專利名稱：二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用手性δ內(nèi)酯制備二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體的的方法。本發(fā)明還涉及制備手性δ內(nèi)酯的方法。本發(fā)明還涉及包括二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物諸如依澤替米貝是有用的降血膽固醇藥，用來預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化。二苯基氮雜環(huán)丁酮的若干制備方法已報(bào)道在例如美國專利第5631365、5886171、6207822、6133001和5856473中。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種制備通式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮的反式異構(gòu)體或它的鹽的方法， 通式I其中，R1和R2是相同的或不同的，代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，R3代表氫、烷基或羥基保護(hù)基團(tuán)。該方法包括通式II的手性δ內(nèi)酯與通式III的二苯基亞胺在堿存在下反應(yīng)，
通式II其中R1如上所定義， 通式III其中，R2和R3如上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備通式II的手性δ內(nèi)酯的方法，其中R1如上所定義。該方法包括通式IV的手性羥基酸在酸或弱堿鹽存在下的環(huán)化反應(yīng)。
通式IV其中，R1如上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備通式IV的手性羥基酸的方法，其中R1如上所定義。該方法包括立體選擇性地還原通式VI的苯甲酰丁酸酯以得到通式V的手性羥基酯， 通式VI其中R1如上所定義，R為烷基基團(tuán)， 通式V其中，R1和R如上所定義；水解手性羥基酯以得到通式IV的手性羥基酸。
另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例在下文中詳細(xì)闡述。本發(fā)明的其它特性、目的和優(yōu)點(diǎn)將明顯的表現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求中。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種制備通式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮的反式異構(gòu)體或者其鹽的有效方法，其中R1和R2是相同的或不同的，代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，R3代表氫、烷基或羥基保護(hù)基團(tuán)。該方法包括通式II的手性δ內(nèi)酯在堿存在下與通式III的二苯基亞胺反應(yīng)，其中R1、R2和R3如上所定義。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芳烷基如芐基、烷基如甲基和乙基、烷氧基烷基如甲氧基甲基、和三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基基團(tuán)。在一特定的實(shí)施例中，在通式I的化合物中，R1和R2代表氟，R3代表氫。
可用在通式II的手性δ內(nèi)酯與通式III的二苯基亞胺的反應(yīng)中的堿的例子包括烷基鋰如正丁基鋰、金屬氫化物如氫化鈉、金屬醇鹽如甲醇鈉、和金屬氨化物如雙三甲基甲硅烷氨化鈉、雙三甲基甲硅烷氨化鉀、雙三甲基甲硅烷氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰和二異丙基氨化鋰。
反應(yīng)可在約-100℃至約50℃的溫度下進(jìn)行，例如在約-80℃至約0℃的溫度下進(jìn)行。特別地，反應(yīng)可在約-60℃至約-40℃下進(jìn)行。
用于通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)的合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的惰性有機(jī)溶劑。此類溶劑的實(shí)例包括醚，諸如二丁基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)；氯代烴類，諸如二氯甲烷和二氯乙烷；烴類，諸如己烷、環(huán)己烷、甲苯和二甲苯；偶極非質(zhì)子溶劑，諸如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮；和它們的混合物。
也可以加入助溶劑，諸如六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、N，N-二甲基咪唑啉酮(DMI，N，N-dimethylimidazolidinone)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)嘧啶烷酮(pyrimidinone)(DMPU)。
反應(yīng)可用如乙酸或鹽酸之類的酸終止，通式I的反式氮雜環(huán)丁酮可通過萃取，接著結(jié)晶或柱層析來回收。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到為了使反應(yīng)按期望的方式進(jìn)行，可對(duì)通式III的亞胺中間體中存在的羥基取代基進(jìn)行保護(hù)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)存在時(shí)，則需要包括用常規(guī)技術(shù)除去保護(hù)基團(tuán)的附加步驟。例如，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是芐氧基基團(tuán)時(shí)，可用如鈀/碳和甲酸銨之類的氫化劑進(jìn)行脫芐基的反應(yīng)；烷氧基基團(tuán)可通過用Lewis酸處理轉(zhuǎn)化為羥基，甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可通過用氟化物處理來除去，得到通式I的化合物，其中R3是氫。
通式III的二苯基亞胺可通過本領(lǐng)域眾所周知的步驟由適當(dāng)取代的苯甲醛和苯胺制得。
通式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮的反式異構(gòu)體可在酚羥基位置上形成堿金屬鹽。該鹽可通過將通式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮與足夠量的如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物、如碳酸鈉或碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽、如氫化鈉之類的堿金屬氫化物、或如碳酸氫鈉之類的堿金屬碳酸氫鹽在合適的溶劑中接觸來制備。
本發(fā)明人還開發(fā)了一種用于制備通式II的手性δ內(nèi)酯的方法，其中R1代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)。該方法涉及通式IV的手性羥基酸在酸或弱堿鹽存在下環(huán)化得到通式II的手性內(nèi)酯?？墒褂糜袡C(jī)酸或無機(jī)酸。合適的酸的實(shí)例包括鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸和甲磺酸。合適的弱堿鹽的實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓和吡啶氫溴酸。
環(huán)化反應(yīng)可在約-20℃至約120℃的溫度下進(jìn)行，或在約0℃至約60℃的溫度下進(jìn)行。特別地，反應(yīng)可在約10℃至約40℃的溫度下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)可在合適的溶劑中進(jìn)行。
術(shù)語“合適的溶劑”包括任何惰性的、在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的可用在環(huán)化反應(yīng)中的溶劑或溶劑混合物。合適的溶劑的實(shí)例包括醚，諸如二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃；氯代的烴，諸如二氯甲烷和二氯乙烷；酯，諸如乙酸乙酯和乙酸異丙酯；酮，諸如丙酮和甲基異丁基酮(MIBK)；烴，諸如己烷、甲苯和二甲苯；乙腈；偶極非質(zhì)子溶劑，諸如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜(sulpholane)；和它們的混合物。
本發(fā)明人還開發(fā)了一種制備通式IV的手性羥基酸的方法，其中R1代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)。該方法涉及通式VI的苯甲酰丁酸酯的立體選擇性還原，其中R1代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，R為烷基基團(tuán)，得到通式V的手性羥基酯；以及將所得的通式V的手性羥基酯進(jìn)行水解。
通式VI的化合物立體選擇性還原為通式V的化合物可以通過用手性還原劑或在手性催化劑存在下用還原劑進(jìn)行還原來實(shí)現(xiàn)。
用于還原反應(yīng)的手性還原劑是那些有機(jī)化學(xué)中常用的試劑。手性還原劑的實(shí)例包括手性硼烷，諸如(-)-β-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)、(S)-BINAP、(S)-BINAL-H和結(jié)構(gòu)如下的化合物
還原劑的實(shí)例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和硼烷絡(luò)合物如硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物。
可與上述還原劑一起使用的手性催化劑的例子可與上述作為手性還原劑所例舉的手性硼烷相同。
加入稀酸如鹽酸，然后再用合適的溶劑進(jìn)行萃取，產(chǎn)生通式V的化合物。
還原反應(yīng)溫度可根據(jù)所選擇使用的催化劑和/或還原劑來進(jìn)行調(diào)整。例如，還原反應(yīng)可在約-80℃至約100℃的溫度下進(jìn)行，或在約-40℃至約40℃的溫度下進(jìn)行。特別地，反應(yīng)可在約-25℃至約-10℃的溫度下進(jìn)行。
用于還原通式VI的化合物的合適的溶劑是常用的在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性溶劑。此類溶劑的實(shí)例包括醚，諸如二丁醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃；氯代烴，諸如二氯甲烷和二氯乙烷；醇，諸如甲醇、乙醇和異丙醇；酯，諸如乙酸乙酯和乙酸異丙酯；烴，諸如己烷、甲苯和二甲苯；偶極非質(zhì)子溶劑，諸如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮；和它們的混合物。
通式VI的化合物可通過常規(guī)的酯化反應(yīng)由相應(yīng)的酸和合適的醇來制備。這些酸是已知的化合物，并且可通過本領(lǐng)域已知的方法來生產(chǎn)，諸如可通過美國專利第6207822號(hào)中所描述的步驟來生產(chǎn)。
通式IV和通式V的化合物可在反應(yīng)過程中分離，或就此進(jìn)一步反應(yīng)形成通式II的手性內(nèi)酯。
本發(fā)明進(jìn)一步通過以下的實(shí)施例進(jìn)行闡述，該實(shí)施例是本發(fā)明的示范性說明，不旨在限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14-(4-氟苯甲酰)丁酸的制備在0℃下向一攪拌著的氯化鋁(205.85克，1.54摩爾)的二氯甲烷(500毫升)懸浮液中加入戊二酐(80克，0.7摩爾)的二氯甲烷(125毫升)的溶液。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，向反應(yīng)物中緩慢加入氟代苯(67.36克，0.7摩爾)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)的完成，然后在攪拌下傾倒入冰水(2000毫升)中，分離出的固體通過過濾進(jìn)行收集。將固體溶解在3％的氫氧化鈉水溶液(1100毫升)中，并用二氯甲烷(300毫升)進(jìn)行清洗。對(duì)水層進(jìn)行酸化得到沉淀。過濾固體，用水進(jìn)行清洗，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(125克，產(chǎn)率85％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.027-7.98(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，3.067(t，2H)，2.52(t，2H)，2.14-2.04(m，2H)。
實(shí)施例24-(4-氟苯甲酰)丁酸甲酯的制備將實(shí)施例1中所得的4-(4-氟苯甲酰)丁酸(100克，0.476摩爾)溶解在1050毫升甲醇中，加入100毫升16％的甲醇鹽酸。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)的完成，在真空下將溶劑蒸發(fā)。剩余物用400毫升二氯甲烷進(jìn)行提取，并用250毫升5％的碳酸氫鈉溶液、再用500毫升飽和鹽水溶液清洗兩次。有機(jī)層用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓下蒸發(fā)直至干燥。剩余物從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶出來，得到純產(chǎn)物(85.7克，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01-7.97(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，3.66(s，3H)，3.03(t，2H)，2.45(t，2H)，2.11-2.02(m，2H)。
實(shí)施例3(6S)-6-(4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-2-酮的制備在30分鐘內(nèi)向一攪拌著的-35℃下的(-)-β-氯代二異松蒎基硼烷(121.6克，0.38摩爾)的四氫呋喃(120毫升)溶液中加入4-(4-氟苯甲酰)丁酸甲酯(50克，0.223摩爾)的四氫呋喃(100毫升)，并在-25℃攪拌約15個(gè)小時(shí)。然后在-10℃加入105毫升水和260毫升甲醇，攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物立即用300毫升5M NaOH溶液在-5℃處理并攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)物傾倒入500毫升二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物(3∶2)中。對(duì)水層進(jìn)行分離，用200毫升二氯甲烷進(jìn)行清洗，用6M鹽酸在0℃下酸化到pH值約為2。水層用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯(200毫升)萃取兩次。有機(jī)層用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓下蒸發(fā)直至干燥。剩余物被提取到1升甲苯中，并用溶解在200毫升二氯甲烷的4-甲苯磺酸吡啶鎓(5.7克，10摩爾％)溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，用TLC監(jiān)控反應(yīng)的完成(約15小時(shí))，然后用200毫升的水和200毫升5％的碳酸氫鈉溶液進(jìn)行清洗。有機(jī)層用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并蒸發(fā)到干燥。剩余物從甲苯∶己烷的混合物中結(jié)晶出來，得到33克的內(nèi)酯(產(chǎn)率75％)，熔點(diǎn)為111.1℃，[α]D-21.8℃(25℃，c＝1％，溶劑為甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.30(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，5.36-5.31(dd，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)。
13CNMR(CDCl3)δ18.5，29.3，30.4，80.9，115.3，115.6，127.5，127.6，135.5，160.8，164.1，171.1。
實(shí)施例4反1-(4-氟苯基)-3-[3(S)-(4-氟苯基-3-羥基丙基)-4-(4-芐氧基苯基)2-氮雜環(huán)丁酮的制備在-50℃下向一攪拌著的二異丙基胺(5.72克，56.6毫摩爾)的四氫呋喃(13.5毫升)溶液中緩慢加入2.5M的正丁基鋰(22.64毫升，56.6毫摩爾)的己烷溶液，并攪拌30分鐘。在-50℃下于5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中加入(6S)-6-(4-氟苯基)四氫-2H-比喃-2酮(5.5克，28.3毫摩爾)的四氫呋喃(37毫升)溶液。在-50℃下攪拌約15分鐘后，加入DMPU(6毫升)，然后在約30分鐘內(nèi)加入4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯胺(8.63克，28.3毫摩爾)在68.75毫升DMF中的溶液。繼續(xù)在-50℃下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)用5.5毫升乙酸猝滅。攪拌15分鐘后，將反應(yīng)物在劇烈攪拌下傾倒入一冷凍的1M鹽酸(250毫升)和乙酸乙酯(110毫升)的混合物中。將層分離，并用100毫升乙酸乙酯對(duì)水層進(jìn)行萃取。用100毫升10％的氯化鈉溶液清洗合并的有機(jī)層兩次，用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)直至干燥。剩余物用硅膠進(jìn)行層析(洗脫液己烷∶乙酸乙酯85∶15)，得到目標(biāo)產(chǎn)物9.5克(產(chǎn)率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.21(m，11H)，7.02-6.87(m，6H)，5.04(s，2H)，4.69(m，1H)，4.55(d，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.36(brs，1H)，2.02-1.77(m，4H)。
實(shí)施例5(3R，4R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮的制備將中間產(chǎn)物反1-(4-氟苯基)-3-[3(S)-(4-氟苯基-3-羥基丙基)-4-(4-芐氧基苯基)2-氮雜環(huán)丁酮(5克，1毫摩爾)溶解在85毫升甲醇中，并將溶液脫氣。向溶液中加入甲酸銨(6.31克，10毫摩爾)、10％的鈀/碳(3.6克)和甲酸(0.5毫升)。將反應(yīng)混合物加熱到55℃，并通過TLC監(jiān)控反應(yīng)的完成。反應(yīng)混合物用助濾劑過濾除去“鈀/碳”，并用甲醇清洗。將“鈀/碳”的清洗物加入到主濾液中。將濾液蒸發(fā)到干燥，將剩余物溶解在100毫升二氯甲烷中，并用10％的氯化鈉溶液進(jìn)行清洗。然后將二氯甲烷層在減壓下蒸發(fā)到干燥。將得到的剩余物(3.74克)在室溫下溶解在乙酸乙酯(7.5毫升)中，向其中緩慢加入60毫升叔丁基甲基醚。將所得的懸浮液攪拌1小時(shí)，所得的固體進(jìn)行過濾得到作為叔丁基甲基醚溶劑合物的目標(biāo)化合物。產(chǎn)量1.76克，手性純度(通過HPLC測(cè)量)99.69％。
1HNMR(DMSO)δ9.52(s，1H)，7.36-7.08(m，10H)，6.76-6.74(d，2H)，5.30-5.29(d，1H)，4.77(s，1H)，4.56-4.55(m，1H)，3.08(s，4H)，1.88-1.72(m，4H)，1.11(s，9H)。
將上述溶劑合物溶解在甲醇中，并通過向溶液中加入水得到沉淀。對(duì)固體進(jìn)行過濾和干燥，得到目標(biāo)化合物(1.5克)。
1HNMR(DMSO)δ9.49(s，1H)，7.35-7.07(m，10H)，6.76-6.73(d，2H)，5.28-5.27(d，1H)，4.77(s，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，1.87-1.72(m，4H)。
實(shí)施例6依澤替米貝-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羥基苯基)2-氮雜環(huán)丁酮的制備將上述實(shí)施例5中過濾固體所得的濾液在真空下濃縮。將剩余物溶解在4毫升乙酸乙酯中，向其中加入4毫升正己烷。將混合物攪拌2小時(shí)，所得的晶體通過過濾收集，干燥后得到目標(biāo)化合物(0.8克，產(chǎn)率19.5％)。熔點(diǎn)161.4℃，[α]D-28.7℃(25℃，c＝0.34％，溶劑為甲醇)。
1HNMR(DMSO)δ9.50(s，1H)，7.32-7.07(m，10H)，6.76-6.74(d，2H)，5.27-5.26(d，1H)，4.79(s，1H)，4.50-4.48(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)。
根據(jù)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員一定的修改和等同是顯而易見的，并旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮的反式異構(gòu)體或它的鹽的方法， 通式I其中，R1和R2是相同的或不同的，并代表氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，且R3代表氫、烷基或羥基保護(hù)基團(tuán)，該方法包括將通式II的手性δ內(nèi)酯與通式III的二苯基亞胺在堿存在下反應(yīng)， 通式II其中R1如上所定義， 通式III其中，R2和R3如上所定義。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1和R2代表氟，R3代表氫。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿包括烷基鋰、金屬氫化物、金屬醇鹽和金屬氨化物中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述金屬氨化物包括雙三甲基甲硅烷基氨化鈉、雙三甲基甲硅烷基氨化鉀、雙三甲基甲硅烷基氨化鋰、二異丙基氨化鋰和二環(huán)己基氨化鋰中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在約-80℃至約0℃的溫度下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在約-60℃至約-40℃的溫度下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括下組中的一種或多種烴、氯代烴、醚、偶極非質(zhì)子溶劑、和它們的混合物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述醚包括二丁醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述氯代烴包括二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述烴包括己烷、環(huán)己烷、甲苯和二甲苯中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述偶極非質(zhì)子溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，使用了助溶劑。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述助溶劑包括六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、N，N-二甲基咪唑啉酮(DMI)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)嘧啶烷酮(DMPU)中的一種或多種。
15.一種制備通式II的手性δ內(nèi)酯的方法， 通式II其中，R1是氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，該方法包括將通式IV的手性羥基酸在酸或弱堿鹽存在下進(jìn)行環(huán)化， 通式IV其中，R1如上所定義。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，R1是氟。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述酸包括鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸和甲磺酸中的一種或多種。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述弱堿鹽包括對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓和吡啶氫溴酸中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在約0℃至約60℃的溫度下進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括下組中的一種或多種醚、氯代烴、酯、酮、烴、乙腈、偶極非質(zhì)子溶劑、和它們的混合物。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述氯代烴包括二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或多種。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述烴包括己烷、甲苯和二甲苯中的一種或多種。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述醚包括二乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)中的一種或多種。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述酯包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述酮包括丙酮和甲基異丁基酮中的一種或多種。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述偶極非質(zhì)子溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
28.一種制備通式IV的手性羥基酸的方法， 通式IV其中R1為氫、鹵素或烷氧基基團(tuán)，該方法包括立體選擇性地還原通式VI的苯甲?；∷狨ヒ缘玫酵ㄊ絍的手性羥基酯， 通式VI其中R1如上所定義，且R為烷基基團(tuán)， 通式V其中，R1和R如上所定義；以及水解手性羥基酯以得到通式IV的手性羥基酸。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)包括使用手性還原劑。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)包括在手性催化劑存在下使用還原劑。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述還原劑包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-THF和硼烷-二甲硫醚中的一種或多種。
32.如權(quán)利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述手性還原劑或手性催化劑是手性硼烷。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述手性硼烷包括下組中的一種或多種(-)-β-氯代二異松蒎基硼烷(DIP-Cl)、(S)-BINAP、(S)-BINAL-H和具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物
34.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)在約-40℃至約40℃的溫度下進(jìn)行。
35.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括下組中的一種或多種醚、氯代烴、酯、烴、醇、偶極非質(zhì)子溶劑和它們的混合物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述醚包括二丁醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氫呋喃(THF)中的一種或多種。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述氯代烴包括二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或多種。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述烴包括己烷、甲苯和二甲苯中的一種或多種。
40.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述酯包括乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。
41.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。
42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述偶極非質(zhì)子溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
43.一種藥物組合物，其包括治療有效量的、通過權(quán)利要求1所述的方法得到的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用手性δ內(nèi)酯制備通式(I)的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體的方法。本發(fā)明還涉及制備手性δ內(nèi)酯的方法。本發(fā)明還涉及包括二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的反式異構(gòu)體的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D309/30GK1805926SQ200480016256
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2004年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月5日
發(fā)明者K·K·G·S·卡魯提, P·D·拉瑟德, R·C·阿里揚(yáng), Y·庫馬 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司