專利名稱：：穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物制劑及其制備方法穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物制劑及其制備方法5本申請要求2005年1月21日提交的美國臨時申請第60/645,030號的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的包含唑尼沙胺作為活性成分的藥物組合物及其制備方法，所述組合物可用一種制粒液體對唑尼沙胺進(jìn)行濕io法制粒制得。本發(fā)明還涉及穩(wěn)定的藥物膠嚢及其制備方法，所述的藥物膠嚢含有包含唑尼沙胺在內(nèi)的穩(wěn)定藥物組合物。發(fā)明背景唑尼沙胺稱為1,2-苯并異嗯唑-3-甲磺酰胺或3-(氨基磺?；谆?-l,2-苯并異嗨唑。目前作為抗癲癇藥物，以膠嚢劑型提供，具有15抗痙攣和抗神經(jīng)毒性作用。在現(xiàn)有技術(shù)中，可通過一種常規(guī)的方法，將唑尼沙胺粉末與適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑混合，然后將混合粉末裝入硬膠嚢殼中形成膠嚢，制備得到唑尼沙胺膠嚢。但采用現(xiàn)有技術(shù)制備的唑尼沙胺膠嚢至少有兩個缺點。一是，儲存期間，現(xiàn)有技術(shù)制備的唑尼沙胺月交嚢中的20粉末將形成團(tuán)塊；二是，塊狀粉末導(dǎo)致的結(jié)果是唑尼沙胺體外溶出率研究測定的釋放度降低。因此，很有必要改進(jìn)包含唑尼沙胺作為主要活性成分的藥物膠嚢的制備方法。本發(fā)明通過提供新型的穩(wěn)定的唑尼沙胺膠嚢克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明至少舉例了兩種制備唑尼沙胺藥物膠25嚢的新方法，并利用這些方法制備了新型的唑尼沙胺膠嚢。采用本發(fā)明的兩種新方法中任一方法或相近方法制備的唑尼沙胺月交嚢比較穩(wěn)定，這歸因于貯存中膠嚢中成分無團(tuán)塊形成，使溶出率比爭支穩(wěn)定。本發(fā)明的一個實施方案提供了一種新穎的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物組合物，所述組合物按如下方法制備用一種制粒液體，例如純水、醇及其混合物，對唑尼沙胺進(jìn)行濕法制粒，形成一種粒狀混合物作為穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物。穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物可包含一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤5滑劑，混合以唑尼沙胺和制粒液體。將穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物裝入膠嚢殼得到穩(wěn)定的唑尼沙胺膠嚢。在本發(fā)明范圍包括制備穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物的方法，包括用一種制粒液體對唑尼沙胺進(jìn)行濕法制粒，形成穩(wěn)定的顆粒狀混合物形式的唑尼沙胺藥用組合物，其中該方法任選進(jìn)一步包括將一io種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑與唑尼沙胺和制粒液體混合。該方法進(jìn)一步包括將穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物裝入膠嚢殼。本發(fā)明另一實施例涉及一種穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物組合物，包括填充有均質(zhì)混合物(intimatemixture)的膠嚢殼，其中的均質(zhì)混合物包15括唑尼沙胺和有效量的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，例如一種藥學(xué)可接受碳水化合物，潤濕劑和/或助流劑和/或其兩種或多種的組合。本發(fā)明還提供一種制備穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物組合物的方法，該方法包括(i)通過對組分進(jìn)行壓縮，共研磨，共微^f分化和/或共加壓，或用20相似的強(qiáng)化處理方法對組分進(jìn)行處理形成均質(zhì)混合物，其中的組分包括唑尼沙胺粉末和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，例如，碳水化合物，潤濕劑和/或助流劑和/或其兩種或多種的組合；和(ii)將均質(zhì)混合物裝7^交嚢殼得到一種穩(wěn)定的唑尼沙胺組合物。換句話說，在通過唑尼沙胺均質(zhì)混合物制備穩(wěn)定的唑尼沙胺藥25用組合物的方法中，將一種或多種藥物賦形劑與步驟(i)中均質(zhì)混合物混合得到一種組合物，并在步驟(ii)中將其裝入膠嚢，其中的"一種或多種藥物賦形劑"為與步驟(i)中制備均質(zhì)混合物所應(yīng)用的"至少一種或多種藥學(xué)賦形劑"相同或不同的一種或多種藥物賦形劑。例如，該"一種或多種藥物賦形劑"可為制備均質(zhì)混合物中應(yīng)用的藥學(xué)可接受的潤濕劑和/或助流劑，或除藥學(xué)可接受的潤濕劑和/或助流劑之外的藥學(xué)可接受賦形劑。本發(fā)明包括以本專利申請中描述的任何方法制備的穩(wěn)定的唑尼5沙胺藥物膠嚢形式的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物。發(fā)明詳述在本專利申請中，當(dāng)一種組合物或劑型被描述為穩(wěn)定，該術(shù)語"穩(wěn)定"意味著該藥物組合物或劑型在40。C和75%相對濕度的加速貯存條件下貯存1、2和3個月，其溶出率較初始溶出率降低不超10過10%,優(yōu)選不高于5%。更為理想的是，本發(fā)明"穩(wěn)定"的藥物組合物或劑型中的固體組分在40。C和75%相對濕度的加速貯存條件下貯存1、2和3個月，不形成團(tuán)塊。在本發(fā)明中，可以用如下方法測定溶出率USP裝置II(漿型)，75rpm,900ml水，37°C,取樣時間45min，UV檢測器248nm分析。15可以通過肉眼觀察或篩分分析法檢測本發(fā)明藥物組合物或制劑在加速條件下儲存期間是否形成了團(tuán)塊。如將該組合物或制劑進(jìn)行篩分分析，按如下步驟進(jìn)行首先，在貯存于4(TC和75%相對濕度條件下之前，用組合物或劑型樣品確定99.5%的該樣品能通過的最小篩目，下文中的最小篩目是指"初始最小篩目"。然后用初始最20小篩目對另一先前于40。C和75%相對濕度條件下貯存1、2或3月的組合物或劑型樣品進(jìn)行篩分，如果高于97%,優(yōu)選高于99%的儲存期間樣品能通過初始最小篩目，則該組合物或劑型可被描述為無團(tuán)塊。本發(fā)明的范圍包括通過如下方法制備的一種穩(wěn)定的唑尼沙胺藥25物組合物，所述方法包括(a)將唑尼沙胺與一種制粒液體混合，任選加入至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，賦形劑選自包含藥學(xué)可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，其中的制粒液體可選自純水、醇及其混合物，以形成濕的并分末混合物；和(b)研磨濕的和/或干的粉末混合物。其中在步驟(a)和(b)之間或步驟(b)之后，有一干燥步驟，以形成穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物。本發(fā)明還包括制備這種唑尼沙胺藥用5組合物的方法。本方法任選進(jìn)一步包括，在步驟(a)后，對濕粉末混合物篩分，去除或破碎任何結(jié)團(tuán)，以形成過篩的濕粒，在步驟(b)前或后干燥處理的過篩濕粒形成穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物?？稍诟稍锪Ｖ屑尤胍环N或多種賦形劑，根據(jù)情況(optionally),本方法進(jìn)一步包括將穩(wěn)io定的唑尼沙胺藥用組合物裝入膠嚢殼，形成穩(wěn)定的唑尼沙胺月交嚢。在利用均質(zhì)混合物制備穩(wěn)定的唑尼沙胺膠嚢的方法中，在步驟(i)的均質(zhì)混合物中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，例如碳水化合物，潤濕劑和/或助流劑，其有效量可為當(dāng)"至少1種藥學(xué)可接受賦形劑"包括1種或多種潤濕劑和/或助流劑時，每種潤濕劑或助流劑可15為約0.1wt%到約10wt%;當(dāng)"至少1種藥學(xué)可4^受賦形劑"包括1種或多種碳水化合物時，組合總碳水化合物量為約1wt%到約90wt%,其中的wt。/。按均質(zhì)混合物的總重量計。例如，當(dāng)均質(zhì)混合物中的"至少一種藥學(xué)可接受賦形劑"包含一種藥學(xué)可接受潤濕劑，藥學(xué)可接受助流劑和藥學(xué)可接受碳水化合20物時，均質(zhì)混合物可以包含，例如，除了唑尼沙胺粉末外，約0.1wt%到約10wt。/。的潤濕劑，約0.1wt。/。到約10wt。/。助流劑和約1wt。/。到約90wt。/。碳水化合物。當(dāng)均質(zhì)混合物中的"至少一種藥學(xué)可接受賦形劑"包含一種藥學(xué)助流劑和兩種藥學(xué)可接受碳水化合物時，均質(zhì)混合物可以包含，例如，除了唑尼沙胺粉末外，約0.1wt。/。到約10wt%25助流劑和約1wt。/。到約90wt。/o的組合,灰水化合物。藥學(xué)可接受的潤濕劑可從藥學(xué)可接受的表面活性劑中選擇，更優(yōu)選的是藥學(xué)可接受的陰離子表面活性，例如烷基硫酸鹽(舉例來說十二烷基硫酸鈉、十八烷基;克酸鈉、油烯基辟L酸鈉和十六烷基石克酸鈉)，烷基芳基硫酸鹽(舉例來說十二烷基苯磺酸鈉)和二烷基磺基丁二酸鈉(舉例來說丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸鈉)，而最優(yōu)選的是十二烷基硫酸鈉。進(jìn)一步舉例藥學(xué)可接受潤濕劑包括氯化千甲乙氧銨、氯化十六烷基吡啶鏡、多庫酯鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯5和脫水山梨醇酯。藥學(xué)可接受的助流劑可選自滑石粉、硬脂酸4丐、磷酸鈣、硅酸鈣、粉狀纖維素、硅酸鎂、三硅酸鎂、淀粉，優(yōu)選膠體二氧化硅。將唑尼沙胺粉末做成均質(zhì)混合物采用的藥學(xué)可接受賦性劑可選自藥學(xué)可接受的固態(tài)形式碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖和葡萄糖。藥學(xué)可接受賦形劑的其它實例包括微晶纖10維素和羥丙纖維素。用本發(fā)明描述的任何方法制備的膠嚢形式的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物每膠嚢含有25、50或100mg的唑尼沙胺。本發(fā)明的一個目的是提供一種固體藥物制劑，如膠嚢形式，所述制劑在水環(huán)境中，約45min內(nèi)釋放約60%到約100%的活性成分15-唑尼沙胺。在保質(zhì)期內(nèi)，藥物制劑保持穩(wěn)定的釋放率。本發(fā)明的另一目的是得到一種由均質(zhì)混合物組成的唑尼沙胺的固體制劑，所述均質(zhì)混合物包含唑尼沙胺粉末和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，其中的固體制劑非常穩(wěn)定以至在40。C和75%相對濕度環(huán)境中貯存直到3個月，當(dāng)以本文所描述的參數(shù)測試時，在取樣時間2045min時測定的該固體制劑的溶出率較初始溶出率降低不超過10%。更為適宜的是，在40°(:和75%相對濕度環(huán)境中貯存直到3個月，該固體制劑同樣穩(wěn)定，歸因于無團(tuán)塊形成。在本專利申請中，術(shù)語"均質(zhì)混合物"是指較普通粉末，例如通過干混或混合唑尼沙胺和一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑得到的粉25末混合物更均勻的混合物。術(shù)語"均質(zhì)混合物"是指一種緊密堆積(closely-packed)組分的混合物。該均質(zhì)混合物可以通過將組分共研磨，共微粉化和/或共加壓及相似的強(qiáng)化處理制得。至于本發(fā)明如何發(fā)揮作用，不必束綽于任何理論，相信該均質(zhì)混合物可使唑尼沙胺藥用組合物和制劑穩(wěn)定化，因為均質(zhì)混合物中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑可包裹唑尼沙胺粉末并使唑尼沙胺粉末間相互分離，從而阻止唑尼沙胺粉末隨時間流逝而相互黏附形成團(tuán)塊。通過阻止儲存期間隨時間流逝形成團(tuán)塊，由該均質(zhì)混合物制5備的唑尼沙胺藥用組合物和制劑在貯存期間隨時間流逝的溶出率可以保持在變化不超過10%的數(shù)值，即使在加速條件下貯存直到3個月，也是如此。本發(fā)明的一些實施方案可通過下面的工作實施例加以闡明，這些實施例僅以闡釋為目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在基于本專利申請公開10的實施例范圍之外仍可實施本發(fā)明。實施例比較實施例1-3通過干混法制備下面批次的含有唑尼沙胺的藥用組合物。部分I成分混合15min得到最初共混物，將部分II成分加入到最初共混物15中，得到最終共混物，裝入到膠嚢中。使用的部分I和部分II成分見表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>工作實施例1用純水做為制粒液體，將表2中部分I成分進(jìn)行制粒，將制粒5千燥，研磨并與部分II成分混合。最終共混物裝入膠嚢。使用的部分I和部分II成分見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>工作實施例2用一種均質(zhì)混合物以干混法制備唑尼沙胺膠嚢用0.8mmFrewitt振動式制粒器研磨部分I原料，混合以部分II原料，并裝入膠嚢。使用的部分I和II原料見表3。表3成分部分I:唑尼沙胺膠體二氧化硅月桂基好u酸鈉部分II:《鼓晶纖維素氫化植物油總計膠囊殼號No.*批號K-34393*(mg/膠嚢)100.03.03.0224.010.0340.00比較實施例和工作實施例中唑尼沙胺膠嚢的性質(zhì)比較實施例1-3中的樣品(表1中的每一批)制備完畢后開始對其穩(wěn)定性進(jìn)行測試，樣品貯存于在加速條件下，即40。C和75%io相對濕度條件下，持續(xù)1個月或2個月，在不同時間點對其穩(wěn)定性進(jìn)行測試。結(jié)果見表4。溶出測定方法，USP裝置II(槳型)，75rpm，900ml水，37°C,取樣時間45min，在284nm用紫外檢測器分析。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對比較實施例1-3中的唑尼沙胺膠嚢進(jìn)行的穩(wěn)定性實驗結(jié)果證明，貯存于加速條件下的唑尼沙胺膠嚢溶出率降低。對比較實施例1-3的唑尼沙胺膠嚢進(jìn)行目視檢查，表明這些膠嚢含有成分的結(jié)團(tuán)。用KarlFischer法測定比較實施例1中唑尼沙胺膠嚢的水含量。KarlFischer結(jié)果表明，貯存于40°C和75%相對濕度或25°C和60%相對濕度下的唑尼沙胺膠嚢的水含量保持在相同水平(表5)。表5KarlFischer結(jié)果1月，2月，3月，3月，4(TC,40°C，40°C,25。C，批號最初75%RH75%RH75%RH60%RHK-330943.43.6%4.0%4.0%3.7%1015工作實施例1和2中的樣品(表2和3中的每一批)制備完畢后對其穩(wěn)定性進(jìn)行測試，樣品貯存于在加速條件下，即4(rC和75。/。相對濕度條件下，持續(xù)1個月、2個月或3個月，在不同時間點對其穩(wěn)定性進(jìn)行測試。結(jié)果見表6。溶出測定方法USP裝置II(槳型)，75rpm，900ml水，37，取樣時間45min,在284nm用紫外檢測器分析。表61月，批號K-34327K-34393最初平均95%最小*90%平均93%最小*90%40。C平均88%最小*78%平均96%最小*93%2月，40。C75%RH平均94%最小*91%平均97%最小*95%3月，40°C平均96%最小*92%平均94%最小*90%20*最小值對工作實施例1和2中的唑尼沙胺膠嚢進(jìn)行目檢，表明這些膠嚢無結(jié)團(tuán)。這些膠嚢也被證明是穩(wěn)定的，溶出率結(jié)果表明，工作實施例1(K-34327)和2(K-34393)中的唑尼沙胺膠嚢是穩(wěn)定的。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物劑型，包括在均質(zhì)混合物中的唑尼沙胺固體微粒和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑。2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中所述劑型于4(TC和75%相對濕度條件下貯存直到3個月，無結(jié)團(tuán)形成。3.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中所述劑型于40'C和75%相對濕度條件下貯存直到3個月，無結(jié)團(tuán)形成，并且于4(TC和75%相對濕度條件下貯存直到3個月，唑尼沙胺在水環(huán)境中經(jīng)45分鐘io從固體劑型溶出的溶出率較其初始溶出率降低不超過10%。4.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中所述劑型于4CTC和75%相對濕度條件下貯存直到3個月，唑尼沙胺在水環(huán)境中經(jīng)45分鐘從固體劑型溶出的溶出率較其初始溶出率降低不超過10%。5.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受15的賦形劑選自藥學(xué)可接受潤濕劑、藥學(xué)可接受助流劑、藥學(xué)可接受碳水化合物及其兩種或多種的組合。6.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑包括至少一種藥學(xué)可接受潤濕劑，所述潤濕劑選自烷基硫酸鹽、烷基芳基磺酸鹽和磺基琥珀酸二烷基酯鈉。7.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受的潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、油烯基石克酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸鈉、氯化千曱乙氧銨、氯化十六烷基吡啶輸、多庫酯鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯和脫水山梨醇酯。8.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑包括十二烷基辟u酸鈉。9.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑包括至少一種藥學(xué)可接受助流劑，所述助流劑選自滑石粉、硬脂酸釣、磷酸釣、硅酸鉤、粉狀纖維素、硅酸鎂、三硅酸鎂、淀粉和膠體二氧化硅。10.權(quán)利要求9的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包含膠體二氧化硅。11.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物劑型，其中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括至少一種藥學(xué)可接受碳水化合物，所述碳水化合物選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。12.—種制備穩(wěn)定唑尼沙胺藥用組合物的方法，包括用制粒液體對唑尼沙胺進(jìn)行濕法制粒，形成粒狀混合物作為穩(wěn)定的唑尼沙胺io藥用組合物，其中的制粒液體選自純水、醇及其混合物。13.權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括在濕法制粒步驟中或之后加入一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。14.權(quán)利要求13的方法，其中的一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑選自藥學(xué)可接受稀釋劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。15.權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括將顆粒狀混合物裝入膠嚢殼。16.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括將顆粒狀混合物裝入膠嚢殼。17.權(quán)利要求12的方法，其中濕法制粒步驟如下進(jìn)行將唑尼20沙胺粉末與制粒液體混合，形成粉末混合物；并研磨該粉末混合物。18.權(quán)利要求17的方法，進(jìn)一步包括在混合步驟和研磨步驟之間對粉末混合物進(jìn)行干燥處理。19.權(quán)利要求17的方法，進(jìn)一步包括在研磨步驟后對;盼末混合物進(jìn)行干燥處理。20.權(quán)利要求17的方法，進(jìn)一步包括在濕法制粒步驟后對^^分末混合物進(jìn)行過篩處理以去除或破碎任何結(jié)團(tuán)。21.權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括在研磨步驟和過篩步驟之間對粉末混合物進(jìn)行干燥。22.權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括在過篩步驟后對粉末混合物進(jìn)行干燥處理。23.—種制備穩(wěn)定唑尼沙胺藥物膠嚢的方法，包括(i)形成多組分的均質(zhì)混合物，其中的組分包括唑尼沙胺粉末和5有效量的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑；和(ii)將均質(zhì)混合物裝入膠囊殼，得到穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠囊。24.權(quán)利要求23的方法，其中步驟(i)中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑選自藥學(xué)可接受碳水化合物、藥學(xué)可接受潤濕劑、藥學(xué)可接受助流劑及其兩種或多種的組合。25.權(quán)利要求24的方法，其中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑的有效量為當(dāng)所述至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括一種或多種潤濕劑和/或助流劑時，每種潤濕劑或助流劑為約0.1wt%到約10wt%;當(dāng)所迷至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括一種或多種碳水化合物時，組合的總碳水化合物量為約1wt%到約90wt%，其中的wt。/。按均質(zhì)混合物的總重量計。26.權(quán)利要求23的方法，其中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括至少一種藥學(xué)可接受潤濕劑。27.權(quán)利要求26的方法，其中的至少一種藥學(xué)可接受潤濕劑選自藥學(xué)可接受表面活性劑。28.權(quán)利要求27的方法，其中的藥學(xué)可接受表面活性劑選自烷基硫酸鹽、烷基芳基磺酸鹽和磺基琥珀酸二烷基酯鈉。29.權(quán)利要求26的方法，其中的至少一種藥學(xué)可接受潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、油烯基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸鈉、氯化爺甲乙氧銨、氯化十六烷基吡啶輸、多庫酯鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯和脫水山梨醇酯。30.權(quán)利要求29的方法，其中至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括十二烷基;危酸鈉。31.權(quán)利要求23的方法，其中至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括至少一種藥學(xué)可接受助流劑。32.權(quán)利要求31的方法，其中至少一種藥學(xué)可接受助流劑選自滑石粉、硬脂酸鈣、磷酸鈣、硅酸鈣、粉狀纖維素、硅酸鎂、三硅酸鎂、淀粉和膠體二氧化硅。33.權(quán)利要求23的方法，其中至少一種藥學(xué)可接受賦形劑包括膠體二氧化硅。34.權(quán)利要求23的方法，其中在步驟(i)和步驟(ii)之間將一種或多種額外的藥學(xué)可接受賦形劑與均質(zhì)混合物混合，得到一種組合物，其中在步驟(ii)中將該組合物裝入到膠嚢殼中得到膠嚢。35.權(quán)利要求34的方法，其中的一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑為除了包含在步驟(i)均質(zhì)混合物中的至少一種藥學(xué)可接受賦形劑之外的一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑。36.權(quán)利要求35的方法，其中的一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑選自藥學(xué)可接受的稀釋劑、黏合劑和崩解劑。37.權(quán)利要求23的方法，其中的均質(zhì)混合物可以通過對組分進(jìn)行壓縮，共研磨，共微粉化和/或共加壓的方法制得。38.根據(jù)權(quán)利要求12的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物。39.根據(jù)權(quán)利要求16的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。40.根據(jù)權(quán)利要求22的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。41.根據(jù)權(quán)利要求23的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。42.根據(jù)權(quán)利要求26的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。43.根據(jù)權(quán)利要求30的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。44.根據(jù)權(quán)利要求33的方法制備的穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠嚢。全文摘要本發(fā)明的一個實施方案涉及一種制備穩(wěn)定唑尼沙胺藥用組合物的方法，包括用制粒液體對唑尼沙胺進(jìn)行濕法制粒，得到一種顆粒狀混合物作為穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物，其中制粒液體可選自純水、醇及其混合物。將穩(wěn)定的唑尼沙胺藥用組合物裝入膠囊殼，制得穩(wěn)定的唑尼沙胺膠囊。本發(fā)明的另一實施方案涉及一種制備穩(wěn)定的唑尼沙胺膠囊的方法，包括(i)將唑尼沙胺粉末和有效量的至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑通過壓縮，共研磨，共微粉化和/或共加壓，或用相似的強(qiáng)化處理方法對組分進(jìn)行處理得到均質(zhì)混合物；和(ii)將均質(zhì)混合物裝入到膠囊殼中得到穩(wěn)定的唑尼沙胺藥物膠囊。文檔編號A61K9/16GK101166516SQ200680009362公開日2008年4月23日申請日期2006年1月20日優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日發(fā)明者J·赫拉科夫斯基,R·特南高澤申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司