專利名稱：：包含聚陰離子物質(zhì)和鋅基防腐劑的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含聚陰離子物質(zhì)和鋅基防腐劑的藥物制劑。具體地，本發(fā)明涉及為使用者提供改善的安全和/或舒適的滴眼液。
背景技術(shù)：
：藥物制劑通常在多用途瓶中提供。制劑例如滴眼液在許多眼科應(yīng)用中得到使用。這些溶液經(jīng)常直接滴入眼中，每天一次或多次，以遞送藥物或者減輕眼睛疾病的癥狀，例如干眼癥或伴隨各種過敏反應(yīng)(如花粉癥過敏等、由于外來物體對眼的剌激、或者眼疲勞)的眼睛表面組織的炎癥。其它滴眼液應(yīng)用于接觸鏡護(hù)理領(lǐng)域。接觸鏡溶液用于浸泡、消毒、清潔和潤濕接觸鏡。這些溶液不直接從瓶中滴入眼睛中，但隨后將眼鏡放入眼晴時會與眼睛接觸。提供的滴眼液是無菌的，但其一旦被打開就容易受到微生物污染。在多用途溶液的情況下，所述制劑包含至少一種用于殺滅與溶液接觸的微生物的防腐劑，以在按處方使用的過程中保護(hù)患者不受到由于污染的滴眼液而導(dǎo)致的感染。傳統(tǒng)上，用于滴眼液的防腐劑屬于一個或兩個種類醇類和胺類或包含銨的化合物。典型的醇基抗菌劑包括芐醇、苯乙醇和氯丁醇。這些醇在水溶液中具有有限的溶解性，并且由于易受到氧化、蒸發(fā)和與塑料瓶的相互作用影響而趨向?yàn)椴环€(wěn)定的防腐劑。更通常地，將有機(jī)胺類和包含銨的化合物用作滴眼液中的抗菌劑。此類化合物中的代表性化合物包括苯扎氯銨("BAK")、氯己定、聚合雙胍(polymericbiguanide，如聚六亞甲基雙胍或"PHMB")。人們相信這些化合物的含氮部分的親電性促進(jìn)了它們與微生物的帶負(fù)電荷細(xì)胞膜的相互作用，因此嚴(yán)重影響了它們的生存。盡管胺類和包含銨的化合物具有可接受的抗菌活性并在商業(yè)上用于保存滴眼液，但關(guān)于這些化合物有顯著的缺點(diǎn)。特別是以較高劑量使用這些化合物對眼睛的敏感組織有毒性。例如，已知包含BAK的滴眼液引起患者的眼睛發(fā)炎。聚合的胺類和包含銨的化合物比BAK毒性小，但仍可能在某些其它患者中引起刺激反應(yīng)。另一方面，巳證實(shí)氯己定比其它胺類和包含銨的抗菌劑更具生物相容性，因此在通常使用的濃度下無刺激性。然而，氯己定對眼晴環(huán)境的溫和性(mildness)被氯己定為相對弱的防腐劑這一事實(shí)抵消。因此，繼續(xù)需要提供可有效地殺滅微生物或有效地抑制微生物生長，并為使用者提供改善的安全和/或舒適的改善的藥物制劑。同樣，非常需要提供具有所述優(yōu)點(diǎn)的改善的滴眼液。
發(fā)明內(nèi)容一般而言，本發(fā)明提供了改善的藥物制劑，所述制劑可有效地對微生物的生存力有不利影響，或者可有效地抑制微生物的生長，并為使用者提供改善的安全和/或舒適。一般而言，本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。在一個方面，所述藥物制劑是滴眼液，所述滴眼液對眼組織有較小的刺激，且對眼表面的潤滑性比現(xiàn)有技術(shù)的溶液更好。在另一個方面，所述至少一種鋅基化合物以抑制或防止微生物生存的有效量存在。在另一個方面，代表性的所述微生物包括金黃色葡萄球菌(5"to//^/ococcwsflwrew)、銅綠《叚單胞菌(尸"Mctowo"asaerwg/"osa)、大腸埃希氏菌(Esc/zrec/7/aco//)、白色念珠菌(G3"d/c/a(2/Z/cara)禾卩黑曲霉C^/e;-g〃/zw在另一個方面，本發(fā)明的藥物制劑不包含陽離子有機(jī)含氮化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備藥物制劑的方法。所述方法包括在所述藥物制劑中提供至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了為藥物制劑的使用者提供安全、或舒適、或二者的方法。所述方法包括將至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物添加至所述藥物制劑中。在另一個方面，本發(fā)明提供了治療或防止表現(xiàn)為刺激或炎癥的眼睛疾病。所述方法包括局部地向眼睛給藥有效量的包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物的滴眼液以減輕所述刺激或炎癥。在另一個方面，本發(fā)明提供了處理眼用裝置的方法。所述方法包括將所述眼用裝置與包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物的滴眼液接觸。在另一個方面，所述眼用裝置是接觸鏡。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求中變得明顯。具體實(shí)施方式一般而言，本發(fā)明提供了改善的藥物制劑，所述制劑可有效地對微生物的生存力有不利影響，或者有效地抑制微生物的生長，并為使用者提供改善的安全和/或舒適，本發(fā)明還提供了制備和使用所述制劑的方法。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，被本發(fā)明的制劑不利地影響的微生物包括細(xì)菌、酵母菌和/或霉菌。在一個方面，本發(fā)明的藥物制劑可以殺滅或不利地影響所述微生物的生存或繁殖。在一個實(shí)施方案中，代表性的所述微生物包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希氏菌、白色念珠菌和黑曲霉。在另一個方面，本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。本文所使用的術(shù)語"聚陰離子物質(zhì)"表示其分子包含許多帶負(fù)電的部分并攜帶凈負(fù)電荷的物質(zhì)。在一個實(shí)施方案案，所述藥物制劑包括滴眼液。在另一個方面，本發(fā)明的滴眼液對眼組織有較小的刺激，并且對眼表面的潤滑性比現(xiàn)有技術(shù)的溶液更好。在另一個方面，所述至少一種鋅基化合物以抑制或防止微生物生存的有效量存在。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)下面公開的試驗(yàn)方法來測定所述溶液的有效性。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種鋅基化合物包含可溶的鋅化合物。在另一個實(shí)施方案中，所述鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種可溶的鋅化合物以有效地不利地影響微生物的生存力或抑制微生物的生長的量存在。在另一個實(shí)施方案中，在激發(fā)(challenge)后第十四天，所述量可以有效地將每毫升所述溶液所回收的存活細(xì)菌的濃度降低至少3log,并且在第十四天的再激發(fā)(rechallenge)后，所述量在第二十八天同樣可有效地將每毫升所述溶液所回收的存活細(xì)菌的濃度降低至少31og。另外，在第十四天所述量可有效地將每毫升所述溶液所回收的存活酵母菌和霉菌的濃度保持在初始濃度或初始濃度以下(在±0.5log的試驗(yàn)不確定度內(nèi))，并且在第十四天的再激發(fā)后，所述量在第二十八天同樣可有效地將每毫升所述溶液所回收的存活酵母菌和霉菌的濃度保持在初始濃度或初始濃度以下(在土0.5log的試驗(yàn)不確定度內(nèi))。在另一個實(shí)施方案中，可溶性鋅化合物的量為所述溶液的約0.0001-約5重量％。可選擇地，所述可溶性鋅化合物的量為所述溶液的約0.001-約2重量％、或約0.001-約1重量％、或約0.01-約0.7重量％、或約0.01-約0.5重量％、或約0.01-約0.2重量％、或約0.01-約0.1重量％、或約0.01-約0.05重量％。在另一個方面，所述聚陰離子物質(zhì)包含多糖的陰離子衍生物。在另一個方面，包含在本發(fā)明的滴眼液中的聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素(如硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素B、或硫酸軟骨素C)、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。在一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。在另一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸的生理學(xué)可接受的鹽、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸；其衍生物；其組合；及其混合物組成的組。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的滴眼液中的聚陰離子物質(zhì)的量為所述溶液的約0.01-約10重量％?？蛇x擇地，所述聚陰離子物質(zhì)的量為所述溶液的約0.01-約5重量％、或約0.02-約2重量％、或約0.05-約1重量％、或約0.1-約0.5重量％。在另一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)在溶液中以足以為眼表面如角膜或結(jié)膜提供潤滑的量存在。在另一個方面，本發(fā)明的滴眼液不包含陽離子有機(jī)含氮化合物，例如陽離子有機(jī)含氮小分子或聚合物。本發(fā)明的滴眼液還可包含一種或多種其它成分，例如靶向具體眼睛疾病的治療劑、緩沖劑、滲透壓(tcmicity)調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑或其它成分。例如，本發(fā)明的滴眼液可以包含治療劑例如抗炎藥、抗生素、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、其組合或其混合物?？寡姿幍姆窍拗菩詫?shí)例包括糖皮質(zhì)激素(如用于短期治療)和非甾體抗炎藥("NSAID")。糖皮質(zhì)激素的非限制性實(shí)例為21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟米松、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、乙酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、乙酸氟培龍、乙酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、乙酸鹵潑尼松、氫可他酯(hydrocortamate)、氫化可的松、依碳酸氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼龍、甲基強(qiáng)的松龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸鹽、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、去炎松、乙酸去炎松、苯曲安奈德、己曲安奈德、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合、及其混合物。在一個實(shí)施方案中，所述治療劑選自由二氟潑尼酯、依碳酸氯替潑諾、潑尼松龍、其組合及其混合物組成的組。NSAID的非限制性實(shí)例為氨基芳基羧酸衍生物(如苯乙氨茴酸(enfenamicacid)、依托非那酯、氟滅酸、異尼克辛、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅氨酯、托滅酸)，芳基乙酸衍生物(如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氯芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美汀、托培辛(tropesin)、佐美酸)，芳基丁酸衍生物(如布馬地宗、布替布芬、聯(lián)苯丁酮酸、聯(lián)苯丁酸)、芳基羧酸(如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)，芳基丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、苯氧苯丙酸、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬)，吡唑(如雙苯咪唑、依匹唑)，吡唑啉酮(如阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)，水楊酸衍生物(如醋氨沙洛、阿司匹林、撲炎痛、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、賴氨匹林、美沙拉嗪、水楊嗎啉、水楊酸l-萘酯、奧沙拉嗪、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺鄰乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺胺吡啶)，噻嗪甲酰胺(如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康)，e-乙酰氨基己酸、S-(5'-腺苷)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、a-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達(dá)普、齊留通、其生理學(xué)可接受的鹽、其組合及其混合物?？股氐姆窍拗菩詫?shí)例包括阿霉素、氨基糖苷(如丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁酰苷菌素、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、奇霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素)；酰胺醇類(如疊氮氯霉素、氯霉素、氟甲砜霉素、甲砜霉素)；安沙霉素類(如利福米特、利福平、利福霉素SV、利福噴丁、利福昔明)；p-內(nèi)酰胺類(如碳頭孢烯類(如氯碳頭孢))；碳青霉烯類(如比阿培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)；頭孢菌素(如頭孢克洛、羥氨芐頭孢菌素、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢卡品酯、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特(ceforamide)、頭孢噻J9虧、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟酯、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢噻甲羧肟、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢利定、頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、特頭孢氨芐(pivcefalexin));頭霉素(如頭孢布宗、頭孢甲氧氰唑(cefinetazole)、cefminox、頭孢替坦、頭孢西丁)；單環(huán)卩-內(nèi)酰胺類(如噻肟單酰胺菌素、卡蘆莫南、替吉莫南)；氧頭孢烯、氟氧頭孢、拉氧頭孢);青霉素類(如美西林、匹美西林、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、疊氮西林、阿洛西林、巴卡西林、芐基青霉酸、芐基青霉素鈉、羧芐西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、侖氨西林、美坦西林、甲氧西林鈉、美洛西林、萘夫西林鈉、苯唑西林、醋甲西林、噴沙西林氫碘酸鹽、節(jié)胺青霉素G、芐星青霉素G、青霉素G二苯甲胺鹽、青霉素G鈣、海巴明青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、芐星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌環(huán)素、苯氧乙基青霉素鉀、哌拉西林、匹氨西林、普匹西林、喹那西林、磺芐西林、砜胺米西林、酞氨芐西林、替莫西林、替卡西林)；林可酰胺類(如克林霉素、林可霉素)；大環(huán)內(nèi)酯類(如阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、醋硬脂紅霉素、依托紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、交沙霉素、白霉素、麥迪霉素、米卡霉素、竹桃霉素、伯霉素、羅他霉素、薔薇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)；多肽類(如安福霉素、桿菌肽、巻曲霉素、粘菌素、持久霉素、恩維霉素、鐮孢真菌素、短桿菌肽S、短桿菌肽、米卡霉素、多粘菌素、原始霉素、瑞斯托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪素、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維吉尼霉素、桿菌肽鋅)；四環(huán)素類(如阿哌環(huán)素、金霉素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、胍甲環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、四環(huán)素)；和其它(如環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、馬鈴薯球蛋白)?？股氐钠渌訛楹铣傻目咕鷦?，例如2，4-二氨基嘧啶(如溴莫普林、四氧普林、三甲氧芐二氨嘧啶)，硝基呋喃類(如呋喃它酮、呋唑氯銨、硝呋拉定、硝呋拉太、硝呋福林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因)，喹諾酮及類似物(如西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星、曲伐沙星)，磺酰胺類(如乙酰基磺胺甲氧吡噠嗪、芐磺胺、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺T、112-甲酰磺胺異二甲嘧啶、n、卩-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺酰)磺苯胺、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺胺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺苯酰、乙?；前?、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧噠嗪、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲啞唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺曲羅、磺胺柯衣定、磺胺噁唑、對氨基苯磺酰胺、4-磺胺水楊酸、n、磺胺?；前贰⒒前孵ｋ?、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺妣啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、硫胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺二甲異噁唑)，砜類(如醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜鈉、氨苯砜、地百里砜、葡糖砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、對磺胺酰節(jié)胺、阿地砜鈉、噻唑砜)，和其它(如氯福克酚、海克西定、六亞甲基四胺、六亞甲基四胺脫水亞甲基檸檬酸鹽、六亞甲基四胺馬尿酸鹽、六亞甲基四胺扁桃酸鹽、六亞甲基四胺磺基水楊酸鹽、硝羥喹啉、?；橇_定、希波酚(xibomol))。免疫抑制劑的非限制性實(shí)例包括地塞米松、環(huán)孢菌素A、咪唑硫嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巰基嘌呤、咪唑立賓、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、葉酸類似物(如4-氨基二甲葉酸、依達(dá)曲沙、氨甲蝶呤、吡曲克辛、蝶羅呤、Tomudex、三甲曲沙)，嘌呤類似物(如克拉屈濱、氟拉達(dá)濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤)，嘧啶類似物(如環(huán)胞苷、阿扎胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依諾他賓、氟尿苷、氟脲啼啶、吉西他濱、替加氟)，氟輕松、曲安奈德(triaminokme)、乙酸阿奈可他、氟米龍、甲羥松和潑尼松龍。抗真菌劑的非限制性實(shí)例包括多烯類(如兩性霉素B、殺假絲菌素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素)，重氮絲氨酸，灰黃霉素，寡霉素、新霉素十一碳烯酸鹽、吡咯尼群、干蠕孢菌素、殺結(jié)核菌素、綠膠霉素、丙烯胺類(如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑類(如聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達(dá)唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲嗎唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯(托西拉酯、托林達(dá)酯、托萘酯)、三唑類(氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘油醚、環(huán)吡司(ciclopirox)、氯羥喹(cloxyquin)、水不溶性異石蠟酸的混合物(coparaffinate)、二鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸、羥基吡啶硫酮、水楊酰苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、甘油乙酸酯、芐硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸和丙酸鋅?？共《緞┑姆窍拗菩詫?shí)例包括合成阿昔洛韋、卡波佛(carbovir)、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、和齊多夫定?？乖x劑的非限制性實(shí)例包括戊垸脒羥乙基磺酸鹽、奎寧、氯奎、和甲氟喹。本發(fā)明的滴眼液優(yōu)選在生理學(xué)可接受的緩沖劑中配制，以在與眼應(yīng)用相容和與存在于其中的任何活性成分相容的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)pH和滲透壓。生理學(xué)可接受的緩沖劑的非限制性實(shí)例包括磷酸鹽緩沖劑；Tris-HCl緩沖劑(包含三(羥甲基)氨基甲烷和HC1);25。C下的pJQ為7.5且pH為約6.8-8.2的基于HEPES(N-(2-羥乙基〉哌嗪(p印erazine)-N'-(2-乙磺酸"的緩沖齊y;25。C下的pKa為7.1且pH為約6.4-7.8的BES(N，N-雙(2-羥乙基口-氨基乙磺酸)；25。C下的pKa為7.2且pH為約6.5-7.9的MOPS(3-(N-嗎啉代〉丙磺酸)；25。C下的pKa為7.4且pH為約6.8-8.2的TES(N-三(羥甲基)-甲基-2-氨基乙磺酸)；25。C下的pKa為7.6且pH為約6.9-8.3的MOBS(4-(N-嗎啉代)丁磺酸)；25。C下的pKa為7.52且pH為約7-8.2的DIPSO(3-(N，N-雙(2-羥乙基〉氨基)-2-羥基丙烷)；25X:下的pKa為7.61且pH為約7-8.2的TAPSO(2-羥基-3{三(羥甲基)甲基氨基}-1-丙磺酸)；25。C下的pKa為8.4且pH為約7.7-9.1的TAPS(((2-羥基-l,l-雙(羥甲基)乙基)氨基卜l-丙磺酸)；25。C下的pKa為8.9且pH為約8.2-9.6的TABS(N-三(羥甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；25。C下的pKa為9.0且pH為約8.3-9.7的AMPS0(N-(l，l-二甲基-2-羥乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸)；25。C下的pKa為9.5且pH為約8.6-10.0的CHES((2-環(huán)己基氨基)乙磺酸)；25。C下的pKa為9.6且pH為約8.9-10.3的CAPSO((3-環(huán)己基氨基)-2-羥基-l-丙磺酸)；或25。C下的pKa為10.4且pH為約9.7-11.1的CAPS((3-環(huán)己基氨基)-l-丙磺酸)。當(dāng)緩沖劑本身為大致地(broadly)將滴眼液保持在特定離子濃度和pH的"滲透壓調(diào)節(jié)劑"和"pH調(diào)節(jié)劑"時，可以添加另外的"滲透壓調(diào)節(jié)劑"來調(diào)節(jié)或"微調(diào)"所述溶液的最終滲透壓。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、脲和甘油。此外，可以使用各種鹽，包括單價陽離子的鹵化物鹽(如NaCl或KC1)。當(dāng)存在滲透壓調(diào)節(jié)劑時，其濃度優(yōu)選為約0.01-約10重量％、或約0.01-約7重量％、或約0.01-約5重量％、或約0.1-約2重量％、或O.l畫約1重量%。在某些存在滲透壓調(diào)節(jié)劑的實(shí)施方案中，所述溶液可以包含單獨(dú)的試劑或者不同滲透壓調(diào)節(jié)劑的組合。本發(fā)明的滴眼液還可以包含一種或多種表面活性劑。合適的表面活性劑可以包括陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑或兩性表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑為中性表面活性劑或非離子表面活性劑。適合于本發(fā)明制劑的表面活性劑的非限制性實(shí)例包括聚山梨醇酯(如通常由商品名Tween80、Tween60、Tween20而公知的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯))，泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的合成的嵌段聚合物，例如通常由商品名Pluronic⑧而公知的那些；如Pluronic⑧F127或Pluronic⑧F108)，或泊洛沙胺(環(huán)氧乙烷與連接到乙二胺上的環(huán)氧丙烷的合成的嵌段聚合物，例如通常由商品名Tetronic⑧而公知的那些；如Tetronic1508或Tetronic908等)，其它的非離子表面活性劑例如Brij、Myrj、以及具有約12個或更多個碳原子的碳鏈(如約12-約24個碳原子)的長鏈脂肪斷即，油醇、硬脂醇、肉豆寇醇、docosohexanoylalcohol等)。所述化合物在Martindale，第34版，第1411-1416頁(Martindale，"TheCompleteDrugReference,"S.C.Sweetman(Ed.)，PharmaceuticalPress,London,2005)禾口Remington,"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第21版，第291頁和22章的內(nèi)容，LippincottWilliams&Wilkins，NewYork,2006)中描述；這些章節(jié)的內(nèi)容通過引用納入本文。當(dāng)存在非離子表面活性劑時，其在本發(fā)明的組合物中的濃度可以為約0.001-約5重量％(或者，可選擇地為約0.01-約4重量％、或約0.01-約2重量％、或約0.01-約1重量％)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的滴眼液可以任選地包含粘度調(diào)節(jié)劑(例如特別是當(dāng)?shù)窝垡簩⒂米鳚櫥瑒?即人工淚液)時)。用于給藥至眼睛的合適的粘度調(diào)節(jié)劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。上述公開的一種或多種聚陰離子物質(zhì)(特別是多糖基聚陰離子物質(zhì))可以作為粘度調(diào)節(jié)劑。然而，其它多糖(如非離子多糖)例如纖維素衍生物通常用于增加粘度，并且同時可以提供其它益處。具體的纖維素衍生物包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素或羥乙基纖維素。通常，特別是當(dāng)用作人工淚液時，滴眼液具有約l-約50厘泊(或Pa，s)的粘度。作為溶液，本發(fā)明的藥物制劑通常以滴眼劑的形式給藥至眼睛內(nèi)。然而，應(yīng)該理解，本發(fā)明的藥物制劑還可以配制成用于其它非眼科應(yīng)用的粘性液體(如粘度為50至數(shù)千cps)、凝膠劑、或軟膏劑。此外，在某些與接觸鏡相關(guān)的實(shí)施方案中，在佩戴之前可以將眼鏡浸泡到本發(fā)明的藥物制劑中或暴露于本發(fā)明的藥物制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的滴眼液還可以包含緩和劑(demulcent)。多糖如本文中上述公開的那些多糖可以作為緩和劑。其它緩和劑還可以包括例如U.S.FoodandDrugAdministration("USFDA")批準(zhǔn)的和21C.F.R.Part349中列出的那些緩和劑。其包括羥丙甲纖維素(0.2-2.5%)、葡聚糖70(當(dāng)與在此規(guī)定中列出的另一種聚合物緩和劑一起使用時為0.1%)、明膠(0.01%)、液態(tài)多元醇、甘油(0.2-1%)、聚乙二醇300或400(0.2-1%)、丙二醇(0.2-1%)、聚乙烯醇(0.1-4°/。)、聚維酮(或聚乙烯吡咯烷酮，0.1-2%)。所有的組分都是以總制劑的重量百分比計算。在某些其它的實(shí)施方案中，藥物制劑可以包含一種或多種軟化劑(emollient),例如21C.F.R.Section349.14中列出的那些。除了上述公開的那些種類的成分以外，本發(fā)明的藥物制劑例如滴眼液還可以包含一種或多種其它成分，例如抗氧化劑、維生素、或可為使用者提供額外的健康益處的其它成分。當(dāng)?shù)窝垡簩⒂糜诮佑|鏡護(hù)理時，其可以包含通常用于清潔和養(yǎng)護(hù)接觸鏡的其它已知成分，只要這些成分與溶液中的其它成分相容即可。在一個實(shí)施方案中，接觸鏡護(hù)理溶液可以包含微研磨劑(例如聚合物微珠)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑還可以包含除陽離子有機(jī)含氮化合物以外的其它防腐劑。在另一方面，本發(fā)明提供了制備包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物的藥物制劑的方法。所述方法包括將所述至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物添加到制劑中。制劑混合方法本發(fā)明的藥物制劑可以通過包括以下步驟的方法來制備(a)向容納有期望體積的80-90%的純凈水的容器中添加可溶性鋅化合物；(b)添加耙向期望的生理條件的其它期望的成分例如治療成分、營養(yǎng)成分或預(yù)防成分，以形成第一種混合物；(c)向第一種混合物中添加至少一種聚陰離子物質(zhì)，以形成第二種混合物；(d)向容器中添加純凈水使第二種混合物的總體積達(dá)到期望體積的100%;和(e)混合容器中的內(nèi)容物以制備藥物制劑。所述方法還包括通過加熱和/或經(jīng)過期望的過濾器過濾將藥物制劑滅菌。任選地，所述方法還可以包括向第二種混合物中添加一種或多種其它成分，所述其它成分選自由緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、緩和劑、軟化劑、抗氧化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、維生素、能為使用者提供額外的健康益處的其它成分、及其混合物組成的組。用于評價本發(fā)明藥物制劑對抗微生物的防腐有效性("PE")的方法本發(fā)明藥物制劑的PE所對抗的微生物是金黃色葡萄球菌(ATCC6538)、大腸埃希氏菌(ATCC8739)、銅綠假單胞菌(ATCC卯27)、白色念珠菌(ATCC10231)和黑曲霉(ATCC16404)。所述方法適用于USFDA上市前通告(premarketnotification)(510(k))指導(dǎo)文件(guidancedocument)和使用14天再激發(fā)的ISO/DIS14730標(biāo)準(zhǔn)防腐有效性試驗(yàn)。對于每種微生物，使用3個獨(dú)立批次的每種試驗(yàn)溶液進(jìn)行評價。使用各微生物的不同制品試驗(yàn)各批次。在30-35。C下，在恒溫箱中，在TrypticSoyAgar(胰蛋白酶大豆瓊脂)("TSA")斜面上使細(xì)菌細(xì)胞生長18-24小時。在20-25'C下，在恒溫箱中，在SabouraudDextroseAgar(沙氏葡萄糖瓊脂)("SDA")斜面上使真菌細(xì)胞生長2-7天。在添加到各瓊脂斜面的包含或不包含0.1%Tween80表面活性劑的生理鹽水溶液(5-10ml，USP，0.9°/。生理鹽水)中獲得細(xì)胞，隨后用消毒的棉簽輕輕攪拌。將細(xì)胞懸浮液無菌地分配到單獨(dú)的無菌聚丙烯離心管中。通過在3000rpm下離心分離IO分鐘而獲得細(xì)胞，洗滌一次，并將其懸浮在生理鹽水TS中，得到2xl0S細(xì)胞每ml的濃度。用20ml試驗(yàn)溶液稀釋所述細(xì)胞懸浮液(0.1ml)，達(dá)到1.0xl05-1.0xl06群落形成單位("CFU")的最終濃度。使用磷酸鹽緩沖生理鹽水("PBS")作為對照溶液。將接種的試驗(yàn)溶液和對照溶液在靜置培養(yǎng)中在20-25〔下溫育。在零時刻時，用9mlPBS稀釋來自對照溶液的1mlPBS(USP，pH7.2)，并將連續(xù)(serially)稀釋的細(xì)胞分三份在TSA(用于細(xì)菌)和SDA(用于真菌)上鋪板。將細(xì)菌板在30-35'C下溫育2-4天。將真菌板在20-25〔下溫育2-7天。類似地，在第7天和第14天，將1毫升體積的試驗(yàn)溶液加入9mlDey-Engley中和肉湯("DEB")中，并在DEB中無菌地稀釋，并分三份在TSA(用于細(xì)菌)和SDA(用于真菌)上鋪板。將細(xì)菌板在30-35。C下溫育2-4天。將真菌板在20-25'C下溫育2-7天。計數(shù)發(fā)展中的菌落。在14天采樣后立刻將試驗(yàn)溶液再次培養(yǎng)，以得到最終濃度為1.0xlO、1.0xl()S的各種微生物。在零時刻時將lml接種菌對照加入9mlPBS中，并將隨后的連續(xù)稀釋液分三份在TSA(用于細(xì)菌)和SDA(用于真菌)上鋪板。將細(xì)菌板在30-35。C下溫育2-4天。將真菌板在20-25。C下溫育2-7天。在第21天和第28天，將1ml試驗(yàn)制品加入9mlDEB中，并且再次將連續(xù)稀釋液分三份在TSA上鋪板。將板在30-35。C下溫育2-4天，并計數(shù)發(fā)育的菌落。基于細(xì)菌的接受準(zhǔn)則，如果在第14天時每毫升溶液所回收的存活的細(xì)菌的濃度降低至少31og，并且在第14天的再激發(fā)后，細(xì)菌濃度在第28天降低至少3log,則溶液是可接受的。另外，如果在第14天時每毫升溶液所回收的存活酵母菌和霉菌的濃度保持或低于初始濃度(在土0.5log的實(shí)驗(yàn)不確定度以內(nèi))，并且在第14天的再激發(fā)后，在第28天存活的酵母菌和真菌的濃度保持或低于初始濃度(在土0.5log的實(shí)驗(yàn)不確定度以內(nèi))，則溶液是可接受的。試驗(yàn)溶液的第14天和第28天的結(jié)果示于下表中，以適用的微生物的濃度的log降低表示。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例2:第二種制劑第二種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例4:第四種制劑第四種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例5:第五種制劑第五種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例6:第六種制劑第六種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例7:第七種制劑第七種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例8:第八種制劑第八種制劑具有下列組成成分重量％硼酸鈉0.014硼酸0.5甘油1羧甲基纖維素0.5氯化鋅0.025PE不合格PE試驗(yàn)結(jié)果金黃色葡萄球菌14天>4.828天3.6銅綠假單胞菌14天2.928天2.7大腸埃希氏菌14天4.628天3.6白色念珠菌14天0.728天0.6黑曲霄14天1.928天1,3實(shí)施例9:第九種制劑第九種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例IO:第十種制劑第十種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例ll:第十一種制劑第十一種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例12:第十二種制劑第十二種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例13:第十三種制劑第十三種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例14:第十四種制劑第十四種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例15:第十五種制劑第十五種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例16:第十六種制劑第十六種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例17:第十七種制劑第十七種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例18:第十八種制劑第十八種制劑具有下列組成<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例19:第十九種制劑在此制劑中包含的聚陰離子物質(zhì)為卡波姆，其也被稱作卡巴普或聚羧乙烯?？ú肥桥c烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的合成的高分子量丙烯酸聚合物。其包含56-68%的羧基。第十九種制劑具有下列組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>PE試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例20:第二十種制劑第二十種制劑具有下列組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例21:第二十一種制劑第二十一種制劑具有下列組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例22:第二十二種制劑第二十二種制劑具有下列組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在另一方面，本發(fā)明的滴眼液可以用于治療眼睛疾病，如干眼癥、炎癥或眼睛感染。在另一方面，本發(fā)明提供了制備和使用本發(fā)明的藥物制劑的方法。本文中公開的任何物質(zhì)、化合物和成分都可與本發(fā)明的任何方法一起應(yīng)用或包括在本發(fā)明的任何方法內(nèi)。在另一方面，本發(fā)明提供了制備藥物制劑的方法。所述方法包括在藥物制劑中提供至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。在一個實(shí)施方案中，所述方法包括(a)提供初始制劑；和(b)向所述初始制劑中添加所述至少一種聚陰離子物質(zhì)和所述至少一種鋅基化合物，以制備所述藥物制劑。在另一個實(shí)施方案中，所述方法還包括向所述藥物制劑中添加選自由治療劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑和其它試劑組成的組的其他成分。所述治療劑可以選自抗炎藥、抗生素、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗真菌劑、和抗原蟲劑。在另一個實(shí)施方案中，所述鋅基化合物包括在含水介質(zhì)中可溶的化合物。這些種類的試劑、化合物和成分各自的非限制性實(shí)例貫穿于本說明書。在另一方面，本發(fā)明提供了為藥物制劑的使用者提供安全、或舒適、或兩者的方法。所述方法包括向藥物制劑中添加至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。在一個實(shí)施方案中，所述鋅基化合物為在含水介質(zhì)中可溶的鋅化合物。在另一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素(如硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素B、或硫酸軟骨素C)、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。在另一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。在另一個實(shí)施方案中，所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸的生理學(xué)可接受的鹽；其衍生物；其組合；及其混合物組成的組。在另一個方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防表現(xiàn)為刺激或炎癥的眼睛疾病的方法。所述方法包括局部地向眼睛給藥有效量的包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種可溶性鋅化合物的滴眼液以減輕所述刺激和炎癥。在一個實(shí)施方案中，所述方法用于治療干眼癥。在另一個實(shí)施方案中，所述治療或減輕干眼癥癥狀的方法包括向眼表面給藥有效量的包含聚陰離子物質(zhì)、可溶性鋅化合物、緩和劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的滴眼液。在另一個方面，本發(fā)明提供了處理眼用裝置的方法。所述方法包括將所述眼用裝置與包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種可溶性鋅化合物的滴眼液接觸。在一個實(shí)施方案中，所述滴眼液具有清潔、消毒和濕潤或再濕潤眼用裝置的能力。所述滴眼液包含聚陰離子物質(zhì)、可溶性鋅化合物、表面活性劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述滴眼液還可以包含緩沖劑。在另一個方面，所述眼用裝置是接觸鏡。在另一個方面，本發(fā)明提供了至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物用于制備藥物制劑如滴眼液的應(yīng)用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述制備還可以包括使用其他成分，如治療劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、其它試劑、其組合、或其混合物。在另一個方面，制劑中包含的鋅基化合物的量足以在用細(xì)菌激發(fā)后在第十四天將所述細(xì)菌的濃度降低至少3k)g，并足以在第十四天用細(xì)菌再激發(fā)后在第二十八天將所述細(xì)菌的濃度降低至少3k)g。另外，在另一個實(shí)施方案中，鋅基化合物的量還足以在用酵母菌和霉菌激發(fā)后在第十四天將所述酵母菌和霉菌的濃度保持在初始濃度或低于初始濃度，并足以將在第十四天用酵母菌和霉菌再激發(fā)后在第二十八天將所述酵母菌和霉菌的濃度保持在初始濃度或低于初始濃度。盡管前面描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在不背離所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對其進(jìn)行許多等同、修改、替換和改變。權(quán)利要求1、藥物制劑，所述藥物制劑包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。2、如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。3、如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)以所述制劑的約0.01-約10重量％的量存在。4、如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)以所述制劑的約0.01-約5重量％的量存在。5、如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組，且所述至少一種聚陰離子物質(zhì)以所述制劑的約0.01-約5重量％的量存在。6、如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。7、如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.0001-約5重量％的量存在。8、如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.001-約1重量％的量存在。9、如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.01-約0.5重量％的量存在。10、如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、其組合及其混合物組成的組，且所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.01-約0.5重量°/。的量存在。11、藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)至少一種聚陰離子物質(zhì)；(b)至少一種鋅基化合物；和(c)治療劑。12、如權(quán)利要求ll所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。13、如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)以所述制劑的約0.01-約10重量％的量存在。14、如權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。15、如權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.005-約5重量％的量存在。16、如權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑為滴眼液，且所述治療劑選自由抗炎藥、抗生素、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、其組合及其混合物組成的組。17、如權(quán)利要求16所述的藥物制劑，所述藥物制劑還包含選自由緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、其組合、及其混合物組成的組的物質(zhì)。18、如權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其中所述滴眼液提供了用于治療干眼癥、眼睛炎癥或眼睛感染的藥物。19、藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)至少一種聚陰離子物質(zhì)；(b)至少一種鋅基化合物；和(C)選自由緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、維生素、其組合、及其混合物組成的組的物質(zhì)。20、如權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。21、如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，其中所述至少一種聚陰離子物質(zhì)以所述制劑的約0.01-約10重量％的量存在。22、如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。23、如權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其中所述至少一種鋅基化合物以所述制劑的約0.005-約5重量％的量存在。24、如權(quán)利要求23所述的藥物制劑，所述藥物制劑還包含選自由緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、其組合及其混合物組成的組的物質(zhì)。25、如權(quán)利要求24所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含接觸鏡護(hù)理溶液。26、制備藥物制劑的方法，所述方法包括(a)提供初始制劑；和(b)向所述初始制劑中添加至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物，以制備所述藥物制劑。27、如權(quán)利要求26所述的方法，所述方法還包括將其他成分添加至所述藥物制劑中，所述其他成分選自由治療劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、其組合、及其混合物組成的組。28、如權(quán)利要求27所述的方法，其中治療劑可以選自抗炎藥、抗生素、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗真菌劑、和抗原蟲劑。在另一個實(shí)施方案中，所述鋅基化合物包含可溶于含水介質(zhì)中的化合物。29、至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物在制備藥物制劑中的應(yīng)用。30、如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中所述藥物制劑包含滴眼液。31、為藥物制劑的使用者提供安全或舒適、或安全和舒適的方法，所述方法包括將至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物添加至所述藥物制劑中。32、如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述鋅基化合物包含可溶于含水介質(zhì)中的鋅化合物。33、如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。34、如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。35、如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。36、如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸的生理學(xué)可接受的鹽；其衍生物；其組合；及其混合物組成的組。37、治療或預(yù)防表現(xiàn)為刺激或炎癥的眼睛疾病的方法，所述方法包括局部地向眼睛給藥有效量的包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種可溶性鋅化合物的滴眼液以減輕所述刺激和炎癥。38、如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述鋅基化合物包含可溶于含水介質(zhì)中的鋅化合物。39、如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。40、如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。41、如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。42、如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸的生理學(xué)可接受的鹽；其衍生物；其組合；及其混合物組成的組。43、如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述滴眼液還包含靶向眼睛疾病的治療劑。44、如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述眼睛疾病選自由干眼癥、眼睛炎癥、眼睛感染、及其組合組成的組。45、處理眼用裝置的方法，所述方法包括將所述眼用裝置與包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鐸基化合物的滴眼液接觸。46、如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述滴眼液具有清潔、消毒、和濕潤或再濕潤所述眼用裝置的能力。47、如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述滴眼液還包含選自由表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、其組合、及其混合物組成的組的物質(zhì)。48、如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述鋅基化合物包含可溶于含水介質(zhì)中的鋅化合物。49、如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述鋅基化合物選自由氯化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、磷酸鋅、乙酸鋅、丙酸鋅、丁酸鋅、苯甲酸鋅、草酸鋅、丙二酸鋅、琥珀酸鋅、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。50、如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、黃原膠、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。51、如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸、其生理學(xué)可接受的鹽、其衍生物、其組合及其混合物組成的組。52、如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述聚陰離子物質(zhì)選自由海藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、透明質(zhì)酸的生理學(xué)可接受的鹽；其衍生物；其組合；及其混合物組成的組。全文摘要改進(jìn)的藥物制劑，所述藥物制劑可有效地對微生物的生存力有不利影響或有效地抑制微生物生長，并且為使用者提供更好的安全和/或舒適。所述藥物制劑包含至少一種聚陰離子物質(zhì)和至少一種鋅基化合物。文檔編號A61K33/30GK101400377SQ200780008628公開日2009年4月1日申請日期2007年3月9日優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日發(fā)明者A·K·多比,P·T·拉沃伊,T·J·克萊伯,夏爾寧申請人:博士倫公司