合搭檔(partner)可以在同一時間獨立施用或者在某一時間間隔內(nèi)分別施用，該聯(lián)合應(yīng)用特別使得聯(lián)合搭檔具有協(xié)同(例如增效)作用，或其任何組合的作用。優(yōu)選的式I化合物(也指優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、方法和用途)、其互變異構(gòu)體和/或其鹽可以從從屬權(quán)力要求中推論出，在此引入作為參考。本發(fā)明特別涉及實施例中所給出的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。下列實施例用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。實施例溫度采用攝氏度表示。除非另外說明，反應(yīng)于室溫下在N2氣氛中進(jìn)行。表示每一物質(zhì)移動的距離與洗脫劑前沿移動的距離的比值的Rf值通過薄層色傳法在硅膠薄層板(Merck，Darmstadt,Germany)上使用不同指定的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行測定?？s略語Anal.元素分析(用于標(biāo)明原子，計算值和實測值之間的差幼.4%)aq.含水的鹽水飽和氯化鈉水溶液硅藻土Cdite⑧(基于硅藻土的助濾劑；CeliteCorporation，Lompoc，USA)cone.濃縮DIPE二異丙基醚DMAP二甲氨基吡吱DMEU1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜ether乙酸Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇eq，當(dāng)量Ex.實施例h小時HPLC高壓液相色譜HyfloHyfloSuperCel(基于硅藻土的助濾劑；得自Fluka,Buchs,Switzerland)HV高真空1升Me曱基MeOH甲醇min分鐘m.p.溶點MPLC中壓液相層析-CombiFlash系統(tǒng)Svsteme:來自Isco，Inc.的CombiFlashCompanion;才主子RedLS^/^閃才主，TeledyneIsco，用4g、12g、40g或120gSiO2填充；施用至柱子混合物作為濃溶液溶解在洗脫液中，或混合物溶液與Si02—起在真空中濃縮，作為粉末施用)-Gilson系統(tǒng):反相NucleosilC18(H20/CH3CN+TFA)，采用NaHC03中和后通常獲得游離堿形式的產(chǎn)物MS質(zhì)語NMPN-曱基-吡咯烷酮Ph苯基丙基膦酸酐2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三礴雜環(huán)己烷(^0乂3114-phophorinane)畫2，4，6-氧化物[68957-94-8；50。/。的DMF液Rf前沿比值(薄層色語)rt室溫sat.飽和的THF四氫呋喃(在Na/二苯甲酮存在下蒸餾得到)TFA三氟乙酸TLC薄層色鐠t&,保留時間(HPLC)HPLC條件在13分鐘中的線形梯度20-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)+5分鐘的100%CH3CN(0.1%TFA)+;于215nm處檢測，流速1mL/分鐘，25或30。C。柱Nucleosil120-3C18(125x3.0mm)。用作離沖斤物大多數(shù)不同的苯胺既可以是商購的也可以如(educt)的苯胺WO03/099771、WO05/051366或WO05/063720實施例1:6-(2-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并dl異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將294mg(0.91mMol)6-羥基-苯并[d異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟1.3)、149mg(1.00mMol)2，4-二氯嗜咬和426mg(2.0mMol)K3P04在5mlNMP中的混合物在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2和5。/。的檸檬酸水溶液稀釋，分出水相，用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色鐠(Si02;CH2C12—CH2Cl2/EtOAc99:l)得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=435;TLC(CH2Cl2/EtOAc49:1):Rf=0.66。起始原料制備如下步驟1.1:6-爺氧基-苯并dl異噁唑-3-甲酸乙酯向0.98g(4.73mMol)6-羥基-苯并[d]異噁唑-3-曱酸乙酯[制備參見丄j附.C&附.97(1974)，7305的100ml丙酮溶液中，加入545pl(4.73mMol)千基氯、3.08g(9.46mMol)Cs2C03和10mgNal。然后將混合物在中所述或根據(jù)其中列舉的衍生物的相似方法進(jìn)行制備。室溫下攪拌2小時，并在56'C下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋，將7K相分離出來，并用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，加入IOgSi02后濃縮。將得到的粉末置于色謙柱(SK)2)的頂端，用己烷/EtOAc9:l—8:2—7:3洗脫，得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=298;TLC(己烷/EtOAc3:l):Rf=0.54。步驟1.2:6-芐氧基-苯并dl異噁唑-3-甲酸C3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一個干燥的容器中，將99nl(0.79mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于14ml曱苯中，冷卻至10'C。然后通過注射器加入1.21111]\163入1(2]\1的曱苯溶液；2.4mMol)。在室溫下l小時后，加入236mg(0.79mMol)6畫節(jié)氧基國苯并[d異噁唑-3-甲酸乙酯的3mlTHF溶液，將反應(yīng)混合物于110。C的油浴中攪拌25分鐘。將溶液在冰中冷卻，用30ml飽和的NH4C1水解。攪拌15min后，力口人EtOAc和娃'藻土。通過桂藥土過》慮〉'昆合物，將才尋至!J的固體用EtOAc和水洗滌，從濾液中分離出水相，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。從EtOAc/己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物MS:[M畫l-411;TLC(己烷/EtOAc3:1):Rf=0.51。步驟1.3:6-羥基-苯并dl異噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺將202mg(0.49mMol)6-千氧基-苯并[(11異巧惡唑-3-甲酸(3國三氟曱基畫笨基)-酰胺溶解在6mlTHF中，在70mgPd/C(10%,Engelhard4505)存在下氫化，過濾，濃縮濾液，并在己烷中研磨，得到標(biāo)題化合物MS:[M-l=321;TLC(己烷/EtOAcl:l):Rf=0.51。替換方法步驟1.1*:6-三異丙基硅烷基氧基-苯并『dl異噁唑-3-曱酸乙酯向0.80g(3.86mMol)6-羥基-苯并[dl異惡唑-3-曱酸乙酯[制備參見/.J肌C7^抓97(1974)，7305的8mlDMF溶液中，加入1.16g(17mMol)咪唑和2.15ml三異丙基氯珪烷(95。/。；9.7mMol)。50分鐘后，將混合物倒入水水中，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)相用10%的檸檬酸溶液、水(2x)和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色鐠(SK)2;己烷/EtOAc29:l)得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=364;TLC(己烷/EtOAc9:1):Rf=0.5。步驟1.2*:6-三異丙基硅烷基氧基-苯并dl異噁唑-3-甲酸f3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一個干燥容器中，將207jil(1.66mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于28ml甲苯中，冷卻至10'C。然后通過注射器加入2，5mlMe3Al(2M的甲苯溶液；5.0mMo1)。在室溫下1小時后，加入602mg(1.66mMol)6-三異丙基硅烷基氧基-苯并[d異噁唑-3-甲酸乙酯的6mlTHF溶液，將反應(yīng)混合物于110'C的油浴中攪拌30分鐘。將溶液在冰中冷卻，用70ml飽和的NH4Cl水解。攪拌15min后，加入EtOAc和硅藻土。通過硅藻土過濾混合物，將得到的固體用EtOAc和水洗滌，從濾液中分離出水相，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS:[M-l=477;TLC(己烷/EtOAc19:1):Rf=0.30。步驟1.3*:6-羥基-苯并dl異噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺將5.5ml的1MBu4NF的THF溶液加入到溶于25mlTHF的1.045g(2.18mMol)6-三異丙基硅烷基氧基-苯并dj異噁唑-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺的溶液中，55分鐘后，在真空中濃縮溶液，將殘留物用水和EtOAc重新溶解，將水層分出，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。在己烷中研磨得到標(biāo)題化合物。實施例2:6-f2-肼基-嘧咬-4-基氧基)-苯并Wl異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺將25mg(0.058mMol)6-(2-氯-嘧咬4-基氧基)-苯并[d異^惡唑J-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶解在2mlTHF中。然后在24小時內(nèi)分3次將9.2pi(0.19mMol)7K合肼加入，得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=431;HPLC:實施例3:6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并『dl異噁唑-3-甲酸(3-三氟曱將SOmg(0.115mMol)6-P-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并[dl異惡唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶解在5mlTHF中。然后加入250|J曱胺(2M的THF溶液；0.50mMo1)，將溶液在密封管中攪拌20小時。將混合物用水和EtOAc稀釋，將水層分出，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色鐠法(反相；Gilson)，得到標(biāo)題化合物MS:M+l+=430;HPLC:t^=14.0,實施例4:6-(嘧咬-4-基氧基)-苯并(11異噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-在一個干燥的容器中，將46jil(0.35mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺溶于6ml甲苯中，冷卻至10X:。然后通過注射器加入550iilMe3Al(2M甲苯溶液；1.1mMol)。在室溫下1小時后，加入101mg(0.35mMol)6-(嘧咬-4國基氧基)-苯并[d異悉唑-3-甲酸乙酯的1.25mlTHF溶液，將反應(yīng)混合物于110。C的油浴中攪拌25分鐘。如步驟1.2中所描述的方法進(jìn)行后處理，得到標(biāo)題化合物MS:[M-l=419;元素分析C、H、N、F。起始原料制備如下歩驟4.1:6-(2-氯-。密咬-4-基氧基)-苯并dl異鳴唑-3-曱酸乙酯將2.7g(18.1mMol)2，4-二氯嘧咬、4.12g(19.9mMol)6-羥基-苯并[d異唾、唑-3-甲酸乙酯[制備參見/爿附.C臉附.97(1974)，7305和8.45g冬>^)-醜胺(39.8mMol)K3P04的90mlNMP混懸液在室溫下攪拌22小時。然后將混合物用0.51CH2C12和0.91的5%檸檬酸溶液稀釋。將有機(jī)相分出，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色鐠(Si02;012<:12)得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=320;TLC(CH2Cl2/EtOAc49:1):Rf=0.42。步驟4.2:6-(嘧咬-4-基氧基)-苯并〖dl異噁唑-3-曱酸乙酯將300mg(0.938mMol)6-(2-氯-嘧啶國4-基氧基)畫苯并問異噴、唑國3畫曱酸乙酯的3mlDMF溶液和262|il(1.88mMol)Et3N在120mgPd/C(10%;Engelhard4505)存在下氫化。濾除催化劑，濃縮濾液，并將殘留物用EtOAc和H20重新溶解，將水層分出，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色鐠法(CombiFlash;己烷/EtOAc9:l—4:1)得到標(biāo)題化合物MS:M+l+=286;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.30。實施例5:M-3-(3-三氟甲基-苯基M曱?；?-苯并『dl異噁唑-6-基氧基l-嘧咬-2-基卜氨基甲酸叔丁酯A&6-(2-氨基-嘧啶-4-基氣基V苯并〖dl異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基V酰胺B將38jal(0.30mMol)3-三氟曱基-苯胺溶于6ml甲苯中，冷卻至10°C。然后通過注射器加入0.46mlMe3Al(2M的甲苯溶液；0.92mMol)。在室溫下1小時后，加入121mg(0.30mMol)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[dl異巧惡唑-3-甲酸乙酯的3mlTHF溶液，將反應(yīng)混合物于110'C的油浴中攪拌20分鐘。如步驟1.2中所述進(jìn)行后處理，經(jīng)色謙法(CombiFlash;己烷/EtOAc19:1~>l:l)和反相色鐠得到i和g。4:MS:[M-l=514;g:MS:[M+l+=416。起始原料制備如下步驟5.1:6-f2-叔丁氣基羰基氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并dl異噁唑-3-甲酸乙酯將1.4g(4.3mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[dl異噁唑-3-甲酸乙酯(步驟4.1)的32ml二氧六環(huán)溶液通過蒸發(fā)和用N2沖洗來反復(fù)脫氣。然后依次加入2.1g(6.44mMol)Cs2C03、77mg(0.13mMol)4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基P占噸、39.3mg(0.0429mMol)三(二亞千基丙酮)二鈀(O)和603mg(5.15mMol)氨基曱酸叔丁酯。在IIO匸下攪拌4.5小時后，將混合物冷卻至室溫，再加入77mg4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基P占噸、39.7mg三(二亞千基丙酮)二鈀(O)、603mg氨基曱酸叔丁酯和2.1gCs2C03，繼續(xù)攪拌5小時。然后將冷卻的混合物倒入EtOAc和水中，將水層分出并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，并與8gSiOz—起濃縮。將得到的粉末置于色譜柱(Si02;CH2Cl2)頂端，用CH20b—CH2Cl2/EtOAc4:l洗脫得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=401;HPLC:t/^=15.4。實施例6:6一2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并Wl異噻唑-3-甲酸f4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺將51mg(0.11mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步驟6.3)的10mlTHF溶液和46pi(0.33mMol)Et3N在兩份0.1gPd/C(10%;Engelhard4505)存在下氫化36小時，過濾，將濾液濃縮，并經(jīng)色譜法(CombiFlash;<:112(:12/己烷2:3—CH2C12—CH2Cl2/乙醚7:3)純化得到標(biāo)題化合物m.p.:237-239。C;MS:[M+l+=450。起始原料制備如下歩驟6.1:6-甲氣基-苯并Wl異噻唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺將209mg(1.00mMol)6-曱氧基-苯并[d異噻唑-3-甲酸(制備參見WO2004/029050,方法N)、269mg(1.5mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺和1.4ml(10mMol)Et3N溶解于5ml干燥DMF中，并在冰浴中冷卻。然后加入1.17ml(50。/。的DMF溶液；2.0mMol)丙基膦酸酐溶液。將混合物在室溫下攪拌15小時，再加入0.58ml丙基膦酸酐。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水和EtOAc中，將水相分出并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na;jS04)并部分濃縮。加入己烷后沉淀出標(biāo)題化合物m.p.:157"C;MS:[M+l+=371。步驟6.2:6-羥基-苯并dl異噻唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺將252mg(0.68mMol)6-甲氧基-苯并問異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的15mlCH2C12的混懸液在冰浴中冷卻，然后加入20ml的1MBBr3的CH2CV溶液。將混懸液在45t:下攪拌三天，將得到的溶液冷卻，倒入水和乙酸乙酯中，將水層分出并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和飽和的NaHC03洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法(CombiFlash;丙酮/己烷1:95—2:3)純化，得到標(biāo)題化合物MS:M-1=355;TLC(己烷/丙酮2:1):Rf=0.46。歩驟6.3:6一2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并Wl異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺將72mg(0.44mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶、143mg(0.40mMol)6-羥基-苯并[d異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺和280mg(1.32mMol)K;jP04在2mlNMP中的混合物在70。C下攪拌6小時。然后將混合物用EtOAc和水稀釋，將水層分出并用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法(CombiFlash;CH2C12—CH2Cl2/EtOH9:l)純化得到標(biāo)題化合物MS:M-lI=482/484;TLC(CH2C12):Rf=0.12。實施例7:6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并(11異噻唑-3-甲酸14-(4-曱基-哌。秦-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺將296mg(0.513mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d異噻唑-3-甲酸[4-(4-甲基-哌、秦-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺和1.44ml(10.3mMol)Et3N的25mlTHF溶液在298mgPd/C10。/。存在下氫化。為了使反應(yīng)完全，將催化劑濾除，再加入298mgPd/C10%繼續(xù)氬化。通過珪藻土過濾混合物，濾液用NaHC03溶液和EtOAc稀釋，將水層分出并用EtOAc萃取兩次。有機(jī)相用水和鹽水洗滌兩次，千燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色鐠法(CombiFlash;CH2Cl2/MeOH/c。ncNH,q95:4:1—90:10:1)純化得到標(biāo)題化合物m.p.:215-217'C;MS:[M+l]+=544。起始原料制備如下步驟7.1:6-甲氧基-苯并〖dl異噻唑-3-甲酸I4-"-甲基-哌喚-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺類似步驟6.1,由2.0g(9.57mMol)6-曱氧基-苯并[d異噻唑-3-甲酸、3.9g(14.3mMol)4-(4國甲基國艱嘹-l畫基甲基)畫3-三氟曱基-苯胺、13.3ml(95.7mMol)Et3N和11.17ml(50%的DMF溶液；19.1mMol)丙基膦酸酐在100ml無水DMF中制備:m.p.:156。C;MS:[M+l+=465。歩驟7.2:6-羥基-苯并(11異噻唑-3-甲酸4-(4-曱基-哌嗪-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺將1.923g(4.14mMol)6-甲氧基-苯并[d異噻唑-3-甲酸4-(4-曱基-哌溱-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺的120ml的1MBBr3的012<:12溶液在45'C下攪拌16小時。然后將溶液倒入水和EtOAc中，將水層用Na2C03中和，分出，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na;jS04)并濃縮。經(jīng)反相色鐠法(Gilson系統(tǒng))純化得到標(biāo)題化合物MS:M-1=451;HPLC:t胞-11.6。步驟7.3:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并〖引異噻唑-3-甲酸〖4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基〗-3-三氟曱基-苯基l-酰胺如步驟6.3所述，由401mg(2.45mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶、785mg(1.74mMol)6-羥基-苯并[dj異噻唑-3-甲酸[4-(4-曱基-哌"秦-l-基甲基)J-三氟甲基-苯基I-酰胺和1.5g(7.1mMol)K3P04在45mlNMP中制備MS:[M+l+=578/580;HPLC:^,=14.9。實施例8:f4-D-f4-"-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟曱基-笨基氨基曱?；鵯-苯并dl異噻唑-6-基氧基卜嘧咬-2-基)-氨基甲酸曱酯可以通過實施例11所述的類似方法，由6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[d異噻唑-3-曱酸[4-(4-甲基-P底溱-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺(實施例7)和氯甲酸甲酯在CH2Cl2和吡啶中制備。實施例9:6"2-氨基-嘧咬-4-基氣基V苯并呋喃-3-甲酸"-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一個干燥的容器中，將108mg(0.60mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺溶于10ml曱苯中，并冷卻至10'C。然后通過注射器加入900nlMe3Al(2M的曱苯溶液；1.8mMol)。在室溫下1小時后，加入171mg(0.599mMol)6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(步驟9.6)的5mlTHF混懸液，將反應(yīng)混合物于110t:的油浴中攪拌40分鐘。將溶液在冰中冷卻，用20ml飽和的NH4C1水解。攪拌10min后，通過硅藻土過濾混合物，將得到的固體用EtOAc和水充分洗滌，從濾液中分離出水相，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，經(jīng)柱色鐠法(Si()2;EtOAc)純化，并從EtOAc/己烷l:l中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=433;TLC(己烷/EtOAc1:9):Rf=0.22。起始原料如下制備步驟9.1:6-三異丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-酮將10.6g(157mMol)咪唑和16.6ml(78.3mMol)三異丙基氯硅烷滴加到9.8g(65,3mMol)6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮的80mlDMF溶液中。1小時后，將混合物倒入300mlEtOAc和300ml水中，將水相分出，用3x100mlEtOAc萃取。將有機(jī)層用10%的檸檬酸溶液、鹽水洗滌4次，并干燥(NazS04)。然后加入炭。過濾、濃縮并干燥(10mbar，65-85。C)，得到油狀的標(biāo)題化合物MS:M+l+=307;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.61。歩驟9.2:三氟-曱磺酸6-三異丙基硅烷基氣基-苯并呋喃-3-基酯向冰冷的22.9g(74.7mMol)6-三異丙基珪烷基氧基-苯并呋喃-3-酮的300mlCH2CV溶液中，加入19.1ml(164mMol)2，6-二曱基吡啶，然后滴加加入17.6ml(82.2mMol)三氟曱磺酸酐。10分鐘后，將混合物升溫到15匸，保持20分鐘，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空中濃縮。將殘留物用CH2C12重新溶解，并與100gSK)2—起再次濃縮。將得到的粉末立即置于色譜柱(己烷/EtOAc99:l)的頂端，用己烷/EtOAc99:1洗脫得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS:[M+l+=439;TLC(己烷/EtOAc19:1):Rf=0.51。步驟9,3:6-三異丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯將256mg(1.14mMol)Pd(OAc)2和517mg(1.25mMol)1，3-雙-(二苯基膦基)-丙烷在96mlDMF和72mlMeOH中的混合物在高壓蒼中、氬氣-氣氛下攪拌30分鐘。然后向溶液中加入10g(22.8mMol)三氟-甲磺酸6-三異丙基珪烷基氧基-苯并呋喃-3-基酯和7ml(50mMol)Et3N。將高壓釜密封，施加8bar的CO-氣氛，將混合物加熱至70。C反應(yīng)5小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾混合物，將固體用MeOH洗滌，并將濾液在真空下濃縮。將殘留物用400mlEtOAc重新溶解，并用4份水和鹽水洗滌。將有才;i4目干燥(Na2S04)。加入炭，過濾混合物，并濃縮濾液。經(jīng)柱色譜法(SK)2;CH2Cl2)純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS:[M+l+=349;TLC(己烷/EtOAcl9:l):Rf=0.33。歩驟9.4:6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸曱酯將17.9g(51.4mMol)6-三異丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯溶解在200mlDMF中。然后加入34g(108mMol)氟化四丁銨三7jC合物。30分鐘后，將混合物倒入400mlEtOAc和600ml水中，將水相分出，并用EtOAc萃取3次。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌4次，并干燥(Na2S04)。然后加入炭，將混合物過濾。部分濃縮濾液得到晶狀的標(biāo)題化合物，將其過濾并用乙醚和己烷洗滌m.p.:200-201"C。通過加入280gSK)2,濃縮，應(yīng)用到色語柱(Si02;己烷/EtOAc3:1),并用己烷/EtOAc3:1洗脫，可從濾液中分離得到更多的產(chǎn)物。歩驟9.5:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基V苯并呋喃-3-甲酸曱酯將6.20g(32.3mMol)6-羥基-苯并呋喃-3-曱酸曱酯、8.5g(51.8mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶和14.2g(67mMol)K3P04在250mlNMP中的混合物在60。C下攪拌3.5小時。然后將混合物倒入1升EtOAc和1升水中，將水層分出，用EtOAc萃取3次。將有4M目用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2S04)。然后加入炭，過濾混合物，并濃縮濾液。從乙醚中研磨得到標(biāo)題化合物m.p.:213-214。C。通過步驟9.4中所描述的柱色譜法(Si02;己烷/EtOAc2:1)，可以從濾液中得到更多的產(chǎn)物。歩驟9.6:6-(2-feJ^-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸甲酯將9.2g(28.8mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧吱-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯和23.4ml(0.29Mol)吡啶的1升THF溶液在3.9gPd/C10%存在下氬化5小時。通過珪藻土和炭的襯墊過濾混合物，將固體用THF和MeOH充分洗滌，并濃縮濾液。將殘留物在400mlEtOAc和200ml水中攪拌。過濾混懸液，并用水和EtOAc洗滌，得到標(biāo)題化合物m.p.:194-196°C;MS:[M+l+=286。從濾液中分出水層，用EtOAc萃取三次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。在乙醚和EtOAc中研磨得到更多的標(biāo)題化合物。實施例10:下列衍生物可以通過與實施例9相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>"EtOAc/己烷9:1;2)EtOAc;3)CH2Cl2/MeOH/e。neNH3aq90:10:實施例11:"-G-4-(4-甲基-P底湊-l-基曱基V3-三氟甲基-苯基氨基曱酰泉l-苯并呋喃-6-基氣基卜嘧啶-2-基V氨基曱酸曱酯將124mg(1.31mMol)氯曱酸甲酯的1mlCH2C12溶液加入到溶解有289mg(0.55mMol)6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(4-甲基-派溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺(實施例10j)的2.3mlCH2Ch和2.3ml吡咬中。30分鐘后，在真空中濃縮混合物，將殘留物用EtOAc和稀釋的NaHC03溶液重新溶解，將水相分出，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，用炭處理并濃縮。用EtOAc和乙醚研磨得到標(biāo)題化合物m.p.:222-223°C;元素分析(+0.3H20):C、H、N、F、O;IR:1743cm"(氨基甲酸酯)、1682cnT1(酰胺)、1537cm"(酰胺)。實施例12:6-f2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并〖bl噻吩-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基y酰胺在一個干燥的容器中，將66mg(0.41mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于7ml脫氣的甲苯中，并冷卻至10匸。然后通過注射器加入650nlMe3Al卩M的甲苯溶液；1.3mMo1)。在室溫下45分鐘后，加入100mg(0.317mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯(步驟12.5)的2.5mlTHF溶液中，將反應(yīng)混合物于110。C的油浴中攪拌糾分鐘。將溶液在水浴中冷卻，用15ml飽和的NH4C1水解。攪拌10min后，通過珪藻土過濾混合物，得固體用EtOAc和水充分洗滌，從濾液中分離出水相，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色譜法(SK)2;EtOAc/己烷9:l)純化并從EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=431;TLC(EtOAc/己烷9:1):Rf=0.24。起始原料制備如下歩驟12.1:3-甲氧基-^P克基-2-氧代-丙酸乙酯將28g(0.20Mol)3-曱氧基苯石克酚溶解在115ml吡啶中，并冷卻到5。C。然后在40分鐘內(nèi)滴加加入25ml(0,20Mol)溴丙酮酸乙酯。在5-纊C下將黃色的懸浮液攪拌30分鐘，然后加入250ml的4NHC1，使pH-6。用300ml乙醚稀釋后，將水層分出，用4NHCl酸化至pH-4，然后用150ml乙醚萃取3次。將有機(jī)相用3份1NHC1、水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。粗產(chǎn)物如步驟12.2中所述使用。步驟12,2:6-曱氣基-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯將306g聚磷酸(Riedel-de-Haen04101)力口熱至70"C。然后加入250ml氯苯，接著加入50.5g(0.2Mol)的粗3-(3-曱氧基-^>5克基)-2-氧代-丙酸乙酯的280ml氯苯溶液。將混合物加熱至112'C反應(yīng)4小時。從得到的兩相熱混合物中，將褐黃色的上層吸出。將黑色的下層用3份250ml沸甲苯萃取。將上層和這3份甲苯萃取物合并，并在真空中濃縮(—粗品l)。將黑色的下相殘留物在71水中水解。用2份CH2Ch萃取得到更多的物質(zhì)(—粗品2)。將兩批物質(zhì)(粗品1&2)合并，用CH2C12、水和飽和的NaHC03稀釋。分出7JC相，并用CH2Ch萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色鐠法(Si02;己烷/CH2Cl29:1—7:3—l:l)純化并從己烷中在-20X:下結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.:68-69°C;TLC(己烷/丙酮4:1):Rf=0.47。歩驟12,3:6-羥基-苯并bl噻吩-3-曱酸乙酯在-10X:下，向4.72g(20mMol)6-甲氧基-苯并b噻吩-3-甲酸乙酯的200mlCH2C12溶液中，在12分鐘內(nèi)通過注射器加入40ml1M的BBr3的CH2Cl2溶液。在-10至0'C下將溶液攪拌3.5小時，然后用600mlEtOAc稀釋，倒入450ml飽和的NaHC03和水的混合物中。5分鐘后，將水層分出，用120mlEtOAc萃取3次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并加入SK)2后濃縮。將得到的粉末置于Si02-柱的頂端，用己烷/EtOAc4:l洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.:128-129°C;TLC(己烷/EtOAc4:1):Rf=0.18。歩驟12,4:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氣基)-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯將2.563g(11.5mMol)6陽羥基-苯并[bl噻吩-3國甲酸乙酯、3.06g(18.5mMol)2-氨基-4,6-二氯嘧啶和5.15g(23mMol)K3P04在87mlNMP中的混合物在60。C下攪拌1.5小時。然后將混合物倒入EtOAc和水中，將水層分出，并用EtOAc萃取3次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。在乙醚中研磨并過濾，得到標(biāo)題化合物m.p.:178-179X:;TLC(己烷/EtOAc2:l):Rf=0.27。通過柱色語(SK)2;己烷/EtOAc3:1)純化，可以從濾液中得到更多產(chǎn)物。步驟12.5:6-(2-氨基-嘧淀-4-基氧基)-苯并1)1噻吩-3-甲酸乙酯將3.70g(10.6mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-曱酸乙酯在300mlTHF和8.68ml(108mMol)吡梵中的溶液在3.0gPd/C(10%;在23小時內(nèi)分為三份加入)的存在下氬化。過濾混合物，用MeOH充分洗滌固體。濾餅內(nèi)仍含有產(chǎn)物，因此將其在EtOAc和水中攪拌。將分離出的EtOAc層用水洗滌兩次，加到濾液中并濃縮。將殘留物用300mlEtOAc和50mlMeOH重新溶解。然后加入水，分出水層，并用EtOAc萃取4次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并與21gSiOz—起濃縮。將得到的粉末置于SiOr柱的頂端，用EtOAc/己烷9:l洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.:144-145"C;TLC(EtOAc/己烷9:1):Rf=0.27。實施例13:下列衍生物可以根據(jù)與實施例12相似的方法獲得,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例13.<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實施例14:"-{3-〖4-"-甲基-哌湊-1-基甲基、-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰泉l-苯并bl噻吩-6-基氣基卜嘧啶-2-基V氨基甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>用如實施例11所述的類似方法，由6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-曱酸[4-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺(實施例13k)和氯甲酸甲酯在CH2Cl2和吡啶中制備m.p.:205-206°C;元素分析(+0.3H20):C、H、N、S、F、O。實施例15:6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-吡唑并l,5-al吡咬-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將27mg(0.064mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧吱-4-基氧基)-吡唑并[l,5-a吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于2mlTHF中，在Pd-C(Engelhardt4045)存在下在室溫氫化2小時。將反應(yīng)混合物通過過濾進(jìn)行后處理，并濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體m.p.:102-104。C;MS:M+lj+=415。起始原料如下制備歩驟15.1:3-芐氣基-吡啶在室溫下，將9.5g(10mMol)3-羥基-吡咬和9.45ml(10mMol)芐基氯溶解于50mlCH2C12中。加入0.5gAdogen464(Aldrich63393-96-4)后，接著滴加加入50mlNaOH水溶液(40%重量)。將得到的黃色溶液攪拌過夜，導(dǎo)致形成白色沉淀。將不溶物過濾出來，濾液用CH2C12和H20稀釋。分離各相，將水相用CH2Cl2反復(fù)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥，濃縮，殘留的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠法(Si02,CH2Cl2/MeOH95:5)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物MS:[M+l+=186;&MNR(CDC13):5ppm8.42(s，1H)，8.26(s,1H)，7.55-7.38(m,5H)，7.30-7.19(m,2H),5.17(s，2H)。步驟15,2:乙基-0-均三曱^t?；阴Ａu將酸酯根據(jù)文獻(xiàn)方法(r"Ie汰1972，W,4133誦4135)制備。將15g(68.6mMol)均三曱苯-2-磺酰氯和10.5ml(75.5mMol)三乙胺溶于80mlDMF中。將溶液在水浴中冷卻至0°C，將7.1g(68.6mMol)N-羥基乙酰亞胺酸乙酯分成小份加入。隨后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，過濾并濃縮。將殘留物先用乙醚洗滌，然后用EtOAc/H20后處理。將合并的有機(jī)萃取物干燥并濃縮，得標(biāo)題化合物，為黃色油狀物MS:[M+l+=286;，HMNR(CDC13):5ppm7.00(s，2H),3.98(q,2H)，2.64(s，6H)，2.39(s,3H)，2.05(s，3H)，1.21(t，3H)。歩驟15,3:O-均三曱苯磺?；阴Ａu胺才艮據(jù)文獻(xiàn)方法(r"丄e汰1972,W，4133-4135)制備。將7.85g(28.1mMol)乙基-O-均三曱苯磺?；阴Ａu胺加入到50ml高氯酸(60%，F(xiàn)luka77232)中，在室溫下攪拌l小時。然后將反應(yīng)物減壓濃，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末MS:[M+l+=217;411MNR(CDC13):5ppm7.02(s，2H),6.61(bs，2H，NH2)，2.62(s，6H)，2.39(s，3H)。歩驟15.4:2,4,6-三甲基-^t酸-l-氨基-3-芐氧基-吡咬錯將8.75g(40.6mMol)0-均三甲^t?；阴Ａu胺和4.2g(22.7mMol)3-芐氧基-吡啶溶于70mlCH2C12中，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀出來，沉淀經(jīng)過濾分離后，用乙醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色粉末iHMNR(CDCl3):Sppm9.01(s,1H)，8.76(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.40-7.38(m，5H)，6.84(s，2H)，5.18(s，2H)，2.74(s，6H)，2.22(s，3H)。步驟15.5:6-爺氧基吡唑并l，5-al吡咬-3-甲酸甲酯將3.2g(8mMol)2，4，6-三甲基-糾酸-1-氨基-3-千氧基-吡咬镥溶解在15mlCHC13中，并冷卻至0°C。加入1.6g(12mMol)1<:2<:03(純度>99%，F(xiàn)luka60109)和1.3ml(16mMol)丙炔酸甲酯，將混合物在室溫下攪拌18小時。通過過濾進(jìn)行后處理，并將濾液減壓濃縮。將殘留的粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法(SK)2;120g柱，己烷/EtOAc,梯度0-30%EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體MS:[M+l+=283;^MNR(CDC13):5ppm8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H)，7.59-7.39(m，5H)，7.25(d，1H)，5.16(s，2H)，3.97(s，3H)。步驟15.6:6-羥基吡唑并l,5-al吡咬-3-甲酸曱酯將101mg從步驟15.5中得到的產(chǎn)物(0.36mMol)溶于5mlHOAc中，用0.31mlHBr(5.7M的HOAc溶液)在室溫下處理。將反應(yīng)混合物在119'C下攪拌1小時。然后再一次冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋，將有機(jī)層分離出來。水相用EtOAc反復(fù)萃取，將合并的有機(jī)萃取物干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體MS:M+1+=193;&MNR(CD3OD):5ppm8'24(s，H)，8.19(s，IH)，7.99(d，IH)，7.24(d，1H),3.84(s，3H)。步驟15,7:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并『l,5-al吡啶-3-曱酸曱將58.9mg從步驟15.6中得到的產(chǎn)物(0.31mMol)溶解于8mlNMP中，用268mg(1.2mMol)KsP04和75mg(0.46mMol)2畫氨基-4，6-二氯嘧啶在室溫下處理。將反應(yīng)混合物加熱到70'C，并在室溫下攪拌20小時。加入乙酸乙酯進(jìn)行后處理，并用水洗滌。干燥有^L層，濃縮得到粗產(chǎn)物，將其從EtOAc中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末MS:[M+l廣-320;力MNR(DMSO畫d6):5ppm9.18(s，IH)，8.43(s，IH)，8.09(d，IH)，7.60(d，IH)，7.21(bs，2H，NH2)，6.42(s，IH)，3.82(s，3H)。歩驟15.8:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基V吡唑并l,5-al吡咬-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺將10.5jil(0.084mMol)3-三氟曱基苯胺溶于2ml曱苯中，并冷卻至5°C。通過注射器緩慢加入126nlMe3Al(2M的曱苯溶液；0.25mMol)，然后加入27mg(0.084mMol)6-(2-^J^-6-氯-嘧咬-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡咬-3-曱酸曱酯的1mlTHF溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌l小時，然后加熱至110。C反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)物用EtOAc/H20進(jìn)行含水的后處理。合并有機(jī)層，干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)快速色語法(Si02，4g柱，CH2Cl2/MeOH;梯度0-10%MeOH)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體m.p.:219畫221'C;MS:[M+l+=449。實施例17:6-(2-羥甲基-嘧咬-4-基氧基、-苯并1)1噻吩-3-甲酸^3-叔丁基-苯基)-酰胺在一個干燥的容器中，將82mg(0.55mMol)3-叔丁基-苯胺溶于8ml甲苯中，并在水浴中冷卻，然后通過注射器加入825|alMe3Al(2M的曱苯溶液；1.65mMol)。在室溫下1%小時后，加入107mg(0.25mMol)6-(2-己?；趸谆?嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸乙酯(步驟17.5)的1mlTHF溶液，并將溶液于110'C的油浴中攪拌1小時。將溶液在冰浴中冷卻，用16ml飽和的NH4Cl溶液水解。挽掉15min后，用EtOAc和水稀釋混合物，將水相分出，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色i普法(CombiFlash;己烷/EtOAc9:1—1:1—EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物元素分析(+0.3H20):C、H、N、S;MS:M+l+=434;TLC(己烷/EtOAcl:2):Rf=0.31;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.32(s，HN)，8.67(d，1H)，8.58(s,1H),8.46(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(s,1H)，7.68(d，1H),7.35(d，1H)，7.28(t，1H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，5.18(sb，HO),4.41(s，CH2),1.31(s，9H)。起始原料制備如下歩驟17.1:4-曱氧基-嘧啶-2-羧酸乙酯將10g(69.2mMol)2-氯-4-甲氧基-嘧啶、19.6ml(0.14Mol)Et3N和2.42g(3.45mMol)PdCl2(Ph3P)2的100mlEtOH混合物在高壓釜內(nèi)在100°C、-100bar的CO-氣體氛圍下加熱15小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾，濃縮濾液。將殘留物溶解在EtOAc和水中，分出水相，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法[CombiFlash;(己垸/CH2Cl2l:l)/EtOAc9:1—1:1純化得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=183;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.28。歩驟17,2:己酸-4-甲氧基-嘧咬-2-基曱酯將2.3g(61mMol)NaBH4加入到3.7g(20.3mMol)4-曱氧基-嗜咬誦2-曱酸乙酯的37ml叔丁醇溶液中。將混合物在60匸下攪拌5h，并冷卻至室溫。用5ml丙酮淬滅后15分鐘，將混合物倒入20ml飽和的NaHCO3水溶液和0.41EtOAc中，并攪拌20分鐘。分出無機(jī)相，用EtOAc萃取兩次。將有^f幾層用20ml水和鹽水的1:1混合物洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到(4-甲氧基-嘧梵-2-基)-甲醇(MS:M+lf=141)。將粗品(4-甲氧基-嘧梵-2-基)-甲醇溶解在30mlCH2Ch和10ml吡啶中。然后加入8.7g(40.6mMoI)己酸酐和20mgDMAP，將溶液在室溫下攪拌4小時。加入5ml異丙醇后繼續(xù)攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋，分出7JC相，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色譜(Si02;己烷/EtOAc3:1—2:1)純化得到標(biāo)題化合物MS:[M+l廣-239;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.38。歩驟17,3:己酸-4-羥基-嘧咬-2-基曱酯將3.1g(13.0mMol)己酸-4-曱氧基-嘧咬-2-基甲酯和5.85g(39mMoI)Nal在60。C下溶于130ml(13mMol)的0.1M水的乙腈溶液。然后通過注射器加入4.95ml(39mMol)Me3SiCl。將得到的混懸液在60*C下攪拌7小時，然后再冷卻至室溫。然后滴加15mlMeOH。再攪拌10分鐘后，將淡紅色的混懸液在真空中濃縮。將殘留物用300mlEtOAc和100ml飽和的NaHC03溶液重新溶解，分出水層，用2x300mlEtOAc萃取。將有機(jī)相用50ml0.5MNa2S2O3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。從CH2C12和己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.:78匸；MS:M+lj+=225。步驟17.4:己酸4-氯-嘧咬-2-基曱酯向300mg(1.33mMol)己酸-4-羥基-嘧啶-2-基甲酯、487mg(2.94mMol)Et4NCl和373jil(2.94mMol)N，N-二曱基苯胺的15ml乙腈溶液中，加入1.22ml(13.3mMol)POCl3。在室溫下攪拌24小時后，將溶液在真空中濃縮。將殘留物用EtOAc和飽和的NaHC03溶液重新溶解，分出水層，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)相用Na2S04干燥并濃縮。經(jīng)色譜法(CombiFlash;己烷/乙醚199:1—9:1—3:2)純化得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS:[M+l+=243/245;TLC(CH2C12):Rf=0.26。歩驟17.5:6-(2-己酰基氧基曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并Ibl噢吩-3-甲酸乙將324mg(1.33mMol)己酸4-氯-嘧咬-2-基甲酯、313mg(1.41mMol)6-羥基畫苯并[b漆汾-3-曱酸乙酉旨(步驟12.3)和312mg(1.47mMol)K3P04的5mlNMP混懸液在60X:下攪拌45小時。將反應(yīng)混合物溶解在水和EtOAc中，分出水相，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色謙法(CombiFlash;12<:12/乙醚59:1—9:1)純化，并從己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.:51^;MS:M+l廣=429;TLC(CH:tCl2/乙醚19:1):Rf=0.28。實施例18:下列衍生物可以才艮據(jù)與實施例17相似的方法獲得,<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>"EtOAc/己烷2:1;"EtOAc/己烷7:3;3>CH2Cl2/MeOH/c。nc.NH/q'80:20:實施例19:6"6-羥曱基-嘧啶-4-基氧基〗-苯并〖bl噻吩-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺,N、'0在一個干燥的容器中，將120fil(0.93mMol)(4-氟-3-三氟曱基)-苯胺溶于15.5ml甲苯中，并在水浴中冷卻，然后通過注射器加入930plMe3Al(2M的甲苯溶液；1.86mMol)。室溫下1小時后，加入200mg(0.467mMol)6-(4-己酰氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-苯并問噻吩-3-甲酸乙酯(步驟19.6)的4.6mlTHF溶液，將溶液于110"C的油浴中攪拌1小時。將溶液在水浴中冷卻，用20ml飽和的NH4Cl溶液和10ml水水解。攪拌10min后，用EtOAc和水稀釋混合物，將7JC相分出，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法(Si02;己烷/EtOAc3:l)純化，并從己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.:138-140'C;MS:[M+l+=464;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.72(s，HN)，8.66(s，1H),8.64(s，1H)，8.48(d，1H)，8.27(m,1H),8.09(m，1H)，8.05(s，1H)，7.56(t，1H)，7.36(d，1H)，7.07(s，1H)，5.68(t，HO),4.55(d，CH2)。起始原料制備如下步驟19,1:曱亞胺酸(formimidate)異丙酯鹽酸鹽將34.8ml(300mMol)苯曱酰氯的250ml乙醚溶液冷卻至10-20°C。然后在45分鐘內(nèi)滴加加入23ml(301mMol)異丙醇和11.9ml(301mMol)曱酰胺溶液。將得到的混懸液再攪拌2小時，然后過濾。用乙醚洗滌殘留物，得到標(biāo)題化合物&MNR(DMSO-d6):5ppm11.55(sb，2H)，8.72(s，1H)，5.03(sept,1H)，1.33(d，6H)。步驟19.2:N-叔丁基二甲基珪基曱亞胺酸異丙酯將8.2g(66.4mMol)甲亞胺酸異丙酯鹽酸鹽混懸于80mlCH2C12中，并冷卻至-40。C。然后在-40。C下5分鐘內(nèi)滴加加入20.3ml(146mMol)Et3N,緊接著在10分鐘內(nèi)加入15.2ml(66.1mMol)叔丁基二曱^^基三氟甲磺酸酯的40mlCH2Cl2溶液。在-40'C下攪拌15分鐘后，將100ml己烷加入到上述白色混懸液中。升至室溫，過濾，用己烷洗滌并濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。在乙醚中重新溶解，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物iHMNR(DMSO畫d6):5ppm7.67(s，1H)，4.98(sept，1H)，1.15(d，6H)，0.82(s，9H)，0.02(s，6H),歩驟19丄6-羥基-嘧咬-4-曱酸乙酯〖L.Ghosez等人，四面體(r"m^ed/wi)55(1999),3387將2.80g(13.9mMol)N-叔丁基二甲M基甲亞胺酸異丙酯溶解在8ml甲苯中，并冷卻至10。C。然后通過注射器加入2.32ml(16.7mMol)Et3N，緊接著加入989pi(13.9mMol)乙酰氯的3ml甲苯溶液。在室溫下將得到的懸浮液攪拌2小時后，加入30ml己烷。過濾，濃縮濾液，得到曱亞胺酸(methanimidicacid)，N-[l-[[(l，l-二甲基乙基)二曱基硅基氧基乙烯基誦，l-甲基乙基酯(MS:[M+lj+=244)。將該中間體重新溶解在15ml甲苯中，并加入3.27ml(33.4mMol)次氮基乙酸乙酯。將混合物在83。C加熱3小時。加入30mlMeOH后，將溶液在"'C時攪拌3小時，然后冷卻至室溫，在真空中濃縮。從50ml乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.:193-194C;MS:M+1+=169;元素分析C、H、N、O。步驟19.4:己酸6-羥基-嘧咬-4-基曱基酯向1.7g(10.1mMol)6-羥基-嘧淀-4-甲酸乙酯的30ml叔丁醇混懸液中，加入1，2g(31mMol)NaBH4。將混合物在60C攪拌20小時，并冷卻至室溫。然后加入45ml丙酮。攪拌15分鐘后，在真空中濃縮混合物。將殘留物用甲苯稀釋并再次濃縮，得到(6-羥基-嘧啶-4-基)-甲醇(MS:[M-l=125)。將粗品(6-羥基-嘧梵-4-基)-甲醇用60mlCH2Cl2和20ml吡。定稀釋，然后加入9.3ml(40mMol)己酸酐和49mgDMAP，并將混懸液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋，分出7JC相，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌三次，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)柱色鐠法(Si02;CH2Cl2/EtOH19:1)純化，并從012<:12/己烷中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物m.p.:133-134。C;MS:[M+l+=225。步驟19.5:己酸6-氯-嗜啶-4-基甲基酯向915mg(4.08mMol)己酸6-羥基-嘧咬-4-基甲基酯、1.48g(8.98mMol)Et4NCl和698pi(5.44mMol)N，N-二曱基苯胺的30ml乙腈溶液中，加入3.73ml(40.8mMol)POCl3。在60。C下攪拌1小時后，將冷卻的溶液在真空中濃縮。將殘留物重新溶解在EtOAc和水中，分出水層，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)相用水、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS:M+1+=243/245;TLC(CH2C12):Rf=0.20。步驟19.6:6-(4-己酰氧基甲基-嘧咬-6-基氧基)-苯并〖bl噻呤-3-甲酸乙酯將984mg(4.05mMol)己酸6-氯-嘧咬-4-基甲基酯、751mg(3.38mMol)6-羥基-苯并b瘞吩-3-甲酸乙酯(步驟12.3)和1.43g(6.76mMol)1<^04的20mlNMP混懸液在60"C下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物溶解在水和EtOAc中，分出水相，用EtOAc萃取兩次。將有才幾層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法(SK)2;己烷/EtOAc4:1—l:l)純化得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=429;TLC(己烷/EtOAc4:1):Rf=0.14。實施例20:下列衍生物可以根據(jù)與實施例19相似的方法獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>"曱苯/丙酮4:1;2)EtOAc/己烷3:1;3)CH2Cl2/MeOH/c。nc.NHq.80:20:1實施例21:6"6-芐氣基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在一個干燥的容器中，將55jil(0.44mMol)3-三氟曱基-苯胺溶解于6ml甲苯中，并在水浴中冷卻。然后通過注射器加入0.66mlMe3Al(2M的甲苯溶液；1.32mMol)。室溫下1小時后，加入156mg(0.40mMol)6畫(6-芐氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸曱酯的2mlTHF溶液，將該淡黃色的溶液于110°。的油浴中攪拌1%小時。將溶液在冰浴中冷卻，并用15ml飽和的NH4C1溶液水解。攪拌15分鐘后，用EtOAc和水稀釋混合物，將7jC相分出，并用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色鐠法(CombiFlash;己烷/EtOAc4:1—EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物MS:[M+l+=520;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.17。起始原料制備如下歩驟21.1:6-(6-芐氧基甲基-嘧啶-4-基氣基V苯并呋喃-3-曱酸曱酯將415mg(3.0mMol)K2C03和249mg(1.5mMol)KI加入到192mg(1.00mMol)6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(步驟9.4)和258mg(1.1mMol)4-芐氧基甲基-6-氯-嘧啶(可商業(yè)購得的；[CAS:914802-ll-2)的1.6mlNMP溶液中。將該混合物在100。C下攪拌4小時，冷卻至室溫，并用水和EtOAc稀釋。分出7jC相，用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用稀釋的Na2S203溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色鐠法(CombiFlash;己烷/EtOAc19:1—l:l)純化，并從己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.:85-86X:;MS:[M+l+=391;TLC(己烷/EtOAc2:l):Rf=0.38。實施例22:6-(6-羥甲基-嘧咬-4-基|^)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將133mg(0.256mMol)6-(6-千氧基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的13.3mlCH2C12溶液在水浴中冷卻。加入3.3mlH3CS03H,在室溫下持續(xù)攪拌2.5小時。將溶液倒入劇烈攪拌的70g冰和70ml飽和的Na2C03溶液的混合物中。5分鐘后，將混合物用EtOAc萃取3次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色譜法(CombiFlash;EtOAc/己烷1:19—1:1—EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物m.p.:181-182X:;MS:M+l+=430;元素分析C、H、N、F;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.56(s，HN)，8.85(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.72(s，1H),7.63(t,1H)，7.47(d，1H)，7.27(d，1H)，7.06(s，1H)，5.67(sb，HO)，4.55(s,CH2)。實施例23:下列4汙生物可以根據(jù)與實施例21和實施例22相似的方法獲得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>"EtOAc/己烷2:1;2)CH2Cl2/MeOH9:1;"苯胺如WO06/135619所描述的方法制備實施例24:干法填充膠嚢5000粒膠嚢制備如下，每粒含有作為活性成分的0.25g上面實施例所述的式I化合物的一種成分活性成分1250g滑石粉180g小麥淀粉120g硬脂酸鎂80g乳糖20g制備方法將上述物質(zhì)粉碎，壓過孔徑為0.6mm的篩。用膠嚢填充機(jī)將每份0.33g的混合物灌裝到明膠膠嚢中。實施例25:軟膠嚢5000粒軟明膠膠嚢制備如下，每粒含有作為活性成分的0.05g上面實施例所述的式I化合物的一種成分活性成分250gPEG4001升吐溫801升制備方法將活性成分粉碎，混懸于PEG400(Mr為約380至約420的聚乙二醇，F(xiàn)luka，Switzerland)和吐溫⑧80(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，AtlasChem.Ind.Inc.，USA，F(xiàn)luka，Switzerland提供)中，在潤濕的粉碎機(jī)中粉碎至粒徑約為1-3nm。用膠嚢填充機(jī)將每份0.43g的混合物灌裝到軟明膠膠嚢中。權(quán)利要求1.式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的)鹽，其中R1為H、鹵素、-C0-C7-O-R3、-NR4R5；R2為取代的芳基；R3為H、低級烷基或苯基低級烷基；R4和R5獨立地選自H、未取代的或取代的低級烷基、低級烷氧基-羰基和氨基；A、B和X獨立地選自C(R7)或N，條件為A、B和X中至多有一個為N；R7選自H、鹵素和未取代或取代的低級烷基；R8為氫或低級烷基；R9為取代基；n為0、1、2或3；Y為O；Z為C；W不存在；K為N或C，且a)當(dāng)K為C時，波浪線()所表示的鍵為雙鍵，Q選自O(shè)-NS-NO-CH和S-CH其中在每種情況下，左邊的O或S原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的N或碳原子(CH的)通過式I中的點線(-------)所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的雙鍵；且粗線()所代表的鍵為單鍵；或b)當(dāng)K為N時，波浪線所表示的鍵為單鍵，Q為N＝CH其中，左邊的N原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的碳原子(CH的)通過式I中點線所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的單鍵；且粗線所表示的鍵為雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，所述式I化合物具有式IA結(jié)構(gòu)OXII其中X、A、B、R，和R2如權(quán)利要求1中所定義。3,式IB化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，其中X、A、B、R,和R2如權(quán)利要求1中所定義。4.式ic化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，(ic);其中X、A、B、Ri和R2如權(quán)利要求l中所定義,5.式id化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，(id);其中X、A、B、R,和R2如權(quán)利要求1中所定義。6.式ie化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽，(ie);其中X、A、B、Y、W、Ri和R2如權(quán)利要求l中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其互變異構(gòu)體和/或其(優(yōu)選藥學(xué)上可接受的)鹽，其中Rt為H、氯、CH2OH、CH20CH2苯基、NH2、NHNH2、NHCH3或nhcooch3;R2為苯基，該苯基被一個或兩個選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵代Cw烷基、三氟曱氧基、C^烷基、苯氧基、鹵素、Cw烷基哌溱基d.7烷基、d.7烷基、Cw烷氧基、C3-Cs-環(huán)烷基、d-7烷基哌咬基C,.7烷基和CM烷基咪哇基；A、B和X獨立選自C(R》或N，條件是A、B和X中至多有一個為N;R7為氫；Rs為氫；R9為取代基；n為0;Y為O;Z為C;W不存在；K為N或C，且a)當(dāng)K為C時，波浪線()所表示的鍵為雙鍵，Q選自O(shè)-NS國NO-CH和S國CH其中在每種情況下，左邊的O或S原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的N或碳原子(CH的)通過式I中的點線()所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的雙鍵；且粗線(一)所代表的鍵為單鍵；或b)當(dāng)K為N時，波浪線所表示的鍵為單鍵，Q為N-CH其中，左邊的N原子通過式I中所示的鍵連接到K上，右邊的碳原子(CH的)通過式I中點線所表示的鍵連接到C上，條件是所述的由點線所表示的鍵為連接到C上的單鍵；且粗線所表示的鍵為雙鍵。8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-肼基-嘧啶-4-基氧基)-苯并(11異噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并司異噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(嘧啶-4-基氧基)-苯并間異噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，{4-3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯并問異噁唑-6-基氧基1-嘧啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[司異巧悉喳-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并d異噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(4_{3_4_(4_甲基-哌溱-l-基曱基)各三氟曱基-苯基氨基曱?；鵯-苯并[d]異噻唑-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸曱酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并間異噻唑-3-曱酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基l-酰胺。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-^-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3，5-二曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺，(4_{3_4-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲?；鵌-苯并呋喃-6-基氧基}-嘧咬-2-基)-氨基甲酸曱酯，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-節(jié)氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-環(huán)丙基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-環(huán)丙基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-羥曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-芐氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基曱基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-節(jié)氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基l-酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求I的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13]蓉吩-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>蓉吩-3-曱酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并問噻吩-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噢吩-3-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-曱酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧吱-4-基氧基)-苯并[1>1噻吩-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)1噻吩-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗓-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基I-酰胺，(4一p_[4_(4_甲基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟曱基-苯基氨基曱?；?苯并bl噻吩-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲酯；和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6曙(2-氨基-嘧啶誦4-基氧基)-吡唑并[1，5國a吡啶-3-甲酸(4-氟醫(yī)3-三氟曱基國苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-31吡啶-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2曙氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并l，5-a吡啶-3-曱酸(4-氯國3誦三氟甲基誦苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3吡啶-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-al吡啶-3-甲酸[4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1，5-司吡啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1,5-3]吡啶-3-曱酸(3，5-二曱氧基-苯A6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>蓬吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-異丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸3-(l，l-二氟-乙基)-苯基卜酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-曱酸(4-甲基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噢吩-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[151瘞吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1>1噻吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-環(huán)丙基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸[4-甲基-3-三氟曱基-苯基-酰胺，6-(6-羥曱基-嗜啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺。12.藥物制劑，該藥物制劑包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療動物或人體，特別是用于治療蛋白酪氨酸激膝農(nóng)賴性疾病，所述蛋白酪氨酸激酶特別是VEGF-R。14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的式I化合物、其互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療蛋白激酴農(nóng)賴性疾病的藥物制劑中的用途，所述蛋白激酶特別是蛋白酪氨酸激酶、更特別是VEGF-R受體。15.制備根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任意一項的式I化合物的方法，該方法包括a)對于制備其中Y為O、其他部分如式I化合物中所定義的式I化合物而言，使式II的羥基化合物其中K、Q、Z、W、R2、R8、R9、n、波浪線所表示的鍵、點線所表示的鍵和粗線所代表的鍵具有式I中所給出的含義，與式III的鹵代化合物反應(yīng)，其中，X、A和B如式I化合物中所定義，Hal為鹵素，特別是氟或溴，且只有當(dāng)X不為N時，Ra才存在(因此形成C-Ra)，并為氫或鹵素，特別是氯或溴，且當(dāng)Ra為鹵素時，在貴金屬催化劑的存在下用氫氣還原為氫5或b)使式IV的羧酸或其反應(yīng)活性的衍生物,(IV)其中X、A、B、R!、R8、R9、n、K、Q、Y、Z、波浪線所表示的鍵、點線所表示的鍵和粗線所代表的鍵如式I中所定義，與式V的氨基化合物反應(yīng),H2N\,2W(V)其中W和R2如式I化合物中所定義；并且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物或不同的鹽，將可荻得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離為單獨的異構(gòu)體。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)有機(jī)化合物及其在治療動物或人體中的用途，涉及含有式(I)化合物的藥物組合物以及式(I)化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病。文檔編號A61K31/41GK101400673SQ200780008610公開日2009年4月1日申請日期2007年3月9日優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日發(fā)明者A·沃佩爾,G·博爾德,M·蘭申請人:諾瓦提斯公司