專利名稱：培哚普利及其可藥用鹽的新合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)培哚普利及其可藥用鹽的合成方法 培哚普利及其可藥用鹽，更特別是其叔丁胺鹽，具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。它們的主要性質(zhì)是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，這一方面可以阻止十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化為八肽血管緊張素II(一種血管收縮劑)，另一方面還可阻止緩激肽(一種血管擴張劑)降解為非活性肽。這兩種作用使得培哚普利在心血管病、更特別是動脈高血壓與心力衰竭方面具有有益的作用。
培哚普利、其制備及其治療用途已經(jīng)在歐洲專利說明書EP 0 049 658中有描述。
由于該化合物具有藥用價值，因此能夠通過易于實現(xiàn)工業(yè)化的有效合成方法來獲得該化合物具有重要意義，該方法從價格合理的原料開始，以較高收率和極好的純度獲得培多普利。
專利說明書EP 0 308 341描述了一種培哚普利的合成方法，該方法如下進(jìn)行使(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯與N-[(S)-1-羧丁基]-(S)-丙氨酸乙酯進(jìn)行肽式偶聯(lián)，然后催化氫化使雜環(huán)的羧基去保護(hù)。這種方法的優(yōu)點是從已經(jīng)描述其工業(yè)化合成的原料開始以較高收率產(chǎn)生培多普利。
然而，該方法還具有與偶聯(lián)步驟中使用二環(huán)己基碳二酰亞胺有關(guān)的缺點偶聯(lián)雜質(zhì)和二環(huán)己基脲的形成，后者是一種難以除去的副產(chǎn)物。
現(xiàn)在，申請人已經(jīng)研發(fā)了一種合成培哚普利的新方法，該方法可避免那些次要產(chǎn)物的形成。
更具體而言，本發(fā)明涉及培哚普利及其藥用鹽的合成方法，其特征在于使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng)， 其中X1和X2可以相同或不同，各自代表離去基團，得到式(IV)化合物 該化合物與式(V)化合物或其與無機或有機酸的加成鹽反應(yīng)， 其中R代表氫原子、芐基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，經(jīng)過分離，得到式(VI)化合物
其中R如上定義，式(VI)化合物在催化劑如鈀、鉑、銠或鎳的存在下氫化，氫氣壓力為1至30巴，優(yōu)選1至10巴，當(dāng)必要時，酸官能團去保護(hù)后，得到式(I)培哚普利，如果希望的話，將式(I)培哚普利轉(zhuǎn)化為可藥用鹽，如叔丁胺鹽。
不加任何限制可被提及的適宜離去基團X1和X2包括但不限于鹵素原子、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、苯并四唑基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷氧基和琥珀酰亞氨氧基。
可被提及的優(yōu)選的離去基團X1和X2包括氯原子、咪唑基和三氯甲氧基。
以下實施例解釋而非以任何方式限制本發(fā)明。
實施例(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)丁氨基]丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺鹽步驟A(2S)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基]戊酸乙酯0℃下向反應(yīng)器中加入200g N-[(S)-乙氧羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸和1.5升甲苯，然后加入184g 1，1，-羰二咪唑，然后將反應(yīng)混合物的溫度升至20℃。于20℃攪拌1小時后，再將混合物冷卻至0℃，濾除所得沉淀，然后蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，收率90％。
步驟B(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)丁氨基]丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸向反應(yīng)器中加入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸和1.5升二氯甲烷，然后加入180ml三乙胺。接著，緩慢加入290g前一步驟所得的化合物在500ml二氯甲烷中的溶液，然后于環(huán)境溫度另外攪拌1小時。加入水后，將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，加入2N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至4.2。萃取后，洗滌有機相，然后蒸發(fā)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)丁氨基]丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-甲酸向氫化容器中加入200g步驟B所得化合物的乙酸溶液，然后加入5g10％Pt/C。于5巴壓力和環(huán)境溫度下進(jìn)行氫化反應(yīng)，直至已經(jīng)吸收理論量的氫氣。過濾除去催化劑，然后冷卻至0至5℃，過濾回收所得固體。洗滌濾餅并干燥至恒重。
步驟D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧羰基)丁氨基]丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺鹽將步驟C所得的化合物(200g)溶于2.8升乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。然后回流所得混懸液至全部溶解，趁熱過濾所得溶液，攪拌冷卻至15至20℃。然后將所得沉淀濾出，用乙酸乙酯再次制成糊狀，干燥，然后粉碎，得到預(yù)期產(chǎn)物，收率95％。
權(quán)利要求
1.式(I)培哚普利及其可藥用鹽的合成方法， 其特征在于使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng)， 其中X1和X2可以相同或不同，各自代表離去基團，得到式(IV)化合物 該化合物與式(V)化合物或其與無機或有機酸的加成鹽反應(yīng)， 其中R代表氫原子、芐基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，經(jīng)過分離，得到式(VI)化合物 其中R如上定義，式(VI)化合物在催化劑存在下氫化，氫氣壓力為1至30巴，當(dāng)必要時，酸官能團去保護(hù)后，得到式(I)培哚普利，如果希望的話，將式(I)培哚普利轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于氫化反應(yīng)的氫氣壓力為1至10巴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的合成方法，其中X1和X2各自代表氯原子、咪唑基或三氯甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，用于合成叔丁胺鹽形式的培哚普利。
全文摘要
式(I)培哚普利及其可藥用鹽的合成方法。
文檔編號C07D209/42GK1805972SQ200480016324
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者T·迪比費, J-P·勒庫夫 申請人:瑟維爾實驗室