專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類用于治療腸炎癥的用途的制作方法
大環(huán)內(nèi)酯類用于治療腸炎癥的用途
本發(fā)明涉及治療腸組織中與疾病例如炎性腸病有關(guān)的炎癥應(yīng)答的 新穎方法，所述疾病涉及小腸和大腸中任一者或兩者。本發(fā)明特別涉 及特定大環(huán)內(nèi)酯用于治療炎性腸病的新用途。炎性腸病(IBD)是引起大腸和小腸粘膜慢性炎癥或潰瘍的未知病 因疾病的通稱。這種炎性腸病包括諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的 疾病。
潰癌性結(jié)腸炎是一種慢性、非特異性IBD，其包括在大腸粘膜中 的彌漫性炎癥，引起結(jié)腸的潰瘍性病損?？肆_恩氏病，也稱為局限性 回腸炎或肉芽腫性結(jié)腸炎，最常位于小腸特別是回腸中，但其可影響 腸道的任何部分，包括直腸。在后一種情況中，克羅恩氏病與潰瘍性 結(jié)腸炎的鑒別可能引起診斷問題。通常，炎癥通過發(fā)展至較粘膜更深 層并較少程度影響上皮組織而區(qū)別于潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥。這兩種疾 病都已經(jīng)變得越來越常見，特別是在發(fā)達國家。因此，對IBD的治療 已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個重要問題。
現(xiàn)有對IBD的醫(yī)學(xué)療法通常涉及旨在抑制胃腸道炎癥的藥物治 療。治療IBD最常用的藥物是抗炎藥例如水楊酸鹽類。在治療輕至中 度疾病中水楊酸鹽制劑可能有效。水楊酸鹽的實例包括柳氮磺吡啶、 奧沙拉秦和美沙拉秦。所有這些藥物以大劑量口服給藥以獲得最大治 療效果。這些藥物并不是沒有副作用，包括胃灼熱、惡心、嘔吐、腹 瀉和頭痛。患有更加嚴重IBD的人可用皮質(zhì)激素治療，例如潑尼松和氫化可 的松，在IBD治療中與水楊酸鹽相比，其更加有效且作用更快，但是具有潛在嚴重的副作用。
在對水楊酸鹽或皮質(zhì)激素沒有反應(yīng)的IBD患者中，使用抑制免疫 系統(tǒng)的藥物。然而，免疫抑制劑引起感染、腎衰竭的風(fēng)險增加，并可
能增加住院治療的需求。在疾病的嚴重病例中，患者可能需要進行外 科手術(shù)以切除受累的腸。也可給予類似止瀉藥、緩瀉劑和疼痛緩解劑 的藥物以幫助緩解癥狀。由于所有現(xiàn)有用于IBD的醫(yī)學(xué)治療相當(dāng)令人不滿意并經(jīng)常無效， 當(dāng)前非常需要新的能夠治療IBD和預(yù)防其復(fù)發(fā)的藥物。我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些大環(huán)內(nèi)酯(由通式(I)所包括，如國際專其中R是氫或曱基；Ri是N- (d-C4)酰基-N- (d-C3)烷基氨基； 或其藥學(xué)可接受的鹽，在制備用于治療IBD的藥物中的用途。式(I A)化合物的藥學(xué)可接受的鹽的實例是與有機酸或無機酸的 鹽，所述酸例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。特別地，式(I A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可用于治療潰瘍性 結(jié)腸炎或克羅恩氏病。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的式(I A)化合物為式(ia)的化合物炎癥中)也在治療腸炎癥中驚人地有效。因此，本發(fā)明首要目的是式(I A)化合物 即，(9S)-05-[3-(l-氧代乙基)-曱基氨基-P +木(xylo) -3， 4， 6-三脫氧-六吡喃糖基]-9-羥基-9-去氧-紅霉內(nèi)酯-A，或其藥學(xué) 可接受的鹽。除非另有說明，此處所使用的術(shù)語"治療"既涉及為了治愈或減 輕疾病或病癥而進^f于的治療，也涉及為預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生或復(fù)發(fā) 而進行的治療。此處所用的術(shù)語"患者"涉及任意需要本發(fā)明治療的人類或非人 類哺乳動物。在IBD中，結(jié)腸內(nèi)襯(結(jié)腸粘膜)的炎癥損傷和修復(fù)的持續(xù)過程 據(jù)信使個體更易患癌癥。結(jié)腸癌不區(qū)分活動性疾病和緩解。病情不顯 著的患者與患有更加活動性的疾病的患者具有相同的風(fēng)險。例如，患有長期潰瘍性結(jié)腸炎的患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險增加。癌 癥風(fēng)險隨著結(jié)腸粘膜受累的持續(xù)時間和程度范圍而增加。例如，如果 僅僅累及下段結(jié)腸和直腸，癌癥風(fēng)險不高于正常。然而，如果累及整 個結(jié)腸，癌癥風(fēng)險可能較高。因此，本發(fā)明另外的目的為如上定義的式(IA)化合物或者其藥 學(xué)可接受的鹽用于制備預(yù)防結(jié)腸癌的藥物的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療IBD的方法，其包括向有此需 要的患者給藥治療有效量的式(IA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在又一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防結(jié)腸癌的方法，其包括向有此 需要的患者給藥治療有效量的式(IA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
作為本發(fā)明化合物的代表性化合物的式(ia)化合物的藥理學(xué)活 性，在腸炎癥體內(nèi)模型中進行了評估，如以下實驗部分說明。 附圖簡述在以下實驗部分中，參考附圖，其中附

圖1顯示了藥物治療方案。將口服藥物混懸于1%甲基纖維素 (methocel )并以0. 5ml的體積給藥。附圖2顯示肉眼檢查損傷評分標準。最終評分由所有值的總和獲得。附圖3顯示肉眼檢查損傷評分，指示在大鼠中DNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎 的嚴重程度。每一柱指示由6-8只動物獲得的平均值土S. E.M.(垂直 線)。與對照值有顯著性差異* <0. 05 (單向AN0VA,隨后進行 Student-Newman-Keuls檢驗)。實驗部分方法結(jié)腸炎的誘導(dǎo)白化雄性Sprague-Dawley大鼠，體重200 - 250g,在乙醚輕孩支麻 醉下用直腸內(nèi)DNBS ( 2， 4-二硝基苯磺酸，30mg于0. "ml 50%乙醇中) 處理。在對照實驗中，動物接受0. "ml的鹽水(NaCl 0.9%)。在用 DNBS誘發(fā)結(jié)腸炎之后6天，將動物進行隨后的實驗程序(Blandizzi 等人, Altered prejunctional modulation of intestinal cholinergic and noradrenergic pathways by ot-2-adrenoceptors in the presence of experimental colitis. Br J Pharmacol 139， 309-320， 2003)實驗設(shè)計將式(ia)的化合物(此后稱大環(huán)內(nèi)酯)混懸于1%的曱基纖維素 (methocel)中，并由胃內(nèi)灌月l法以0. 5ml體積給藥至動物，劑量為 100或300jumol/kg/天，連續(xù)7天。在第2天如上所述進4亍結(jié)腸炎的 誘導(dǎo)。在第7天，大環(huán)內(nèi)酯或其載體最后劑量給藥之后4小時，將動 物進行后繼的實驗程序(附圖1)。
每一實驗系列包括以下處理組1) 對照(7天胃內(nèi)藥物載體加第2天結(jié)腸內(nèi)鹽水)；2) 7天胃內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯加第2天結(jié)腸內(nèi)鹽水；3) 7天胃內(nèi)藥物載體加第2天結(jié)腸內(nèi)DNBS;4) 7天胃內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯加第2天結(jié)腸內(nèi)DNBS。每一數(shù)據(jù)點代表從至少6-8只動物獲得的結(jié)果的平均值。將大環(huán) 內(nèi)酯的作用與地塞米松(1 mg/kg/天，通過口服途徑)進行比較，后 者已知在TNBS -誘發(fā)結(jié)腸炎大鼠模型中發(fā)揮良好的抗炎作用 (Bobin-Dubigeon 等,Effects of tumor necrosis factor- a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzene sulfonic acid—induced chronic colitis. Eur J Pharmacol 431， 103—110， 2001 )。地塞米松按照對大環(huán)內(nèi)酯采用的相同的時間表每天給藥一次。腸炎癥的肉眼檢查和組織學(xué)評估在處理結(jié)束時，處死動物，才艮據(jù)以前Wallace和Keenan才艮道的 標準(Wallace幾和Keenan CM， An orally active inhibitor of leukotriene synthesis accelerates healing in a rat model of colitis. Am J Physiol， 258， G527-G534, 1990 )并作少量j奮改 (Blandizzi等，2003 ),肉眼檢查評估結(jié)腸炎癥的嚴重性。簡而言 之，肉眼檢查評估基于以下標準結(jié)腸和其他腹腔內(nèi)器官之間粘連的 存在；結(jié)腸糞便物質(zhì)的稠度(作為腹瀉的間接標志)；結(jié)腸壁的增厚； 充血的存在和延伸以及宏觀的粘膜損傷(在標尺的輔助下評估)(附 圖2)。由不知處理措施的兩名獨立的觀測者為每一只大鼠記錄宏觀 損傷的所有參數(shù)并評分。結(jié)果獲得的結(jié)果如附圖3中圖解說明。對照大鼠顯示了可忽略不計的 肉眼檢查損傷評分，總計1.0 ±0.2 。在DNBS處理的動物中，炎性損 傷的程度顯著高于對照大鼠中觀察到的程度(10.7土0.4)，指示結(jié)腸 炎的發(fā)生。在IOO和300jLimol/kg大環(huán)內(nèi)酯都發(fā)揮顯著的抗炎作用(分 別-24%和-51%)。地塞米^/H秀導(dǎo)的抗炎作用類似于對100jamol/kg 大環(huán)內(nèi)酯觀察到的。 結(jié)論本研究獲得的數(shù)據(jù)表明大環(huán)內(nèi)酯對實驗性結(jié)腸炎的良好模式的抗 炎活性。在這一背景下，大環(huán)內(nèi)酯的功效看起來比得上地塞米松，后 者是一種眾所周知的抗炎藥。因此，由上述報道的實驗證據(jù)清楚可見，式(IA)的化合物特別 是式(ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，可有效用于IBD的治療和 結(jié)腸癌的預(yù)防。式(I A)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的治療有效量，將取決于患者的年齡和總體生理狀況、給藥途徑和使用的藥物制劑；治療劑量將通 常在約10至2000mg/天之間，優(yōu)選約30至1500mg/天。本發(fā)明用于治療和/或預(yù)防上述疾病的化合物，將優(yōu)選以適合經(jīng) 口、直腸、舌下、胃腸外、局部、經(jīng)皮和吸入給藥的藥物形式使用。因此，本發(fā)明的另一目的是提供藥物制劑，其含有治療有效量的 式(I A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受載體。本發(fā)明 的藥物制劑可以是液體，適合經(jīng)口和/或胃腸外給藥，例如滴劑、糖漿 劑、溶液、隨時可用的或經(jīng)凍干物稀釋制備的可注射溶液，但是優(yōu)選 固體，例如片劑、膠嚢、顆粒、粉末、藥丸、陰道栓劑、栓劑、乳霜、 香骨劑、凝膠劑或油骨；或溶液、混懸劑、乳劑或其他適合吸入和經(jīng) 皮給藥的形式。取決于制劑的類型，這些制劑將含有，除治療有效量的式(IA) 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽之外，藥學(xué)使用的固體或液體賦形劑或稀 釋劑和可選地其他通常用于藥物制劑制備的添加劑，例如增稠劑、聚 集劑、潤滑劑、崩解劑、調(diào)味劑和顏料。本發(fā)明的藥物制劑，可根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備。作為一個例子，可制 備含有100mg至300mg大環(huán)內(nèi)酯和藥學(xué)可接受載體的用于口服給藥的 硬明膠膠嚢，以便給藥至有此需要的患者。
權(quán)利要求
1、式(IA)化合物，其中R是氫或甲基；R1是N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽，在制備治療炎性腸病的藥物中的用途。
2、 權(quán)利要求1所述的用途，其中式(I A)化合物是(9S)-05-[3-(l-氧代乙基)-甲基氨基-P -D-木-3， 4, 6-三脫氧-六吡喃糖基]-9-羥基 -9-去氧-紅霉內(nèi)酯-A，或其藥學(xué)可接受的鹽。
3、 權(quán)利要求1或2所述的用途，其中炎性腸病是潰瘍性結(jié)腸炎。
4、 權(quán)利要求1或2所述的用途，其中炎性腸病是克羅恩氏病。
5、 如權(quán)利要求l所定義的式(IA)化合物用于預(yù)防結(jié)腸癌的用途。
6、 權(quán)利要求5所述的用途，其中式(I A)化合物是(9S)-05-[3-a-氧代乙基)-曱基氨基- P -D-木-3， 4, 6-三脫氧-六吡喃糖基]-9-羥基 -9-去氧-紅霉內(nèi)酯-A，或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及如說明書中定義的式(IA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于制備治療炎性腸病和預(yù)防結(jié)腸癌的藥物。
文檔編號A61K31/7048GK101212980SQ200680012618
公開日2008年7月2日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日
發(fā)明者C·布蘭迪茲, G·莫拉佐尼, M·德爾塔卡 申請人:薩寶公司