專利名稱：水合培哚普利的鹽、其制備方法與用途及含有其的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的制備方法和它們的新的多晶形物。
背景技術(shù)：
培哚普利的國際非專利商品明為(2S，3aS，7aS)-1-{2-[1-(乙氧羰基)-(S)-丁胺基]-(S)-丙?；鶀-八氫吲哚-2-羧酸。已知培哚普利具有作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的治療應(yīng)用。ACE為催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II，以及引起緩激肽降解的肽基二肽酶。血管緊張素II為還通過腎上腺皮質(zhì)刺激醛固酮分泌的血管收縮藥。因此，已證明ACE的抑制在患有諸如高血壓和充血性心力衰竭的疾病的患者中具有治療應(yīng)用。另外，已發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑在治療認(rèn)知障礙中有用。
培哚普利結(jié)構(gòu)如下式(I)
美國專利4508729描述了培哚普利。該美國專利中描述的制備方法在含有乙醇的介質(zhì)中，并且在中性脫水劑和有機(jī)或無機(jī)氰基硼氫化物存在下進(jìn)行。當(dāng)需要時(shí)，例如關(guān)于水解和/或氫解，可以進(jìn)行脫保護(hù)處理。
美國專利4914214描述了培哚普利及其叔丁胺鹽的制備方法。該方法包括使(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫化吲哚的被保護(hù)的酯和N-[(S)-1-乙酯基丁基]-(S)-丙氨酸的(S，S)非對(duì)映異構(gòu)體縮合，接著使用含有5％鈀的木炭和水脫保護(hù)。接著加入叔丁胺，產(chǎn)生培哚普利的叔丁胺鹽。
PCT專利申請(qǐng)WO 01/87835描述了培哚普利叔丁胺鹽的新晶形，即α晶形，其制備方法以及含有其的藥物制劑。
PCT專利申請(qǐng)WO 01/87836描述了培哚普利叔丁胺鹽的新晶形，即晶形，其制備方法以及含有其的藥物制劑。
PCT專利申請(qǐng)WO 01/87835描述了培哚普利叔丁胺鹽的新晶形，即γ晶形，其制備方法以及含有其的藥物制劑。
PCT專利申請(qǐng)WO 01/58868描述了培哚普利或其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，所述方法提供純度改善的培哚普利或其鹽。更具體地說，稱與根據(jù)PCT專利申請(qǐng)WO 01/58868制備的培哚普利或其鹽相關(guān)的已知雜質(zhì)水平為低于0.2重量％或0.1重量％。在1-羥基苯并三唑、二環(huán)己基碳二亞胺和任選的三乙胺存在下，并于20-77EC的溫度下進(jìn)行中間體處理步驟，接著脫保護(hù)并且如果需要?jiǎng)t進(jìn)行鹽轉(zhuǎn)化。
培哚普利或其藥學(xué)可接受的鹽的現(xiàn)有技術(shù)制備方法一般趨向耗時(shí)，并且經(jīng)常導(dǎo)致不需要的相關(guān)雜質(zhì)，如哌嗪二酮類似物。因此，需要解決上述問題的培哚普利或其藥學(xué)可接受的鹽的改進(jìn)制備方法。
我們現(xiàn)已開發(fā)了培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，與已知的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的制備方法相比，其優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)時(shí)間更短，并且還消除了不需要的雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而獲得高純度的產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了由式(II)的被保護(hù)的前體化合物制備式(I)的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的方法， 其中R代表羧基保護(hù)基，所述方法包括使式(II)的化合物連接在雜環(huán)上的羧基COOR脫保護(hù)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的游離酸，所述脫保護(hù)在堿存在下進(jìn)行，所述堿和由所述脫保護(hù)形成的所述游離酸形成藥學(xué)可接受的鹽。
通常，R可以代表通過本發(fā)明的方法可以被選擇性去除的任何合適的羧基保護(hù)基。優(yōu)選地，R可以代表任選取代的芳烷基，特別是任選取代的芐基。因此，R通?？梢源砦慈〈钠S基；可使用的取代的芐基為如4-鹵代或4-C1-4烷氧基取代的芐基，特別是4-Cl芐基或4-甲氧基芐基。
合適地，在本發(fā)明的方法中使用的脫保護(hù)可以包括在貴金屬催化劑，優(yōu)選披鈀木炭存在下的氫解。
本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)在于獲得高純度的產(chǎn)物。由本發(fā)明的方法制備的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽純度優(yōu)選高于約99％w/w，更優(yōu)選高于約99.5％w/w。由本發(fā)明的方法制備的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的純度通過在合適的溶劑如乙酸乙酯、異丙醇等中的任選結(jié)晶步驟可以得到進(jìn)一步提高，從而獲得培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，其純度優(yōu)選約為99.8％w/w。
優(yōu)選地，選擇用于本發(fā)明的方法中的堿，從而和通過上述脫保護(hù)形成的游離酸形成藥學(xué)可接受的鹽，由此可能從這種反應(yīng)直接獲得培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿包括叔丁胺，這樣本發(fā)明的優(yōu)選方法可以從反應(yīng)方法直接提供高純度的培哚普利叔丁胺鹽。
根據(jù)以上本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，提供了由基本上如同上文描述的式(II)的被保護(hù)的前體化合物(優(yōu)選式(II)的芐基保護(hù)的前體化合物，其中R代表芐基)制備培哚普利叔丁胺(本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其為哌道普利(perindopril erbumine))的方法，所述方法包括使式(II)的化合物連接在雜環(huán)上的羧基COOR脫保護(hù)(優(yōu)選在貴金屬催化劑如披鈀木炭存在下氫解)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的游離酸，所述脫保護(hù)在叔丁胺存在下進(jìn)行，從而形成培哚普利的叔丁胺鹽。
合適地，首先將式(II)的前體化合物溶解在烷醇溶劑，如異丙醇等中，接著向其中加入堿。之后進(jìn)一步合適地通過加入披把木炭并氫解幾個(gè)小時(shí)使羧基COOR脫保護(hù)。合適地在真空下濃縮去除烷醇溶劑，并用與水不混溶的溶劑，如乙酸乙酯等取代。接著冷卻所得固體并過濾，產(chǎn)生培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽。
基本上如上文描述的本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包括水合由該方法獲得的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，從而產(chǎn)生式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽， 其中n為1-5的整數(shù)或整數(shù)2-5的倒數(shù)。水合可以通過加入水或通過在空氣中干燥的方式進(jìn)行。
n優(yōu)選為1，其中通過本發(fā)明的方法形成培哚普利一水合物的藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還提供培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的一水合物的制備方法，所述方法包括水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，從而產(chǎn)生所述一水合物。水合可以通過加入水或通過在空氣中干燥的方式進(jìn)行，優(yōu)選使培哚普利叔丁胺水合，產(chǎn)生培哚普利叔丁胺一水合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過基本上如上文描述的方法制備的任選為水合形式的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽。具體而言，提供了式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽， 其中n為1-5的整數(shù)或整數(shù)2-5的倒數(shù)。n優(yōu)選為1。優(yōu)選的式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽為叔丁胺鹽。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供培哚普利叔丁胺(或哌道普利)一水合物。
本發(fā)明還提供具有圖1所示的X-射線衍射圖或基本上相同的X-射線衍射圖的培哚普利叔丁胺一水合物。更具體地說，本發(fā)明的培哚普利叔丁胺一水合物的特征可以為特征峰(2θ)如下的X-射線粉末衍射圖樣9.5504，14.8600，15.7486，16.5400，20.0400，21.0499，22.0600，24.1744，26.3300和27.1600。
本發(fā)明的培哚普利叔丁胺一水合物通過X-射線衍射獲得的進(jìn)一步的特征數(shù)據(jù)列于下表1中。
表1

通過本發(fā)明提供的培哚普利具有作為ACE抑制劑的治療應(yīng)用。
另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供在有需要的患者中抑制ACE的方法，其包括給予所述患者ACE抑制有效量的本發(fā)明提供的培哚普利(優(yōu)選培哚普利叔丁胺一水合物)。
本發(fā)明還提供本發(fā)明提供的培哚普利(優(yōu)選培哚普利叔丁胺一水合物)在生產(chǎn)用于抑制ACE的藥物中的用途。
例如，當(dāng)患者患有高血壓、慢性充血性心力衰竭等時(shí)，該患者可能需要治療以抑制ACE。ACE的抑制降低血管緊張素II的水平，并因此抑制由其引起的血壓加壓、高血壓和高醛固酮血癥效應(yīng)。ACE的抑制還會(huì)加強(qiáng)內(nèi)源緩激肽的水平。本發(fā)明提供的培哚普利的ACE抑制有效量為在有需要的患者中有效抑制ACE，從而導(dǎo)致例如低血壓效應(yīng)的量。
在患者的治療中，本發(fā)明提供的培哚普利可以以使有效量的化合物可生物利用的任何形式或方式給藥，包括口服和非腸道途徑。例如，本發(fā)明提供的培哚普利可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸等給藥。一般優(yōu)選口服給藥。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)要治療的病癥和疾病的發(fā)展階段可以很容易地選擇合適的給藥形式和方式。
本發(fā)明提供的培哚普利可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，所述藥物組合物或藥物通過將本發(fā)明的培哚普利和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備，所述藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的比例和種類取決于所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含ACE抑制有效量的本發(fā)明提供的培哚普利(優(yōu)選培哚普利叔丁胺一水合物)和一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
“藥學(xué)可接受的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與本發(fā)明提供的培哚普利相容，并且對(duì)其受者無害。
藥物組合物或藥物以藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方式制備。載體、稀釋劑或賦形劑可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，它們可作為有效成分的載體或介質(zhì)。合適的載體、稀釋劑或賦形劑在本領(lǐng)域中是熟知的。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以適于口服或非腸道使用，并且可以以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式給予患者。
藥物組合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食用的載體一起口服給藥?？梢詫⑺鼈儼庠诿髂z膠囊中或者壓成片劑。為了口服治療給藥的目的，可以向本發(fā)明的一水合物中摻入賦形劑，并以片劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿等形式使用。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可以含有一種或多種以下輔劑粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如海藻酸、玉米淀粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精。當(dāng)單元?jiǎng)┬蜑槟z囊劑時(shí)，除了以上類型的物質(zhì)外，它可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其他單元?jiǎng)┬涂梢院懈淖儐卧獎(jiǎng)┬偷奈锢硇问降钠渌鞣N物質(zhì)，例如包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它腸溶包衣劑包衣。除了有效成分外，糖漿劑可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑。在制備這些各種組合物中所用的材料應(yīng)該為藥學(xué)純的并且在所使用的量下無毒。
為了非腸道給藥，可將本發(fā)明提供的培哚普利摻入溶液或懸浮液中。溶液或懸浮液也可包含一種或多種以下輔劑滅菌的稀釋劑，如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗微生物劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。可以將非腸道制劑密封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑瓶中。
現(xiàn)在將通過附圖和實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。


圖1本發(fā)明的哌道普利一水合物的X-射線衍射圖樣。樣品用Shimadzu-6000 x-射線衍射儀分析。所用衍射源為Cu的Kα單色光衍射，波長為1.5406A°。所用發(fā)散狹縫為1°。接收狹縫為0.30mm。將閃爍計(jì)數(shù)器用作檢測(cè)器，范圍為3°至40°(2θ)，掃描速度為2°/分鐘。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將(2S，3aS，7aS)-1-{2-[1-(乙氧羰基)-(S)-丁胺基]-(S)-丙酰基}-八氫吲哚-2-羧酸的芐基酯，即芐基培哚普利(10g)溶解在異丙醇(100mL)中。向澄清溶液中加入叔丁胺(2.5g)和10％w/w披鈀木炭(2g)。在1kg/cm2的壓力下使反應(yīng)混合物氫化2小時(shí)。
過濾反應(yīng)物質(zhì)去除催化劑。在真空下濃縮去除溶劑，并通過同時(shí)加入乙酸乙酯取代異丙醇。使獲得的固體冷卻到0EC并過濾，獲得哌道普利(7.8g)。
實(shí)施例2將哌道普利(10g)懸浮在丙酮(80mL)中。向其中加入水(0.4mL)，并將內(nèi)容物加熱至固體溶解，冷卻至室溫。過濾所得漿液，獲得哌道普利一水合物(9.4g)。
實(shí)施例3將哌道普利(20g)懸浮在乙酸乙酯(300mL)中。向其中加入水(1.5mL)，并將內(nèi)容物加熱至固體溶解，冷卻至10EC。過濾所得漿液，獲得哌道普利一水合物(17g)。
實(shí)施例4將哌道普利(5g)懸浮在乙腈(75mL)中。向其中加入水(0.4mL)，并將內(nèi)容物加熱至固體溶解，冷卻至0EC。過濾所得漿液，獲得哌道普利一水合物(2.9g)。
實(shí)施例5將哌道普利(20g)懸浮在乙酸乙酯(300mL)中。將內(nèi)容物加熱至固體溶解，并冷卻至10EC。過濾所得漿液，并在相對(duì)濕度至少為75％的空氣中干燥，獲得哌道普利一水合物(17g)。
實(shí)施例6哌道普利一水合物的制備原料1.無水哌道普利 ＝10gm2.異丙醇＝70mL3.水＝2mL4.乙酸乙酯 ＝85mL過程1.將10g哌道普利(無水)裝入圓底燒瓶中。加入70mL異丙醇。攪拌0.5小時(shí)(大約95％的產(chǎn)物溶解)。
2.加入2mL水。攪拌15分鐘(獲得澄清溶液)。
3.在38-40℃下將反應(yīng)物質(zhì)攪拌2小時(shí)。
4.在低于40℃的真空(低于600mm)下徹底蒸除異丙醇(觀察到凝膠狀物質(zhì))。
5.加入30mL乙酸乙酯。在低于40℃下攪拌15分鐘(觀察到澄清溶液)。在低于40℃的真空下蒸餾(觀察到半固體)。
6.在36-38℃下裝入40mL乙酸乙酯。攪拌15分鐘(觀察到自由固體)。
7.在室溫(25-30℃)下攪拌1小時(shí)(觀察到純結(jié)晶固體)。
8.冷卻到10℃。攪拌2小時(shí)。
9.過濾固體，并用15mL乙酸乙酯洗滌。吸干2小時(shí)。
10.在低于40℃的真空下干燥12小時(shí)。
含水量＝3.2-3.8％熔點(diǎn)＝145-150℃
實(shí)施例7制備以下片劑(a)制劑I

過程通過不同的篩篩分以上成分。在合適的攪拌器中混合這些成分。在合適的裝置中壓片。
(b)制劑II

過程1)將哌道普利一水合物溶解在乙醇中。
2)用以上溶液將除氫化蓖麻油外的以上成分造粒。干燥顆粒并確定其尺寸。
3)用氫化蓖麻油在合適的攪拌器中潤滑。在合適的裝置中壓片。
權(quán)利要求
1.式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽， 其中n為1-5的整數(shù)，或者為整數(shù)2-5的倒數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥學(xué)可接受的鹽，其中n為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥學(xué)可接受的鹽，其為叔丁胺鹽。
4.培哚普利叔丁胺一水合物。
5.培哚普利叔丁胺一水合物，其具有圖1所示的X-射線衍射圖或基本上相同的X-射線衍射圖。
6.培哚普利叔丁胺一水合物，其特征在于具有特征峰(2θ)如下的X-射線粉末衍射圖樣9.5504，14.8600，15.7486，16.5400，20.0400，21.0499，22.0600，24.1744，26.3300和27.1600。
7.由一種方法制備的水合形式的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，所述方法包括由式(II)的被保護(hù)的前體化合物制備式(I)的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽 其中R代表羧基保護(hù)基，所述方法包括使式(II)的化合物連接在雜環(huán)上的羧基COOR脫保護(hù)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的游離酸，所述脫保護(hù)在堿存在下進(jìn)行，所述堿和由所述脫保護(hù)形成的所述游離酸形成藥學(xué)可接受的鹽，以及水合式(I)的化合物，從而產(chǎn)生式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的鹽，其中R代表任選取代的芳烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的鹽，其中R代表未取代的芐基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的鹽，其中R代表4-鹵代或4-C1-4烷氧基取代的芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的鹽，其中R代表4-氯芐基或4-甲氧基芐基。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11之任一項(xiàng)的鹽，其中所述脫保護(hù)包括在貴金屬催化劑存在下的氫解。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的鹽，其中所述貴金屬催化劑包括披鈀木炭。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-13之任一項(xiàng)的鹽，其中所述堿包括叔丁胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的鹽，其中所述脫保護(hù)在叔丁胺存在下進(jìn)行，從而形成培哚普利的叔丁胺鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的鹽，其中R代表未取代的芐基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的鹽，其中所述脫保護(hù)包括在披鈀木炭存在下的氫解。
18.培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽的一水合物的制備方法，所述方法包括水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，從而產(chǎn)生所述一水合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中水合培哚普利叔丁胺，以產(chǎn)生培哚普利叔丁胺一水合物。
20.一種藥物組合物，其包含ACE抑制有效量的權(quán)利要求1-17之任一項(xiàng)的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
21.權(quán)利要求1-17之任一項(xiàng)的培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽在生產(chǎn)用于抑制ACE的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ia)的水合培哚普利的藥學(xué)可接受的鹽，其中n為1－5的整數(shù)，或者為整數(shù)2－5的倒數(shù)。本發(fā)明還涉及所述鹽的制備方法與用途以及含有其的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K38/05GK1966519SQ20061016860
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者達(dá)爾邁拉杰·拉馬錢德拉·拉奧, 拉金德拉·納拉揚(yáng)拉奧·坎坎 申請(qǐng)人:希普拉有限公司