專利名稱：：抗動脈粥樣化血栓形成的化合物在獲得用于治療血管疾病的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及血栓烷-前列腺素(TP)受體的特定拮抗劑在獲得用于在先前患有腦血管意外(CVA)的患者中治療血管疾病，特別是用于在先前患有腦缺血意夕卜(CIA)或短暫性缺血發(fā)作(TIA)的患者中減少腦血管和心血管亊件的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：血栓烷A2(TXA2)為花生四烯酸的不穩(wěn)定代謝物，在許多心血管疾病的發(fā)病機理中涉及到該花生四烯酸。TXA2和其它的花生四烯酸代謝物如內(nèi)過氧化物(PGG2/PGH2)、HETE(羥基花生四烯酸)和異構(gòu)前列腺素(is叩rostanes)是被稱為TP受體(血栓烷-前列腺素-內(nèi)過氧化物)的共同受體的配體。它們與TP受體的結(jié)合帶來有害的作用血小板活化和凝集、內(nèi)皮功能異常、血管收縮和細胞增生。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，造成炎癥反應(yīng)的有害活性劑為以被氧化的形式在內(nèi)皮下積聚的LDL(低密度脂蛋白)膽固醇。在動脈粥樣化的過程中在幾個水平上涉及炎癥1)內(nèi)皮和單淋巴細胞募集的活化；2)促炎細胞因子的局部和全身性生成；3)造成纖維帽蛋白質(zhì)的降解和斑塊的去穩(wěn)定化的細胞外基質(zhì)蛋白酶(金屬蛋白酶)的生成；4)斑塊細胞凋亡的誘導(dǎo)和促凝血性脂核的形成，所形成的動脈粥樣化斑在局部炎癥和氧化應(yīng)激的刺激下可破裂，引起血小板在表面的凝聚，從而導(dǎo)致阻塞，斑塊上血栓形成的出現(xiàn)被稱為"動脈粥樣化血栓形成"。破裂主要(但不僅僅)涉及擁有大的脂核(占斑塊總體積的40%以上)和富含巨噬細胞而平滑肌細胞含量很少的纖維帽的斑塊。它是由于纖維帽經(jīng)受的血液動力學(xué)應(yīng)激和控制它對抗破裂的內(nèi)固性之間存在不平衡的結(jié)杲。在近來的對于動脈粥樣硬化的治療策略中，針對斑塊中的炎癥似乎是重要的。動脈粥樣化斑的穩(wěn)定化需要降低它的炎癥組分以有利于它的纖維組分。近來，以預(yù)防與心血管和神經(jīng)血管系統(tǒng)中血栓烷A2的大量生成有關(guān)的現(xiàn)象為目的，進行了大量的研究。在這些拮抗劑中，那些在專利說明書EP648741中描述的拮抗劑已被證實是TP受體的強大的和選擇性的拮抗劑，其通過口服途徑施用是有活性的，并擁有長的作用時間。更具體地，以外消旋形式或以旋光純異構(gòu)體形式以及其可藥用鹽形式存在的式(I)的3-{6-(4-氯苯基磺?；?氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氬萘-1-基}丙是一種特異性的TP受體拮抗劑，已發(fā)現(xiàn)其具有強大的抗動脈粥樣化血栓形成作用。式(I)化合物通過阻滯由血栓烷A2和其它的TP受體配體誘導(dǎo)的血小板聚集起作用，而不管它們的來源如何(血小板或血小板外)。它還通過抑制由血栓烷A2謙導(dǎo)的血管收縮和通過對抗血管壁的內(nèi)皮功能異常、增生和炎癥而進一步起作用。式(I)化合物相應(yīng)地具有抗血小板凝集、抗血栓形成、抗炎、抗增生和抗血管收縮的性質(zhì)。它在動脈粥樣硬化癥中的有益作用可能是由于抑制單核細胞/巨噬細胞浸潤進入斑塊的結(jié)果，這可能是通過抑制血管粘著分子的表達而實現(xiàn)的。由于這些炎癥細胞影響著斑塊的穩(wěn)定性，在長的時間段內(nèi)降低單核細胞募集入血管壁可穩(wěn)定斑塊。除此之外，該化合物的抗血栓形成作用還可降低血管炎癥以及通iti^小板粘附于內(nèi)皮而控制的內(nèi)皮活化，并可降^jk小板、內(nèi)皮、平滑肌細胞和單核細胞之間的促凝血和促氧化相互作用，該相互作用在本質(zhì)上是炎癥性的。在歐洲專利說明書EP0648741中，已經(jīng)描述了3-{6-(4-氯苯基橫?；?氨基1-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基}丙酸，它的鹽和它的旋光異構(gòu)體、其制備和其在治療學(xué)上的用途。
發(fā)明內(nèi)容本申請人現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以光學(xué)活性異構(gòu)體形式和鹽形式存在的式(I)化合物，優(yōu)選構(gòu)型(R)和鈉鹽形式，具有有價值的性質(zhì)，使得它可用于在患有先前的腦血管意外的患者中治療血管疾病，特別是在患有先前的CIA或TIA的患者中降低腦血管和心血管亊件的發(fā)生。令人驚奇地是，優(yōu)選以鈉鹽形式存在的(R)構(gòu)型的式(I)化合物并不象其它的抗血小板凝集劑一樣表現(xiàn)它的作用的確，在低劑量時，阿司匹林并不具有直接的抗動脈粥樣硬化或抗動脈粥樣化的作用。它并不抑制新血管內(nèi)膜的形成和炎癥細胞在血管壁的聚積。對于氯吡格雷來說，尚沒有提出其在人類中血管的作用。作為氯吡格雷的耙的P2Y12受體在內(nèi)皮細胞中并不存在。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及以光學(xué)活性異構(gòu)體形式并優(yōu)選以鹽形式存在的式(I)化合物在獲得用于在患有先前的腦血管意外的患者中治療血管疾病，特別是在患有先前的CIA或TIA的患者中降低腦血管和心血管事件的發(fā)生的藥物組合物中的用途。在式(I)化合物的加成鹽中，可以提到但不僅限于與可藥用堿的加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、叔丁胺鹽、二乙胺鹽等。優(yōu)選地，使用的鹽是鈉鹽。在本發(fā)明的組合物中，式(I)化合物優(yōu)選具有絕對構(gòu)型(R)。將以適用于口服、腸胃外、經(jīng)皮、鼻腔、直腸和經(jīng)舌的途徑施用的形式提供藥物組合物，特別是可注射的制劑、片劑、舌下片、glossettes、明膠膠嚢、膠嚢、錠劑、栓劑、乳骨、軟骨、皮膚凝膠等形式.本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等的賦形劑或栽體。使用的劑量不根據(jù)患者的性別、年齡或體重、疾病的性質(zhì)或任何相關(guān)的治療而變化。使用式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽進行研究。在本發(fā)明的組合物中，對于式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽而言，活性成分的量為5至100mg。優(yōu)選地，式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的曰刑量為30mg每天。臨床前資料式(I)化合物(R)異構(gòu)體的鈉鹽的抗血栓形成作用在頭動脈血栓形成的多種模型中得到證實，體內(nèi)血管電解作用(狗)、機械損傷(豚鼠)和電刺激(大鼠)，在體外("v/w):通過玻璃毛細管的頸動脈-頸動脈動脈旁路式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽以劑量依賴的方式延緩了阻塞時間。在實驗?zāi)Ｐ椭刑剿餍匝芯苛耸?I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的抗增生、抗動脈粥樣化和抗炎作用它顯著地降低了動脈粥樣硬化損傷的表面積，血管壁的厚度和內(nèi)膜/中膜比值而沒有降低血清膽固醇的水平。它也抑制了巨噬細胞浸潤進入血管壁和粘著分子特別是標記物如內(nèi)皮素、ICAM和VCAM的表達。臨床資料還在缺血性CVA的高危患者中評價了式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的體外(狄v/w)抗血栓形成活性，在給藥IO天后式(I)化合物優(yōu)于阿司匹林的優(yōu)越性在灌注室模型的主要參數(shù)中得到證實。200610104304.8說明書第5/6頁說明:可使用血栓形成的體外模型，在人中實驗性地研究藥物的抗血栓形成作用。在該模型中，通過灌注室從志愿者中抽取最小量的天然血，該血液在灌注室中在選定的流動條件下與血栓形成性表面相互作用。該模型可定量和定性地評價在受控制的血液學(xué)條件下在體外形成的血小板血栓(血栓的總表面積和密集表面積，％血小板粘著)。結(jié)果1)抗血栓形成活性在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽"組和在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽+阿司匹林"或"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽+氯吡格雷"組，在治療的第一天(DO:治療前)和治療10天后(D10)之間，血栓的密集表面積降低了，而在阿司匹林組它保持穩(wěn)定。在DIO，在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽"組，血栓的經(jīng)過調(diào)整的平均密集表面積低于在阿司匹林組觀察到的值。在初始值(DO)和在中心調(diào)整后，該差別在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的，而在式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽和各種組合之間卻沒有觀察到差別。表l血栓的密集表面積(103|im2):在式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽和阿司匹林(ASA)之間，以及各組和組合之間的比較,<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>對于血栓的總表面積和血小板粘著百分數(shù)觀察到了類似的結(jié)果，式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽顯著優(yōu)越于阿司匹林，在式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽和ASA+氯吡格雷組合之間沒有差別。2)生物標記物在本研究中，式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽對于被測定的炎癥標記物(sVCAM、sPAI-l、sP-選擇蛋白、凝血調(diào)節(jié)蛋白)也有作用-sVCAM:在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽"組降低，在其它組升高(在所有組都不顯著(ns));-sPAI-l:在ASA組升高，在其它組降低(在所有組都不顯著)；-sP-選擇蛋白在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽"(p啲.OOl)、"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽+ASA"(不顯著)、和"ASA+氯吡格雷"(p<0.04)組降低，并在ASA組降低(不顯著)；-可溶性凝血調(diào)節(jié)蛋白在"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽"(p4.005)、ASA(p=0.034)、"式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽+ASA"(p〈0.001)和"ASA+氯吡格雷"(不顯著)組升高。結(jié)論在缺血性CVA的高?；颊咧性u價了式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的抗血栓形成活性，在給藥10天后式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉益優(yōu)于阿司匹林的優(yōu)越性在灌注室模型的主要參數(shù)中得到證實，使得該化合物在動脈粥樣化血栓形成疾病中，特別是在患有先前的腦缺血意外的患者中，可用于腦血管意外的次級預(yù)防。權(quán)利要求1.旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽形式的式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺?；?氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基}丙酸在制備用于在患有先前的腦血管意外的患者中治療血管疾病的藥物中的用途2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基磺跣基)猛-2-甲基-5，6，7，8-四氫參1-基}丙酸的用途，用于制備用于在患有先前的腦意外的患者中降低腦血管和心血管亊件的藥物。3.旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基橫?；?氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基}丙酸在制備用于在患有先前的腦缺血意外的患者中降低腦血管和心血管事件的藥物中的用途4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基磺酰基)氨基-2-曱基-5，6，7，8-四氬萘-1-基}丙酸的用途，用于制備用于在患有先前的短暫性缺血發(fā)作的患者中降低腦血管和心血管事件的藥物。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述的式(I)的3-{6-(4-氯苯基橫醜基)氨基-2-曱基-5，6，7，8-四氬萘-1-基}丙酸的用途，其特征在于式(I)化合物以構(gòu)型(R)的旋光異構(gòu)體形式和以鈉鹽的形式存在。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的用途，其特征在于式(I)化合物的(R)異構(gòu)體以鈉鹽的形式提供。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項所述的藥物組合物，用于制備在患有先前的腦血管意外的患者中治療血管疾病的藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺?；?氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫萘小基}丙酸以構(gòu)型(議)的旋光異構(gòu)體形式存在。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其特征在于構(gòu)型(R)的式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺?；?絲1-2-曱基-5，6，7，8-四氫萘-1-基}丙酸以鈉鹽形式存在。10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任何一項的藥物組合物，其特征在于式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的量為5至100mg。11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任何一項的藥物組合物，其特征在于式(I)化合物的(R)異構(gòu)體的鈉鹽的量為30mg每天。全文摘要本發(fā)明涉及TP受體的特定拮抗劑在獲得用于在先前患有腦血管意外的患者中治療血管疾病，特別是用于在先前患有腦缺血意外(CLA)或短暫性缺血發(fā)作(TIA)的患者中減少腦血管和心血管事件的藥物中的用途。文檔編號A61P9/00GK101116660SQ20061010430公開日2008年2月6日申請日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日發(fā)明者科爾杜A·德,L·勒龍,M-D·弗拉塔奇申請人:瑟維爾實驗室