專利名稱：用于制備坦索羅辛及相關(guān)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來說，本發(fā)明涉及坦索羅辛游離堿的制備。更具體地說，本發(fā)明 涉及用于制備游離堿形式的、作為用于制備鹽酸坦索羅辛的前體的純的固 體結(jié)晶坦索羅辛的方法。
相關(guān)背景
鹽酸坦索羅辛是一種商業(yè)市場化藥用活性物質(zhì)，由于認(rèn)為它是在前列 腺中作為aA腎上腺素受體的拮抗劑起作用，因此已知它對于前列腺疾病如 良性前列腺增生(BPH)的治療有用。鹽酸坦索羅辛的經(jīng)驗(yàn)式為 C20H28N2O5S HC1，且分子量("MW")為444.98，它可由坦索羅辛容易地 獲得。坦索羅辛(即坦索羅辛游離堿)是5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基〗 氨基]丙基]-2-甲氧基苯-磺酰胺的國際通用名，其由式(I )所示。
特別地，如式(I)所示，坦索羅辛以兩種對映體形式(R和S)出現(xiàn)，其 中R形式由于其藥理學(xué)活性而是商業(yè)上更期望的對映體。
目前有多種制備坦索羅辛的已知機(jī)制。例如，第4,731,478號美國專利 ("'478專利")(等同于EP 34432)描述了幾種可以制備坦索羅辛的方法。'478 專利的第一種方法包括將羥基化類似物經(jīng)由氯代類似物轉(zhuǎn)化為期望的磺酰胺。坦索羅辛的羥基類似物是結(jié)構(gòu)如式(II )所示的化合物,
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第二種方法包括用適當(dāng)取代的苯氧基乙胺將芐基甲基酮化合物還原胺
化。依據(jù)該第二種方法，所述芐基甲基酮可以由式(ni)表示，而所述苯氧基 乙胺可以由式(iv)表示。
<formula>formula see original document page 6</formula>
遺憾的是，上述兩種方法生成外消旋(R,S)坦索羅辛，如果產(chǎn)物要用于 藥用目的，則需要分離R對映體形式的額外步驟。盡管外消旋坦索羅辛的 光學(xué)純化是可能，但這在商業(yè)上通常是不期望的。
因此，'478專利描述了能夠制備旋光純對映體形式的坦索羅辛的方法。 該方法包括獲得如式(V)所示的旋光純5-((2-氨基-2-甲基)乙基)-2-甲氧苯磺 酰胺，并使其與如式(VI)所示的2-(鄰乙氧基苯氧基)乙基溴(結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu))反 應(yīng)，形成相應(yīng)的(R)或(S)坦索羅辛對映體。見'478專利實(shí)施例33(a)和33(b)。
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(VI)
因此，(尺)-5-((2-氨基-2-甲基)乙基)-2-甲氧苯磺酰胺可以用于制備(R)-坦索羅辛或(S)-坦索羅辛。具體而言，在'478專利中描述的用于制備旋光純 坦索羅辛的方法包括在乙醇中混合起始化合物，并在回流溫度下使它們反
應(yīng)約16小時，生成粗制油狀坦索羅辛產(chǎn)物。該粗制坦索羅辛產(chǎn)物包含未用的反應(yīng)物和不期望的反應(yīng)副產(chǎn)物。該粗制產(chǎn)物其后需要通過硅膠柱色譜法 進(jìn)行純化，分離出坦索羅辛，然后其被轉(zhuǎn)化為期望的相應(yīng)鹽酸鹽。
歐洲專利申請EP380 144A( "'144A申請")描述了用于制備旋光純坦 索羅辛的類似方法，其包括使式(V)和式(VI)的化合物在室溫、高溫或回流 條件下，在沒有溶劑或在有機(jī)溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、甲醇或乙醇中反應(yīng)。'144A申請還描述了任選地還使用仲胺或 叔胺(如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺 或二甲胺)或無機(jī)堿(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)以確保反應(yīng)順利。與'478 專利中描述的方法相同，該方法需要隨后純化粗制坦索羅辛產(chǎn)物，然后進(jìn) 一步將其轉(zhuǎn)化為鹽酸坦索羅辛。
WO 03/037851 (Ex. 2(A))公開了上述反應(yīng)可以在80-85。C下，于作為溶 劑的二甲基甲酰胺中進(jìn)行4小時，之后通過真空蒸餾除去溶劑。然后將水 加入固體殘留物中，并在攪拌下將混合物加熱至80-9(TC，持續(xù)2小時。然 后將混合物冷卻至室溫。接著通過過濾分離所得晶體，將其懸浮在水中， 并在攪拌下加熱至80-9(TC，持續(xù)2小時。然后將晶體過濾，用水洗漆，并 干燥，得到坦索羅辛堿的外消旋混合物。
ES 2000382 (Ex.9)公開了上述反應(yīng)可以在6(TC下，在作為溶劑的二甲 基甲酰胺中進(jìn)行6小時，之后通過真空蒸餾除去溶劑。然后將水加入固體 殘留物中，并在攪拌下將混合物加熱回流30分鐘。將混合物冷卻至5'C并 攪拌1小時。然后通過過濾分離所得晶體，并于異丙醇中重結(jié)晶，得到坦 索羅辛堿。
這些用于制備坦索羅辛(特別是(R)-坦索羅辛)的已知方法對于工業(yè)實(shí) 施來說不是最佳選擇，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致大量不期望的副產(chǎn)物存在，而副產(chǎn)物 又需要使用經(jīng)濟(jì)上不利的純化方法以將產(chǎn)物分離至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的程度， 例如分離至藥用級產(chǎn)物的程度。因此，仍需要用于制備坦索羅辛的改進(jìn)的 方法。
發(fā)明概述
總的來說，本發(fā)明涉及坦索羅辛游離堿的制備。更具體地說，本發(fā)明 涉及用于制備游離堿形式的、作為用于制備鹽酸坦索羅辛的前體的純的固體結(jié)晶坦索羅辛的方法。
該用于制備坦索羅辛的方法包括使游離堿或其與有機(jī)或無機(jī)酸的加成 鹽形式的式(V)的化合物
H2N02S
CH30
(V)
與其中X為鹵原子的式(VI)的化合物:
。CH2CH2X
(VI)
在有中和劑存在下反應(yīng)，和分離結(jié)晶(R)-坦索羅辛游離堿，然后將其轉(zhuǎn)化為 鹽酸坦索羅辛。
如果期望，可將通過常規(guī)方法將獲得的坦索羅辛游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可 接受的酸加成鹽、溶劑合物、水合物或包合物。
在本發(fā)明的方法中所使用的所有化合物均可商購?；蛘撸梢酝ㄟ^在 鏈烷醇溶劑中，用手性磺酸如(lR)-(-)-10-樟腦磺酸處理外消旋5-((2-氨基-2-甲基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(未示出)獲得旋光純(R)-5-((2-氨基-2-甲基)乙 基)-2-甲氧基苯磺酰胺(V)。
可以將大量富集了期望對映體的所沉淀的鹽自鏈烷醇溶劑和水的混合 物中重結(jié)晶以釋放要成鹽的富集的對映體。釋放步驟包括用有機(jī)堿或無機(jī) 堿處理(固體、懸浮或溶解狀態(tài)的)所述鹽。所述堿應(yīng)比期望的對映體堿性更 強(qiáng)。 一般而言，通過使所述鹽與等量的合適堿如金屬氫氧化物或氨在合適 的溶劑(有利地是在水)中接觸來將期望的對映體從富集的鹽中釋放出。如此 形成的期望的對映體的游離堿然后通常用常規(guī)方法進(jìn)行分離。如果將水用 作中和溶劑，則期望的對映體堿作為固體沉淀，并可以通過過濾或離心來分離。
優(yōu)選地，化合物VI中的鹵原子X是溴。另外，化合物v優(yōu)選以其與
酸的加成鹽形式使用，所述酸選自鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸和/或三氟乙酸，且其中所述酸更優(yōu)選為鹽酸。
優(yōu)選地，化合物V和VI的相對量接近等摩爾，且更優(yōu)選化合物v略
微過量。
使用中和劑來中和在偶聯(lián)反應(yīng)中形成的氫鹵酸(H-X)。所述中和劑可以 為有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸 鉀)、碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)或者叔胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)。在優(yōu)選的 實(shí)施方案中，所述中和劑是二異丙基乙胺。
優(yōu)選地，使用過量的中和劑。更優(yōu)選地，基于原料的量，該方法采用 1-2摩爾當(dāng)量的中和劑。
本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括利用根據(jù)所描述的方法制得的坦索羅辛 堿進(jìn)一步制備坦索羅辛的藥學(xué)可接受的或期望的加成鹽、水合物、溶劑合 物或包合物。優(yōu)選地，這些另外的實(shí)施方案包括通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚淼米?以上反應(yīng)的坦索羅辛的溶液或懸浮液來形成該坦索羅辛的酸加成鹽。這種 方法通過(i)在有機(jī)溶劑中萃取坦索羅辛產(chǎn)物以及(ii)至少部分蒸發(fā)所述有機(jī) 溶劑來分離坦索羅辛產(chǎn)物以獲得該坦索羅辛產(chǎn)物，然后使所分離的坦索羅 辛產(chǎn)物反應(yīng)以制備坦索羅辛鹽、水合物、溶劑合物或包合物。
任選地，可以在不改變本發(fā)明的情況下包括另外的純化步驟，如在有 機(jī)溶劑中加熱、過濾、干燥和于熱鏈垸醇如乙醇中重結(jié)晶。
本發(fā)明還包括將從根據(jù)所描述的方法制得的坦索羅辛堿制備的坦索羅 辛、其鹽和/或其體內(nèi)可分解的前藥(總稱為本發(fā)明的化合物)配制成用于哺 乳動物(包括人)的治療的易于使用的劑量單元。
本文描述的用于制備坦索羅辛游離堿的方法因很多原因而是有利的。 具體地說，(R)-坦索羅辛游離堿通常以純的白色結(jié)晶固體形式得到分離，其 通過常規(guī)方法如結(jié)晶而得到進(jìn)一步純化。 一般而言，反應(yīng)用二甲基甲酰胺 和二異丙基乙胺作為堿，在約IO(TC下進(jìn)行約90至約120分鐘。在將反應(yīng) 混合物冷卻至室溫( 25。C)后，將乙酸乙酯和水加入反應(yīng)混合物中。緩慢分 離(decant)兩相后，用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水相，并用水將合并的郵寄萃取液洗滌一次。在蒸餾一部分乙酸乙酯后，(R)-坦索羅辛游離堿沉淀出。進(jìn)一
步蒸餾后，可以將(R)-坦索羅辛游離堿容易地分離出來，例如通過過濾來分 離，并進(jìn)一步進(jìn)行純化。在此階段，用高效液相色譜法(HPLC)分析的純度 為約97.62% (面積)。
或者，也可以用乙腈替代二甲基甲酰胺來進(jìn)行該反應(yīng)，這使固體(R)-坦索羅辛游離堿沉淀從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出。可以通過用醇(優(yōu)選甲醇)處理 來純化所述固體(R)-坦索羅辛游離堿。在這樣的條件下，獲得高于99.8%的 HPLC純度。相信上述方法是用于從反應(yīng)混合物中直接分離結(jié)晶(R)-坦索羅 辛游離堿的首個實(shí)例。
考慮上述情況，除了別的原因，本發(fā)明的方法還因以下原因而是有利
的
1. 這種方法使得能夠制備高純度的坦索羅辛游離堿而不需通過柱色譜 法純化之；
2. 這種方法不需要通過蒸餾除去二甲基甲酰胺(當(dāng)其用作反應(yīng)溶劑時)；
3. 這種方法具有改善的收率；以及
4. 這種方法采用大約化學(xué)計(jì)算量的化合物V與化合物VI。以前的方法 采用化合物VI而言過量(如2-4倍過量)的化合物V (或其相應(yīng)的外消旋混合 物)。因此，用來制備坦索羅辛堿的化合物V的量比以前所知的方法所用的 量低得多。由于減少所需使用的化合物V的量，與已知方法相比具有相伴 的成本優(yōu)勢(即，使用過量化合物V的成本)。
已一般性地描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案，下文將討論幾個實(shí)例來更 充分地闡明本發(fā)明的各方面。
附圖簡要說明
被包括以提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且引入本說明書中并構(gòu)成其 一部分的附圖闡明本發(fā)明的實(shí)施方案，并與文字?jǐn)⑹鲆煌脕斫忉尡景l(fā)明 的原理。在附圖中


圖1是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿的X射線粉末衍 射圖2是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿的紅外光譜(IR);圖3是從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得的鹽酸坦
索羅辛的X射線粉末衍射圖4是從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得的鹽酸坦
索羅辛的IR光譜；且
圖5是從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得的鹽酸坦 索羅辛的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述
現(xiàn)在將詳細(xì)敘述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，本發(fā)明可以以多種不 同的形式實(shí)施，而并不局限于本文所述的實(shí)施方案。此外并且如本領(lǐng)域技 術(shù)人員會理解的，本發(fā)明可以作為方法、系統(tǒng)或工藝來實(shí)施。
總的來說，本發(fā)明涉及坦索羅辛游離堿的制備。更具體地說，本發(fā)明 涉及用于制備游離堿形式的、作為用于制備鹽酸坦索羅辛的前體的純的固 體結(jié)晶坦索羅辛的方法。
本發(fā)明包括用于制備(R)(-)坦索羅辛游離堿的方法，其包括使(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其加成鹽與1 -(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有 機(jī)堿存在下在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，并且其中磺酰胺與溴乙氧基化合物 的摩爾比為約0.90至約1.10。
本發(fā)明還包括用于制備(R)(-)坦索羅辛游離堿的方法，其包括使 (R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其加成鹽與l-(2-溴乙氧基)-2-乙氧
基苯在有機(jī)堿存在下在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，且其中磺酰胺與溴乙氧基 化合物的摩爾比為約1.05。
本發(fā)明還包括用于制備(R)(-)坦索羅辛游離堿的方法，其中將N,N-二甲 基甲酰胺用作反應(yīng)溶劑，并且還包括其中不通過蒸餾除去所述N，N-二甲基 甲酰胺的方法。
本發(fā)明還包括用于制備(R)(-)坦索羅辛游離堿的方法，其中在有機(jī)溶劑 中萃取(R)(-)坦索羅辛，然后部分蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑以獲得結(jié)晶(R)(-)坦索羅 辛游離堿。
本發(fā)明還包括用于固體結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿，其x射線衍射圖(2e)
與圖1的衍射圖基本上相似。本發(fā)明還包括固體結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿，其X射線衍射圖(20)在 8.56、 13.61、 15.38、 17.25、 18.68和22.85度具有特征峰。
本發(fā)明還包括本文描述的固體結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿在用于制備 (R)(-)鹽酸坦索羅辛的方法中的用途。
本發(fā)明還包括(R)(-)坦索羅辛游離堿，當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純 度高于97%。
本發(fā)明還包括高純度的(R)(-)坦索羅辛游離堿在用于制備(R)(-)鹽酸坦 索羅辛的方法中的用途。
本發(fā)明還包括(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純度高于99%。
本發(fā)明還包括(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純度高于99.5%。
本發(fā)明還包括含有(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛 從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過反相 HPLC分析時，其純度高于99%。
本發(fā)明還包括含有(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑,所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛 從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過反相 HPLC分析時，其純度高于99.5%。
本發(fā)明還包括(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過手性HPLC分析時，其(S)(+)鹽酸坦索羅 辛含量低于1%。
本發(fā)明還包括(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過手性HPLC分析時，其(S)(+)鹽酸坦索羅 辛含量低于0.5%。
本發(fā)明還包括(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，并且當(dāng)通過手性HPLC分析時，其(S)(+)鹽酸坦索羅
辛含量低于0.1%。
本發(fā)明還包括含有(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛 從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，其(S)(+)鹽酸坦索羅 辛含量低于1%。本發(fā)明還包括含有(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛 從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，其(S)(+)鹽酸坦索羅 辛含量低于0.5%。
本發(fā)明還包括含有(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛 從根據(jù)本發(fā)明的方法制備的(R)-坦索羅辛游離堿獲得，其(S)(+)鹽酸坦索羅 辛含量低于0.1%。
本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括利用根據(jù)所描述的方法制得的坦索羅辛 堿進(jìn)一步制備坦索羅辛的藥學(xué)可接受的或期望的加成鹽、水合物、溶劑合 物或包合物。優(yōu)選地，這些另外的實(shí)施方案包括通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚淼米?以上反應(yīng)的坦索羅辛的溶液或懸浮液來形成該坦索羅辛的酸加成鹽。這種 方法通過(i)在有機(jī)溶劑中萃取坦索羅辛產(chǎn)物以及(ii)至少部分蒸發(fā)所述有機(jī) 溶劑來分離坦索羅辛產(chǎn)物以獲得該坦索羅辛產(chǎn)物，然后使所分離的坦索羅 辛產(chǎn)物反應(yīng)以制備坦索羅辛鹽、水合物、溶劑合物或包合物。
任選地，可以在不改變本發(fā)明的情況下包括另外的純化步驟，如在有 機(jī)溶劑中加熱、過濾、干燥和于熱鏈烷醇如乙醇中重結(jié)晶。
本發(fā)明還包括將從根據(jù)所描述的方法制得的坦索羅辛堿制備的坦索羅 辛、其鹽和/或其體內(nèi)可分解的前藥(總稱為本發(fā)明的化合物)配制成用于哺 乳動物(包括人)的治療的易于使用的劑量單元。這樣的制劑通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥 學(xué)實(shí)踐配制為藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了藥物組合物， 其包含上文定義的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合口服使用的形式(如片劑、錠劑、硬或 軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、 適合局部使用的形式(如乳膏、軟膏、凝膠劑或者水或油溶液劑或混懸劑)、 適合吸入給藥的形式(如微分散散劑(finely divided powder)或液體氣霧劑)、
適合吹入給藥的形式(如微分散散劑)或者適合胃腸外給藥的形式(如用于靜 脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無菌水溶液或油溶液或者用于直腸給藥的栓劑)。 舉例來說，供口服使用的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、 芳香劑和/或防腐劑。
片劑制劑的合適的藥學(xué)可接受的輔劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳 酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，制粒劑及崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉，防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯 或丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑制劑可為未包衣或包衣的，所述 包衣用來改變它們在胃腸道中的崩解及隨后活性成分的吸收，或者用來改 善它們的穩(wěn)定性和域外觀，無論哪中情況，都使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)包 衣劑和程序。
供口服使用的組合物可為硬明膠膠囊劑的形式，其中活性成分與惰性 固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土混合，或者可為是軟明膠膠囊劑， 其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑通常含有微細(xì)粉末形式的活性成分與一種或多種助懸劑如羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠，分散劑或潤濕劑如卵磷脂或者環(huán)氧垸烴與脂肪 酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者環(huán)氧乙垸與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)
物如十七碳乙烯氧鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者環(huán)氧乙烷與衍 生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或 者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯脫水山 梨糖醇單油酸酯。水混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(如苯甲酸的鈉鹽、 對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、芳香劑和/或 甜味劑(如蔗糖、糖精、阿斯巴甜)。
油混懸劑可通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油 或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制。油混懸劑還可含有增稠劑如蜂 蠟、硬石蠟或十六醇?？商砑犹鹞秳?如上文列出的甜味劑)和芳香劑以提供 可口的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適合通過添加水來制備水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑通常含有活性 成分和分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或 潤濕劑以及助懸劑的實(shí)例是上文己提到的那些。也可存在另外的賦形劑如 甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物 油如橄欖油或花生油，或者是礦物油如液體石蠟，或者是它們的混合物。 合適的乳化劑可以為例如天然樹膠如阿拉伯膠或黃芪膠，可以是天然磷脂 如大豆卵磷脂，可以是衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)以及所述偏酯與環(huán)氧乙垸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖 醇單油酸酯。該乳劑也可含有甜味劑、芳香劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗 糖配制，并且也可含有緩和劑、防腐劑、芳香劑和/或著色劑。
該藥物組合物還可以以無菌注射水混懸劑或油混懸劑的形式，其可以 根據(jù)已知程序，使用一種或多種上面提到的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┮约爸?懸劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑
中的無菌注射溶液劑或混懸劑，如在1，3-丁二醇中的溶液劑。
栓劑制劑可以通過將活性成分與合適的無刺激性賦形劑混合來制備， 所述輔劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，并因而在直腸中熔化以 釋放藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部制劑如乳膏、軟膏、凝膠劑和水或油溶液劑或混懸劑通常可通過 配制活性成分與常規(guī)的局部可接受的載體或稀釋劑，使用本領(lǐng)域中己知的 常規(guī)程序獲得。
供吹入給藥的組合物可為微分散散劑的形式，其含有平均直徑例如為
30 iam或小得多的微粒，該散劑自身僅包含活性成分或用一種或多種生理 學(xué)可接受的載體如乳糖稀釋。然后將供吹入的散劑方便地置于膠囊中，其 含有例如i_50 mg活性成分，以與渦輪式吸入器(turbo-inhaler device)(如用
于吹入已知藥物色甘酸鈉)一起使用。
供吸入給藥的組合物可為常規(guī)加壓氣霧劑形式，其用來以含有微分散 固體的氣霧劑形式或液滴形式施與活性成分。也可使用常規(guī)氣霧劑拋射劑 如揮發(fā)性氟代烴類或烴類，且氣霧劑裝置方便地用來施與計(jì)量量的活性成 分。
與一種或多種賦形劑組合以制備單一劑量形式的本發(fā)明的化合物的量 必然依賴于所治療的主體及特定的給藥途徑而變。例如，供人口服給藥的 制劑可含有例如0.5 mg至2 g活性成分，其與適當(dāng)和方便的量的賦形劑混 合，賦形劑的量可為總組合物的約5重量％至約98重量％。劑量單元形式 通常含有約1 mg至約500 mg活性成分。
本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防目的的劑量大小會自然地根據(jù)病癥的 性質(zhì)和嚴(yán)重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，依據(jù)已知的給藥原則而變。例如，該方法可包括至少之一每小時給藥、每日給藥、每周 給藥或每月給藥本文描述的一種或多種組合物。
除了本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明還包括這些化合物的溶劑合物、藥 學(xué)可接受的前藥、藥學(xué)活性代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)可接受的鹽。
術(shù)語"溶劑合物"是指分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。 "藥學(xué)可接受的前藥"是這樣的化合物，其在生理?xiàng)l件下或者通過溶 劑解可轉(zhuǎn)化為特定的化合物或轉(zhuǎn)化為這種化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
"藥學(xué)活性代謝產(chǎn)物"是通過特定的化合物或其鹽在體內(nèi)的代謝而產(chǎn) 生的藥理學(xué)活性產(chǎn)物?；衔锏拇x產(chǎn)物可使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù) 鑒定，而它們的活性可使用上文描述的測試測定。
化合物的前藥和活性代謝產(chǎn)物可使用本領(lǐng)域中己知的常規(guī)技術(shù)鑒定。 本領(lǐng)域中已知多種形式的前藥。
根據(jù)本發(fā)明，向患者給藥本發(fā)明的治療組合物的合適方法包括任何適 于將所述組合物遞送至患者的體內(nèi)給藥途徑。優(yōu)選的給藥途徑對本領(lǐng)域技 術(shù)人員會是清楚的，其取決于要預(yù)防或治療的病癥的類型和/或靶細(xì)胞群的 類型。優(yōu)選的體內(nèi)給藥方法包括但不限于靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi) 注射、結(jié)內(nèi)給藥、冠狀動脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥(如給入頸動脈中)、皮下給 藥、經(jīng)皮給藥、氣管內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、吸入(如氣霧劑)、 顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、口服、支氣管、直腸、局部、陰道、尿道、 肺部給藥、導(dǎo)管注入以及直接注射入組織中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會清楚，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可 以在本發(fā)明和本文提供的具體實(shí)施例中進(jìn)行各種修飾和改變。因此，本發(fā) 明意欲覆蓋在任何權(quán)利要求范圍內(nèi)的修飾和改變及它們的等同物。
以下實(shí)施例僅用于說明目的，而不意欲也不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的 范圍。
實(shí)施例1: 5-(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基l氨基]丙基I-2-甲氧基苯磺酰
胺(坦索羅辛堿)的制備
將(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(60g; 245.59 mmol)與l-(2-溴 乙氧基)-2-乙氧基苯(57.25 g; 233 mmol)溶于240 mL N，N-二甲基甲酰胺和50.5 mL二異丙基乙胺中。將反應(yīng)混合物加熱至10(TC并攪袢90分鐘。然 后將混合物冷卻至2(TC，并向容器中加入720mL乙酸乙酯和300mL水。 然后將混合物在大氣條件下攪拌20分鐘，然后允許其沉降。分離水層并用 300 mL乙酸乙酯再萃取兩次。合并有機(jī)層并用600 mL水洗滌。
然后通過在大氣壓下蒸餾濃縮有機(jī)相(1120mL乙酸乙酯)，在此期間沉 淀出白色固體。然后將混合物冷卻至2'C并攪拌1小時。通過過濾分離所得 晶體并用乙酸乙酯洗滌，獲得133.59 g濕的坦索羅辛堿(干燥失重55.08% (相當(dāng)于60.01 g干物質(zhì))；HPLC純度95.025%)。
實(shí)施例2: 5-(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙萄氨基l丙基j-2-甲氧基苯磺酰 胺鹽酸鹽(鹽酸坦索羅辛)的制備
在圓底燒瓶中，將123.66 g (干重(diy equivalent weight) 55.54 g， 133.95 mmol)濕的5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰 胺(坦索羅辛堿)和548.06 g甲醇混合，并將混合物在50'C下攪拌以完全溶 解。然后將溶液冷卻至36土2'C，并通過過濾除去任何殘留的機(jī)械顆粒，得 到澄清溶液。向該溶液中加入14.16 g (135.95 mmol)鹽酸，接著加入459.36 g甲醇。然后在大氣壓下蒸餾溶液，并將其冷卻至2:trC，在此期間白色固 體沉淀出。通過過濾分離所得晶體，并用甲醇洗滌。然后將白色產(chǎn)物在60 。C下懸浮于206.00 g甲醇中，持續(xù)30分鐘，并在冷卻至2土2。C后，通過過 濾分離有機(jī)固體。然后將該固體再懸浮、冷卻并過濾，得到鹽酸坦索羅辛， 然后將其在60。C下真空干燥至恒重。(產(chǎn)量46.28 g (104.00 mmol， 76.5% 摩爾收率)。分析使用HC104的電勢測定法99.56%;熔點(diǎn)227.6-230.1 。C;化學(xué)純度(HPLC): 99.81%;光學(xué)純度(手性HPLC): (S)(+)坦索羅辛含 量=0.125%)。
實(shí)施例3: 5-(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基j丙基-2-甲氧基苯磺酰 胺(坦索羅辛堿)的制備
將(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(100 g; 409.31 mmol)與1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(95.4g; 388mmol)溶于400 mL N，N-二甲基甲酰胺和 84 mL 二異丙基乙胺中。將反應(yīng)混合物加熱至IO(TC并攪拌卯分鐘。然后將混合物冷卻至20°C，并加入1200 mL乙酸乙酯和500 mL水。然后將混 合物在大氣條件下攪拌20分鐘，并允許其沉降。然后分離水層并用500 mL 乙酸乙酯再萃取兩次。接著合并有機(jī)層并用1000mL水洗滌。然后通過在大氣壓下蒸餾濃縮有機(jī)相(~1570 mL乙酸乙酯)，在此期間 沉淀出白色固體。然后將混合物冷卻至2。C并攪拌1小時。通過過濾分離所 得晶體并用乙酸乙酯洗滌，獲得125.93 g濕的坦索羅辛堿(干燥失重:24.09% (相當(dāng)于95.59 g干物質(zhì))；HPLC純度97.62%)。實(shí)施例4: 5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基l氨基I丙基l-2-甲氧基苯磺酰 胺(坦索羅辛堿)的制備將(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(3 g; 12.27 mmol)與l-(2-溴乙 氧基)-2-乙氧基苯(2.86g; 11.63 mmol)溶于12 mL N，N-二甲基甲酰胺和2.55 mL 二異丙基乙胺中。將反應(yīng)混合物加熱至IOO'C并攪拌90分鐘。然后將 混合物冷卻至20。C，并加入36mL乙酸乙酯和15mL水。然后將混合物在 大氣條件下攪拌20分鐘，并允許其沉降。然后分離水層并用15mL乙酸乙 酯再萃取兩次。接著合并有機(jī)層并用75 mL水洗滌。通過在大氣壓下蒸餾濃縮有機(jī)相( 80 mL乙酸乙酯)，在此期間沉淀出 白色固體。然后將混合物冷卻至2'C并攪拌1小時。通過過濾分離所得晶體 并用乙酸乙酯洗滌，獲得5.14 g濕的坦索羅辛堿(干燥失重39.68% (相當(dāng) 于3.1g干物質(zhì))；HPLC純度96.65%)。然后將前一步驟中獲得的固體與31 mL乙醇混合。然后將反應(yīng)混合物 加熱至78。C并攪拌40分鐘，冷卻至0X:并攪拌150分鐘。通過過濾分離所 得晶體，得到4.92 g濕的坦索羅辛堿(干燥失重40,59%灘當(dāng)于2.81 g干 物質(zhì))；HPLC純度:98.70%)。實(shí)施例5: 5-(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基丙萄-2-甲氧基苯磺酰 胺鹽酸鹽(鹽酸坦索羅辛)的制備在圓底燒瓶中，將119.04 g (干重90.36 g， 221.19 mmol)濕的 5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙蜀氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺(坦索羅 辛堿)和1125.79 mL甲醇混合，并在5(TC下攪拌以完全溶解。然后將溶液冷卻至36±2°(:，并通過過濾除去任何殘留的機(jī)械顆粒，得到澄清溶液。向 該溶液中加入22.4 g (135.95 mmol)鹽酸，接著加入1034 mL甲醇。然后在 大氣壓下蒸餾溶液，并將其冷卻至2土2。C，在此期間白色固體沉淀出。通 過過濾分離所得晶體，并用甲醇洗滌。然后將白色產(chǎn)物在6(TC下懸浮于 509.1 mL甲醇中，持續(xù)30分鐘，并在冷卻至2土2"C后，通過過濾分離有機(jī) 固體。然后將該固體再懸浮、冷卻并過濾，得到鹽酸坦索羅辛，然后將其 在60。C下真空干燥至恒重。(產(chǎn)量46.28 g (199.00 mmol， 84.32°/。摩爾收率)。 分析使用HCK)4的電勢測定法99.78%;熔點(diǎn)229.0-230.3。C;化學(xué)純 度(HPLC): 99.82%;光學(xué)純度(手性HPLC): (S)(+)坦索羅辛含量=0.08%)。
一般實(shí)驗(yàn)條件
在上述各實(shí)施例中，所使用的HPLC技術(shù)如下
用于測量化學(xué)純度的HPLC方法
用于測量化學(xué)純度的HPLC測試在Kromasil C8 4.6 x 250 mm， 5 pm LD 柱上，在室溫( 20-25。C)下進(jìn)行。流動相A通過混合300 mL乙腈與700 mL 緩沖液(pH-3.5)而制備，所述緩沖液制備自溶于700 mL水中的0.77 g KH2P04和1.2g戊烷磺酸鈉鹽，并用10。/。正磷酸將pH調(diào)節(jié)至3.5。流動相 B為乙腈。制備流動相并將其在真空下過濾通過0.22 pm尼龍濾膜。
色譜程序如下初始0-10分鐘等度100%流動相A; 10-20分鐘線性梯 度至80。/。流動相A; 20-50分鐘，等度80。/。流動相A; 50-60分鐘，線性梯 度至100%流動相A;而60-70分鐘，用100%流動相A平衡。
色譜儀裝有215 nm檢測器，且流速為1.2 mL/分鐘。通過溶解適當(dāng)量 的樣品以獲得2 mg/mL流動相A來制備測試樣品(IO pl)。
用于測量光學(xué)純度的HPLC方法
用于測量光學(xué)純度的HPLC測試在Chiralpack AD-H， 5 |um I.D, 4.6 mm x 25 cm柱上，在室溫( 20-25。C)下進(jìn)行。流動相通過混合800mL正己烷與 200 mL 0.1%的二乙胺2-丙醇溶液而制備?；旌显摿鲃酉嗖⒃谡婵障逻^濾通 過0.22pm尼龍濾膜。色譜儀裝有225 nm檢測器，且流速為1.0 mL/分鐘。通過溶解適當(dāng)量 的樣品以獲得0.4 mg/mL 2體積0.1%的二乙胺2-丙醇溶液與3體積正己垸 的混合物來制備測試樣品(50 pl)。盡管以一定詳細(xì)度闡述了本發(fā)明，但要理解，本公開內(nèi)容僅僅是舉例 說明，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對條 件和步驟順序做出諸多改變。
權(quán)利要求
1.用于制備(R)(-)坦索羅辛游離堿的方法，其包括使(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其與1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯的加成鹽在至少一種有機(jī)堿存在下在至少一種極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其還包括用至少一種有機(jī)溶劑萃取所述(R)(-) 坦索羅辛游離堿。
3. 權(quán)利要求l的方法，其還包括沉淀所述(R)(-)坦索羅辛游離堿。
4. 權(quán)利要求1的方法，其還包括將所述(R)(-)坦索羅辛游離堿轉(zhuǎn)化為 其相應(yīng)的鹽酸鹽。
5. 權(quán)利要求2的方法，其還包括至少部分蒸發(fā)所述至少一種有機(jī)溶劑 以獲得所述(R乂-)坦索羅辛游離堿。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)通過反相HPLC分析時，所述(R)(-)坦 索羅辛游離堿的純度高于97%。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中所述(R)(-)坦索羅辛游離堿是固體狀的。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中所述(R)(-)坦索羅辛游離堿是結(jié)晶狀的。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種極性非質(zhì)子溶劑是N，N-二 甲基甲酰胺。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種有機(jī)堿是N，N-二異丙基胺。
11. 權(quán)利要求2的方法，其中所述至少一種有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中所述(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰 胺與所述l-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯化合物的摩爾比為約0.90至約1.10。
13. 權(quán)利要求l的方法，其中所述(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰 胺與所述l-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯化合物的摩爾比為約1.05。
14. 由權(quán)利要求1的方法制備的結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿，其中當(dāng)通 過反相HPLC分析時，所述(R)(-)坦索羅辛游離堿的純度高于97%。
15. 由權(quán)利要求l的方法制備的結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿，其中所述 (R)(-)坦索羅辛游離堿的X射線衍射圖與圖1的衍射圖基本上相似。
16. 由權(quán)利要求1的方法制備的結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿，其中所述 (R)(-)坦索羅辛游離堿的X射線衍射圖(20)在8.56、 13.61、 15.38、 17.25、 18.68和22.85度具有特征峰。
17. 用于制備(R)(-)鹽酸坦索羅辛的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求l的 方法制備的結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛游離堿轉(zhuǎn)化為(R)(-)鹽酸坦索羅辛。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其中當(dāng)通過 手性HPLC分析時，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量 低于1%。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其中當(dāng)通過 手性HPLC分析時，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量 低于0.5%。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其中當(dāng)通過 手性HPLC分析時，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量 低于0.15%。
21. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛，其中當(dāng)通過 手性HPLC分析時，所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量 低于0.1%。
22. 含有根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑， 其中所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量低于1%。
23. 含有根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑， 其中所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量低于0.5%。
24. 含有根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑， 其中所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量低于0.15%。
25. 含有根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的(R)(-)鹽酸坦索羅辛的制劑， 其中所述(R)(-)鹽酸坦索羅辛中的(S)(+)鹽酸坦索羅辛含量低于0.1%。
26. (R)(-)鹽酸坦索羅辛，當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純度高于99%。
27. (R)(-)鹽酸坦索羅辛，當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純度高于99.5%。
28. (R)0鹽酸坦索羅辛，當(dāng)通過反相HPLC分析時，其純度高于99.9%。
全文摘要
總的來說，本發(fā)明涉及(R)(-)坦索羅辛游離堿的制備，該制備通過(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其與1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯的加成鹽在有機(jī)堿存在下在極性非質(zhì)子溶劑中的反應(yīng)進(jìn)行。更具體地說，本發(fā)明涉及用于制備游離堿形式的、作為用于制備(R)(-)鹽酸坦索羅辛的前體的純的固體結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛的方法。
文檔編號A61P13/08GK101410369SQ200680049737
公開日2009年4月15日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者I·奧奎爾佩德蒙特 申請人:麥迪凱姆股份公司