專利名稱：4－氨基－5－氯－2－甲氧基－n－(1－氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬－4－基)苯甲酰胺鹽酸鹽水 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備形式II的倫扎必利(renzapride)鹽酸鹽水合物的方法。本發(fā)明還提供了含量75％或更高的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以及其作為藥物的用途。
EP-A-94742公開了取代的氮雜雙環(huán)化合物--(±)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-基)苯甲酰胺，已知其通用名為倫扎必利(也被稱作倫扎必利游離堿)。該取代的氮雜雙環(huán)化合物可用于治療與胃腸道蠕動(dòng)相關(guān)的障礙，例如遲緩性胃排空、消化不良、腸胃氣脹、食管回流、和消化性潰瘍，所述化合物還可用于治療嘔吐以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)倫扎必利鹽酸鹽水合物還可以有效治療腸易激綜合征(IBS)、便秘、胃輕癱以及腹痛和不適。
倫扎必利的鹽酸鹽(倫扎必利鹽酸鹽)優(yōu)選為游離堿形式，這是因?yàn)槠溆坞x堿具有改善的穩(wěn)定性。
EP-A-0239321公開了倫扎必利鹽酸鹽的水合物形式，相對(duì)于無水倫扎必利鹽酸鹽而言，該水合物形式具有改善的操作性和穩(wěn)定性。
倫扎必利鹽酸鹽EP-A-94742公開了形成上述取代的氮雜雙環(huán)化合物的一般方法。
倫扎必利鹽酸鹽水合物所具有的5-HT4受體激動(dòng)劑以及5-HT2B和5-HT3受體拮抗劑活性使得其成為理想的候選藥物。應(yīng)該理解的是，可用作藥物的化合物需要具備一定的特性。除了生理活性之外，這類化合物還必須具有其它特性，例如良好的溶解性、穩(wěn)定性以及便于制劑等。
本發(fā)明人已經(jīng)鑒定出倫扎必利鹽酸鹽水合物的一種新結(jié)晶形式，這種新結(jié)晶形式為其用作藥物提供了改良特性。這種新結(jié)晶形式被稱作形式II。
因此，本發(fā)明第一方面提供了一種制備形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括在含有水和水混溶性溶劑的溶液中溫育倫扎必利，接著向該倫扎必利溶液中加入濃鹽酸，然后通過過濾分離得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的所述水混溶性溶劑可以是四氫呋喃(THF)、丙酮和/或醇中的一種或多種。所述醇優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一種或多種，更優(yōu)選為乙醇。
該水/水混溶性溶劑溶液優(yōu)選含有3％-15％的水，更優(yōu)選含有5％-10％的水，最優(yōu)選含有8％或者更多的水。
倫扎必利在水/水溶劑溶液中的溫育優(yōu)選通過攪動(dòng)(agitation)進(jìn)行，更優(yōu)選通過攪拌(stirring)進(jìn)行。倫扎必利溶液可以在20-25℃下溫育。當(dāng)然，也可以將倫扎必利溶液加熱，以使倫扎必利溶解在水/水混溶性溶劑溶液中。優(yōu)選最開始將倫扎必利溶液在20-25℃下溫育例如15-30分鐘，接著通過加熱(例如回流)使其溶解進(jìn)行溫育。
倫扎必利在水/水混溶性溶劑溶液中溫育后，所得溶液可以過濾除去所有的微粒物質(zhì)。
向該倫扎必利溶液中加入鹽酸優(yōu)選在60-70℃下進(jìn)行。然后可以將反應(yīng)混合物的溫度降低至室溫，更優(yōu)選20-25℃，同時(shí)溫育一個(gè)或多個(gè)1-2小時(shí)的時(shí)間段。反應(yīng)混合物還可以繼續(xù)在0-5℃下溫育一個(gè)或多個(gè)1-2小時(shí)的時(shí)間段。
為了將產(chǎn)物中的溶劑含量(例如乙醇含量)調(diào)節(jié)至商業(yè)用途上可接受的水平，同時(shí)保持最終的形式II產(chǎn)物不變，如果需要的話，可以將分離后的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物真空干燥，以使溶劑例如乙醇的含量降低至＜3％，并且將所得到的固體暴露于封閉區(qū)的水(優(yōu)選純凈水)中。
為了將產(chǎn)物中的溶劑例如乙醇含量從大約3％(w/w)調(diào)節(jié)至商業(yè)用途上可接受的水平，優(yōu)選可以將分離后的形式II的倫扎必利鹽酸鹽暴露于水中而不必真空干燥，優(yōu)選可以將該形式II的倫扎必利鹽酸鹽暴露于封閉區(qū)的純凈水中。對(duì)于本發(fā)明目的而言，所述商業(yè)用途上可接受的水平是指1％(w/w)或更低的溶劑含量，優(yōu)選0.1％(w/w)或更低的溶劑含量。
倫扎必利可以按照EP-A-94742和/或GB0321091.1中的方案制備。對(duì)于本發(fā)明目的而言，術(shù)語倫扎必利是指如下所示的游離堿 倫扎必利(游離堿)并且倫扎必利鹽酸鹽是指如下所示的倫扎必利鹽酸鹽。
倫扎必利鹽酸鹽優(yōu)選通過將取代苯基(11)與胺(14)縮合得到縮合產(chǎn)物(8)制備倫扎必利。特別地，可以將該取代苯基(11)活化為例如酰氯(13) (11) (13)并且化合物(11)的酰氯(13)可以與胺(14)縮合得到縮合產(chǎn)物(8)， (13) (14) (8)
接著化合物(8)脫保護(hù)得到倫扎必利。
(8)倫扎必利(游離堿)形成化合物(11)和(14)的方法公開在EP-A-94742和GB0321091.1中。
倫扎必利可以直接用于本發(fā)明第一方面的方法中，從而得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。因此，本發(fā)明第一方面提供了一種方便的由倫扎必利制備形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的一步法。
本發(fā)明第二方面提供了一種由倫扎必利鹽酸鹽形成形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括在含有有機(jī)溶劑和3％-30％水的溶劑體系中形成倫扎必利鹽酸鹽的飽和溶液，并且從中分離得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
在本發(fā)明第二方面的優(yōu)選方案中，可以通過結(jié)晶分離形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
可以通過本領(lǐng)域已知的方法啟動(dòng)形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的結(jié)晶。優(yōu)選通過將倫扎必利鹽酸鹽水合物的飽和溶液冷卻至10℃或更低、優(yōu)選0℃或更低、更優(yōu)選-5℃或更低，從而從溶劑體系中結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。所述倫扎必利鹽酸鹽水合物的飽和溶液的冷卻可以通過攪拌完成，直到倫扎必利鹽酸鹽水合物完成結(jié)晶或者到達(dá)到一個(gè)合適階段。
為了促進(jìn)結(jié)晶析出，可能需要加入不溶解倫扎必利鹽酸鹽水合物的混溶性有機(jī)溶劑(對(duì)于本發(fā)明目的而言，稱作混溶性非溶劑)?；蛘咭部梢韵騻愒乩}酸鹽水合物的飽和溶液中加入形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的籽晶。加入籽晶可以與冷卻和/或攪拌和/或加入混溶性非溶劑單獨(dú)、同時(shí)或依次使用。
為了得到倫扎必利鹽酸鹽的飽和溶液，可能需要將溶液溫?zé)帷?yōu)選將倫扎必利鹽酸鹽溶劑混合物加熱至回流。溶液可以攪拌或攪動(dòng)以得到或者有助于得到飽和溶液。
對(duì)于本發(fā)明目的而言，所述溶劑體系可以含有一種或多種能夠溶解倫扎必利鹽酸鹽且能與水混溶的溶劑。優(yōu)選地，所述溶劑是乙醇、丙酮、異丙醇、叔丁基甲基醚(TBME)或者THF中的一種或多種，更優(yōu)選乙醇。
由倫扎必利鹽酸鹽水合物重結(jié)晶得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物優(yōu)選在含水乙醇溶液中、更優(yōu)選在20％含水乙醇溶液中進(jìn)行。
分離形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物可以通過過濾實(shí)現(xiàn)。殘留在分離產(chǎn)物中的任何溶劑可以通過在有機(jī)溶劑中洗滌該結(jié)晶固體而除去。優(yōu)選該洗滌溶劑比殘留溶劑更具揮發(fā)性，從而其自身可以方便地從產(chǎn)物中除去。用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的這類溶劑的實(shí)例包括THF、正庚烷或甲苯?；蛘?，分離后的產(chǎn)物也可以在含有4-25％水、更優(yōu)選含有8％或更多水的冷有機(jī)溶液例如8％含水乙醇溶液中進(jìn)行洗滌。
產(chǎn)物可以干燥除去任何殘留溶劑。優(yōu)選所述干燥不會(huì)降低產(chǎn)物中水的百分比。當(dāng)然，如果水的百分比出現(xiàn)了降低，產(chǎn)物則需要再水合以得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。干燥產(chǎn)物的方法包括在存在或不存在真空的情況下，使用流化床干燥以及在烤箱中風(fēng)干。優(yōu)選在惰性氣氛例如氮?dú)夥障逻M(jìn)行干燥。
殘留溶劑可以進(jìn)一步通過將產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中漿化而除去。同樣地，漿化溶劑也應(yīng)當(dāng)比殘留溶劑更具揮發(fā)性，以保證其能方便地由產(chǎn)物中分離除去。漿化溶劑的適宜實(shí)例包括TBME。
本發(fā)明第三方面提供了一種形成形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括將倫扎必利鹽酸鹽在含有4-25％水的有機(jī)溶劑中漿化，然后從中分離得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
優(yōu)選該有機(jī)溶劑可與水混溶，并且可以是乙醇、丙酮、異丙醇、TBME或THF中的一種或多種。該溶劑更優(yōu)選為乙醇。
所提供的有機(jī)溶劑優(yōu)選含有6-10％水、更優(yōu)選含有8％或更多水。在一特別優(yōu)選的方案中，該有機(jī)溶劑是含有8％水的乙醇。
在本發(fā)明第二和第三方面討論的倫扎必利鹽酸鹽可以按照EP0239321中的方法制備得到。所提供的倫扎必利鹽酸鹽可以以水合或非水合形式用于本發(fā)明的第二和第三方面。
具體地說，可以將倫扎必利(其游離堿形式)溶解于適宜溶劑優(yōu)選乙醇中，然后加入鹽酸在適宜溶劑優(yōu)選乙醇中的溶液使產(chǎn)物沉淀。
倫扎必利倫扎必利鹽酸鹽本發(fā)明第四方面提供了含量為75％形式II或更高的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其中每摩爾倫扎必利鹽酸鹽含有兩摩爾水。
優(yōu)選所提供的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物含量為80％或更高，更優(yōu)選為90％或更高，最優(yōu)選為95％或更高。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以二水合物形式提供。其中含有8.3-9.8％的水，優(yōu)選含有8.5-9.6％的水，更優(yōu)選含有9.0％的水。如果不局限于任何科學(xué)理論的話，據(jù)信且有研究指出，水被束縛在倫扎必利分子的結(jié)晶結(jié)構(gòu)中，并且非松散地與分子結(jié)合。
相對(duì)于無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物而言，以形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物提供的倫扎必利給出了很多有利特性。此結(jié)晶形式的有利特性包括對(duì)大氣水或濕度具有改善的穩(wěn)定性、以及具有改善的過濾和干燥特性。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物所具有的上述特性使得這種形式的倫扎必利尤其優(yōu)選用作藥物。具體地說，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物對(duì)濕氣顯示出良好的穩(wěn)定性，因而可以長期儲(chǔ)存而不變質(zhì)。具體地說，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物可以長期儲(chǔ)存，同時(shí)儲(chǔ)存藥物的含水量沒有明顯變化。
曾經(jīng)指出過形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示狹窄的粒度分布。這一特性可以提供能夠制備均勻制劑混合物(特別是在低劑量濃度下)的倫扎必利鹽酸鹽水合物形式。另外，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物在原料的混合過程中還可以不需要過篩，從而可以更有效地配制制劑。此外，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物相對(duì)于無定形而言，還具有改善的過濾特性。
此外，提供形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物還可以形成均勻的混合物，同時(shí)不需要降低粒徑、過濾等。這樣可以保證更有效地加工和配制倫扎必利。此外，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物所具有的改善的水穩(wěn)定性允許活性成分更有效地干燥，從而促進(jìn)將其配制成例如膠囊劑或片劑形式。
因此，形式II尤其優(yōu)選用于制備含有倫扎必利的藥物，這是因?yàn)槠洫M窄的粒徑分布可以允許其用于低濃度的膠囊劑或片劑中，同時(shí)不需要進(jìn)行研磨或微粉化。
當(dāng)其暴露于濕度中時(shí)，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示出始終一致的行為。因此，這種形式可以長期儲(chǔ)存。此外，在分配和制備過程中，該物質(zhì)還可以以可預(yù)期的方式表現(xiàn)。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物所具有的上述改良特性意味著將形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物配制成劑型、例如片劑比無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的配制在時(shí)間、效能和成本上是更有效率的。此外，形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物及其制劑可以長期儲(chǔ)存，這是因?yàn)樾问絀I的倫扎必利鹽酸鹽水合物對(duì)濕氣具有穩(wěn)定性。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以其紅外光譜為特征，其中形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示位于835±1.5cm-1的診斷峰。
因此，本發(fā)明提供了一種鑒定樣本中的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，其特征在于對(duì)倫扎必利鹽酸鹽水合物樣本進(jìn)行紅外光譜分析，然后檢測(cè)是否存在位于835±1.5cm-1的診斷峰(如

圖13中的本發(fā)明第五方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發(fā)明第四方面中定義的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以及藥學(xué)賦型劑。
適宜的載體和/或稀釋劑是本領(lǐng)域眾所周知的，包括制藥等級(jí)的淀粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或者其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、醇、除污劑、乳化劑或水(優(yōu)選無菌水)。所述組合物可以是組合物的混合制劑，或可以是供同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)使用(包括給藥)的聯(lián)合制劑。
用于前述癥狀的本發(fā)明化合物可以通過任意一種常規(guī)方法給藥，例如通過口服(包括吸入)、非腸道、粘膜(例如頰、舌下、鼻內(nèi))、陰道、直腸或經(jīng)皮給藥，并且相應(yīng)調(diào)整其組成。
本發(fā)明形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物可以以延時(shí)釋放組合物的形式提供。所述延時(shí)釋放組合物聯(lián)合含有形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物與延時(shí)釋放組分。這種組合物可以將形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物靶向釋放至下胃腸道例如小腸、大腸、結(jié)腸和/或直腸中。該延時(shí)釋放組合物可以含有形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以及腸溶性或pH依賴型包衣，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素以及其它鄰苯二甲酸酯(例如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯(Eudragits))。或者通過提供對(duì)pH敏感的甲基丙烯酸酯包衣、對(duì)pH敏感的聚合微球或經(jīng)水解降解的聚合物，所述延時(shí)釋放組合物還可以提供向小腸和/或結(jié)腸的控制釋藥。所述延時(shí)釋放組合物可以與疏水性或凝膠化賦型劑或包衣配制成制劑。借助于通過細(xì)菌酶例如直鏈淀粉或果膠消化的包衣、pH依賴型聚合物、隨時(shí)間不斷溶脹的水凝膠塞(Pulsincap)、時(shí)間依賴型水凝膠包衣和/或與氮雜芳香鍵相連的丙烯酸包衣可以進(jìn)一步提供結(jié)腸遞送。
對(duì)于口服給藥，可以將該化合物配制成液體或固體形式，例如溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、片劑、膠囊劑、錠劑、干燥粉末劑和/或顆粒劑。
液體制劑通常由化合物或其生理學(xué)上可接受鹽在適宜的含水或非水液體載體例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油中的懸浮液或溶液組成。這種制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、芳香劑或著色劑。
片劑形式的組合物可以采用制備固體制劑時(shí)常用的任何適宜藥學(xué)載體制備。這類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。
膠囊劑形式的組合物可以采用常規(guī)的包囊步驟制備。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)載體可以制備得到含有活性成分的粉末劑、顆粒劑或丸劑，然后將其填入膠囊例如硬明膠膠囊、HPMC膠囊、軟明膠膠囊等；或者，利用任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油可以制備得到分散體或懸浮液，并且將該分散體或懸浮液填入軟明膠膠囊中。
借助例如在片劑或膠囊劑上形成的外層包衣，設(shè)計(jì)用于口服給藥的組合物以使其在經(jīng)過消化道時(shí)保護(hù)其中的活性成分免受降解。
典型的非腸道組合物由化合物或其生理學(xué)上可接受鹽在無菌含水載體或非水或非腸道可接受油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液組成?；蛘?，也可以將該溶液凍干，然后在臨給藥之前用適當(dāng)?shù)娜軇?fù)水。
可以方便地將鼻內(nèi)或口服給藥組合物配制成氣霧劑、滴劑、凝膠劑和粉末劑形式。氣霧劑通常含有活性物質(zhì)在生理學(xué)上可接受的含水或非水溶劑中的溶液或細(xì)混懸液，并且通常以在密閉容器中的單劑量或多劑量的無菌形式提供，后者可以采取藥筒形式或者再次注滿與霧化裝置一起使用?；蛘撸撁荛]容器還可以是一次性分散裝置，例如單劑量的鼻吸入器或裝配有計(jì)量閥門的氣霧劑分配器，一旦容器中的內(nèi)含物用盡后即可以棄去。如果劑型中含有氣霧劑分配器，則其中應(yīng)當(dāng)含有可藥用推進(jìn)劑。氣霧劑還可以采取泵式噴霧器形式。
適合頰或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中將活性成分與各種載體例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠、或明膠和甘油一起配制。
用于直腸或陰道給藥的組合物可以方便地為栓劑(含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂)、陰道栓劑、陰道片劑、泡沫劑或灌腸劑形式。
適合透皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑、以及包括粉末注射劑在內(nèi)的注射劑。
組合物通常為單位劑型例如片劑、膠囊劑或安瓿形式。
根據(jù)所選擇的給藥方法，組合物可以含有0.1％-99％(w/w)、優(yōu)選0.1-60％(w/w)、更優(yōu)選0.2-20重量％、并且最優(yōu)選0.25-12％(w/w)的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
本發(fā)明第六方面涉及如本發(fā)明第四方面定義的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物或其如本發(fā)明第五方面定義的藥物組合物用于治療和/或預(yù)防涉及胃腸道蠕動(dòng)受損和/或腹痛的障礙的用途。
對(duì)于本發(fā)明目的而言，胃腸道包括食管、胃、小腸和大腸(包括結(jié)腸和直腸)。形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物通?？捎糜谥委熒婕拔改c道蠕動(dòng)受損的障礙。這些障礙包括腸易激綜合征、胃排空遲緩或延遲、消化不良、食管返流、消化性潰瘍、腸胃氣脹、排泄受損、便秘、糖尿病性神經(jīng)病、功能性腹部氣脹、胃輕癱或者腹痛中的一種或多種。形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物還可用于治療與下述障礙相關(guān)的癥狀腹痛和/或不適、腹部氣脹、大便稠度異常、大便頻率異常、感覺排空不徹底、感覺尿急以及粘液溢出(passage of mucus)。其還可用于治療嘔吐和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如精神病。形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物優(yōu)選用于治療腸易激綜合征，更優(yōu)選用于治療便秘占優(yōu)勢(shì)的、腹瀉占優(yōu)勢(shì)的或者交替性(混合癥狀)腸易激綜合征。
可有效治療上述障礙的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的用量取決于待治療障礙的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及需要該治療的患者的體重。然而，對(duì)于70kg的成年人而言，其單個(gè)單位劑量通常含有0.01-100mg、例如0.1-50mg、優(yōu)選0.5-16mg本發(fā)明化合物/天。
單位劑量每天可以給藥一次或多次，例如每天2、3或4次，通常為每天1-3次，更優(yōu)選為每天1或2次。應(yīng)該理解的是，前面所指定的劑量范圍僅僅是針對(duì)成年人服用形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物而言。向嬰兒或小孩施用的劑量可以由醫(yī)生或本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，其可以低于向成年人施用的劑量或者與其相同。單位劑量優(yōu)選以膠囊劑或片劑的形式提供。
本發(fā)明第七方面涉及一種治療涉及胃腸道蠕動(dòng)受損的障礙的方法，所述方法包括以及向有該需要的對(duì)象施用如本發(fā)明第四方面定義的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物或者如本發(fā)明第五方面定義的藥物組合物。
本發(fā)明各方面的所有優(yōu)選特征均適用于所有其它方面的各個(gè)變型方案。
本發(fā)明可以以各種方式應(yīng)用于實(shí)踐中，并且參照附圖通過舉例來說明一系列具體的實(shí)施方案，在這些附圖中圖1示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態(tài)13C-NMR；圖2示出了無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態(tài)13C-NMR；圖3示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線圖4示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線；圖5示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線；圖6示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫圖；圖7示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線和等溫圖；圖8示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線；圖9示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫圖；圖10示出了無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸收曲線；圖11示出了無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫圖；圖12示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜；圖13示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜的放大區(qū)域；圖14示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜；圖15示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜的放大區(qū)域；圖16示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜的放大區(qū)域；圖17示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜；
圖18示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜的放大區(qū)域；圖19示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜；圖20示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜的放大區(qū)域；圖21示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的X-射線粉末衍射圖案；圖22示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的熱分析。
下面參照一個(gè)或多個(gè)下述非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性描述。
實(shí)施例形式II和無定形的倫扎必利鹽酸鹽水合物的制備形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的制備倫扎必利和倫扎必利鹽酸鹽可以使用EP-A-0094742、EP-A-0239321和GB0321091.1中的方法制備得到。
優(yōu)選的成鹽步驟將倫扎必利游離堿(1wt)懸浮于8％含水乙醇(5vol；由0.4vol水和4.6vol無水乙醇組成)中，同時(shí)在20-25下攪拌15-30分鐘?；旌衔锛訜嶂粱亓?，保持回流直到完全溶解(預(yù)期至多70分鐘)，然后冷卻至60-65，通過預(yù)熱的管線(lines)和過濾器(1μm)使之澄清以除去任何顆粒物質(zhì)。管線和過濾器用熱(60-65℃)的8％含水乙醇(1vol；由0.08vol水和0.92vol無水乙醇制成)沖洗。然后將該游離堿溶液用濃鹽酸(1.05摩爾當(dāng)量)處理，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為60-70℃。所得到的混合物冷卻至20-25，然后在該溫度范圍內(nèi)老化1-2小時(shí)。所得到的漿狀物進(jìn)一步冷卻至0.5℃，并繼續(xù)老化1-2小時(shí)。取出該漿狀物的樣品，過濾并通過IR檢測(cè)該固體以確定其為形式II。為了確保該物質(zhì)在分離之前為形式II，根據(jù)需要，可以將漿狀物繼續(xù)老化1-2小時(shí)。
通過過濾分離產(chǎn)物，濾餅用冷(0-5℃)的8％含水乙醇(1vol；由0.08vol水和0.92vol無水乙醇制成)置換洗滌，然后傾入過濾器中過濾3-4小時(shí)。將固體轉(zhuǎn)移至托盤中，并置于有純凈水存在的密閉區(qū)域中，直到乙醇含量達(dá)到1％(w/w)或者更低。
重結(jié)晶步驟將倫扎必利鹽酸鹽(1wt)用20％含水乙醇(3vol；由0.6vol水和2.4vol無水乙醇制成)處理。攪拌后的混合物加熱至回流，保持回流直到溶解(預(yù)期至多70分鐘)，然后冷卻至60-65℃，通過預(yù)熱的管線和過濾器(1μm)使之澄清以除去全部顆粒物質(zhì)。管線和過濾器用熱(60-65℃)的乙醇(4.5vol)沖洗，整個(gè)過程保持倫扎必利鹽酸鹽溶液的溫度為60-65℃。
將所得到的混合物冷卻至20-25℃，同時(shí)在該溫度范圍下老化1-2小時(shí)。所得到的漿狀物進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并繼續(xù)老化1-2小時(shí)。取出該漿狀物的樣品，過濾后固體通過IR檢測(cè)以確定其為形式II。為了確保該物質(zhì)在分離之前為形式II，根據(jù)需要，可以將漿狀物繼續(xù)老化1-2小時(shí)。
通過過濾分離產(chǎn)物，濾餅用冷(0-5℃)的8％含水乙醇(1vol；由0.08vol水和0.92vol無水乙醇制成)置換洗滌，然后傾入過濾器中過濾3-4小時(shí)。將固體轉(zhuǎn)移至托盤中，置于有純凈水存在的密閉區(qū)域中，直到乙醇含量達(dá)到1％(w/w)或者更低。
漿化步驟將倫扎必利鹽酸鹽(1wt)用8％含水乙醇(5vol)處理，混懸液攪拌后冷卻至0-5℃，同時(shí)在0-5℃攪拌2-3小時(shí)。取出該漿狀物的樣品，過濾并通過IR檢測(cè)所述固體以確定其為形式II。為了確保該物質(zhì)在分離之前為形式II，根據(jù)需要，可以將漿狀物繼續(xù)老化1-2小時(shí)。
通過過濾分離產(chǎn)物，濾餅用冷(0-5℃)的8％含水乙醇(1vol；由0.08vol水和0.92vol無水乙醇制成)置換洗滌，然后傾入過濾器中過濾3-4小時(shí)。將固體轉(zhuǎn)移至托盤中，置于有純凈水存在的密閉區(qū)域中，直到乙醇含量達(dá)到1％(w/w)或者更低。
無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的制備無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物按照EP-A-0094742和EP-A-0239321制備得到。對(duì)于本發(fā)明目的而言，術(shù)語“無定形”包括含有非結(jié)晶和結(jié)晶物質(zhì)的倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品，其中所述結(jié)晶物質(zhì)可以以一種或多種形式的混合物存在。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物與無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的比較固態(tài)13C-NMR收集形式II和無定形的倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態(tài)13C-NMR光譜，其分別如圖1和2所示。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品給出與無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物不同的光譜。形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物所具有的馳豫特性(relaxation property)(其決定捕獲條件)也不同于無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的馳豫特性。因此對(duì)各樣品的試驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化。
下表1列出了由形式II的倫扎必利鹽酸鹽觀察到的信號(hào)。此外，還提供了這些峰建議的指定。
表1形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態(tài)13C-NMR數(shù)據(jù)
該分子應(yīng)該給出七個(gè)高頻(90+ppm)信號(hào)(忽略任何微細(xì)結(jié)構(gòu))，但是僅僅檢測(cè)到六個(gè)。丟失的信號(hào)來自與氯相連的碳。這些核之間發(fā)生偶聯(lián)得到加寬的信號(hào)(可能為多重態(tài))，這應(yīng)該可以解釋位于100-130ppm之間的基線信號(hào)。類似的偶聯(lián)作用略微加寬了來自與氮相連的碳的信號(hào)(例如據(jù)推測(cè)位于～149ppm的信號(hào)是芳香C-NH2)。
其它信號(hào)的建議指定如下基團(tuán)中的三個(gè)-CH2-s+CH位于15-30ppm，基團(tuán)中的三個(gè)-CH2-N′+＞CH-N位于43-53ppm，OMe位于55-58ppm，酰胺碳位于164-168ppm，芳香C-O位于156-159ppm，芳香C-C位于-131ppm以及OMe鄰位的CH可能位于99ppm線，其它的CH位于109-112ppm。其它未標(biāo)記的低強(qiáng)度信號(hào)為旋轉(zhuǎn)邊帶信號(hào)，可以忽略不計(jì)。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物與無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態(tài)NMR光譜的比較在由形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物和無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物得到的光譜中，觀察到位于60-15ppm區(qū)域的信號(hào)圖案的差異。此外，由無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物獲得的光譜含有位于131.8ppm的OMe信號(hào)，該信號(hào)為分裂峰。該位于131.8ppm的信號(hào)似乎是不能拆分的一對(duì)。另外，無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物光譜中低頻信號(hào)的分辨率不足可能是因?yàn)榇嬖诟郊泳€而引起的。
動(dòng)力蒸汽吸收方法將各樣品置于樣品盤并裝填在DVS系統(tǒng)中。讀取初始重量。然后將樣品暴露于相對(duì)濕度(RH)為0％的大氣中進(jìn)行干燥，讀取干燥重量。樣品暴露在0-90％RH的吸收/解吸周期中，以10％RH為間隔。將重量數(shù)據(jù)的變化擬合成指數(shù)表達(dá)形式，利用該表達(dá)形式自動(dòng)確定各階段的終點(diǎn)，然后啟動(dòng)下一個(gè)增加/降低的相對(duì)濕度。
對(duì)于DVS蹤跡來說，階梯線(stepped line)表示隔室中的相對(duì)濕度(RH)。曲線表示樣品的重量變化。自動(dòng)控制RH，一旦樣品重量變化的速率較小時(shí)即開始變化。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物形式II的吸收等溫曲線表明，其在10％RH下迅速開始吸收(大約9％w/w)，此后樣品質(zhì)量有細(xì)微變化，這表明形式II是非常穩(wěn)定的物質(zhì)，這與其在濕度方面所具有的性質(zhì)是相吻合的。
形式II的DVS和等溫曲線如圖3-9所示。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品所表現(xiàn)出的行為表明其為非常穩(wěn)定的物質(zhì)，這與其在濕度方面所具有的性質(zhì)是相吻合的。
DVS數(shù)據(jù)并沒有提供形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物在不同形式之間存在平衡的證據(jù)。當(dāng)三個(gè)周期彼此進(jìn)行對(duì)照時(shí)，質(zhì)量存在極其細(xì)微的變化(也就是說，如等溫曲線所示，它們非常相似)。
此外，當(dāng)室中達(dá)到90％RH條件時(shí)，樣品質(zhì)量出現(xiàn)極其細(xì)微的變化，同時(shí)樣品吸收大約9.5％(w/w)濕度，這表明該物質(zhì)的濕度含量是穩(wěn)定的，在三個(gè)周期過程中保持不變。觀察到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的重量增加與其二水合物形成相吻合。就暴露在濕度下而言，一旦超過10％RH，批樣分析全部顯示出非常穩(wěn)定的曲線。當(dāng)超過10％RH時(shí)，該二水合物的質(zhì)量出現(xiàn)極其細(xì)微的變化。
無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS曲線和等溫圖如圖10和11所示。
無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS曲線(圖10)表明，當(dāng)暴露于10％RH環(huán)境下時(shí)，其吸收大約6％(w/w)，隨后逐漸吸收直到達(dá)到50％RH。超過50％RH之后，隨著RH的增加，水分吸收越來越低。當(dāng)RH從90降至10％RH時(shí)，質(zhì)量逐漸減少。
第二和第三周期的吸收/解吸曲線是相同的，其中解吸周期與第一周期的解吸周期相同。在10-40％RH下的吸收高于第一周期觀察到的吸收，這再次表明在10-0％RH的過程中失去了大部分水分。
等溫圖(圖11)非常清楚地示出了第一及隨后吸收周期之間的差異。在所有3個(gè)周期中，吸收周期是相同的。
圖10和11中的數(shù)據(jù)表明，樣品在第一吸收周期前后存在明顯差異。在第一吸收和第一解吸周期之間存在顯著差異。由于上述周期是不可重復(fù)的，因此這說明該物質(zhì)的形式出現(xiàn)了變化，而不是與其它物理因素有關(guān)的滯后作用(hysteresis)。由0％RH至90％RH獲得的總水分大約為12％(w/w)，其高于化學(xué)計(jì)量的二水合物所需要的含量。
第一周期完成后，吸收/解吸曲線是可重現(xiàn)的，這表明該物質(zhì)其后就其與水分之間的相互作用而言是穩(wěn)定的。
無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的上述行為似乎與其二水合物的行為不一致。
內(nèi)在溶出度(Dissolution Rate)方法將樣品制成園片形。每片通過在2噸壓力下壓制5分鐘制得。將各片轉(zhuǎn)移至靜態(tài)溶出系統(tǒng)，其中藥片的一面暴露于溶出介質(zhì)下。由各批產(chǎn)物制得六片藥片，在pH2.2、4.0和7.0下進(jìn)行雙份內(nèi)在溶出度(IDR)測(cè)定。以5分鐘為間隔取出溶出樣品(0.8ml)，一直到第60分鐘，然后分析樣品。
將藥物釋出量(mg)除以圓片表面積(0.5cm2)得到含量/單位面積(mg cm-2)。將雙份測(cè)定結(jié)果的平均值繪制作為時(shí)間(分鐘)的函數(shù)。IDR(mg cm-2分鐘-1)通過釋出曲線線性范圍內(nèi)的梯度(通過線性回歸測(cè)定)給出。如果認(rèn)為在溶液中的溶出與pH無關(guān)的話，則計(jì)算出獨(dú)立于pH的IDR。通過將所有研究pH下每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的數(shù)據(jù)進(jìn)行平均，并且根據(jù)至少第1組5數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算線形回歸，從而計(jì)算得到獨(dú)立于pH的IDR。報(bào)道所有的IDR值，其均具有誤差，其中包括上下95％的線性回歸置信限。
因?yàn)獒尦銮€為線性的，因此使用全部數(shù)據(jù)點(diǎn)對(duì)IDR數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸分析。
表2形式II和無定形倫扎必利鹽酸鹽水合物的IDR(mg/min/cm2)
形式II的物質(zhì)具有不同于無定形物質(zhì)的內(nèi)在溶出度特征。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的特征形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的水含量分析通過Karl Fischer分析法測(cè)定形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的11個(gè)不同樣品的含水量，重復(fù)地發(fā)現(xiàn)含有大約9.0％(w/w)水，相當(dāng)于在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中存在2分子水。據(jù)發(fā)現(xiàn)，形式II的倫扎必利鹽酸鹽中的含水量的重現(xiàn)性與用于制備形式II的方法以及合成規(guī)模無關(guān)。本發(fā)明具有提供控制形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物中所存在的含水量的能力，這對(duì)于在儲(chǔ)存、處理、制劑和生產(chǎn)過程中控制許可藥物成分的質(zhì)量是非常有利的。
水含量(用Karl Fischer法測(cè)定)
紅外(IR)分析記錄下按照本發(fā)明方法制備得到的一系列形式II樣品的IR光譜。圖12-20示出了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜。下表3給出了所觀察到的IR峰。
表3形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品的代表性IR數(shù)據(jù)
*注釋波數(shù)值(cm-1)。關(guān)于峰的描述s ＝尖峰，br＝具有指定為以下相對(duì)強(qiáng)度的寬峰，st＝強(qiáng)，m＝中等峰，并且w＝弱峰。
所觀察的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的所有樣品具有位于835±1.5cm-1的特征峰。該峰可用于區(qū)分是否存在形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。應(yīng)該理解的是，該特征峰的精確值可能隨樣品的制備、所使用的裝置等變化而變化。最后，表4給出了由形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的不同樣品觀察到的此特征峰的一系列數(shù)值。
形式II的IR光譜中的信號(hào)峰范圍取自下表中的數(shù)值表4位于835±1.5cm-1的特征峰的觀察值
在形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜中存在位于835±1.5cm-1的特征峰，證明已經(jīng)制備得到形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽的XRPD分析已經(jīng)通過X-射線粉末衍射分析了形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案如圖21所示。在XRPD圖案中存在指定峰則說明該形式II具有晶體特征。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的穩(wěn)定性將形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品置于25℃/60％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下。
表5形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的穩(wěn)定性
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物在儲(chǔ)存過程中顯示出良好的水分穩(wěn)定性。
粒徑分布倫扎必利的粒徑分布(PDS)按照下面詳細(xì)描述的方法測(cè)量。
材料參數(shù)倫扎必利R.I.＝1.5 吸收度＝0.1型號(hào)普通目的(優(yōu))-靈敏度提高測(cè)量參數(shù)測(cè)量時(shí)間4秒鐘背景時(shí)間8秒鐘模糊極限3＜模糊＜20(濾光器)采樣參數(shù)Scirocco2000振動(dòng)進(jìn)料速率40％氣壓3.5Bar對(duì)三份平行樣品中的各批次的單一測(cè)量表6按照5kg批量制備的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的粒徑分布
*跨距＝(d(0.9)-d(0.1))/d(0.5)形式II顯示出狹窄的粒徑分布，跨距為2.1。
顯微照相術(shù)將少量樣品分散于硅油(顯微鏡載玻片上)中，并在上面放置一蓋波片。使用校準(zhǔn)的圖像捕獲軟件捕獲樣品圖像(最小為兩倍放大)。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物由規(guī)則的立方體/菱面體形結(jié)晶組成，這種結(jié)晶優(yōu)選用于制備固體劑型。
熱化學(xué)分析形式II的TGA示蹤如圖22所示。
形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的TGA示蹤含有位于150-180℃的吸熱峰。該吸熱峰似乎與該脫水物質(zhì)發(fā)生相變、然后接著在分析過程中失水有關(guān)。
該熱分析圖示出了由于失去兩分子水而引起的大吸熱峰(Tmax位于大約100℃)。該吸熱峰之后接著兩個(gè)位于Tmax170℃和240℃的放熱峰。因此，形式II物質(zhì)經(jīng)歷失水后得到脫水的水合物，其在150-170℃附近發(fā)生相變，然后在270℃附近熔化，最后在高溫下分解。
溶解性研究使用下述標(biāo)準(zhǔn)步驟研究形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物在各種水/溶劑混合物中的溶解性將大約50-100mg形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物加入至10cm3玻璃小瓶中，并加入5cm3的適當(dāng)溶劑?；鞈乙涸?0℃下攪拌24小時(shí)。然后過濾混懸液，通過HPLC分析所得的清亮溶液。
結(jié)果匯總?cè)缦隆?br> 表7形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的溶解性研究
通過溶劑漿化除去乙醇可以通過溶劑漿化除去形式II中的殘余溶劑。在水-濕丙酮、THF、TBME和甲苯中進(jìn)行一系列漿化，以觀察對(duì)乙醇含量的影響。使用下面的標(biāo)準(zhǔn)步驟在室溫下，將100mg形式II在1cm3(10vol)溶劑中攪拌24小時(shí)。然后，過濾分離固體，并分析溶劑含量和物理形式。
結(jié)果匯總在表8和9中表8通過溶劑漿化除去乙醇
結(jié)果表明，可以通過在丙酮、四氫呋喃(THF)、甲苯和TBME中進(jìn)行溶劑漿化除去乙醇，達(dá)到通過NMR檢測(cè)不到的水平(估計(jì)為＜0.1％檢測(cè))。通過IR測(cè)定由該漿狀物分離得到的物質(zhì)形式，并發(fā)現(xiàn)均為形式II。
表9溶劑漿化后的分離形式
形式II的結(jié)晶和干燥研究為了除去任何殘余乙醇，將物質(zhì)在高至80℃的真空下干燥。然后該“無乙醇的固體”再水合得到最后產(chǎn)物。
為了研究不同形式的倫扎必利鹽酸鹽水合物的干燥，通過在1％水的乙醇溶液、5％水的乙醇溶液、1％水的IPA溶液以及5％水的IPA溶液中結(jié)晶，制備得到1g樣品。應(yīng)該理解，按照下面給出的重結(jié)晶步驟可以將倫扎必利鹽酸鹽水合物再次制備成形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。使用下述步驟將1g倫扎必利鹽酸鹽水合物溶解于最少量的回流溶劑中，然后在室溫下冷卻大約1小時(shí)，接著在5℃下繼續(xù)放置18小時(shí)。通過過濾分離固體，并通過NMR、IR和KF分析。得到的數(shù)據(jù)匯總在下面的表10和11中。
表10初始分析
*粗重-未校正溶劑或水
#在30℃下真空(17mbar)干燥4小時(shí)之后表11進(jìn)一步干燥之后
a溶劑明顯是IPA，據(jù)推測(cè)這是由在烤箱中用IPA衍生物質(zhì)干燥樣本引起的#在30℃下真空(17mbar)干燥4小時(shí)+在60℃下干燥15小時(shí)之后樣品的初始分析表明，形式II(含有大約9％水)可以在5％水的乙醇溶液或者5％水的IPA溶液中結(jié)晶得到。分離得到的物質(zhì)最初含有相對(duì)較低的溶劑殘余物，分別為0.16％的乙醇和0.65％的IPA。這些溶劑含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于在由1％水的乙醇溶液或1％水的IPA溶液中分離得到的物質(zhì)中的溶劑含量，后者分別含有5.4％和9.1％。這表明，形式II的二水合物不能容易地保持過量的溶劑，并因此比由含有低含水量(＜4％)的溶劑分離得到的物質(zhì)更容易干燥。
進(jìn)一步的干燥樣品表明，在60℃下真空(17mbar)加熱后，所有樣品中的溶劑和水都已經(jīng)除去。
對(duì)于形式II特征的概括形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的特征數(shù)據(jù)表明，該形式為具有尖銳的X-射線衍射圖案和IR光譜以及精確含水量的結(jié)晶物質(zhì)。如DVS試驗(yàn)指出的那樣，該含水量在各種濕度下不會(huì)發(fā)生變化。此性質(zhì)允許所述物質(zhì)的長期儲(chǔ)存。形式II具有與其狹窄跨距和令人滿意的混合均勻性一致的粒徑分布。顯微鏡分析顯示，其批量產(chǎn)品具有一致的、規(guī)則形狀的結(jié)晶，這種結(jié)晶對(duì)于制備固體劑型而言是非常理想的。在分配和加工過程中，形式II將以可預(yù)期的方式表現(xiàn)。形式II在其IR中的835±1.5cm-1位置處具有診斷峰(尖峰)，該診斷峰可用于確認(rèn)是否存在該形式。
權(quán)利要求
1.制備形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括在含有水和水混溶性溶劑的溶液中溫育倫扎必利，接著向該倫扎必利溶液中加入濃鹽酸，并通過過濾分離形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水混溶性溶劑是THF、丙酮和/或醇中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述水/水混溶性溶劑溶液含有3％-15％水。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中倫扎必利通過將化合物(8)脫保護(hù)而制備得到 倫扎必利(游離堿)。
6.由倫扎必利鹽酸鹽形成形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括在含有有機(jī)溶劑和3％-30％水的溶劑體系中形成倫扎必利鹽酸鹽的飽和溶液，并且從中分離形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中通過結(jié)晶分離所述形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述溶劑體系含有一種或多種可以溶解倫扎必利鹽酸鹽同時(shí)還可與水混溶的溶劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述溶劑是乙醇、丙酮、異丙醇、TBME或THF中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中倫扎必利鹽酸鹽水合物的結(jié)晶在含水乙醇溶液中進(jìn)行。
11.形成形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括將倫扎必利鹽酸鹽在含有4-25％水的有機(jī)溶劑中漿化，然后從中分離形式I I的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述溶劑是乙醇、丙酮、異丙醇、TBME或THF中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑優(yōu)選含有6-10％水。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中通過所述方法制備得到的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物具有一個(gè)或多個(gè)下述特征a)在其紅外光譜中位于835±1.5cm-1的特征峰；b)基本上如圖21所示的X-射線粉末衍射圖；以及c)8.3-9.8％的含水量。
15.通過如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的方法制備得到的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
16.含量為75％的形式II或以上的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其中每摩爾倫扎必利鹽酸鹽含有兩摩爾水。
17.如權(quán)利要求16所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其中含有8.3-9.8％的水。
18.如權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其中在其紅外光譜中具有位于835±1.5cm-1的診斷峰。
19.如權(quán)利要求16-18中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其中所述形式II具有一個(gè)或多個(gè)下述特征a)在其紅外光譜中位于835±1.5cm-1的特征峰；b)基本上如圖21所示的X-射線粉末衍射圖；以及c)8.3-9.8％的含水量。
20.鑒定樣本中的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法，其特征在于對(duì)倫扎必利鹽酸鹽水合物樣本進(jìn)行紅外光譜分析，并且監(jiān)測(cè)是否存在位于835±1.5cm-1的診斷峰。
21.藥物組合物，所述藥物組合物含有如權(quán)利要求16-19中任意一項(xiàng)所述的形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物以及藥學(xué)賦型劑。
22.如權(quán)利要求16-19中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物或者如權(quán)利要求21所述的藥物組合物用于治療和/或預(yù)防腸易激綜合征、胃排空遲緩或延遲、消化不良、食管返流、消化性潰瘍、腸胃氣脹、排泄受損、便秘、糖尿病性神經(jīng)病、功能性腹部氣脹、腹痛和/或不適、腹部氣脹、大便稠度異常、大便頻率異常、感覺排空不徹底、感覺尿急、粘液溢出、嘔吐、胃輕癱中的一種或多種疾病和/或用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
23.如權(quán)利要求16-19中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物或者如權(quán)利要求21所述的藥物組合物用于治療便秘占優(yōu)勢(shì)的、腹瀉占優(yōu)勢(shì)的或者交替性(混合癥狀)腸易激綜合征。
24.治療涉及胃腸道蠕動(dòng)受損的病癥的方法，所述方法包括向有該需要的患者施用如權(quán)利要求16-19中所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物或者如權(quán)利要求21所述的藥物組合物。
25.基本上如本文中一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例所述的方法。
26.基本上如本文中一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例所述的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物。
27.基本上如本文中一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例所述的方法。
28.基本上如本文中一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物的方法、含量為7 5％或更高的結(jié)晶形式II的倫扎必利鹽酸鹽水合物及其用途。式(I)倫扎必利鹽酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1894248SQ200480037746
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者R·M·J·帕爾梅, N·L·邁耶斯, J·奈特 申請(qǐng)人:阿里吉姆醫(yī)療有限公司