專利名稱：苯甲酰胺衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的苯甲酰胺衍生物或其鹽，它們可用作藥劑，特別地說，是辣椒素受體VR1(香草(vanilloid)素受體1)激活抑制劑，本發(fā)明還涉及所述的藥劑。
背景技術(shù)：
辣椒素是辣椒胡椒粉的主要組分，它是一種刺激性的物質(zhì)，通過激活存在于初級傳入感覺神經(jīng)(主要是C纖維)的辣椒素受體VR1而引起疼痛。在[Nature389816-824(1997)]中克隆了VR1，發(fā)現(xiàn)它是具有高的Ca2+滲透性的非選擇性陽離子通道。VR1不僅會被辣椒素激活，還會被熱刺激或酸(質(zhì)子)刺激激活。另外，還顯示ATP和緩激肽之類的炎癥相關(guān)物質(zhì)通過磷脂酶C(PLC)的激活/蛋白激酶C(PKC)和激活，對代謝型受體產(chǎn)生作用，并調(diào)節(jié)VR1的活性。另外，已知在缺少VR1的小鼠中，不僅由辣椒素引起的疼痛反應(yīng)會消失，而且在炎癥部位的痛覺過敏也會減少[Nature 405183-187(2000)]。根據(jù)這些事實，認(rèn)為VR1參與了各種臨床條件下的疼痛。
辣椒素通過激活VR1而引起疼痛，但是已知辣椒素可以對傳入神經(jīng)進行連續(xù)的激活，從而抑制隨后的激活，從而可以對傳入神經(jīng)進行脫敏作用，可以相反地起到鎮(zhèn)痛作用。實際上，用辣椒素乳膏治療注入帶狀皰疹(postherpetic)神經(jīng)痛或糖尿病神經(jīng)性疼痛之類的神經(jīng)性疼痛，以及風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛之類的炎癥疼痛。另外，通過向脊髓損傷等患者的膀胱內(nèi)注射辣椒素或類似的物質(zhì)、reginiferatoxin(RTX)，可以減輕膀胱的功能不良，認(rèn)為其原因是對傳入神經(jīng)的脫敏作用起到了止痛的作用。
不僅VR1激動劑(agonist)所產(chǎn)生的脫敏作用具有止痛作用，而且VR1拮抗劑也具有鎮(zhèn)痛作用。很久以前便已知道VR1拮抗劑抗辣椒堿對動物模型的神經(jīng)性疼痛和炎癥疼痛是有效果的[J.Pharmacol.Exp.Ther.30456-62(2003)]。VR1的內(nèi)源配體尚不清楚，但是已有多種候選物質(zhì)見諸報道。認(rèn)為拮抗劑與這些物質(zhì)競爭，抑制VR1激活，從而產(chǎn)生止痛作用。因此，對VR1激活的抑制不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且預(yù)期還能夠用來預(yù)防或治療VR1與激活相關(guān)的癥狀和疾病。
因此，認(rèn)為對VR1激活具有抑制活性的化合物能夠用于各種疼痛，包括神經(jīng)性疼痛和炎癥疼痛，偏頭痛和群集性頭痛之類的頭痛，搔癢癥，膀胱過動癥和間質(zhì)性膀胱炎膀胱疾病。
近來，對VR1激活具有抑制活性的化合物的研究已經(jīng)有所進展。例如，國際公開第02/08221號(專利文件1)的小冊子描述，可以用以下通式所表示的哌嗪衍生物作為辣椒素受體的受體的配體，治療慢性和急性疼痛、牛皮癬、尿失禁等

式中G、Q、T和W是相同或不同的，各自代表N、CH或CR5，A不存在或代表O、S等，R3和R4各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、氰基等，R5表示氰基、羥基、氨基等，R9表示鹵素原子、氰基、硝基等(化學(xué)式中的符號詳見專利文件1)。
另外，根據(jù)國際公開第03/014064號(專利文件2)的小冊子的描述，可以用如下通式所代表的胺衍生物治療尿失禁、膀胱過動癥、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛等

式中Q表示CH或N，Y表示取代的萘，R6表示氫原子或甲基，R7表示氫原子或甲基，X表示取代的苯、取代的萘等(化學(xué)式中的符號詳見公開出版物)。
另外，根據(jù)國際公開第03/068749號(專利文件3)的小冊子的描述，可用如下通式所表示的酰胺衍生物用作VR1的拮抗劑，用來治療和預(yù)防各種疼痛


式中X和Y表示上表中描述的組合，P表示苯基或雜芳基等，R1和R2各自表示鹵素、烷基、烷氧基、NR4R5等，R3表示烷基、烷氧基、苯基等，R3可以被R2基團取代，q、r和s各自表示0至3，R4和R5各自表示氫原子、烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成雜環(huán)(化學(xué)式中的符號詳見公開出版物)。
在此申請中公開了化合物，在此化合物中P和R3結(jié)合起來是聯(lián)苯基，但是關(guān)于聯(lián)苯基環(huán)包含其它取代基R3的化合物，所有的取代基均為小分子量基團，例如低級烷基、鹵素或取代的烷氧基。
另一方面，已經(jīng)報道了在酰胺氮原子上具有含氮雜環(huán)，例如的喹啉或四氫喹啉的聯(lián)苯基甲酰胺化合物。例如，國際公開第01/21577號(專利文件4)的小冊子和國際公開第03/035624號(專利文件5)的小冊子分別描述了具有基于MCH受體拮抗作用的抗肥胖活性的四氫喹啉衍生物和喹啉衍生物。另外，國際公開第98/41508號(專利文件6)的小冊子和國際公開第97/48683號(專利文件7)的小冊子描述了具有抗驚厥活性的四氫異喹啉衍生物。然而，所有這些化合物都限于在聯(lián)苯基環(huán)上不含取代基或僅有小分子量取代基。另外，既未揭示也未暗示對VR1受體激活的抑制活性。
如上所述，預(yù)期將辣椒素受體VR1激活抑制劑作為各種疼痛的治療劑，這些疼痛包括炎癥疼痛和神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、群集性頭痛、包括膀胱過動癥之類的膀胱疾病等。十分需要開發(fā)一種具有不同于上面已知化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、以及更優(yōu)秀效果的新穎辣椒素受體VR1激活抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
通過對具有辣椒素受體VR1激活抑制活性的化合物的廣泛研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下通式(I)所代表的化合物對VR1激活有極好的抑制活性，式中苯環(huán)通過酰胺鍵連接在D環(huán)(單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，或單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán))上，苯環(huán)直接連接在E環(huán)(單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，或單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán))上，苯環(huán)還通過L(低級亞烷基)連接在A(氨基部分，單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))上。從而，它們完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及下面式(I)所代表的化合物及其鹽，還涉及包含它們作為活性成分的藥劑。
就此而論，本發(fā)明包括這樣的化合物，即其中D所表示的環(huán)狀基團為喹啉或四氫異喹啉之類的含氮二環(huán)雜環(huán)，然而，該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與專利文件3所具體描述的化合物不同，其不同在于苯環(huán)通過L(低級亞烷基)連接在A(氨基部分，單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))上。
一種如下通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物，或其鹽
式中的符號具有如下的含義 或 L低級亞烷基，D環(huán)和E環(huán)它們是相同或不同的，為單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，或包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子5元至12元單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)，G環(huán)包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，R1至R9它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基，-OH、-SH、-O-低級烷基、-O-低級烷基-NH-低級烷基、-O-低級烷基-N(低級烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-O-低級烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-SO2-低級烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-低級烷基、-C(＝O)-低級烷基、-NO2或含氮飽和雜環(huán)，R10氫原子或低級烷基，R11至R15它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低級烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低級烷基、-N(低級烷基)-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-C(＝O)-NH2、-低級亞烷基-C(＝O)-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(＝O)-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-O-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，-C(＝O)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，-低級亞烷基-N(低級烷基)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，或-C(＝O)-NH-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，上述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以被一種或多種鹵素原子、一種或多種低級烷基、-O-低級烷基或-OH取代，這也同樣適用于下文。
根據(jù)上述[1]的化合物，上式(I)中的符號D、E、R1至R9和R11至R15的含義如下D環(huán)和E環(huán)它們是相同或不同的，為苯環(huán)、萘環(huán)或包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的5元至12元單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)，R1至R9它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-SH、-O-低級烷基、-O-低級烷基-NH-低級烷基、-O-低級烷基-N(低級烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、或-NH-C(＝O)-低級烷基，R11至R15它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低級烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低級烷基、-N(低級烷基)-SO2-低級烷基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)、-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-C(＝O)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-N(低級烷基)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，或-C(＝O)-NH-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))。
以下[3]的化合物是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，以下[4]至[9]的化合物是更優(yōu)選的實施方式，以下[10]的化合物是特別優(yōu)選的實施方式。
根據(jù)上述[1]的化合物，上式(I)中E所表示的環(huán)為苯或噻吩環(huán)，更佳的是苯環(huán)。
根據(jù)上述[3]的化合物，其中A所表示的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 [4a]更佳的是，根據(jù)上面[4]的化合物，上式(I)中G所表示的環(huán)為含氮飽和雜環(huán)，更佳的是選自四氫吡啶、四氫喹啉、四氫異喹啉、哌啶、吡咯烷、嗎啉、azepane和1，4-oxazepane的環(huán)，環(huán)氮原子與L相連。
更佳的是，根據(jù)上面[4]的化合物，上式(I)中G所表示的環(huán)為選自嗎啉、哌啶和吡咯烷的環(huán)，環(huán)氮原子與L相連。
更佳的是，根據(jù)上面[4]的化合物，上式(I)中D所表示的環(huán)選自苯并噻唑、喹啉、異喹啉、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、二氫喹啉和二氫異喹啉。
更佳的是，根據(jù)上面[4]的化合物，尤佳的是根據(jù)上面[4a]的化合物，更佳的是根據(jù)上面[4b]的化合物，上式(I)中D所表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起形成選自下式的基團 式中符號的含義如下R6a和R6b它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
或者，根據(jù)上面[4]的化合物，尤佳的是根據(jù)上面[4a]的化合物，更佳的是根據(jù)上面[4b]的化合物，上式(I)中D所表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起形成選自下式的基團
式中符號的含義如下R6c和R6d它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
根據(jù)上面[4]的化合物，其中R13至R15所表示的至少一個基團為鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-NH2、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-NH-C(＝O)-低級烷基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、或-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，其余的基團為氫原子。更佳的是，根據(jù)上面[4]的化合物，其中R13至R15所表示的至少一個符號為低級烷基、-O-低級烷基、-N(低級烷基)2、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))或-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，其它的為氫原子。
根據(jù)上面[3]的化合物，其中上式(I)中A表示的基團具有以下化學(xué)式 式中符號的含義如下R11a和R12a它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-SO2-低級烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-低級烷基、-CN、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低級烷基、-N(低級烷基)-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-C(＝O)-NH2、-低級亞烷基-C(＝O)-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(＝O)-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-O-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-C(＝O)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-N(低級烷基)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))或-C(＝O)-NH-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，上述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可被一種或多種鹵素原子、一種或多種低級烷基、-O-低級烷基或-OH取代。
根據(jù)上面[5]的化合物，其中R11a為低級烷基，R12a選自以下基團-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))和-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))。
更佳的是，根據(jù)上面[5]的化合物，上式(I)中D所表示的環(huán)選自苯并噻唑、喹啉、異喹啉、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、二氫喹啉和二氫異喹啉。
更佳的是，根據(jù)上面[5]的化合物，更佳的是根據(jù)上面[5a]的化合物，其中上式(I)中的D所表示的環(huán)與其上的R6至R9所表示基團的一起形成選自下式的基團 式中符號的含義如下R6a和R6b它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
或者，根據(jù)上面[5]的化合物，更佳的是根據(jù)上面[5b]的化合物，其中上式(I)中的D所表示的環(huán)與其上的R6至R9所表示的基團一起形成選自下式的基團
式中符號的含義如下R6c和R6d它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
根據(jù)上面[1]的化合物，其中R1至R5是相同或不同的，各自為氫原子、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷基、-N(低級烷基)2或-O-低級烷基。
根據(jù)上面[1]的化合物，其中R6至R9是相同或不同的，各自為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、＝O、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-CN、-C(＝O)-NH2、-NH-SO2-低級烷基、-SO2-NH2、-C(＝O)-低級烷基、-NO2或含氮飽和雜環(huán)，更佳的是氫原子、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷基、-OH、＝O、-N(低級烷基)2或-SO2-NH2。尤佳的是，根據(jù)上面[1]的化合物，其中R6至R8是相同或不同的，各自為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R9為＝O。
根據(jù)上面[1]的化合物，其中上式(I)中的R10為氫原子。
根據(jù)上面[1]的化合物，其中L所表示的基團為亞甲基或亞乙基，更佳的是亞甲基。
根據(jù)上面[1]的化合物或其鹽，其中上式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物是至少一種選自以下物質(zhì)的化合物N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-{[環(huán)己基(異丙基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(3-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺、2-{[乙基(四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[異丁基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N，N-di乙基-4-[(4-{[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基]羰基}聯(lián)苯基-2-基)甲基]嗎啉-3-甲酰胺和2-[(4-甲基-1，3′-二哌啶-1′-基)甲基]-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺。
另外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含上式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體。較佳的是，它是前文所述的藥物組合物，該藥物組合物是VR1激活抑制劑，更佳的是它是前文所述的藥物組合物，該組合物是疼痛的預(yù)防劑或治療劑。
另外，其它實施方式包括根據(jù)[1]至[10]的通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽，用于制造疼痛預(yù)防劑或治療劑的應(yīng)用，還包括用來預(yù)防或治療疼痛的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)[1]至[10]的通式所表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽。
接下來對本發(fā)明進行詳細(xì)描述。
在本文中，″辣椒素受體VR1激活抑制劑″是以下化合物的總稱與VR1受體結(jié)合、通過與內(nèi)源配體競爭而抑制VR1激活的化合物(VR1拮抗劑)，和對具有受體的神經(jīng)進行脫敏化、通過連續(xù)地激活VR1受體而抑制其隨后的激活的化合物(VR1激動劑)。優(yōu)選的″VR1激活抑制劑″是VR1拮抗劑。
在本文通式的定義中，除非另外說明，術(shù)語″低級″表示包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。因此，″低級烷基″較佳的是具有1-5個碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和1，2-二甲基丙基。優(yōu)選的″低級亞烷基″為亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基之類的直鏈亞烷基，以及甲基亞甲基之類的支鏈亞烷基。特別優(yōu)選亞甲基和亞乙基。
″鹵素原子″包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特別地說，優(yōu)選氟原子和氯原子?！妍u代低級烷基″表示上述低級烷基被1-3個鹵素取代的基團，其中鹵素是相同或不同的。特別優(yōu)選三氟甲基。
所述″單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)″是例如苯、萘、3元至8元的環(huán)烷基環(huán)，4元至8元的環(huán)烯基環(huán)，以及飽和烴環(huán)-稠合的芳基環(huán)，其中環(huán)烷基環(huán)或環(huán)烯基環(huán)與苯稠合。優(yōu)選的是苯、萘、1，2-二氫化茚和四氫萘。
″芳基″是包含6-14個碳原子的芳基，更優(yōu)選苯基或萘基。
″環(huán)烷基″較佳的是具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，它可具有一個或多個橋，更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。
″含氮飽和雜環(huán)″是5元至8元飽和的或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含一個N原子，還可包含一個選自N、S和O的雜原子，優(yōu)選吡咯烷、哌啶、哌嗪、azepane、diazepane、嗎啉、硫嗎啉和四氫吡啶環(huán)。
″包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的5元至12元單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)″是包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的5元至6元單環(huán)雜芳環(huán)和所述單環(huán)雜芳環(huán)與苯環(huán)或5元至6元單環(huán)雜芳環(huán)稠合的二環(huán)雜芳基。這些環(huán)可以是部分飽和的。另外，如果環(huán)原子中包括N原子或S原子時，原子可形成氧化物或二氧化物。優(yōu)選的5元至6元單環(huán)雜芳環(huán)為吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、異噻唑、吡唑、異噁唑(isozazole)、噻二唑、三唑和四唑環(huán)。優(yōu)選的二環(huán)雜環(huán)為苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、喹啉、異喹啉、亞萘(naphthylidine)，喹喔啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、肉啉、吲哚、吲唑、咪唑并吡啶、苯并噻吩、苯并噻吩-1，1-二氧化物、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫-1，3-苯并噁唑、二氫-1，3-苯并噻唑，1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯、苯并氮雜、苯并二氮雜、苯并噁嗪、四氫苯并噁唑氮雜、四氫苯并氮雜、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫萘并吡啶、四氫喹喔啉、苯并二氫吡喃、二氫苯并二噁英、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪、二氫苯并噻唑、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、異苯并二氫吡喃、二氫吲哚和蝶啶環(huán)。更優(yōu)選吡啶、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、異喹啉、二氫喹啉、二氫異喹啉、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、苯并噻吩、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪和二氫-1，3-苯并噁唑環(huán)。
″包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)″除了上述的單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)以外，還是4元至8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，以及將其與環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、或飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)稠合形成的二環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的是飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、奎寧環(huán)、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉1，1-二氧化物、azepane、azocane、1，4-ozazepane、吖丁啶、1，2，3，6-四氫吡啶和咪唑啉；以及飽和或部分不飽和二環(huán)雜環(huán)，例如十氫喹啉和十氫異喹啉。更優(yōu)選含氮飽和雜環(huán)，尤其優(yōu)選吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉環(huán)。
當(dāng)取代基為下式所述的R7a或R8a時，取代基可連接在左環(huán)和右環(huán)中任一個環(huán)的碳原子上。
另外，本發(fā)明的化合物中，根據(jù)取代基的種類，存在幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這種異構(gòu)體和分離的異構(gòu)體的混合物。
在一些情況下，本發(fā)明的化合物形成酸加成鹽(acid addition salts)。通式，在一些情況下它們與堿形成鹽。具體來說，這些鹽包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸之類的無機酸形成的加成鹽；或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸之類的有機酸形成的加合鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣和鋁之類的無機堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸和鳥氨酸之類的有機堿形成的鹽；銨鹽；等。
另外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的水合物、藥學(xué)上可接受的各種溶劑合物、具有晶體多晶型的化合物等本發(fā)明的化合物還包括所謂的藥物前體，該藥物前體在活體內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為以上通式(I)所表示的化合物或其鹽。在以下文獻(xiàn)中描述了形成本發(fā)明化合物的藥物前體的基團Prog.Med.52157-2161(1985)和Hirokawa Shoten所發(fā)表的″Iyakuhinn no Kaihatsu(Development of Medicines)1990，Vol.7，Bunshi Sekkei(Molecular Design)，pp.163-198。
(制備方法)以下描述本發(fā)明化合物的代表性制備方法。
關(guān)于這一點，在以下的制備方法中，根據(jù)官能團的種類，有時在原料或中間體階段將官能團替換為合適的保護基，即容易轉(zhuǎn)化為官能團的基團，在技術(shù)上是有效的。然后，當(dāng)需要時可除去保護基，制得所需的化合物。這些官能團可以是例如氨基、羥基、羧基等。這些保護基為例如《有機合成中的保護基》(Protective Group in Organic Synthesis)第三版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHN WILLY & SONS，INC出版)中所述的、根據(jù)反應(yīng)條件適用的保護基。所述參考文獻(xiàn)中所述的方法也使用于引入和除去這些保護基。
(制備方法1) 制備方法1是通過化合物(II)和化合物(III)的羧酸與胺的縮合反應(yīng)合成化合物(I)的反應(yīng)。
本反應(yīng)還根據(jù)常規(guī)方法，在縮合劑的存在下，用等摩爾量的化合物(II)和胺衍生物(III)、或其中之一過量的條件下進行反應(yīng)。適用的縮合劑可以為N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二亞胺、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓的六氟合磷酸鹽(O-benzotriazol-1-yl-N，N，N′，N′-uronium hexaflurophosphate)(HBTU)，羰基二咪唑、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰化二乙基膦酰等。所用縮合劑的摩爾量與羧酸相等，或者大于羧酸?？墒褂萌缦碌牟粎⑴c反應(yīng)的溶劑作為溶劑N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、四氫呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亞砜、或其混合溶劑，根據(jù)所用的方法適當(dāng)?shù)剡x擇溶劑。另外，根據(jù)所用的方法，有一種情況下該反應(yīng)容易在N-甲基嗎啉、三乙胺、三甲胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶之類的堿的存在下、或者使用堿作為溶劑的條件下進行。根據(jù)?；磻?yīng)的種類，通常上述反應(yīng)在冷卻條件下至在室溫的條件下進行，但是有時該反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度下進行。
另外，也可通過向活性衍生物中引入羧酸，然后使所得的產(chǎn)物與胺縮合的方法制備化合物(I)。在此情況下，使用等摩爾量的化合物(II)和胺衍生物(III)、或在其中之一過量的條件下進行反應(yīng)。所述羧酸的活性衍生物可為酸與對硝基苯酚之類的酚類化合物反應(yīng)制得的活性酯，或1-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑之類的N-羥基胺化合物，單烷基碳酸酯，通過其與有機酸反應(yīng)制得的混合酐，通過其與二苯基磷酰氯和N-甲基嗎啉反應(yīng)制得的磷酸鹽型混合酐，通過使酯依次與肼和亞硝酸烷基酯反應(yīng)制得的酰基疊氮，?；然蝓；逯惖孽；u，以及對稱酸酐。該反應(yīng)中所用活化劑的摩爾量與化合物(II)相等，或相對該化合物過量。在此情況下的反應(yīng)條件也與使用縮合劑情況下的條件相同。
另外，除了上述的反應(yīng)以外，也可采用任意能夠形成酰胺鍵的反應(yīng)。
(制備方法2) 式中X表示-Cl、-Br、-I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基之類的離去基團，這也同樣適用于下文。
制備方法2是使用化合物(IV)和胺化合物A-H的親核取代反應(yīng)合成化合物(I)的反應(yīng)。
該反應(yīng)使用等摩爾量的化合物(IV)和A-H、或者在其中之一過量的條件下，在冰冷卻至升高的溫度下，使用制備方法1所述的溶劑作為溶劑，通過加入堿(較佳碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、叔丁醇鉀、三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鈉)進行反應(yīng)。
在本發(fā)明的化合物(I)具有各種側(cè)鏈和官能團的情況下，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的反應(yīng)、或其修改的方法，用本發(fā)明化合物或其制備中間體，很容易地制備上述這些化合物。例如，對制備方法1制得的化合物(I)中R1至R9中的任意基團進行轉(zhuǎn)化，或者通過重新引入取代基來進行轉(zhuǎn)化。例如，可采用如下反應(yīng)。
通式(I)中任意的R1至R9取代基為-SO2-NH2或CO-NH2的化合物，可以使用相應(yīng)的R1至R9為-SO3H或CO2H的化合物制得。進行該反應(yīng)時，在與第一制備反應(yīng)相同的條件下，使R1至R9的-SO3H或CO2H與氨進行縮合。
另外，分子中通式(I)的D環(huán)為飽和環(huán)、通式(I)中R1至R9的任意取代基為-OH的化合物，可以通過用于還原反應(yīng)的常規(guī)方法，用存在的取代基為羰基的化合物制得。例如，可根據(jù)tetrahedron，35，567-607(1979)所述的方法進行該反應(yīng)。
另外，使D環(huán)或E環(huán)為雜環(huán)、環(huán)中的雜原子被氧化為氧化物的化合物，可通過用于氧化反應(yīng)的常規(guī)方法，對雜原子進行氧化從而制得?？梢愿鶕?jù)J.Hetrocycl.Chem.19，237-240，(1982)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1949-1955，(1984)所述的方法進行反應(yīng)。
(原料的制備方法)接下來將描述制備方法1和制備方法2所述的原料的代表性的制備方法。
(1)起始化合物(II)第1步至第11步說明了合成制備方法1中的原料(II)的制備步驟。
式中U和Q的任一種是-Br、-Cl、-I或-O-SO2-CF3，另一種表示-B(OH)2或-B(O-低級烷基)2，P1表示羧基的保護基，例如甲基、乙基、芐基或叔丁基，X1表示-Cl、-Br或-I，這同樣適用于下文。
首先，第一步是通過化合物(V)和化合物(VI)的交聯(lián)反應(yīng)制備化合物(VII)的步驟。根據(jù)Synth.Commun.，11，513-519(1981)，Synlett 2000，No.6，829-831和Chem.lett.，1989，1405-1408中所述的方法進行反應(yīng)。
第二步是用鹵化劑對化合物(VII)進行處理，從而制備(VIII)的步驟。反應(yīng)在室溫至加熱回流的溫度下進行，用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、溴、硫酰氯或溴化銅作為鹵化劑，反應(yīng)在四氯化碳、氯仿或苯之類的溶劑中進行，反應(yīng)時加入過氧化苯甲酰、2，2′-偶氮二異丁腈、叔丁基過氧化氫或四(三苯基膦)鈀，或者如果需要，還要用光線照射。
第三步是通過除去化合物(VIII)的保護基P1，同時使X1基團水解，從而制備化合物(IXa)的步驟。該反應(yīng)可通過用于鹵化物堿性水解的常規(guī)方法進行。然而，在保護基未被堿的水解脫保護的情況下，在對化合物(VIII)的X1基團進行水解之后，可通過鹽酸或三氟乙酸之類的酸進行水解、或者通過例如催化氫化的還原反應(yīng)來進行脫保護反應(yīng)。可使用前述″Protective Groups in Organic Synthesis″中所述的反應(yīng)條件。
第四步是通過對化合物(VIII)的氧化制備化合物(X)的步驟。該反應(yīng)使用如下氧化劑例如J.Am.Chem.Soc.，71，1767-1769(1949)所述的N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲胺-N-氧化物、2-硝基丙烷的鈉鹽，或硝酸銀，反應(yīng)在乙腈或乙醇之類的溶劑內(nèi)進行，反應(yīng)在冰冷卻至回流的條件下進行。
第五步是由化合物(X)制備化合物(XI)的步驟。通常在-78℃至升高溫度的條件下，在正丁基鋰、仲丁基鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀之類的堿的存在下，在四氫呋喃、二乙基醚或環(huán)戊基甲基醚之類的溶劑中，用氯化(甲氧基甲基)三苯基膦、溴化(甲氧基甲基)三苯基膦等作為反應(yīng)劑進行反應(yīng)。
第六步是通過還原性氨化反應(yīng)使化合物(XI)與A-H縮合，制備化合物(XIIa)的步驟。進行該反應(yīng)時使用三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等作為還原劑，需要的話，反應(yīng)時加入有機酸(較佳的是乙酸、甲酸或?qū)妆交撬?、金屬鹽之類的路易斯酸(較佳的是四異丙氧基鈦)。該反應(yīng)在冰冷卻至升高的溫度下進行，使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃之類的溶劑。
第七步和第八步是分別對化合物(X)和(XI)的甲酰基進行還原，從而制備化合物(XIIIa)和(XIIIb)的步驟。可根據(jù)Tetrahedron，35，567-607(1979)所述的方法進行反應(yīng)。
第九步是通過對化合物(XIIIb)的羥基進行鹵化、或通過將其轉(zhuǎn)化為磺酸酯，從而制備化合物(XIVa)的步驟。進行鹵化反應(yīng)時使用?；u(較佳的是亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷或三溴化磷等)或使用三苯膦和四氯化碳、三苯膦和四溴化碳等。通過在堿(較佳的是三乙胺、吡啶或碳酸鉀)的存在下，用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ葘衔?XIIIb)的羥基進行處理，使其轉(zhuǎn)化為磺酸酯。該反應(yīng)在冰冷卻至加熱回流的條件下進行，使用二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二噁烷或己烷作為溶劑。另外，通過用碘化鈉、碘化鉀等對制得的氯化物、溴化物或磺酸酯進行處理，也可制得碘化物。在此情況下，以丙酮、2-丁酮、乙醇等作為溶劑。
通過對化合物(XIIIa)施加與第九步相同的反應(yīng)條件，可以對化合物(XIIIa)的羥基進行鹵化，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為磺酸酯。
第十步是通過化合物(VIV)與A-H的反應(yīng)，制備化合物(XII)的步驟。該反應(yīng)的反應(yīng)條件與制備方法2的條件相同。
第十一步是通過除去化合物(XII)的保護基P1制備化合物(II)的步驟?？蓛?yōu)選地采用上述″Protective Groups in Organic Synthesis″所述的方法來進行脫保護反應(yīng)。
(2)起始化合物(IV)
第十二步至第十五步顯示了如何在方法2中制備化合物(IV)。
首先，可以通過依次進行第十二和第十五步來制備化合物(IV)。該反應(yīng)可如下進行通過與制備方法1相同的方法對化合物(IX)和化合物(III)進行縮合，然后如第九步一樣，對所得化合物(XV)的羥基進行鹵化或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為磺酸酯。
另外，可通過第十三步和第十四步制備式(IV)的化合物(其中X限制為X1)，即化合物(IVa)。也即是說，在第九步的鹵化反應(yīng)條件下對化合物(IX)進行處理，同時進行羥基鹵化和羧基轉(zhuǎn)化為酰基鹵，可以使制得的?；u(XVI)與獨立制備的胺衍生物(III)進行反應(yīng)，從而形成酰胺鍵。該反應(yīng)在堿(吡啶、三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉)的存在下，在二氯乙烷、二氯甲烷等中進行，根據(jù)?；磻?yīng)的種類，反應(yīng)在冷卻下至室溫下、但是在升高的溫度下進行。
另外，可以在與制備方法1相同的條件下，除去化合物(XIV)的保護基P1，然后使制得的羧酸與胺化合物(III)進行縮合，從而制得化合物(IV)。
可以通過萃取、沉淀、分級色譜、分級結(jié)晶和重結(jié)晶之類的常規(guī)化學(xué)操作，對這樣制得的本發(fā)明化合物進行分離和提純，得到游離化合物或化合物的鹽?？梢詫τ坞x化合物進行處理，形成普通的鹽，從而制得該化合物的鹽。
另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有不對稱碳的情況下，具有光學(xué)異構(gòu)體。這些光學(xué)異構(gòu)體可通過以下方法制得，用旋光的酸或堿將它們制成非對映的鹽，然后分級結(jié)晶，用柱色譜法之類的常規(guī)方法進行旋光拆開；或使用旋光原料進行合成。
本發(fā)明的最佳實施方式(實施例)接下來結(jié)合實施例對制備本發(fā)明化合物的方法進行解釋。關(guān)于這一點，用來制備原料的方法被稱為參比例(Reference Example)。
參比例1將55.9克碳酸鈉和38.6克苯基硼酸懸浮在150毫升水中。將溶于400毫升甲苯的51.4克4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯加入其中，然后加入4.0克四(三苯基膦)鈀，然后加熱回流兩小時。反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，用硅藻土進行過濾，用甲苯萃取有機層。用無水硫酸鎂對有機層進行干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行純化，制得50.4克無色油狀的2-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
參比例2將10克2-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸酯溶解于130毫升四氯化碳，將整個溶液加熱至90℃，然后向其中加入1.0克NBS和136毫克2，2’-偶氮二異丁腈。對反應(yīng)溶液進行加熱回流，向其中加入6.78克NBS，然后對整個反應(yīng)體系加熱回流一個半小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過濾除去沉淀，向濾液中加入水，用四氯化碳萃取有機層。用無水硫酸鎂對所得的有機層進行干燥，蒸發(fā)除去溶劑，從而制得13.6克2-(溴乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯白色固體。
參比例3將13.6克2-(溴乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯溶解于50毫升DMF中，然后向懸浮液中加入50毫升DMF、6.2毫升哌啶和9.2克碳酸鉀，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯對整個反應(yīng)體系進行萃取，用無水硫酸鎂對所得的有機層進行干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)對制得的殘余物進行提純，制得12.6克淺黃色油狀的2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
參比例4至16下表所示的參比例4至16的化合物是通過與參比例3相同的方法制得的。
參比例17將11克2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯溶解于150毫升乙醇中，然后在冰冷卻下向其中加入51毫升1M的氫氧化鈉水溶液，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌10小時。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中加入51毫升1M的鹽酸水溶液，然后蒸發(fā)除去溶劑，制得12.6克淺粉紅色固體，該固體是2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸和1.5當(dāng)量的氯化鈉的混合物。
參比例18至40下表所示的參比例18至30的化合物是通過與參比例17相同的方法制得的。
下表所示的參比例31至35的化合物，是通過與參比例3相同的方法制得的。
下表所示的參比例36至40的化合物，是通過與參比例17相同的方法制得的。
參比例41將9.3克2-(溴甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯溶解于100毫升乙腈，并在室溫下向其中加入7.0克N-甲基嗎啉-N-氧化物，然后攪拌4小時。向反應(yīng)溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂對所得的有機層進行干燥。蒸發(fā)除去溶劑，然后用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得4.94克2-甲酰基聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯白色固體。
參比例42將包含17.1克氯化(甲氧基甲基)三苯基膦的150毫升四氫呋喃的懸浮液冷卻至-78℃，并向該懸浮液中滴加1.59M的正丁基鋰己烷溶液，然后攪拌30分鐘。另外，將反應(yīng)溶液升溫至-40℃，然后攪拌10分鐘，然后再次將其冷卻至-78℃，在20分鐘的時間內(nèi)向其中滴加溶于20毫升四氫呋喃的4.2克2-甲?；?lián)苯基-4-羧酸乙酯。用12小時的時間使反應(yīng)溶液由-50℃升溫至10℃，然后在室溫攪拌4小時。蒸發(fā)除去反應(yīng)溶液，向殘余物加入乙酸乙酯和水，然后分離有機層。用無水硫酸鎂對有機層進行干燥，蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行純化，制得1.66克無色油狀物。將該物質(zhì)溶解于50毫升1，2-二氯乙烷，在室溫下向其中加入25毫升甲酸，然后攪拌51小時。向反應(yīng)溶液中加入水和乙酸乙酯，然后進行分離操作，用無水硫酸鎂對所得的有機層進行干燥。蒸發(fā)除去溶劑，然后用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對殘余物進行純化，制得1.06克2-(2-氧代乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯白色固體。
參比例43將1.06克2-(2-氧代乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯溶解于20毫升1，2-二氯乙烷，然后向其中加入3.95毫升哌啶、589微升乙酸和1.09克三乙酰氧基硼氫化鈉，然后攪拌3小時。向反應(yīng)溶液加入水和氯仿，分離有機層，并用無水硫酸鎂對有機層進行干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)對制得的殘余物進行純化，制得1.3克油狀的2-(哌啶-1-基乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
參比例44.
以2-(哌啶-1-基乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯為原料，通過與參比例17相同的方法制備下表所示的參比例44的化合物。
參比例45至56.
通過與參比例1相同的方法，制備下表所示參比例45的化合物。
通過與參比例2相同的方法，制備下表所示參比例46的化合物。
通過與參比例3相同的方法，制備下表所示參比例47-50的化合物。
通過與參比例17相同的方法，制備下表所示參比例51-56的化合物。
參比例57將14.71克2-(羥甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸酯加入160毫升1，2-二氯乙烷，向其中加入0.5毫升DMF和11.75毫升亞硫酰氯。反應(yīng)溶液在加熱回流下攪拌1小時，然后在室溫下加入8毫升亞硫酰氯，所得反應(yīng)物在加熱回流下攪拌3小時。將反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，向殘余物加入200毫升1，2-二氯乙烷。在冰冷卻條件下，向其中加入8.07克1，3-苯并噻唑-5-胺和17.4毫升吡啶，然后在室溫下攪拌。減壓蒸發(fā)除去The反應(yīng)溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得11.23克黃色泡沫狀N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺。
參比例58將2.5克6-硝基二氫吲哚溶解于50毫升二氯甲烷，然后向其中加入6.37毫升三乙胺。在冰冷卻條件下，滴加3.51克甲磺酰氯，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時，然后向其中加入冰水，然后攪拌1小時。減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，向殘余物加入1M鹽酸水溶液，過濾除去沉淀，制得3.52克1-甲磺?；?6-硝基二氫吲哚棕色固體。
參比例59將500毫克6-硝基-2H-苯并噻嗪-3(4H)-酮溶解于11.5毫升DMF，然后在冰冷卻條件下，向其中加入114毫克純度為55％的氫化鈉，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液加入444微升甲基碘，然后整個反應(yīng)體系在室溫攪拌2小時。在冰冷卻條件下向反應(yīng)溶液加入2毫升甲醇，然后在室溫攪拌10分鐘。然后加入水，用乙酸乙酯萃取有機層。用無水硫酸鈉對有機層進行干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿)對制得的殘余物進行純化，制得308毫克4-甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮。
參比例60和61通過與參比例59相同的方法，制備下表所示參比例60和61的化合物。
參比例62將160毫克2-氯-5-硝基-1，3-苯并噻唑溶解于7.4毫升四氫呋喃，然后向其中加入1.86毫升1M的二甲胺四氫呋喃溶液，然后攪拌16.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取有機層。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得173毫克N，N-二甲基-5-硝基-1，3-苯并噻唑-2-胺黃色固體。
參比例63將2.0克2，3-二氯吡啶溶解于13.5毫升2M的二甲胺四氫呋喃溶液，然后在密封管內(nèi)、100℃攪拌6小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，向其中加入碳酸氫鈉飽和溶液，用乙酸乙酯進行萃取。用硫酸鈉干燥有機層，對其進行過濾，對濾液進行減壓濃縮，制得693毫克黃色油狀物。然后將693毫克制得的油狀物溶于5毫升濃硫酸，然后緩慢加入1.2克發(fā)煙硝酸與0.7毫升濃硫酸的混合溶液。在冰冷卻條件下攪拌30分鐘，然后向反應(yīng)溶液中加入冷水，然后向其中加入碳酸鈉，直至溶液變?yōu)閴A性。加入乙酸乙酯萃取有機層，用硫酸鈉干燥，然后過濾，在減壓條件下對濾液進行濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得347毫克3-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺黃色固體。
參比例64將1.4克1-甲基-6-硝基-1H-吲哚溶解于20毫升叔丁醇，然后將3.5克N-溴琥珀酰亞胺分成四份加入其中。在室溫攪拌4小時，然后在減壓條件下對反應(yīng)溶液進行濃縮。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得2.44克3，3-二溴-1-甲基-6-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮黃色固體。
參比例65在氬氣氣氛下，向2.00克1-甲磺酰基-6-硝基二氫吲哚以及100毫升乙醇和100毫升四氫呋喃的混合溶劑中加入300毫克10％鈀碳，然后在氫氣氣氛下、室溫攪拌3小時。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，在減壓條件下除去濾液中的有機溶劑。向殘余物加入200毫升甲醇、乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶液。在氬氣氣氛下，加入1克10％鈀碳，整個反應(yīng)體系在氫氣氣氛下室溫攪拌3小時。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，在減壓條件下除去濾液中的有機溶劑，制得1.66克1-甲磺酰基-6-氨基二氫吲哚淺黃色固體。
參比例66至71通過與參比例65相同的方法，制備下表所示的參比例66至71的化合物。
參比例72將3.2克4-甲?；?3-硝基苯甲酸乙酯溶解于70毫升甲苯，然后向其中加入5.75克三苯基正膦亞烯基乙酸(triphenylphosphoranylideneacetate)甲酯。然后在回流條件下攪拌6小時。冷卻后反應(yīng)溶液在減壓條件下濃縮，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得3.63克4-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸乙酯白色固體。
參比例73在氬氣氣氛下，向1.8克4-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸乙酯、32毫升乙醇和32毫升四氫呋喃的混合物中加入640毫克10％鈀碳，然后在氫氣氣氛下室溫攪拌2小時。用硅藻土過濾反應(yīng)溶液，在減壓條件下除去濾液中的有機溶劑。向殘余物加入50毫升甲醇和2滴濃鹽酸，然后在60℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后在減壓條件下對反應(yīng)溶液進行濃縮，向殘余物加入水和氯仿，然后進行分析操作。用無水硫酸鈉干燥有機層，并蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯)對制得的殘余物進行提純，制得1.16克2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧酸乙酯白色固體。
參比例74將200毫克1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧酸懸浮于10毫升甲苯，然后向其中加入268毫克疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、722毫克叔丁醇和0.135毫升三乙胺，然后在加熱回流下攪拌14小時。冷卻之后，在減壓條件下對反應(yīng)溶液進行濃縮，向殘余物加入水，用乙酸乙酯萃取有機層。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物加入5毫升4M鹽酸的乙酸乙酯溶液(ethyl acetatesolution of hydrochloric acid)，然后在室溫攪拌7小時。然后在減壓條件下對反應(yīng)溶液進行濃縮。向殘余物加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用氯仿萃取有機層。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)對制得的殘余物進行提純，制得80毫克7-氨基-1-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮白色固體。
參比例75在60℃對329毫克3-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-2-基胺、489毫克鐵粉和9毫升乙酸的懸浮液攪拌2小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，向其中加入乙醇，用硅藻土過濾溶液。在減壓條件下濃縮濾液，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液。向分離得到的有機層加入1M的氫氧化鈉水溶液，然后進行分離。用無水硫酸鈉干燥所得的有機層，并進行過濾，然后在減壓條件下對所得的濾液進行濃縮。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇)對殘余物進行提純，制得193毫克3-氯-2-甲基氨基-5-氨基吡啶棕色油狀物。
參比例76至124
通過與參比例1相同的方法，制備下表所示參比例76的化合物。
通過與參比例2相同的方法，制備下表所示參比例77的化合物。
通過與參比例3相同的方法，制備下表所示參比例78-80的化合物。
通過與參比例17相同的方法，制備下表所示參比例81-83的化合物。
通過與參比例1相同的方法，制備下表所示參比例84-89的化合物。
通過與參比例2相同的方法，制備下表所示參比例90-95的化合物。
通過與參比例3相同的方法，制備下表所示參比例96-124的化合物。
參比例125將2，4-二硝基苯甲醛溶解于二噁烷中，室溫下向其中加入水、丙烯酸甲酯和三亞乙基二胺，然后對整個反應(yīng)體系進行攪拌，制得2-[(2，4-二硝基苯基)(羥基)甲基]丙烯酸甲酯。
參比例126至162通過與參比例17相同的方法，制備下表所示參比例126至162的化合物。
參比例163用氫氧化鈉對N-(8-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2，2，2-三氟乙酰胺進行水解，制得6-氨基-8-氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
參比例164至166通過與參比例41相同的方法，制備下表所示參比例164的化合物。
通過與參比例42相同的方法，制備下表所示參比例165的化合物。
通過與參比例43相同的方法，制備下表所示參比例166的化合物。
參比例167在乙酸的存在下，用三乙酰氧基硼氫化鈉處理2-[(乙基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯和四氫-4H-吡喃-4-酮，制得2-{[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
參比例168至189通過與參比例167相同的方法，制備下表所示參比例168-170的化合物。
通過與參比例57相同的方法，制備下表所示參比例171的化合物。
通過與參比例58相同的方法，制備下表所示參比例172的化合物。
通過與參比例59相同的方法，制備下表所示參比例173-175的化合物。
用與參比例59相同的方法進行N-烷基化，然后通過與參比例17相同的方法對酯基進行水解，制得了下表所示參比例176至177的化合物。
通過與參比例63相同的方法，制備下表所示參比例178-179的化合物。
參比例180在密封管內(nèi)用二甲胺對2，6-二氯-5-氟煙酸甲酯進行處理，制得2-氯-6-(二甲基氨基)-5-氟煙酸甲酯，然后2-氯-6-(二甲基氨基)-5-氟煙酸甲酯在鈀碳的存在下、在氫氣氣氛下再進行反應(yīng)，制得6-(二甲基氨基)-5-氟煙酸甲酯。
參比例181至182通過與參比例65相同的方法，制備下表所示參比例181-182的化合物。
參比例183在氫氣氣氛下，在乙醇中用鈀碳對(2S)-2-(2，4-二硝基苯氧基)丙酸乙酯進行還原，制得(2S)-6-氨基-2-甲基-2H-1，4-苯并噁啶-3(4H)-酮。
參比例184至186通過與參比例183相同的方法，制備下表所示參比例184的化合物。
通過與參比例72相同的方法，制備下表所示參比例185-186的化合物。
參比例187將鈀碳加入[2，4-二硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙二酸二芐基酯的乙醇溶液中，在在氫氣氣氛下進行反應(yīng)，制得6-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
參比例188通過與參比例188相同的方法，制備下表所示參比例189的化合物。
參比例189在1，4-二噁烷中用鹽酸對3-氨基-4-(1-羥基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯進行處理，制得3-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-羧酸甲酯。
參比例190將4-[(1E)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和鈀碳加入乙醇，并在氫氣氣氛下對整個反應(yīng)體系進行攪拌，制得3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯。
參比例191至198通過與參比例74相同的方法，制備下表所示參比例191-198的化合物。
參比例199在鈀碳存在下、氫氣氣氛下、使2-[(2，4-二硝基苯基)(羥基)甲基]丙烯酸甲酯在乙醇中進行反應(yīng)，制得7-氨基-3-甲基-喹啉-2(1H)-酮。
參比例200將4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-羧酸和二乙胺溶解于DMF，在室溫下向其中加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，對整個反應(yīng)體系進行攪拌，制得2-[(二乙基氨基)羰基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯。
參比例201至203通過與參比例201相同的方法，制備下表所示參比例201-203的化合物。
參比例204在堿的存在下，用肉桂酰氯對N-(3-氨基苯基)乙酰胺進行處理，然后用氯化鋁對制得的N-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-苯基丙烯酰胺進行處理，制得N-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)乙酰胺。
參比例205在三乙胺的存在下，用2-硝基苯磺酰氯對N-(3-氨基苯基)乙酰胺進行處理，然后用碘代甲烷和碳酸鉀對制得的化合物進行處理。然后用巰基乙酸處理產(chǎn)物，制得N-[3-(甲基氨基)苯基]乙酰胺。
參比例206通過與參比例204相同的方法，制備下表所示參比例206的化合物。
參比例207對1.2M N-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)乙酰胺的鹽酸-乙醇溶液進行加熱回流，制得7-氨基喹啉-2(1H)-酮。
通過與參比例207相同的方法，制備下表所示參比例208的化合物。
參比例209在氫化鈉的存在下，用丙二酸二芐基酯處理2-氯-1，5-二硝基-3-(三氟甲基)苯，制得[2，4-二硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙二酸二芐基酯參比例210通過與參比例209相同的方法，制備下表所示參比例210的化合物。
參比例211將5，6-二氯煙酸乙酯、鹽酸(2，4-二甲氧基芐基)胺和三乙胺加入氯仿，并在室溫下攪拌整個反應(yīng)體系，制得5-氯-6-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]煙酸酯。
參比例212在乙醇中用氫氧化鈉對5-氯-6-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]煙酸酯進行處理，制得5-氯-6-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]煙酸。向該化合物加入甲苯、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、叔丁醇和三乙胺，然后在加熱回流條件下對整個體系進行攪拌。用三氟乙酸處理制得的化合物，制得3-氯吡啶-2，5-二胺。
參比例213用(二乙基氨基)三氟化硫處理1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮，制得3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
參比例214在氫氣流下，用阮內(nèi)鎳催化劑對3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮進行氫化反應(yīng)，制得5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
參比例215用亞硫酰氯處理5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮，然后用二甲胺處理制得的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，制得N，N-二甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
參比例216在碳酸鉀的存在下，用(2S)-(-)-2-羥基丙酸乙酯處理1-氟-2，4-二硝基苯，制得(2S)-2-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯。
參比例217通過與參比例217相同的方法，制備下表所示參比例218的化合物。
參比例218將三氟乙酸酐加入6-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和氯仿-四氫呋喃的混合溶液中，制得2，2，2-三氟-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)乙酰胺。
參比例219在DMF中用N-氯琥珀酰亞胺處理2，2，2-三氟-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)乙酰胺，制得N-(8-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2，2，2-三氟乙酰胺.
參比例220至221通過與參比例219相同的方法，制備下表所示參比例220-221的化合物。
參比例222在堿的存在下，用三氟甲磺酸酐處理3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲酸乙酯，制得3-氯-5-甲基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧代}苯甲酸乙酯。
參比例223在堿的存在下，用巰基乙酸處理2-({乙基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯，制得2-[(乙基氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
參比例224用乙胺處理1-氯-2-甲基丙-2-醇，制得1-(乙基氨基)-2-甲基丙-2-醇。
參比例225在乙酸乙酯中，用4M鹽酸的乙酸乙酯的溶液對2-[(二乙基氨基)羰基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯進行處理，制得鹽酸N，N-二乙基嗎啉-2-甲酰胺。
參比例226至229通過與參比例225相同的方法，制備下表所示參比例226-229的化合物。
參比例230用二叔丁基羰基處理(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪，制得4-丁氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪，然后在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中用乙酰氯對其進行處理，制得1-乙酰-4-丁氧基羰基-2，6-二甲基哌嗪。然后用鹽酸處理該化合物，制得(2R，6S)-1-乙酰-2，6-二甲基哌嗪。
參比例231在三乙胺的存在下，用2-甲基丙酰氯處理(2-哌啶-1-基乙基)胺，制得2-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)丙酰胺。
參比例232通過與參比例231相同的方法，制備下表所示參比例232的化合物。
參比例233用氫化鋁鋰還原(2R，6S)-1-乙酰-2，6-二甲基哌嗪制得(2R，6S)-1-乙基-2，6-二甲基哌嗪。
參比例234用氫化鋁鋰還原3-(異丁基氨基)丙基-2-甲基丙酸酯，制得N-(3-羥基丙基)-2-甲基丙酰胺。
參比例235通過與參比例234相同的方法，制備下表所示參比例235的化合物。
實施例1將2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸與1.5當(dāng)量氯化鈉的500毫克混合物懸浮在20毫升1，2-二氯乙烷中，然后向其中加入溶解于2毫升1，2-二氯乙烷的174毫克3-甲氧基苯胺。在冰冷卻條件下，向其中加入694毫克O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟合磷酸鹽和211微升N-甲基嗎啉，然后在室溫下攪拌30小時。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿萃取有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)對制得的殘余物進行提純，制得N-(3-甲氧基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺。將該化合物溶解于3毫升乙酸乙酯，然后向其中加入1毫升4M鹽酸的乙酸乙酯溶液。蒸發(fā)除去溶劑，在乙醇中進行結(jié)晶，制得103毫克鹽酸N-(3-甲氧基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色粉末。
實施例2將227毫克3-氨基苯酚、3-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸(2.08毫摩爾)和氯化鈉的混合物懸浮在7毫升DMF中，然后在室溫下向其中加入599毫克1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，然后攪拌10小時。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和1M的鹽酸水溶液，向分離出的水層中加入碳酸氫鈉，直至水層變?yōu)閴A性。向水層加入乙酸乙酯，并進行分離。所得的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將制得的白色固體溶解于乙醇中，向其中加入4M的鹽酸的乙酸乙酯溶液，然后蒸發(fā)除去溶劑。向制得的殘余物加入乙醇和水，通過結(jié)晶生成436毫克鹽酸N-(3-羥基苯基)-3-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色粉末。
實施例3至9通過與實施例2相同的方法，制備下表所示實施例3-5的化合物。
通過與實施例1相同的方法，制備下表所示實施例6-9的化合物。
實施例10將2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-羧酸和1.5當(dāng)量氯化鈉和一滴DMF的500毫克混合物加入30毫升亞硫酰氯中，然后在室溫攪拌2小時。在減壓條件下對反應(yīng)溶液進行濃縮，向殘余物加入甲苯，然后在減壓的條件下進行濃縮。在減壓條件下干燥殘余物，然后加入20毫升二氯甲烷。在冰冷卻條件下，向反應(yīng)混合物中加入277毫克3，4，5-三氯苯胺和0.59毫升三乙胺，然后整個反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時，在40℃攪拌過夜。在減壓條件下對反應(yīng)混合物進行濃縮，用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)提純殘余物，制得N-(3，4，5-三氯苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺。將此化合物溶解于氯仿，向其中加入1毫升4M的鹽酸的二噁烷溶液。蒸發(fā)除去溶劑，用醚結(jié)晶出所得的油狀物，制得450毫克鹽酸N-(3，4，5-三氯苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色粉末。
實施例11至99通過與實施例10相同的方法，制備下表所示實施例11的化合物。
通過與實施例1相同的方法，制備下表所示實施例12-43的化合物。
通過與實施例10相同的方法，制備下表所示實施例44-99的化合物。
實施例100將250毫克N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺和169毫克哌啶-4-甲酰胺加入10毫升氯仿，然后在室溫下攪拌3天。減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇)提純制得的殘余物，得到黃色泡沫狀物質(zhì)。向其中加入2毫升乙醇和1毫升4M的鹽酸的乙酸乙酯溶液，然后在減壓條件下除去溶劑。對殘余物進行結(jié)晶(乙醇∶水∶乙酸乙酯)制得205毫克鹽酸1-({4-[(1，3-苯并噻唑-5-基氨基)羰基]聯(lián)苯基-2-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺。
實施例101至111通過與實施例100相同的方法，制備下表所示實施例101-111的化合物。
實施例112將230毫克N-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺溶解于5毫升N，N-二甲基乙酰胺，然后在冰冷卻條件下加入252毫克間氯過苯甲酸，然后在室溫下攪拌24小時。分兩份向反應(yīng)溶液加入5毫升水和1016毫克硫酸氫鈉，然后在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)體系加入水，用乙酸乙酯萃取有機層，并用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)提純制得的殘余物，制得黃色油狀物。將此油狀物溶解于5毫升乙酸乙酯，然后向其中加入1毫升4M的鹽酸的乙酸乙酯溶液。蒸發(fā)除去溶劑，所得的產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，制得61毫克鹽酸N-(4-甲基-1，1-二氧代-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色粉末。
實施例113通過與實施例10相同的方法，制備下表所示實施例113的化合物。
實施例114將250毫克N-(3-氧代-2，3-二氫-1H-1-茚-5-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺懸浮于15毫升甲醇，然后在室溫下加入40毫克硼氫化鈉。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時，然后加入5毫升水。減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)溶液。將制得的殘余物溶于氯仿和水的混合溶液，用氯仿萃取該溶液。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后過濾，蒸發(fā)除去溶劑。將制得的殘余物溶于10毫升乙醇，然后向其中加入0.5毫升4M的鹽酸的乙酸乙酯溶液。蒸發(fā)除去溶劑，用乙醇結(jié)晶制得的殘余物，制得113毫克鹽酸N-(3-羥基-2，3-二氫-1H-1-茚-5-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色粉末。
實施例115至181通過與實施例1相同的方法，制備下表所示實施例115-121的化合物。
通過與實施例2相同的方法，制備下表所示實施例122-123的化合物。
通過與實施例10相同的方法，制備下表所示實施例124-181的化合物。
實施例182
將500毫克4-{[(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)氨基]羰基}聯(lián)苯基-2-基)甲基甲磺酸酯、123毫克N-甲基己-1-胺、177毫克碳酸鉀和212毫克碘化鉀溶解于20毫升DMF，然后在70℃攪拌3小時。進行分析操作之后，蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水)提純制得的殘余物，制得無色粘性物質(zhì)。向其中加入乙醇和0.4毫升4M的鹽酸的乙酸乙酯溶液，蒸發(fā)除去溶劑。洗滌殘余物(2-丙醇∶乙醇)制得233毫克鹽酸2-{[己基(甲基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺白色固體。
實施例183至196通過與實施例182相同的方法，制備下表所示實施例183-196的化合物。
實施例197向0.7毫升含有19毫克N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-(氯甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺的1，4-二噁烷溶液中加入0.1毫升含有12毫克4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲基羧酸酯的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液，然后加入14毫克碳酸鉀和12毫克碘化鉀，然后在室溫下攪拌1天。向過濾反應(yīng)溶液制得的濾液中加入0.4毫升乙酸乙酯，通過含0.1毫升水的硅藻土柱萃取，用0.4毫升乙酸乙酯洗提。減壓蒸發(fā)除去洗提溶劑，用HPLC(柱子Symmetry(注冊商標(biāo))C18 5微米19毫米×100毫米，溶劑MeOH/0.1％HCOOH-H2O＝10/90(0分鐘)-10/90(1分鐘)-100/0(9分鐘)-100/0(12分鐘)，流速30毫升/分鐘)提純制得的殘余物，制得0.4毫克甲基-(3R，4S)-1-({4-[(1，4-苯并噻唑-5-基氨基)羰基]聯(lián)苯基-2-基}甲基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸酯。
實施例198至232通過與實施例197相同的方法，制備下表所示實施例198-232的化合物。
上述參比例的化合物和實施例化合物的結(jié)構(gòu)式和物理性質(zhì)列于下表1至38。另外，下表39-40所示的化合物，可以很容易地通過上面參比例、實施例或制備方法所述相同的方法制備，或者對這些方法進行略微改變的方法制得，這些改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。關(guān)于這一點，表中符號的含義如下。
參比例參比例編號，實施例實施例編號，編號化合物編號，結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式，鹽鹽(2HCl二氫氯化物，無描述表示游離的堿)，Me甲基，Et乙基，Ac乙?；?，iPr異丙基，nPr正丙基，tBu叔丁基，Boc叔丁氧基羰基，Ph苯基，Ts對甲苯磺酰基，Ms甲磺?；珼ATA物理性質(zhì)數(shù)據(jù)，NMR核磁共振譜(TMS內(nèi)標(biāo)1H NMR400MHz或300MHz，特別是未說明時的溶劑DMSO-d6)，F(xiàn)PFAB-MS(M+H)+，H在如下HPLC條件下在HPLC上的的保留時間(分鐘)，條件柱Wakosil-II 5C18 AR 2毫米×30毫米，溶劑MeOH/5mM三氟乙酸-H2O＝10/90(0分鐘)-100/0(4.0分鐘)-100/0(4.5分鐘)，流速1.2毫升/分鐘。
工業(yè)適用性由于本發(fā)明的化合物具有極好的辣椒素受體VR1激活的抑制活性，它們可用作藥劑，特別是用于包括神經(jīng)疼痛和炎癥疼痛、偏頭痛和群集性頭痛之類的頭痛，搔癢癥，膀胱過動癥和間質(zhì)性膀胱炎之類膀胱疾病各種疼痛的治療劑。
用以下所述的測試方法證實了對本發(fā)明化合物的辣椒素受體VR1激活的極好的抑制活性。
(測試?yán)?)[使用VR1穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞進行受體結(jié)合測定]1)構(gòu)建人VR1穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞通過以下方法獲得編碼人VR1的全長cDNA。首先，使用逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄人大腦mRNA來合成第一條鏈cDNA。然后，以第一條鏈cDNA作為模板，使用Taq DNA聚合酶按照Hot Start方法進行PCR。以上PCR按照以下步驟進行首先進行98℃(1分鐘)的熱變性，然后重復(fù)35次由98℃(15秒)/63℃(30秒)/72℃(3分鐘)組成的循環(huán)，使用由已知的人VR1 cDNA序列(Genbank AJ277028.1)中的第424到第443的堿基序列組成的寡核苷酸作為有義引物和由與第3082到第3100的堿基序列的互補序列組成的寡核苷酸作為反義引物。
使用pCR-XL-TOPO載體(TOPO XL PCR克隆試劑盒；Invitrogen，美國)克隆擴增的DNA組分。用限制性內(nèi)切酶EcoRI消化得到的質(zhì)粒DNA來單獨分離人VR1-cDNA，然后將其整合入pcDNA3.1(+)質(zhì)粒(Invitrogen，美國)。以上遺傳工程操作按照已知的方法(Sambrook，J.等，《分子克隆-實驗室手冊》(MolecularCloning-A Laboratory Manual)，冷泉港實驗室出版社，紐約，2001)和每種試劑附帶的說明書進行。
然后將得到的pcDNA3.1-VR1轉(zhuǎn)導(dǎo)入HEK293細(xì)胞或CHO-K1細(xì)胞。使用含有10％FBS、100μg/毫升鏈霉素、100U/毫升青霉素和400μg/毫升G418的DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen，美國)篩選VR1/HEK293細(xì)胞并使用含有10％FBS、100μg/毫升鏈霉素、100U/毫升青霉素和400μg/毫升G418的HumF12培養(yǎng)基(Invitrogen，美國)來篩選VR1/CHO細(xì)胞以制備受體穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系。受體穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞分別再培養(yǎng)在以上培養(yǎng)基中。
2)制備膜制備物的方法在玻璃盤中大量培養(yǎng)以上VR1/HEK293細(xì)胞后，除去培養(yǎng)基并邊加入冰冷卻的PBS邊湊集細(xì)胞。細(xì)胞于4℃以1,000rpm離心10分鐘。向得到的沉淀物中加入用于勻漿的緩沖液(25mM Tris-HCl、220mM蔗糖、pH7.4)后對全部物質(zhì)進行勻漿，然后于4℃以2,200rpm離心10分鐘。得到的上清液于4℃以30,000xg離心20分鐘，然后向得到的沉淀物中加入25mM Tris-HCl、pH7.4并于4℃以30,000xg離心20分鐘，重復(fù)兩次。得到的沉淀物懸浮于25mM Tris-HCl、pH7.4并使用蛋白質(zhì)測定染色溶液(Bio Rad，美國)來測量蛋白質(zhì)濃度。如此制備的膜制備物于-80℃保存。
3)受體結(jié)合測定該試驗通過改進[Neurosci.57747-757(1993)]的方法進行。混合試驗緩沖液(25mM Tris-HCl，0.025％BSA，pH7.4)(147μl)、3μl測試化合物、50μl[3H]RTX(約50,000dpm；Perkin-Elmer Life Science，美國)和100μl上述膜制備物(蛋白質(zhì)的量約為25μg)并于37℃孵育60分鐘，然后所有物質(zhì)在冰上孵育10分鐘。以200μg/50的量加入冰冷卻的α1酸性蛋白(AGP；Sigma)，接著再孵育5分鐘。使用GF/B過濾器(Perkin-Elmer Life Science，美國)進行快速過濾混合物來完成孵育。用冰冷卻的25mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌過濾器7次后，使用液相閃爍計數(shù)儀(2500TR；Packard，美國)測量過濾器的放射性。就特異性結(jié)合而言，[3H]RTX和VR1受體穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的膜組分的總結(jié)合量中用1μM RTX取代的一部分被認(rèn)為是獲自VR1受體的特異性結(jié)合。對測試化合物的評價按以下方式進行。即，當(dāng)將加入RTX結(jié)合的降低被認(rèn)為是100％時，加入化合物時的結(jié)合降低測定為相對值。然后，按照對數(shù)回歸方法計算IC50值。
例如，實施例1、7、21、33、60、71、78、85、87、110、117、122、123、129、130、143、163、170、181和195的化合物表現(xiàn)出1μM或低一些的IC50值。該項測試證實了本發(fā)明的化合物具有對VR1受體的親和力。
(測試?yán)?)[使用VR1穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞進行45Ca攝取測試]VR1/CHO細(xì)胞以每孔30,000個細(xì)胞的密度接種于96-孔白色培養(yǎng)板。在上述培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時后，用25μl測定緩沖液(PBS，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，0.025％BSA，pH7.4)取代培養(yǎng)基，然后于37℃孵育10分鐘。向每孔加入25μl含有4kBq的45Ca、終濃度調(diào)節(jié)為300nm的辣椒素(Sigma，美國)和測試化合物的混合溶液，然后于37℃孵育10分鐘。該混合溶液用洗滌緩沖液(PBS，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2)洗滌3次，加入17μl的0.1N NaOH和100μl的液相閃爍體(microscinti-PS；Perkin-Elmer Life Science，美國)，并通過用于微型板的閃爍計數(shù)儀(Top Count；Perkin-Elmer Life Science，美國)測量放射性。用300nm辣椒素刺激時，辣椒素誘導(dǎo)的VR1受體特異性45Ca攝取測定為通過10μM抗辣椒堿-VR1拮抗劑(Sigma，USA)誘導(dǎo)的細(xì)胞中45Ca攝取總量的降低。對測試化合物的評價按以下方式進行。即，當(dāng)將加入抗辣椒堿的攝取降低被認(rèn)為是100％時，加入化合物時的攝取降低測定為相對值。然后，按照對數(shù)回歸方法計算IC50值。
結(jié)果，本發(fā)明的化合物對通過VR1攝取45Ca表現(xiàn)出強有力的抑制活性。
(測試?yán)?)[辣椒素測試]該項測試按照[Neuropharmacol.311279-1285(1992)]進行。當(dāng)將1.6μg辣椒素施用于小鼠(ddY，雄性，4-5-周齡)的足底時，誘導(dǎo)了舔腳爪的動作。通過測量在施用后5分鐘期間表現(xiàn)出舔腳爪動作的時間來評價對疼痛行為的抑制作用。在辣椒素施用前30分鐘腹膜內(nèi)施用或在辣椒素施用前45分鐘口服施用一種測試化合物。當(dāng)將載體施用組中表現(xiàn)出的舔腳爪動作的時間被認(rèn)為是100％時，對測試化合物的評價通過測定測試化合物施用組的每個抑制率來進行。
結(jié)果，本發(fā)明的化合物在腹膜內(nèi)施用和口服施用中的疼痛行為均表現(xiàn)出強有力的抑制作用?？诜┯媒M(30mg/kg)中實施例的代表性化合物的抑制率示于下表41。
表41

1)專利文件3中實施例115的化合物2)以100mg/kg口服施用的值另一方面，上述專利文件3中描述的實施例115的化合物在本項測試中即使以100mg/kg的劑量也未表現(xiàn)出明顯的抑制活性。
既然本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出基于抑制VR1受體激活的顯著的疼痛抑制活性，作為測試實施例1-3的結(jié)果，可以預(yù)期這些化合物可以是有效的抗鎮(zhèn)痛藥。
可使用一般配制用的載體和賦形劑以及其它添加劑，將含有一種或多種類型的本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物制備成可口服或胃腸道外施用的片劑、粉劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、液體、注射劑、栓劑、軟膏劑、糊劑等。
片劑、粉劑、顆粒劑等可用作本發(fā)明口服施用的固體組合物。就這種固體組合物而言，一種或多種活性物質(zhì)可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁酸偏硅酸鎂等。按照常規(guī)方法，該組合物可含有除惰性成分之外的添加劑，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂；崩解劑，如羥乙酸鈣纖維素；穩(wěn)定劑、增溶劑或溶解輔助劑。如果需要，可用溶解于胃或腸的包衣劑對片劑和丸劑包衣。
口服施用的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑等并含有常規(guī)使用的惰性稀釋劑，例如純水和乙醇。該組合物可含有輔助試劑，例如增溶劑、溶解輔助劑、潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
用于胃腸道外施用的注射劑含有無菌、水性或非水性溶液、懸浮液和乳劑。水性溶液和懸浮液使用的稀釋劑包括，例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性溶液和懸浮液使用的稀釋劑包括，例如丙三醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄欖油)、醇類(如乙醇)、聚山梨酯80(商品名)等。
這種組合物還可含有添加劑，例如等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和溶解輔助劑。這些添加劑可通過過濾滅菌，例如細(xì)菌阻滯過濾器、與殺菌劑混合或輻射。這些添加劑也可制備入無菌的固體組合物并且組合物在使用前溶解于注射用的無菌水或無菌溶劑后可用。
本發(fā)明化合物對人的臨床劑量要考慮到要應(yīng)用的患者的癥狀、體重、年齡、性別等來適當(dāng)?shù)卮_定。然而，在口服施用的情況中每位成人每天一般是0.1到500mg，在胃腸道外施用的情況中是0.01到100mg，該劑量可每天一次施用或分為幾個劑量。既然劑量取決于各種條件而變動，所以在一些情況中小于上述劑量范圍的量是足夠的。
(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6)
(表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12)
(表13)
(表14)
(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
(表31)
(表32)
(表33)
(表34)
(表35)
(表36)
(表37)
(表38)
(表39)
(表40)
權(quán)利要求
1.如下通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽 式中符號的含義如下 或 L低級亞烷基，D環(huán)和E環(huán)它們是相同或不同的，為單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，或包含1至4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的5元至12元單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán)，G環(huán)包含1至4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，R1至R9它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-SH、-O-低級烷基、-O-低級烷基-NH-低級烷基、-O-低級烷基-N(低級烷基)2、＝O、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、-CN、-COOH、-C(＝O)-O-低級烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-NH-C(＝O)-O-低級烷基、-NH-SO2-低級烷基，-SO2-NH2、-SO2-NH-低級烷基、-C(＝O)-低級烷基、-NO2或含氮飽和雜環(huán)，R10氫原子或低級烷基，R11至R15它們是相同或不同的、氫原子、鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-SO2-低級烷基、＝O、-C(＝O)H、-C(＝O)-低級烷基、-COOH、-CN、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低級烷基、-N(低級烷基)-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-C(＝O)-NH2、-低級亞烷基-C(＝O)-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(＝O)-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-O-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-C(＝O)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-N(低級烷基)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))或-C(＝O)-NH-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，上述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以被鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基或-OH取代。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，上式(I)中E表示的環(huán)為苯或噻吩環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，上式(I)中A表示的基團具有以下化學(xué)式 式中G環(huán)和R13至R15的含義與上式(I)相同。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中G表示的環(huán)為含氮飽和雜環(huán)，環(huán)氮原子與L相連。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中G表示的環(huán)是選自嗎啉、哌啶或吡咯烷的環(huán)，環(huán)基的環(huán)氮原子與L相連。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)是選自苯并噻唑、喹啉、異喹啉、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、二氫喹啉和二氫異喹啉的環(huán)。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起，形成選自下式的基團 式中符號的含義如下R6a和R6b它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起，形成選自下式的基團 式中符號的含義如下R6c和R6d它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，上式(I)中A表示的基團具有以下化學(xué)式 式中符號的含義如下R11a和R12a它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基、鹵代低級烷基、-O-低級烷基、-SO2-低級烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-低級烷基、-CN、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-低級烷基、-C(＝O)-N(低級烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-NH-芳基、-NH-C(＝O)-低級烷基、-NH-C(＝O)-芳基、-NH-SO2-低級烷基、-N(低級烷基)-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-低級烷基、-低級亞烷基-NH-SO2-芳基、-C(＝O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-C(＝O)-NH2、-低級亞烷基-C(＝O)-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(＝O)-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-O-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-C(＝O)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))、-低級亞烷基-N(低級烷基)-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))或-C(＝O)-NH-(包含1-4個選自N、S和O的一種或多種雜原子的4元至12元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))，上面的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以被鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基或-OH取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R11a是低級烷基，R12a是選自以下的基團-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-NH-低級烷基、-低級亞烷基-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-C(＝O)-NH-低級烷基、-低級亞烷基-C(＝O)-N(低級烷基)2、-低級亞烷基-芳基、環(huán)烷基、芳基、-(單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))和-低級亞烷基-(單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)是選自以下的環(huán)苯并噻唑、喹啉、異喹啉、二氫吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、二氫喹啉和二氫異喹啉。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起形成選自以下化學(xué)式的基團 式中符號的含義如下R6a和R6b它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7a、R8a、R7b和R8b它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，上式(I)中D表示的環(huán)與連接在其上的R6至R9所表示的基團一起形成選自以下化學(xué)式的基團 式中符號的含義如下R6c和R6d它們是相同或不同的，為氫原子、低級烷基或鹵代低級烷基，R7c、R8c、R7d和R8d它們是相同或不同的，為氫原子、鹵素原子、低級烷基或鹵代低級烷基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，上式(I)表示的苯甲酰胺衍生物是至少一種選自以下的化合物N-1，3-苯并噻唑-5-基-2-{[環(huán)己基(異丙基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(3-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-(哌啶-1-基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)-3-(哌啶-1-基甲基)-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺、2-{[乙基(四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]甲基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、2-{[異丁基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺、N，N-二乙基-4-[(4-{[(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基]羰基}聯(lián)苯基-2-基)甲基]嗎啉-3-甲酰胺和2-[(4-甲基-1，3′-二哌啶-1′-基)甲基]-N-(2-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺。
15.一種藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1所述的通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，該組合物是VR1激活抑制劑。
17.如權(quán)利要求15所述的組合物，該組合物是疼痛的預(yù)防劑或治療劑。
18.如權(quán)利要求1所述的通式(I)所表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽用來制造疼痛的預(yù)防劑或治療劑的應(yīng)用。
19.用來預(yù)防或治療疼痛的方法，該方法包括給予哺乳動物有效劑量的如權(quán)利要求1所述通式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其鹽。
全文摘要
提供一種具有辣椒素受體VR1抑制活性的化合物，該化合物可用作可用作炎癥疼痛和神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、群集性頭痛、包括膀胱過動癥的膀胱疾病等各種疼痛的治療劑。苯甲酰胺衍生物或其鹽，其中苯環(huán)通過酰胺鍵與D環(huán)(單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)或單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán))相連，苯環(huán)直接與E環(huán)(單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)或單環(huán)或二環(huán)雜芳環(huán))結(jié)合，苯環(huán)還通過L(低級亞烷基)與A(氨基部分、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán))結(jié)合。
文檔編號C07D263/00GK1805923SQ20048001621
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者倉持孝博, 朝井範(fàn)夫, 生貝和弘, 赤松清二郎, 原田博規(guī), 石川典子, 白神昇平, 宮本聡, 渡邊俊博, 木曾哲男 申請人:安斯泰來制藥有限公司