專利名稱：新型的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明用于藥物領(lǐng)域。更詳細(xì)地，本發(fā)明的新型苯并咪唑衍生物具有作為神經(jīng)肽Y受體拮抗體的作用，并且可用作治療各種類型心血管病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、新陳代謝病等的試劑。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(以下簡(jiǎn)稱NPY)，一種由36種氨基酸組成的肽，最初是由Tatemoto等人在1982年從豬腦中分離出來的(NATURE，296卷，659頁(1982))。NPY廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，并且作為最豐富的肽中的一種，在神經(jīng)系統(tǒng)中起著各種各樣的作用。即，NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起開胃物質(zhì)的作用，會(huì)通過調(diào)節(jié)各種激素的分泌或者調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的作用而明顯促進(jìn)脂肪的積聚。眾所周知，連續(xù)腦內(nèi)室性(intracerebroventricular)施用NPY時(shí)將會(huì)因此而誘發(fā)肥胖癥和胰島素抵抗(INTERNATIONAL JOUNAL OF OBESITY，19卷，517頁(1995)；Endocrinology，133卷，1753頁(1993))。人們也周知，NPY具有中樞性作用，如憂郁癥，焦慮，精神分裂癥，疼痛，癡呆，生理節(jié)奏控制等(DRUGS，52卷，371頁(1996)；THE JOURNAL OFNEUROSCIENCE，18卷，3014頁(1998))。此外，在外圍中，NPY與去甲腎上腺素同時(shí)存在于交感神經(jīng)末端，并與交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張有關(guān)。眾所周知，NPY的外周施用會(huì)導(dǎo)致血管收縮，并增強(qiáng)其他血管收縮物質(zhì)如去甲腎上腺素的活性(BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，95卷，419頁(1988))。也有報(bào)道說，NPY可以參與由于交感神經(jīng)刺激而導(dǎo)致的心臟肥大的發(fā)生(PROCEEDINGNATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA，97卷，1595頁(2000))。
另一方面，據(jù)報(bào)導(dǎo)，NPY也涉及性激素和生長(zhǎng)激素的分泌功能，性行為和生殖功能，胃腸運(yùn)動(dòng)性，支氣管收縮，發(fā)炎和嗜酒(LIFESCIENCE，55卷，551頁(1994)；THE JOURNAL OF ALLERGY ANDIMMUNOLOGY，101卷，S345頁(1998)；NATURE，396卷，366頁(1998))。
由于NPY結(jié)合到NPY受體上，因此NPY具有各種藥理學(xué)作用，其中一部分NPY受體上也結(jié)合了其他的NPY相關(guān)肽，包括肽YY和胰多肽。眾所周知，NPY的這些藥理學(xué)作用是通過至少5個(gè)受體的作用介導(dǎo)的，其中在這些受體之間或者具有或者不具有協(xié)同的相互作用(TRENDS IN NEUROSCIENCE，20卷，294頁(1997))。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，由NPY Y1受體介導(dǎo)的中樞性作用包括顯著的開胃作用(ENDOCRINOLOGY，137卷，3177頁(1996)；ENDOCRINOLOGY，141卷，1011頁(2000))。此外，有報(bào)道說，NPY Y1受體與焦慮和疼痛有關(guān)(NATURE，259卷，528頁(1993)；BRAIN RESEARCH，859卷，361頁(2000))。另外，也有報(bào)道在神經(jīng)未稍區(qū)域中由強(qiáng)勁的血管收縮作用介導(dǎo)的加壓效應(yīng)(FEBS LETTERS，362卷，192頁(1995)；NATURE MEDICINE，4卷，722頁(1998))。
眾所周知，由NPY Y2受體介導(dǎo)的作用包括對(duì)各種神經(jīng)遞質(zhì)在交感神經(jīng)末梢釋放的抑制作用(BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，102卷，41頁(1991)；SYNAPSE，2卷，299頁(1988))。在神經(jīng)末梢區(qū)域，NPY Y2直接或者通過控制各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而導(dǎo)致血管或者輸精管收縮(THE JOURNAL OFPHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，261卷，863頁(1992)；BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，100卷，190頁(1990))。對(duì)于脂肪組織中脂解作用的抑制也是已知的(ENDOCRINOLOGY，131卷，1970頁(1992))。另外有報(bào)導(dǎo)對(duì)于胃腸道中離子分泌的抑制(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，101卷，247頁(1990))。另一方面，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能如記憶、焦慮等的影響也是已知的。(BRAIN RESEARCH，503卷，73頁(1989)；PEPTIDES，19卷，359頁(1998))。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，NPY Y3受體主要存在于腦干和心臟中，并且與血壓和心率的調(diào)節(jié)有關(guān)(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY ANDEXPERIMENTAL THERAPEUTICS，258卷，633頁(1991)；PEPTIDES，11卷，545頁(1990))。人們也公知，NPY Y3與腎上腺中兒茶酚胺分泌的控制有關(guān)(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY ANDEXPERIMENTAL THERAPEUTICS，244卷，468頁(1988)；LIFESCIENCE，50卷，PL7頁(1992))。
NPY Y4受體尤其對(duì)于胰多肽具有高親合性。至于NPY Y4的藥理學(xué)作用，已有報(bào)導(dǎo)的是對(duì)胰腺外分泌和胃腸運(yùn)動(dòng)性的抑制(GASTROENTEROLOGY，85卷，1411頁(1983))。進(jìn)一步地，據(jù)報(bào)導(dǎo)，NPY能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中性激素的分泌(ENDOCRINOLOGY，140卷，5171頁(1999))。
至于由NPY Y5受體介導(dǎo)的作用，較為突出的是包括開胃作用的脂肪積聚作用(NATURE，382卷，168頁(1996)；AMERICAN JOURNALOF PHYSIOLOGY，277卷，R1428頁(1999))。也有報(bào)道說，NPY Y5受體會(huì)介導(dǎo)某些CNS作用，如發(fā)作和癲癇，或者是疼痛和嗎啡戒斷癥狀，以及生理節(jié)奏的控制(NATURE MEDICINE，3卷，761頁(1997)；PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA，96卷，13518頁(1999)；THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY ANDEXPERIMENTAL THERAPEUTICS，284卷，633頁(1998)；THEJOURNAL OF NEUROSCIENCE，21卷，5367頁(2001)。另外，關(guān)于神經(jīng)未稍區(qū)域的多尿作用和hypoglicemic作用也有報(bào)導(dǎo)(BRITISHJOURNAL OF PHARMACOLOGY，120卷，1335頁(1998)；ENDOCRINOLOGY，139卷，3018頁(1998))。也有報(bào)導(dǎo)，交感神經(jīng)的亢進(jìn)(accentuation)可導(dǎo)致NPY增進(jìn)心臟肥大(PROCEEDINGNATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA，97卷，1595頁(2000))。
當(dāng)NPY結(jié)合到中樞或者周圍神經(jīng)系統(tǒng)的NPY受體上時(shí)顯示出NPY的作用。因此，NPY的作用可以通過阻斷其與NPY受體的結(jié)合而得以阻止。為此，預(yù)計(jì)能拮抗NPY結(jié)合到NPY受體上的物質(zhì)可以用于預(yù)防或者治療各種與NPY有關(guān)的疾病，例如心血管病如心絞痛，急性或者充血性心力衰竭，心肌梗死，高血壓，腎病，電解質(zhì)失常，血管痙攣，動(dòng)脈粥樣硬化等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如食欲過盛，憂郁癥，焦慮，發(fā)作，癲癇，癡呆，疼痛，酒精中毒，藥物戒除，生理節(jié)奏病癥，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認(rèn)知力損傷等；新陳代謝病如肥胖癥，糖尿病，激素異常，痛風(fēng)，脂肪肝等；生殖或繁殖障礙如不育癥，提前分娩，性功能障礙等；胃腸病癥，呼吸病癥，炎癥性疾病或者青光眼等。(TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE，15卷，153頁(1994)；LIFE SCIENCE，55卷，551頁(1994)；DRUGS，52卷，371頁(1996)；THE JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY，101卷，S345頁(1998)；NATURE，396卷，366頁(1998)；THE JOURNAL OFPHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，284卷，633頁(1998)；TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE，20卷，104頁(1999)；PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA，97卷，1595頁(2000)；THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE，21卷，5367頁(2001)；PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，65卷，397頁(1995))。
根據(jù)本發(fā)明人的研究，最近發(fā)現(xiàn)，某些NPY受體拮抗體可用于預(yù)防或者治療高膽甾醇血，高脂質(zhì)血和動(dòng)脈硬化(國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO99/27965)。
國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO 00/27845和WO 01/14376公開了各種羧酰胺衍生物，并提到所述衍生物具有優(yōu)良的NPY受體拮抗活性。國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)WO 02/48152公開了各種螺(異苯并呋喃-1，4′-哌啶)-3-酮衍生物，并提到所述衍生物具有調(diào)節(jié)NPY結(jié)合到NPY5受體上的作用。但是，上述國(guó)際公布中沒有一種描述了本發(fā)明的化合物。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供新型的顯示NPY拮抗活性的藥物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物 (其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且A，B，C和D中至少有一個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基和-Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰基和芳基的取代基取代；E是氮，次甲基或者羥基取代的次甲基(即被羥基取代的次甲基)；n是0或者1；Q1和Q2獨(dú)立地是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；
R3是氫或者低級(jí)烷基；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-，條件是當(dāng)E是氮，n是0，X是-CO-而Y是-O-時(shí)，這樣的化合物(I)不包括在內(nèi))，其尤其對(duì)NPY Y5受體顯示出NPY拮抗活性，并且顯示出優(yōu)良的藥物代謝動(dòng)力學(xué)如輸送到腦或者輸送到腦脊髓液中等，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物(I)尤其對(duì)NPY Y5受體顯示出NPY拮抗作用，并且顯示優(yōu)良的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，如輸送到腦或者輸送到腦脊髓液中等。同樣，本發(fā)明的化合物(I)可用作為治療各種NPY相關(guān)疾病的藥劑，例如，心血管病如心絞痛，急性或者充血性心力衰竭，心肌梗死，高血壓，腎病，電解質(zhì)失常，血管痙攣，動(dòng)脈硬化等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如食欲過盛，憂郁癥，焦慮，發(fā)作，癲癇，癡呆，疼痛，酒精中毒，藥物戒除，生理節(jié)奏病癥，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認(rèn)知力損傷等；新陳代謝病如肥胖癥，糖尿病，激素異常，高膽甾醇血，高脂質(zhì)血，痛風(fēng)，脂肪肝等；生殖或繁殖障礙如不育癥，提前分娩，性功能障礙等；胃腸病癥，呼吸病癥，炎癥性疾病或者青光眼等，以及例如動(dòng)脈粥樣硬化，性腺機(jī)能減退，雄激素過多癥，多囊卵巢綜合癥，多毛癥，胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥，與肥胖癥有關(guān)的胃-食管回流，肥胖通氣不足癥(匹克威克綜合征)，睡眠呼吸暫停，炎癥，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素抵抗，支氣管收縮，嗜灑，代謝綜合癥，阿爾茨海默氏病，心臟肥大，左心室肥厚，高甘油三酯血癥，低HDL膽甾醇，心血管病如冠心病(CHD)，腦血管疾病，中風(fēng)，外周血管疾病，猝死，膽囊疾病，癌癥(乳房、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸)，氣喘，高尿酸血癥，育齡婦女生育損傷，腰痛，或者增加的麻醉劑風(fēng)險(xiǎn)等。
本發(fā)明的化合物(I)尤其可用作治療食欲過盛、肥胖癥、糖尿病等的試劑。
本發(fā)明涉及由通式(I)表示的化合物或者其鹽，和其制備方法以及其用途。
以下定義用于本說明書的術(shù)語意義，并對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。
“低級(jí)烷基”是指直鏈或支鏈C1-C6烷基，其實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基等。
“代低級(jí)烷基”是指在可取代的任意位置上，用相同或不同的一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)所述鹵素取代的所述低級(jí)烷基，其實(shí)例是氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，1，2-二氟乙基，氯甲基，2-氯乙基，1，2-二氯乙基，溴甲基，碘甲基等。
“級(jí)烷氧基”是指C1-C6直鏈-或支鏈烷氧基，其實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“鹵代低級(jí)烷氧基”是指被相同或不同的一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)所述鹵素在可取代的任意位置上取代的所述低級(jí)烷氧基，其實(shí)例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等。
“低級(jí)烷氧羰基”是指含有所述低級(jí)烷氧基的烷氧羰基，即，C2-C7烷氧羰基，其實(shí)例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
“低級(jí)烷基磺?；笔侵窩1-C6的直鏈-或支鏈烷基磺?；?，其實(shí)例是甲磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺酰基、丁基磺?；?、仲-丁基磺酰基、異丁基磺?；?、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、異戊基磺酰基、己基磺酰基、異己基磺酰基等。
“低級(jí)烷基磺酰氧基”是指C1-C6的直鏈-或支鏈烷基磺酰氧基，其實(shí)例是甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、異戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基、異己基磺酰氧基等。
“羥基低級(jí)烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)羥基在可取代的任意位置上取代的所述低級(jí)烷基，其實(shí)例是羥甲基，2-羥乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1，2-二羥乙基，3-羥丙基等。
“環(huán)低級(jí)烷基”是指C3-C6環(huán)烷基，其實(shí)例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
“低級(jí)烯基”是指C2-C6的直鏈-或支鏈烯基，其實(shí)例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-乙基-1-乙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-戊烯基等。
“低級(jí)烷硫基”是指C1-C6的直鏈-或支鏈烷硫基，其實(shí)例是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲-丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基，異己硫基等。
“低級(jí)烷?；笔侵负兴龅图?jí)烷基的烷?；碈2-C7烷?；鋵?shí)例是乙?；?，丙?；?，丁?；惗□；?，戊?；?，異戊?；?，特戊?；?。
“低級(jí)烷酰氨基”是指被所述低級(jí)烷?；鶈稳〈陌被?，其實(shí)例是乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基，特戊酰氨基等。
“芳基”是指苯基，萘基等。
“雜芳基”是指含有一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)相同或不同地選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基；或者稠合環(huán)狀雜芳基，其中所述單環(huán)雜芳基與所述芳基稠合或者與相同或者不同的所述單環(huán)雜芳基彼此稠合，其實(shí)例是吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，唑基，異唑基，三唑基，四唑基，二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基(cinnolinyl)，蝶啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基等。
“低級(jí)烷氨基”是指被所述低級(jí)烷基單取代的氨基，其實(shí)例是甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基等。
“二低級(jí)烷基氨基”是指被相同或者不同的所述低級(jí)烷基二取代的氨基，其實(shí)例是二甲氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，二丙氨基，甲基丙基氨基，二異丙氨基等。
“可以被氧、硫或亞氨基插入的低級(jí)亞烷基”是指不插入或者在所述亞烷基鏈可以插入的任選位置上插入一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氧、硫或亞氨基的C2-C5亞烷基，其實(shí)例是亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，2-氧雜四亞甲基，2-氧雜五亞甲基，3-氧雜五亞甲基，2-硫雜四亞甲基，2-硫雜五亞甲基，3-硫雜五亞甲基，2-氮雜四亞甲基，2-氮雜五亞甲基，3-氮雜五亞甲基等。
“芳烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)所述芳基在可取代的任意位置上取代的所述低級(jí)烷基，其實(shí)例是芐基，1-苯乙基，苯乙基，1-萘甲基，2-萘甲基等。
當(dāng)化合物具有羧基時(shí)，式(I)化合物的酯是指，例如，可作藥用的所述羧基的常見酯，其實(shí)例是帶有低級(jí)烷基的酯(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基)，帶有芳烷基的酯(例如芐基，苯乙基)，帶有低級(jí)烯基的酯(例如烯丙基，2-丁烯基)，帶有低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基的酯(例如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基)，帶有低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基的酯(例如乙酰氧基甲基，特戊酰氧基甲基，1-特戊酰氧基乙基)，帶有低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基的酯(例如甲氧基羰基甲基，異丙氧基羰基甲基)，帶有羧基-低級(jí)烷基的酯(例如羧甲基)，帶有低級(jí)烷氧基羰氧基-低級(jí)烷基的酯(例如1-(乙氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基)，帶有氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基形成的酯(例如氨基甲酰氧基甲基)，帶有酞基的酯，帶有(5-取代的-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基的酯(例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基)等。
式(I)化合物的鹽是指可作藥用的通用鹽，其實(shí)例是，當(dāng)化合物含有羧基時(shí)，為所述羧基的堿加成鹽，或者當(dāng)化合物具有氨基或者堿性雜環(huán)基時(shí)，為所述氨基或堿性雜環(huán)基的酸加成鹽等。
所述堿加成鹽包括堿金屬鹽(例如鈉，鉀)；堿土金屬鹽(例如鈣，鎂)；銨鹽；有機(jī)胺鹽(例如三甲胺，三乙胺，二環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普魯卡因，N，N′-二芐基乙二胺)等。
所述酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽(例如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸)，有機(jī)酸鹽(例如馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，三氟乙酸)，磺酸鹽(如甲烷磺酸，羥乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸)等。
由式(I)表示的化合物的N-氧化物衍生物意思是指，式(I)化合物中存在的任一個(gè)或一個(gè)以上的氮原子被氧化形成N-氧化物，這種N-氧化物衍生物包括，例如，當(dāng)式(I)中T、U、V或/和W是氮的情況下，氮原子被氧化的化合物。
“治療劑”是指用于治療和/或預(yù)防各種疾病的藥物。
為了更具體地公開上述本發(fā)明通式(I)的化合物，以下通過優(yōu)選實(shí)施方案來更詳細(xì)地解釋式(I)中使用的各種符號(hào)。
A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且A，B，C和D中至少有一個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；“任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代的次甲基”是指未取代的次甲基或者具有取代基的次甲基，其中所述取代基可以選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar2。
作為所述取代基的鹵素優(yōu)選包括氟，氯等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基，乙基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選包括二氟甲基，三氟甲基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括甲氧基，乙氧基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氧羰基優(yōu)選包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基磺?；鶅?yōu)選包括甲磺?；?，乙基磺?；?。
作為所述取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基優(yōu)選包括甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基等。
在作為所述取代基的式-N(R1)R2的基團(tuán)中，R1和R2獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成可以被氧、硫或亞氨基插入的低級(jí)亞烷基。
作為R1或R2的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基、乙基、丙基等。
由R1和R2合起來形成的“可以被氧、硫或者亞氨基插入的低級(jí)亞烷基”優(yōu)選包括五亞甲基，3-氧雜五亞甲基等，并且它與緊臨的氮一起形成哌啶基、嗎啉代等。
R1和R2的優(yōu)選實(shí)施方案包括，R1或R2至少有一個(gè)是低級(jí)烷基的情況，或者R1和R2合起來形成可以被氧、硫或亞氨基插入的低級(jí)亞烷基的情況。
因此，式-N(R1)R2的基團(tuán)包括，例如，氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，1-氮雜環(huán)丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-哌嗪基等，其中，優(yōu)選的是甲氨基，二甲氨基，哌啶基，嗎啉代等。
在作為所述取代基的式-Q1-Ar1的基團(tuán)中，Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代；Q1是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-。
“芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代”，是指未取代的所述芳基或所述雜芳基，或者在可取代的任意位置上具有取代基的所述芳基或所述取代基，其中所述取代基可以是一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)相同或者不同地選自以下所述的成員鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2。
作為所述取代基的鹵素優(yōu)選包括氟，氯，溴等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基，乙基，丙基，異丙基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選包括二氟甲基，三氟甲基等。
作為所述取代基的羥基-低級(jí)烷基優(yōu)選包括羥甲基，2-羥乙基，1-羥基-1-甲基乙基等。
作為所述取代基的環(huán)低級(jí)烷基優(yōu)選包括環(huán)丙基，環(huán)丁基等。
作為所述取代基的低級(jí)烯基優(yōu)選包括乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括甲氧基，乙氧基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷硫基優(yōu)選包括甲硫基，乙硫基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基磺?；鶅?yōu)選包括甲磺?；一酋；?，丙基磺酰基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷酰基優(yōu)選包括乙?；?，丙?；取?br>
作為所述取代基的低級(jí)烷氧羰基優(yōu)選包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷?；被鶅?yōu)選包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
在作為所述取代基的式-Q2-Ar2的基團(tuán)中，Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈?；Q2是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-。
“芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；头蓟〈?，是指未取代的所述芳基或所述雜芳基，或者在可取代的任意位置上具有取代基的所述芳基或所述雜芳基，其中所述取代基可以是一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)相同或者不同地選自以下所述的成員鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基氨基，二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；头蓟?。
作為所述取代基的鹵素優(yōu)選包括氟，氯等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基、乙基、異丙基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選包括二氟甲基，三氟甲基等。
作為所述取代基的羥基-低級(jí)烷基優(yōu)選包括羥甲基，2-羥乙基，1-羥基-1-甲乙基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括甲氧基，乙氧基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氨基優(yōu)選包括甲氨基，乙氨基等。
作為所述取代基的二低級(jí)烷氨基優(yōu)選包括二甲氨基，二乙基氨基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷?；鶅?yōu)選包括乙?；；?。
作為所述取代基的芳基優(yōu)選包括苯基等。
Ar2的取代基優(yōu)選包括鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，羥基，鹵代低級(jí)烷氧基等。
作為Ar2的芳基優(yōu)選包括苯基等，作為Ar2的雜芳基優(yōu)選包括吡啶基，喹啉基等。
在作為Q1和Q2的式-N(R3)-的基團(tuán)中，R3是氫或者低級(jí)烷基。
R3優(yōu)選包括氫，甲基，乙基等。
Q2優(yōu)選包括單鍵等。
Ar1的取代基優(yōu)選包括鹵素，羥基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷?；?Q2-Ar2等，更優(yōu)選為鹵素，羥基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基等。
作為Ar1的芳基優(yōu)選包括苯基等，作為Ar1的雜芳基優(yōu)選包括咪唑基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，唑基，異唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，喹啉基等，更優(yōu)選吡啶基，喹啉基等，最優(yōu)選吡啶基等。
因此，Ar1包括，例如，苯基，2氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-5-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-溴-4-氟苯基，2-溴-5-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，5-氟-2-甲基苯基，3--氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，5-氟-2-甲氧苯基，3-氟甲氧基苯基，2-二氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，2-羥基-4-氟苯基，2-羥甲基苯基，3-羥甲基苯基，3-羥苯基，4-羥苯基，2-咪唑基，2-呋喃基，2-噻吩基，1，2，4-二唑-5-基，1，3，4-二唑-2-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-氟-5-吡啶基，3-氟-6-吡啶基，2-嘧啶基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，8-喹啉基等。優(yōu)選地，Ar1包括苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-5-氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-二氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，3-羥苯基，4-羥苯基，2-吡啶基，2-氟-5-吡啶基，3-氟-6-吡啶基，7-苯并[b]呋喃基，2-喹啉基，3-喹啉基等。
Q1優(yōu)選包括單鍵，氧，-N(R3)-等，更優(yōu)選單鍵等。
作為A，B，C或者D的次甲基，其取代基優(yōu)選包括鹵素，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，-N(R1)R2，-Q1-Ar1等，更優(yōu)選-Q1-Ar1等。
A、B、C和D的優(yōu)選實(shí)施方案包括，例如，其中A和D是相同或者不同的未取代的次甲基或者氮，且B和C中的一個(gè)是具有-Q1-Ar1的次甲基，另一個(gè)是未取代的次甲基或者氮的情況，更優(yōu)選為A是未取代的次甲基，B和/或D是氮，C是具有-Q1-Ar1的次甲基的情況。
E是次甲基，羥基取代的次甲基或者氮，優(yōu)選次甲基。
n是0或者1，優(yōu)選0。
T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)。
“任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基取代的次甲基”是指未取代的次甲基或者具有取代基的次甲基，其中所述取代基可以選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基。
作為所述取代基的鹵素優(yōu)選包括氟，氯等。
作為所述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選包括甲基，乙基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選包括二氟甲基，三氟甲基等。
作為所述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括甲氧基，乙氧基等。
作為所述取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
所述取代基優(yōu)選包括鹵素，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基等，更優(yōu)選鹵素等。
T、U、V和W的優(yōu)選實(shí)施方案包括，例如，T、U、V和W獨(dú)立地為任選具有所述取代基的次甲基的情況，其中所述取代基優(yōu)選為鹵素，低級(jí)烷基，羥基和低級(jí)烷氧基，更優(yōu)選為鹵素；或者T、U、V和W中的一個(gè)是氮的情況，優(yōu)選為T、U、V和W中的一個(gè)是氮，另外有一個(gè)是具有所述取代基的次甲基的情況，其中所述取代基優(yōu)選為鹵素，低級(jí)烷基，羥基和低級(jí)烷氧基，更優(yōu)選鹵素；或者是T、U、V和W中的一個(gè)是氮，其余的均為未取代的次甲基的情況。
X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-。Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-。R4是低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基。R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基。R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基。
作為R4、R5、R6、R7或者R8的低級(jí)烷基，彼此獨(dú)立地優(yōu)選包括甲基，乙基，丙基等。
作為R4、R5、R6、R7或者R8的芳烷基彼此獨(dú)立地優(yōu)選包括芐基等。
作為R4、R5、R6、R7或者R8的芳基彼此獨(dú)立地優(yōu)選包括苯基等。
R4和R5優(yōu)選包括，例如，低級(jí)烷基等。
R6和R7的優(yōu)選實(shí)施方案包括，例如R6和R7均為氫的情況。
R8優(yōu)選包括，例如，氫，低級(jí)烷基等，更優(yōu)選氫等。
n、X和Y的優(yōu)選實(shí)施方案包括，例如，n是0，X是-N(SO2R4)-或-N(COR5)-，優(yōu)選-N(SO2R4)-，且Y是-C(R6)(R7)-的情況；或者n是0或1，優(yōu)選0，X是-CO-，且Y是-O-或-N(R8)-，優(yōu)選-O-的情況。在后一情況下，更優(yōu)選X是-CO-，Y是-O-或者-NH-，進(jìn)一步優(yōu)選為X是-CO-，Y是-O-。
本發(fā)明不包括其中同時(shí)具有以下選擇的式(I)化合物E是氮，n是0，X是-CO-，Y是-O-。
更詳細(xì)地，在式(I)中式(a)的基團(tuán) 包括式(a1)的基團(tuán) 其中，在式(a1)中，次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-(R1)R2和-Q1-Ar1等的取代基取代，更優(yōu)選為式(a2)的基團(tuán)
(其中Ar1和Q1具有上述意義)等。
此外，在式(I)中式(b)的基團(tuán) 包括式(b1)的基團(tuán)
(其中R0是氫或者羥基；R4具有上述意義)等。
優(yōu)選的式(I)化合物是，例如，式(I-a)的化合物 (其中A，B，C，D，E和R4具有上述意義)；式(I-b)的化合物 (其中A，B，C，D，R0，T，U，V和W具有上述意義)；式(I-c)的化合物 (其中A，B，C，D和E具有上述意義)；等等。
在式(I)、式(I-a)、式(I-b)或者式(I-c)的化合物當(dāng)中，優(yōu)選的化合物是，例如以下化合物，其中A，B，C和D是上述優(yōu)選實(shí)施方案，Ar1是苯基或者雜芳基，更優(yōu)選苯基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、環(huán)低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2Ar2的取代基取代，R0是氫。
進(jìn)一步地，在式(I-b)的化合物當(dāng)中，優(yōu)選的化合物是，例如，其中所有的T、U、V和W均是未取代的次甲基的化合物；或者是其中T、U、V和W中的一個(gè)是氮，優(yōu)選T、U、V和W中的一個(gè)是氮，其余所有的是未取代的次甲基或者其余的有一個(gè)是帶有氟或氯的次甲基的化合物。
根據(jù)取代基的形式，本發(fā)明的化合物可以包括立體異構(gòu)體如光學(xué)異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，或者互變異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物包括全部的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和它們的混合物。
例如，式(I-a)的化合物包括立體異構(gòu)體，如式(I-1a)或者(I-1a′)的反式化合物
以及式(I-2a)或(I-2a′)的順式化合物 ，優(yōu)選式(I-1a)和(I-2a′)的化合物。
式(I-b)的化合物包括立體異構(gòu)體，如式(I-1b)或者(I-1b′)的反式化合物
以及式(I-2b)或(I-2b′)的順式化合物 ，優(yōu)選式(I-1b)和(I-2b′)的化合物。
其中E是次甲基的式(I-c)的化合物，包括式(I-1c)或者(I-1c′)的立體異構(gòu)體，例如其反式化合物 以及式(I-2c)或(I-2c′)的順式化合物 ，優(yōu)選式(I-1c)和(I-2c′)的化合物。
同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有本發(fā)明化合物的多晶型物，水合物和溶劑化物。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括本發(fā)明化合物的前藥。一般說來，這種前藥是可以很容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物的本發(fā)明化合物的官能衍生物。因此，在根據(jù)本發(fā)明用于各種疾病的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)該不僅包括施用此處公開的化合物，而且包括施用那些當(dāng)施于患者時(shí)能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為指定化合物的化合物。選擇和制備適當(dāng)前藥衍生物的常規(guī)方法參見，例如“前藥的設(shè)計(jì)”一書，H.Bundgaard編著，E1sevier(1985)，其全文引入本說明書中作為參考。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括，在將本發(fā)明的化合物引入到生物環(huán)境下時(shí)產(chǎn)生的活性化合物，它們包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
具體的式(I)化合物是，例如，2-[1-甲基磺酰基螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]-5-氯苯并咪唑，5，6-二氯-2-[1-甲基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑，5-氯-2-[1-乙基磺酰基螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑，反-5-氯-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑，反-5-(4-氟苯基)-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]苯并咪唑，反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-5-苯基苯并咪唑，反-5-(3-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-苯并咪唑，反-5-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)-己烷]-4′-基]-苯并咪唑，反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-5-(2-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶，反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(2-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶，
反-5-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-b]吡啶，反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-6-苯基咪唑并[4，5-c]吡啶，反-6-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-c]吡啶，反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-5-苯基咪唑并[4，5-b]吡嗪，反-5-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-b]吡嗪，反-6-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-c]噠嗪，反-2-(2-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(3-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]4-基]嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2-甲氧基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(4-甲氧基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2-甲基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-三氟甲基苯基)嘌呤，反-2-(2-氯-4-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2-羥甲基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，
反-2-(2-呋喃基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]--4-基]-2-(2-噻吩基)嘌呤，反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-吡咯基)嘌呤，反-2-(3-氟吡啶-6-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2-氯吡啶-6-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2-氟苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(2，6-二氟苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(1-哌啶基)嘌呤，反-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4’-基]-2-苯基嘌呤，反-2-(2-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(3-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(2-氯苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(3-氯苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(4-氯苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，
反-2-(2-氯-4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(4-甲氧基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(2-甲基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(2-二氟甲氧基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(3-二氟甲氧基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-(2-三氟甲基苯基)嘌呤，反-2-(2，4-二氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(2，5-二氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(2-溴-4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(4-氯-2-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-(3-喹啉基)嘌呤，反-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-苯基嘌呤，反-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，反-2-(2，4-二氟苯基)-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，反-2-(2，5-二氟苯基)-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，
反-2-(4-氟苯基)-8-[7-羥基-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤，5，6-二氯-2-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]苯并咪唑，2-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-5-苯基苯并咪唑，8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-苯基嘌呤，8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-(4-氟苯基)嘌呤，反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]4-基]-2-苯基嘌呤，反-2-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-5-苯基苯并咪唑，反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-2-(4-氟苯基)嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-8-[7-羥基-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤-6-氧化物，反-2-(4-氟-2-羥基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-6-羥基-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(4-羥基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(4-氟-3-羥基苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，順-2-(4-氟苯基)-8-[4’-羥基-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤等。
在這些化合物當(dāng)中，優(yōu)選的化合物是，例如，反-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤，反-2-(2-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-2-(2，5-二氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤，反-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，反-5-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]咪唑并[4，5-b]吡啶等。
以下闡明用于制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的化合物(I)可以，例如通過以下制備方法或者通過實(shí)施例中所示的方法合成，但是這些實(shí)施方案并不旨在限定制備本發(fā)明化合物(I)的方法。
生產(chǎn)工藝1式(I-1)的化合物或者其N-氧化物衍生物
(其中A，B，C，D，n，T，U，V，W，X和Y各自具有如上定義的相同意義可以通過使式(II)的化合物 (其中，a，b，c和d獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自以下所述的取代基取代鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基磺酰氧基，-N(R1P)R2P，-Q1P-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基，且a，b，c和d中至少有一個(gè)是所述次甲基；Ar1P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基，-Q2P-Ar2P，任選受保護(hù)的羥基，任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基，和任選受保護(hù)的羧基；Ar2P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；?，芳基，任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羥基；L1是離去基團(tuán)；P是亞氨基保護(hù)基；Q1P和Q2P獨(dú)立地為單鍵，氧，任選受保護(hù)的羰基或者-N(R3)-；R1P和R2P獨(dú)立地為氨基保護(hù)基，亞氨基保護(hù)基，氫或者低級(jí)烷基，或者R1P和R2P合起來形成可以被氧、硫或任選受保護(hù)的亞氨基插入的低級(jí)亞烷基；R3具有如上定義的相同的意義)與式(III)的化合物
(其中n，X和Y各自具有如上定義的相同的意義，條件是不包括n是0，X是-CO-且Y是-O-時(shí)的式(III)化合物)或其鹽反應(yīng)，形成式(IV-1)的化合物 (其中a，b，c，d，n，P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)，并任選除去保護(hù)基和/或?qū)⒒衔?IV-1)的氮原子氧化而得以制備。
由L1表示的離去基團(tuán)包括，例如，鹵素(如氯，溴，碘)，有機(jī)硫?；?如甲烷磺?；彝榛酋；?，苯磺?；?，有機(jī)磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，對(duì)-甲苯磺酰氧基)等。
本發(fā)明的方法涉及制備E是氮的式(I)化合物，即式(I-1)化合物的方法。
在上述反應(yīng)中，當(dāng)反應(yīng)物帶有不參與反應(yīng)的氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基等時(shí)，反應(yīng)可以在用氨基-或者亞氨基-保護(hù)基、羥基保護(hù)基、羧基保護(hù)基、或者羰基保護(hù)基將氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基保護(hù)起來之后進(jìn)行，接著在反應(yīng)結(jié)束后去保護(hù)。
對(duì)于“氨基-或者亞氨基-保護(hù)基”沒有特別的限定，只要它具有這種保護(hù)功能即可?？梢允褂?，例如，芳烷基(如芐基，對(duì)甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，二苯甲基，三苯甲基)；低級(jí)烷?；?如甲酰基，乙?；；□；?，特戊?；?；苯甲?；?；芳基烷?；?如苯乙?；窖趸阴；?；低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧基羰基)；芳烷氧基羰基(如芐氧基羰基，對(duì)硝基芐氧基羰基，苯乙氧基羰基)；低級(jí)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；低級(jí)烷基磺?；?如甲基磺酰基，乙基磺?；?；芳基磺?；?如苯磺?；妆交酋；?等，其中，特別優(yōu)選的是乙?；?，苯甲?；宥⊙趸驶?，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，甲基磺?；?。
對(duì)于“羥基-保護(hù)基”沒有特別的限定，只要它具有這種保護(hù)羥基的功能即可?？梢允褂?，例如低級(jí)烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基)；低級(jí)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)；低級(jí)烷氧基甲基(如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基)；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基(如芐基，對(duì)-甲氧芐基，2，3-二甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，三苯甲基)；以及?；?如甲?；阴；?，其中，特別優(yōu)選的是甲基，甲氧基甲基，四氫吡喃基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，叔丁基二甲基甲硅烷基，乙?；?。
對(duì)于“羧基-保護(hù)基”沒有特別的限定，只要它具有這種保護(hù)羧基的功能即可?？梢允褂茫绲图?jí)烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基)；鹵代低級(jí)烷基(如2，2，2-三氯乙基)；低級(jí)烯基(如2-丙烯基)；芳烷基(如芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)硝基芐基，二苯甲基，三苯甲基)等，其中，特別優(yōu)選的是甲基，乙基，叔丁基，2-丙烯基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，或者二苯甲基等。
對(duì)于“羰基-保護(hù)基”沒有特別的限定，只要它具有這種保護(hù)羰基的功能即可?？梢允褂?，例如，縮醛或者縮酮，如乙二醇縮酮，3-亞甲基縮酮，和二甲基縮酮等。
進(jìn)行式(II)化合物和式(III)化合物之間的反應(yīng)時(shí)，通常相對(duì)于1摩爾的化合物(II)使用過量摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.5摩爾當(dāng)量的化合物(III)。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。這種溶劑的優(yōu)選實(shí)例是二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜等，或者其混合物等。
反應(yīng)優(yōu)選在堿如有機(jī)堿(例如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)、無機(jī)堿(例如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀)等的存在下進(jìn)行。
堿以等摩爾量或者過量摩爾量使用，優(yōu)選相對(duì)于1摩爾式(II)的化合物來說，使用1-5摩爾的堿。
反應(yīng)溫度通常是0℃-200℃，優(yōu)選20℃-150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是5分鐘-7天，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行常見的處理以獲得式(IV-1)化合物的粗產(chǎn)物。所得式(IV-1)的化合物，在根據(jù)常見的方法進(jìn)行純化或者在不純化的情況下，任選地脫除氨基、羥基、羧基、羰基等的保護(hù)基，從而可以制得式(I-1)的化合物。
盡管用于脫除所述保護(hù)基的方法取決于保護(hù)基的種類、希望的化合物(I-1)的穩(wěn)定性等，但是，在進(jìn)行脫保護(hù)時(shí)，通過例如，使用酸或堿的溶劑分解而進(jìn)行實(shí)施，即，一種使用例如0.01摩爾到大量過量的酸，優(yōu)選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或者等摩爾量到大量過量的堿，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等的方法；使用金屬氫化物絡(luò)合物的化學(xué)還原；或者使用鈀-碳催化劑、瑞尼-鎳催化劑等的催化還原；等，參見，例如文獻(xiàn)中描述的方法(有機(jī)合成中的保護(hù)基，T.W.Greene，John Wiley& Sons，(1981))或者其類似的方法。
氮原子的氧化可以通過使用氧化劑(例如間-氯過苯甲酸，雙環(huán)氧乙烷，高碘酸鈉和過氧化氫)進(jìn)行。通式(IV-1)的化合物與氧化劑之間反應(yīng)的實(shí)施方法通常為以1摩爾的化合物(IV-1)計(jì)，采用0.5摩爾至過量摩爾量，優(yōu)選為1摩爾至5摩爾的氧化劑來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在合適的溶劑中進(jìn)行，這種溶劑取決于用于反應(yīng)的氧化劑。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例包括，用于間-氯過苯甲酸的二氯甲烷和氯仿，和用于雙環(huán)氧乙烷的丙酮和水。
反應(yīng)溫度通常是-50℃-100℃，優(yōu)選-20℃-50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是15分鐘-7天，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。
生產(chǎn)工藝2式(I-2)的化合物或者其N-氧化物衍生物 (其中A，B，C，D，n，R0，T，U，V，W，X和Y各自具有如上定義的相同意義)可以通過使式(V)的化合物
(其中，a，b，c和d各自具有如上定義的相同的意義)或其鹽與式(VI)的化合物 (其中R0P是氫或者任選受保護(hù)的羥基；n，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)或其鹽反應(yīng)，形成式(VII)的化合物 其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同意義)，隨后將化合物(VII)進(jìn)行分子內(nèi)脫水閉環(huán)作用，得到式(VIII)的化合物
(其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)，并任選除去保護(hù)基和/或?qū)⒒衔?VIII)的氮原子氧化而得以制備。
本發(fā)明的方法涉及制備其中E是次甲基或者羥基取代的次甲基的式(I)化合物，即式(I-2)化合物的方法。
式(V)的化合物與式(VI)的羧酸之間反應(yīng)的實(shí)施方法通常為相對(duì)于1摩爾式(V)的化合物，采用0.5摩爾至過量摩爾量，優(yōu)選為1摩爾至1.5摩爾的羧酸(VI)進(jìn)行。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。這種溶劑的優(yōu)選實(shí)例是二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，吡啶等，和其混合物等。
上述反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑的存在下進(jìn)行，包括例如，N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，N，N′-二異丙基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯，苯并三唑-1-基氧-三(吡咯啉)鏻六氟磷酸酯，溴代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯，二苯基磷疊氮化物，1，1′-羰二咪唑等。
這種縮合劑通常的用量可以是，相對(duì)于1摩爾的式(VI)化合物，使用1摩爾至過量摩爾量，優(yōu)選1至1.5摩爾。
反應(yīng)溫度通常是-50℃到100℃，優(yōu)選-20℃到50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是30分鐘-7天，優(yōu)選1-24小時(shí)。
所述羧酸的活化衍生物可以代替式(VI)的羧酸與式(V)的化合物反應(yīng)，從而可以制得式(I-2)的化合物。
式(VI)羧酸的這種活化衍生物的實(shí)例是酰鹵，混合酸酐，活性酯，活性酰胺等。
式(VI)羧酸的酰鹵可以通過使式(VI)的羧酸與鹵化劑以通用的方式反應(yīng)制得。使用的鹵化劑包括，例如，亞硫酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，三溴化磷，草酰氯，碳酰氯等。
式(VI)羧酸的混合酸酐可以通過使式(VI)的羧酸與氯碳酸烷基酯(如氯碳酸乙酯)、脂族羧酸氯化物(如特戊酰氯)等根據(jù)常規(guī)方法反應(yīng)制得。
式(VI)羧酸的活性酯可以通過使式(VI)的羧酸與N-羥基化合物(如N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基苯并三唑)；酚化合物(如4-硝基酚、2，4-二硝基酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚)等在縮合劑(如N，N′-二環(huán)己基-碳二亞胺、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺)的存在下，根據(jù)常規(guī)的方法反應(yīng)制得。
式(VI)羧酸的活性酰胺可以通過使式(VI)的羧酸與1，1′-羰二咪唑、1，1′-羰基雙(2-甲基咪唑)等根據(jù)常規(guī)的方法反應(yīng)制得。
式(V)的化合物與式(VI)羧酸的反應(yīng)活性衍生物之間反應(yīng)的實(shí)施方法通常為相對(duì)于1摩爾的式(V)化合物，采用0.5摩爾至過量摩爾量，優(yōu)選為1摩爾至1.5摩爾的羧酸(VI)的反應(yīng)活性衍生物。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。這種惰性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，吡啶等，和其混合物等。
上述反應(yīng)可以在沒有堿的情況下進(jìn)行，但是優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行以促進(jìn)反應(yīng)順利完成。
所述堿包括有機(jī)堿(如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)，或者無機(jī)堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉)。
優(yōu)選相對(duì)于1摩爾的式(V)化合物計(jì)，使用1摩爾-過量摩爾量的所述堿。當(dāng)堿是液體時(shí)，這種堿也可以用作溶劑。
反應(yīng)溫度通常是-50℃到100℃，優(yōu)選-20℃到50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是5分鐘-7天，優(yōu)選30分鐘-24小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行常見的處理以獲得式(VII)化合物的粗產(chǎn)物。所得式(VII)的化合物可以在有或者沒有根據(jù)通用的方式進(jìn)行純化的情況下，進(jìn)行任選的分子內(nèi)閉環(huán)縮合。
用于由化合物(VII)制備式(VIII)化合物的分子內(nèi)閉環(huán)縮合通常在惰性溶劑或者沒有任何溶劑的存在下進(jìn)行。
這種惰性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，1，4-二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，苯，甲苯，二甲苯，吡啶等，和其混合物等。
反應(yīng)溫度通常是室溫到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選80℃到190℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是5小時(shí)-7天，優(yōu)選12小時(shí)-3天。
上述閉環(huán)作用可以在脫水劑或者催化量的路易斯酸的存在下進(jìn)行。脫水劑包括，例如氟化銫，三氯氧磷，五氯化磷，聚磷酸，亞硫酰氯等。作為路易斯酸，可以列舉三氟甲烷磺酸鈧，三氟甲烷磺酸釔，三氟甲烷磺酸鑭，鑭系元素的三氟甲烷磺酸鹽等。閉環(huán)作用優(yōu)選在沒有任何溶劑、或者在諸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等溶劑或其混合物的存在下進(jìn)行。
脫水劑的使用量通常是，相對(duì)于以1摩爾式(VII)的化合物，采用1摩爾至過量摩爾量，優(yōu)選2-10摩爾，路易斯酸的用量為10-200摩爾％，優(yōu)選10-100摩爾％。
一般說來，反應(yīng)溫度優(yōu)選為從室溫到所用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間通常是1小時(shí)-7天，優(yōu)選5小時(shí)-3天。
式(I-2)的化合物可以通過，在反應(yīng)結(jié)束后，當(dāng)產(chǎn)品具有保護(hù)基時(shí)在脫除所述保護(hù)基之后按慣例處理反應(yīng)混合物來制備，或者當(dāng)不存在保護(hù)基時(shí)，通過直接按慣例處理所述混合物來制備。
保護(hù)基的脫除，氮原子的氧化和后處理可以根據(jù)上述生產(chǎn)工藝1中所述的方法進(jìn)行。
生產(chǎn)工藝3式(I-2)的化合物或者其N-氧化物衍生物 (其中A，B，C，D，n，R0，T，U，V，W，X和Y各自具有如上定義的相同意義)可以通過使式(V)的化合物
(其中，a，b，c和d各自具有如上定義的相同的意義)或其鹽與式(IX)的化合物 (其中n，t，R0P，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同意義)或其鹽反應(yīng)，得到式(VIII)的化合物 (其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)，并任選除去保護(hù)基和/或?qū)⒒衔?VIII)的氮原子氧化而得以制備。
本發(fā)明的方法涉及制備其中E是次甲基或者羥基取代的次甲基的式(I)化合物，即式(I-2)化合物的方法。
式(V)化合物和式(IX)化合物之間反應(yīng)的實(shí)施方法通常為，相對(duì)于1摩爾的式(V)化合物，使用0.5-5摩爾，優(yōu)選為0.7-3摩爾的式(IX)化合物。
反應(yīng)通常在沒有溶劑的情況下或者在惰性溶劑中進(jìn)行。惰性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，己烷等，和其混合物等。
反應(yīng)溫度通常是-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選20℃到200℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是30分鐘-7天，優(yōu)選3小時(shí)-3天。
上述反應(yīng)優(yōu)選在路易斯酸如二氯化鋅，四氯化鈦，三氟甲烷磺酸鈧，三氟甲烷磺酸鐿，三氟甲烷磺酸鑭等的存在下進(jìn)行。
路易斯酸的用量是以每摩爾式(V)的化合物計(jì)10-200摩爾％，優(yōu)選20-100摩爾％。
當(dāng)反應(yīng)在路易斯酸的存在下進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選不使用任何溶劑進(jìn)行反應(yīng)，或者在諸如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯等的溶劑或者其混合物等的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
一般說來，反應(yīng)溫度為0℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選室溫到150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是1小時(shí)-7天，優(yōu)選12小時(shí)-3天。
式(I-2)的化合物可以通過，在反應(yīng)結(jié)束后，當(dāng)產(chǎn)品具有保護(hù)基時(shí)在脫除所述保護(hù)基之后按慣例處理反應(yīng)混合物來制備，或者當(dāng)不存在保護(hù)基時(shí)，通過直接按慣例處理所述混合物來制備。
保護(hù)基的脫除，氮原子的氧化和后處理可以根據(jù)上述生產(chǎn)工藝1中所述的方法進(jìn)行。
生產(chǎn)工藝4
式(I-3)的化合物或者其N-氧化物衍生物 (其中A1，B1，C1和D1獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Ar1的取代基取代，且A1，B1，C1和D1中至少有一個(gè)是具有由-Ar1表示的基團(tuán)的所述次甲基；Ar1，E，n，R1，R2，T，U，V，W，X和Y各自具有如上定義的相同意義)可以通過使式(X)的化合物 (其中a0，b0，c0和d0獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1P)R2P和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且a0，b0，c0和d0中至少有一個(gè)是帶有鹵素或者三氟甲烷磺酰氧基的所述次甲基基團(tuán)；EP是氮，次甲基或者被任選受保護(hù)的羥基取代的次甲基；n，P，R1P，R2P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)與式(XI)的化合物在催化劑的存在下反應(yīng)Met-Ar1P(XI)(其中，Met是常見的有機(jī)金屬原子，Ar1P具有如上定義的相同的意義)，形成式(XII)的化合物
(其中a1，b1，c1和d1獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1P)R2P，-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且a1，b1，c1和d1中至少有一個(gè)是具有由-Ar1P表示的基團(tuán)的所述次甲基；且Ar1P，EP，n，P，R1P，R2P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)，并任選除去保護(hù)基和/或?qū)⒒衔?XII)的氮原子氧化而得以制備。
本發(fā)明的方法涉及制備式(I)化合物(其中A，B，C和D中至少有一個(gè)是具有由-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基)，即式(I-3)的化合物的方法。
由Met表示的常見的有機(jī)金屬原子是那些通常用于交聯(lián)反應(yīng)的有機(jī)金屬原子，其包括，例如，鋰，硼，硅，鎂，鋁，鋅，錫等，其中優(yōu)選硼，鋅，和錫。作為實(shí)際使用這些金屬原子的具體實(shí)施方案，硼以硼酸或者硼酸酯等的形式使用，鋅以氯化鋅、溴化鋅或者碘化鋅等的形式使用，而錫則以三低級(jí)烷基錫等的形式使用。
式(X)化合物和式(XI)化合物之間反應(yīng)的實(shí)施方法通常為，相對(duì)于1摩爾的式(X)化合物，使用0.5-5摩爾，優(yōu)選0.7-3摩爾的式(XI)化合物。
用于該反應(yīng)的催化劑包括通常用于交聯(lián)反應(yīng)的過渡金屬，如銅、鎳、鈀等。更確切地說，這種催化劑的優(yōu)選實(shí)例是四(三苯基膦)鈀(0)，乙酸鈀(II)，雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)等。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。這種惰性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是水，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙二醇二甲醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺等，或者其混合物等。
反應(yīng)溫度通常是室溫到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選20℃到200℃。
反應(yīng)時(shí)間通常是30分鐘-7天，優(yōu)選3小時(shí)-2天。
上述反應(yīng)優(yōu)選在堿如無機(jī)堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫)或有機(jī)堿(如三乙胺，二異丙胺)等的存在下進(jìn)行。
堿的用量通常是，相對(duì)于1摩爾的式(X)化合物，采用0.5-5摩爾，優(yōu)選0.7-3摩爾的所述堿。
式(I-3)的化合物可以通過，在反應(yīng)結(jié)束后，當(dāng)產(chǎn)品具有保護(hù)基時(shí)在脫除所述保護(hù)基之后按慣例處理反應(yīng)混合物來制備，或者當(dāng)不存在保護(hù)基時(shí)，通過直接按慣例處理所述混合物來制備。
保護(hù)基的脫除，氮原子的氧化和后處理可以根據(jù)上述生產(chǎn)工藝1中所述的方法進(jìn)行。
式(I-1)、(I-2)或者(I-3)的化合物可以很容易地通過通用的分離方法分離和純化，這種方法的實(shí)例是溶劑萃取，重結(jié)晶，柱層析，制備性薄層層析法等。
這些化合物可以通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為可作藥用的鹽或酯，相反，鹽或酯到游離化合物的轉(zhuǎn)化也可以根據(jù)通用的方法進(jìn)行。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)和(XI)的化合物是市售的，或者可以根據(jù)常見的方法或者與其類似的方法、或者通過實(shí)施例和參考文獻(xiàn)實(shí)施例中所示的方法，任選將其組合使用而制備得到。
式(III)、(V)、(VI)和(IX)化合物的鹽是指通用鹽，例如，當(dāng)化合物具有羧基時(shí)是指加成到羧基上的堿加成鹽，或者當(dāng)化合物具有氨基或者堿性雜環(huán)基等時(shí)，是指加成到氨基或者堿性雜環(huán)基上的酸加成鹽。
上述堿加成鹽包括堿金屬鹽(例如鈉，鉀)；堿土金屬鹽(例如鈣，鎂)；銨或有機(jī)胺鹽(例如三甲胺，三乙胺，二環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普魯卡因，N，N′-二芐基乙二胺)等。
上述酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽(例如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸)，有機(jī)酸鹽(例如馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，三氟乙酸)，磺酸鹽(例如甲磺酸，羥乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸)等。
本發(fā)明化合物作為藥物的應(yīng)用以下藥理學(xué)試驗(yàn)來證明。
藥理試驗(yàn)1(NPY結(jié)合抑制試驗(yàn))將編碼人NPY Y5受體的序列(參照國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/16542號(hào)公報(bào))克隆到表達(dá)載體pcDNA3、pRc/RSV(Invitrogen Inc.制)和pCI-neo(Promega Inc.制)中。通過陽離子脂質(zhì)法(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，84卷，7413頁(1987))將這樣得到的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞COS-7、CHO和LM(tk-)(American Type Culture Collection)中，得到NPY Y5受體表達(dá)細(xì)胞。
從表達(dá)NPY Y5受體的細(xì)胞制備的膜試樣與試驗(yàn)化合物和[125I]肽YY(NEN制，20,000cpm)一起，在分析緩沖液(25mM Tris緩沖液，pH7.4，含有10mM氯化鎂、1mM苯基甲磺酰氟、0.1％桿菌肽和0.5％牛血清白蛋白)中在25℃下溫育2小時(shí)，然后濾過玻璃過濾器GF/C并用含有0.3％BSA的5mM Tris緩沖液(pH7.4)洗滌。測(cè)定了玻璃過濾器上的濾餅的放射活性。在1μM肽YY的存在下測(cè)定非特異結(jié)合，并測(cè)定了試驗(yàn)化合物對(duì)于特異肽YY結(jié)合的50％抑制濃度(IC50)(Endocrinology，131卷，2090頁(1992))。結(jié)果如表1所示。
表1NPY受體結(jié)合抑制
如上所述，本發(fā)明的化合物強(qiáng)有力地抑制肽YY(NPY類似物)與NPY Y5受體的結(jié)合。
藥理學(xué)試驗(yàn)2(對(duì)D-Trp34NPY-誘發(fā)的攝食行為的拮抗效應(yīng))將慢性引導(dǎo)管(26gauge，長(zhǎng)11mm)向觸插入到用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉(單純腹膜內(nèi)施用74和11毫克/公斤)的雄性SD大鼠(7-8周大，200-300克)的第三腦室中，并用牙用樹脂固定。引導(dǎo)管的頂部位于前囟點(diǎn)后2.2mm，離中線上的頭蓋骨表面有8毫米深。在約1周的恢復(fù)期后，將D-Trp34NPY(1微克/0.4微升/頭，含有0.05％牛血清清蛋白的合成腦脊髓液)注入到第三腦室中。在D-Trp34NPY給藥之前2小時(shí)，把懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中的試驗(yàn)化合物經(jīng)口給藥，并且在D-Trp34NPY給藥后2小時(shí)時(shí)，測(cè)定食物消耗。
結(jié)果表明，10毫克/公斤本發(fā)明的化合物可顯著抑制由施用于第三腦室中的D-Trp34NPY(NPY同系物)誘發(fā)的食物消耗增加。
藥理學(xué)試驗(yàn)3(藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))在雄性SD大鼠(7-10周大，200-400克)禁食過夜后，將試驗(yàn)化合物經(jīng)口或者靜脈內(nèi)給藥。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)，使用肝素化毛細(xì)管從尾部靜脈收集約100微升血液。將血液離心(4℃，6,000r.p.m.，10分鐘)，收集血漿，向其中加入3倍量的含有內(nèi)標(biāo)的乙醇。攪拌混合物，然后使之在-20℃靜置20分鐘，然后離心分離(4℃，10,000r.p.m.，10分鐘)。通過LC/MS/MS分析上清液，使用相對(duì)校準(zhǔn)曲線測(cè)定血漿中試驗(yàn)化合物的濃度。
結(jié)果表明，實(shí)施例6化合物的生物利用度是78％，在血液中的半衰期是3.0小時(shí)。
藥理學(xué)試驗(yàn)4(腦/腦脊髓液輸送試驗(yàn))對(duì)雄性SD大鼠(7-10周大，200-400克)經(jīng)口或者靜脈內(nèi)給以試驗(yàn)化合物，并在預(yù)定時(shí)間使用肝素處理過的注射器從用乙醚麻醉的所述大鼠腹主動(dòng)脈處收集全部血液。然后，切開頭皮，將牙用30G針插入到頸椎之間，并將其進(jìn)一步插入蛛網(wǎng)膜下腔(cavum subarachnoideale)中。用1毫升注射器，通過連接到所述牙用30G針上的管收集到50-100微升腦脊髓液之后，提取腦髓。將血樣離心(4℃，6,000r.p.m.，10分鐘)，收集血漿，向其中加入3倍量的含有內(nèi)標(biāo)的乙醇，并攪拌混合物。在加入2毫升水之后，將腦髓樣品均化，取出等分量的勻漿，向其中加入3倍量含有內(nèi)標(biāo)的乙醇并攪拌。在加入3倍量含內(nèi)標(biāo)的乙醇后，對(duì)腦脊髓液進(jìn)行攪拌。使這樣得到的樣品在-20℃靜置20分鐘，然后離心分離(4℃，12,000g，10分鐘)。通過LC/MS/MS分析上清液，使用相對(duì)校準(zhǔn)曲線測(cè)定血漿、腦髓、和腦脊髓液中試驗(yàn)化合物的濃度。
結(jié)果表明，腦、腦脊髓液和血漿中實(shí)施例6化合物的濃度，在口服(10毫克/公斤)2小時(shí)后分別為1.10納摩爾/克、0.033μM和2.77μM。
式(I)的化合物可以經(jīng)口給藥或腸胃外給藥，并且通過制成合適的給用形式，可以作為用于各種疾病的治療試劑給藥，這些疾病包括，例如，心血管病如心絞痛，急性或者充血性心力衰竭，心肌梗死，高血壓，腎病，電解質(zhì)失常，血管痙攣，動(dòng)脈硬化等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如食欲過盛，憂郁癥，焦慮，發(fā)作，癲癇，癡呆，疼痛，酒精中毒，藥物戒除，生理節(jié)奏病癥，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認(rèn)知力損傷等；新陳代謝病如肥胖癥，糖尿病，激素異常，高膽甾醇血，高脂質(zhì)血，痛風(fēng)，脂肪肝等；生殖或繁殖障礙如不育癥，提前分娩，性功能障礙等；胃腸病癥，呼吸病癥，炎癥性疾病或者青光眼等，以及例如動(dòng)脈粥樣硬化，性腺機(jī)能減退，雄激素過多癥，多囊卵巢綜合癥，多毛癥，胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥，與肥胖癥有關(guān)的胃-食管回流，肥胖通氣不足癥(匹克威克綜合征)，睡眠呼吸暫停，炎癥，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素抵抗，支氣管收縮，嗜灑，代謝綜合癥，阿爾茨海默氏病，心臟肥大，左心室肥厚，高甘油三酯血癥，低HDL膽甾醇，心血管病如冠心病(CHD)，腦血管疾病，中風(fēng)，外周血管疾病，猝死，膽囊疾病，癌癥(乳房、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸)，氣喘，高尿酸血癥，育齡婦女生育損傷，腰痛，或者增加的麻醉劑風(fēng)險(xiǎn)等。在臨床應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可以在根據(jù)其給藥形式與可作藥用的添加劑一起做成適合的制劑后給藥。至于這樣的添加劑，可以使用通常用于藥物制劑領(lǐng)域中的那些，例如，明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白礦脂、偏硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、多山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯、氫化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、滑石、植物油、芐醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚烷撐二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
帶有所述添加劑的混合物可以形成的制劑形式為，固體制劑(例如，片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、栓劑)；或液體制劑(例如，糖漿、酏劑、注射劑)。這樣的制劑可以根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行調(diào)制。液體制劑可以是在使用時(shí)溶解或懸浮在水或其它合適的介質(zhì)中的制劑形式。特別是注射劑時(shí)，如果需要其可以溶解或懸浮在生理鹽水或葡萄糖溶液中，并任選與緩沖液或防腐劑一起。
當(dāng)本發(fā)明的化合物在臨床上應(yīng)用時(shí)，其給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度及期望的治療效果的種類和范圍等而不同，但例如一般在經(jīng)口給藥時(shí)，成人每一日以0.01～100mg/kg、優(yōu)選0.03～1mg/kg的劑量同時(shí)或分開給藥；當(dāng)腸胃外給藥時(shí)，以0.001～10mg/kg、優(yōu)選0.01～0.1mg/kg的劑量同時(shí)或分開給藥。
通常的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生可以容易地確定預(yù)防、抑制或阻止疾病進(jìn)展所需的藥物有效量并開出處方。
所有的所述制劑可以含有1.0～100重量％、優(yōu)選1.0～60重量％本發(fā)明的化合物，并且也可以含有其它治療有效的化合物。
本發(fā)明的化合物可以與其它用于治療代謝障礙和/或攝食障礙的藥劑一起使用。在治療過程中，這樣的組合中的單一組分可以在不同的時(shí)間分別給藥或者以分割或單一組合形式同時(shí)給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括所有這樣的同時(shí)或分割給藥的方案，術(shù)語“給藥”也應(yīng)這樣理解。本發(fā)明的化合物與用于治療代謝障礙和/或攝食障礙的其它藥劑的組合范圍原則上包括用于治療代謝障礙和/或攝食障礙的任意藥物組合物的任何組合。
糖尿病是由多種因素引起的，其最簡(jiǎn)單的特征是在禁食狀態(tài)下血漿葡萄糖的水平增加(高血糖)。糖尿病有兩種形式普遍被認(rèn)可1型糖尿病，或者是依賴于胰島素的糖尿病(IDDM)，其中患者產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生胰島素，即控制葡萄糖利用的激素，和2型糖尿病，或者說是不依賴于胰島素的糖尿病(NIDDM)，其中患者產(chǎn)生胰島素，甚至顯示出血胰島素增多(在與非糖尿病患者比較時(shí)，血漿胰島素水平相同或甚至更高)，但同時(shí)又顯示高血糖。1型糖尿病典型地通過注射外源胰島素來治療。但是，2型糖尿病患者往往產(chǎn)生“胰島素抵抗”，這樣會(huì)削弱胰島素促進(jìn)主要的胰島素敏感組織，即肌肉、肝臟和脂肪組織中葡萄糖和脂類代謝的作用。耐胰島素但還不是糖尿病患者的患者具有增加的胰島素水平，這種增加的胰島素水平可補(bǔ)償他們的胰島素抵抗，這樣的話，血清葡萄糖水平就不會(huì)增加。對(duì)于NIDDM患者來說，其血漿胰島素水平甚至在增加的情況下也不足以克服其明顯的胰島素抵抗，從而導(dǎo)致產(chǎn)生高血糖。
胰島素抵抗主要應(yīng)歸因于還未被完全了解的受體結(jié)合缺陷。對(duì)于胰島素的抵抗將導(dǎo)致葡萄糖攝取活化不充分，削弱葡萄糖的氧化和糖原在肌肉中的儲(chǔ)存，使胰島素對(duì)脂肪組織中脂解作用的抑制不充分，并使肝臟產(chǎn)生和分泌葡萄糖的能力不充分。
糖尿病患者中存在的持續(xù)的或者無控制的高血糖與發(fā)病率增加和過早死亡有關(guān)。2型糖尿病患者產(chǎn)生心血管并發(fā)癥，如，動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病，中風(fēng)，外周血管疾病，高血壓，腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。
非胰島素依賴型糖尿病也與心臟肥大，尤其是左心室肥厚有關(guān)(Devereux，R.B.，Circulation，1012271-2276(2000))。心臟肥大，如左心室肥厚，起因于心室對(duì)慢性壓力或者容積負(fù)荷過重的反應(yīng)。左心室肥厚(LVH)的特征在于，左側(cè)心室壁變厚，包括左心室質(zhì)量增加和左心室壁厚增加，并且被定義為，對(duì)于男性來說，左心室質(zhì)量指數(shù)超過131g/m2體表面積，對(duì)于女性來說超過100g/m2體表面積(Savage等人，The Framingham Study，Circulation，75(1 Pt 2)26-33(1987)。
左心室肥厚獨(dú)立地與心血管疾病，如充血性心力衰竭，局部缺血心臟病，心血管死亡和全因死亡，猝死，以及中風(fēng)的發(fā)生率的增加有關(guān)。左心室肥厚的退化與心血管風(fēng)險(xiǎn)的減少相關(guān)聯(lián)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚病情發(fā)展的患者中，其病情的發(fā)生率大于左心室肥厚退化的患者。
當(dāng)前對(duì)于肥大的治療包括非藥理學(xué)干預(yù)，如減輕重量，限制鈉，有氧體育活動(dòng)也可以降低左心室的質(zhì)量(Ghali，J.K.等人，AmericanJournal of Geriatric Cardiology，638-49(1997)。
許多已經(jīng)具有胰島素抵抗但是還沒有發(fā)展成2型糖尿病的患者也有產(chǎn)生代謝綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，這種代謝綜合癥也稱為綜合癥X，胰島素抵抗綜合癥，或者多種代謝綜合癥。在葡萄糖耐量受損發(fā)生之前的5-10年時(shí)間里，涉及到很多的激素不平衡，其導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪質(zhì)量增大，導(dǎo)致產(chǎn)生高血壓、胰島素抵抗、和高脂質(zhì)血(Bjornstop，P.，Current Topicsin Diabetes Research，編輯Belfore，F(xiàn).，Bergman，R.N.，和Molinath，G.M.，F(xiàn)ront Diabetes，Basel，Karger，12182-192(1993))。類似地，代謝綜合癥的特征在于胰島素抵抗，同時(shí)還有腹部肥胖癥、血胰島素增多、高血壓、低HDL和高VLDL。盡管代謝綜合癥各種成分之間的因果關(guān)系還待證實(shí)，但看起來胰島素抵抗起著很重要的作用(Requen，G.M.等人，N.Eng.J.Med.334374-381(1996)；Despres，J-P.，等人N.Engl.J.Med.334952-957(1996)；Wajchenberg，B.L.，等人，Diabetes/Metabolism Rev.1019-29(1994))。代謝綜合癥患者，不管他們是否產(chǎn)生顯性糖尿病病癥，他們至少存在增加的產(chǎn)生上列心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。也已有發(fā)現(xiàn)左心室肥厚和代謝綜合癥之間的關(guān)聯(lián)性(Marcus，R.等人，Circulation，90928-936(1994)；Lind，L.等人，J Hypertens.13433-38(1995)；Paolisso，G.等人，Am J Hypertens.，101250-1256(1997)。
糖尿病可用各種治療劑治療，包括胰島素敏化劑，如PPARγ激動(dòng)劑如glitazones；雙胍；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑；二肽基肽酶IV抑制劑；胰島素；胰島素模擬物；磺酰脲；meglitinides；α-糖苷水解酶抑制劑；以及α-淀粉酶抑制劑。
通過施用磺酰脲(如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者meglitinides來增加胰島素的血漿水平，將促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌出更多的胰島素，和/或當(dāng)磺酰脲或者meglitinides變得不起作用時(shí)，通過注射胰島素，可以導(dǎo)致胰島素濃度高得足以刺激耐胰島素的組織。但是，可能會(huì)產(chǎn)生很危險(xiǎn)的低血漿葡萄糖水平，并且可能會(huì)由于甚至更高的血漿胰島素水平而導(dǎo)致胰島素抵抗增加。雙胍會(huì)增加胰島素的敏感性，在一定程度上矯正高血糖。二甲雙胍單療法常用于治療同時(shí)也有肥胖和/或脂質(zhì)異常的2型糖尿病患者。對(duì)于二甲雙胍缺少適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)，往往隨后要用磺酰脲、噻唑烷二酮、胰島素、或者麥芽糖酶抑制劑進(jìn)行治療。然而，兩種雙胍、苯乙雙胍和二甲雙胍也可能分別會(huì)誘發(fā)乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。麥芽糖酶抑制劑，如阿卡波糖，通過延遲葡萄糖在腸中的吸收而起作用。α-淀粉酶抑制劑抑制淀粉或者糖原酶催降解為麥芽糖，這也會(huì)降低可生物利用的糖的量。
glitazones，亦稱噻唑烷二酮(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)，是近年來描述的一類有可能以一種新型作用方式用于改善許多2型糖尿病癥狀的化合物。這些試劑在若干2型糖尿病的動(dòng)物模型中，基本上會(huì)增加肌肉、肝臟和脂肪組織中胰島素的敏感性，導(dǎo)致增加的葡萄糖血漿水平部分或者全部得到矯正，而不發(fā)生低血糖現(xiàn)象。目前市場(chǎng)上出售的glitazones是γ亞型過氧物酶體增殖物活化受體(PPAR)的激動(dòng)劑。PPAR-γ激動(dòng)作用普遍被認(rèn)為是觀察到用glitazones改善胰島素敏化的原因。正在研制的用于治療2型糖尿病和/或脂質(zhì)異常的更新的PPAR激動(dòng)劑是一種或多種PPARα、γ和δ亞型的激動(dòng)劑。
但是，用PPARγ激動(dòng)劑來治療糖尿病已經(jīng)與心臟肥大、或者心臟重量的增加相關(guān)聯(lián)。近來對(duì)于Avandia(rosiglitazone馬來酸鹽)，一種PPARγ激動(dòng)劑的標(biāo)記檢測(cè)表明，患者可能會(huì)經(jīng)歷與液體聚集和與體積有關(guān)的現(xiàn)象，如浮腫和充血性心力衰竭。涉及到PPARγ激動(dòng)劑的心臟肥大的治療通常是通過取消PPAR的治療來進(jìn)行的。
治療2型糖尿病典型地也包括體育活動(dòng)，重量控制和限制飲食。雖然體育活動(dòng)和減少卡路里的飲食攝入量將顯著改善糖尿病狀況，但是由于牢固樹立的固定的生活方式和過量的食物消耗，尤其是含高飽和脂肪量的食品的消耗，使得用這一治療的順應(yīng)性非常差。但是，減輕重量和增加運(yùn)動(dòng)對(duì)于大多數(shù)有糖尿病的人來說很困難。
異常的葡萄糖體內(nèi)平衡也直接或間接與肥胖癥、高血壓以及脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變相關(guān)。肥胖癥會(huì)增加胰島素抵抗的可能性，并且這種胰島素抵抗增加的可能性將隨體重的增加而增加。因此，在糖尿病的臨床處理和治療中，治療控制葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、肥胖癥和高血壓是極其重要的。
肥胖癥，又可以定義為體重超過理想體重的20％以上，是西方社會(huì)對(duì)于健康的主要考慮因素。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)約有九千七百萬成年人超重或者肥胖。肥胖癥是正能量平衡的結(jié)果，是由熱量攝入與能量消耗比例的增加造成的。人們對(duì)于控制食物攝入和體重平衡的分子級(jí)因素還不完全了解。[B.Staels等人，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist等人，Nature Medicine，1(9)，950(1995)]。盡管對(duì)于導(dǎo)致肥胖癥的遺傳和/或環(huán)境因素還沒有充分了解，但是有若干遺傳因素已經(jīng)得以確定。
流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，超重和肥胖的增加程度是預(yù)期壽命縮短的重要預(yù)示。肥胖癥導(dǎo)致許多健康問題或者使之惡化，既獨(dú)立于其他疾病同時(shí)又與其他疾病相關(guān)連。與肥胖癥有關(guān)的醫(yī)學(xué)問題可能是很嚴(yán)重的并且危急到生命，包括2型糖尿病，高血壓，血漿胰島素濃度增加，胰島素抵抗，脂質(zhì)異常，血脂質(zhì)過多，子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺、腎和結(jié)腸癌，骨關(guān)節(jié)炎；呼吸性并發(fā)癥，如梗阻性睡眠呼吸暫停，膽石，動(dòng)脈硬化，心臟病，心臟節(jié)律異常，心室節(jié)律異常(Kopelman，P.G.，Nature，404，635-643(2000))。肥胖癥也與代謝綜合癥、心臟肥大尤其是左心室肥大、早亡有關(guān)，并且會(huì)明顯增加死亡以及中風(fēng)、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、和猝死的發(fā)病率。
腹部肥胖癥已經(jīng)與高得多的冠狀動(dòng)脈病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起，并且具有三種主要的危險(xiǎn)因素高血壓，成人期開始的糖尿病，和血液中高水平的脂肪(脂質(zhì))。減少重量會(huì)顯著降低這些風(fēng)險(xiǎn)。腹部肥胖癥另外還與葡萄糖耐受不良、血胰島素增多、高甘油三酯血癥、及其他與代謝綜合癥(綜合癥X)有關(guān)的病癥，如高血壓增加、高密度脂蛋白(HDL)水平降低和極低密度脂蛋白(VLDL)水平增加密切相關(guān)(Montague等人，Diabetes，2000，49883-888)。
肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病癥，如糖尿病，往往是通過促使患者通過減少其食物攝入或者通過增加其運(yùn)動(dòng)量來增加他們的能量輸出，從而減輕體重來治療的。已經(jīng)表明，持續(xù)減輕5％-10％的體重會(huì)改善與肥胖癥有關(guān)的并存病癥如糖尿病的發(fā)病率，并且可以使與肥胖癥有關(guān)的病癥如糖尿病、左心室肥大、骨關(guān)節(jié)炎、以及肺部和心臟功能障礙好轉(zhuǎn)。
用于治療肥胖癥的減肥藥物包括orlistat(Davidson，M.H.等人(1999)，JAMA，281235-42)，dexfenfluramine(Guy Grand，B.等人，(1989)，Lancet，21142-5)，sibutramine(Bray，G.A.等人，(1999)，Obes.Res.&189-98)和苯丁胺(Douglas，A.等人，(1983)，Iht.J.Obes.，7591-5)。然而，這些藥物和抗肥胖藥劑的副作用可能會(huì)限制它們的使用。Dexfenfluramine就由于被懷疑會(huì)發(fā)生心臟瓣膜病而退出市場(chǎng)；orlistat由于胃腸副作用而受到限制；而sibutramine的使用也由于其心血管副作用而受到限制，對(duì)于sibutramine已經(jīng)有死亡報(bào)道，并從意大利市場(chǎng)撤出。
這里使用的術(shù)語“糖尿病”，既包括依賴于胰島素的糖尿病(即，IDDM，亦稱1型糖尿病)，也包括不依賴于胰島素的糖尿病(即，NIDDM，亦稱2型糖尿病)。1型糖尿病，或者是依賴于胰島素的糖尿病，是絕對(duì)缺乏胰島素，一種調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素的結(jié)果。而2型糖尿病，或者是不依賴于胰島素的糖尿病(即，非胰島素依賴型糖尿病)，往往是面臨著正常、或甚至增加的胰島素濃度，但仿佛是組織不能適當(dāng)?shù)貙?duì)胰島素做出響應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)2型糖尿病患者也很肥胖。本發(fā)明的組合物可同時(shí)用于治療1型和2型糖尿病。該組合物尤其可有效地用于治療2型糖尿病。本發(fā)明的組合物也可用于治療和/或預(yù)防妊娠期糖尿病。
糖尿病的治療是指施用本發(fā)明的化合物或其組合以治療糖尿病。一種治療結(jié)果是可以在葡萄糖水平增加的受試者中降低葡萄糖水平。另一種治療結(jié)果是可以在胰島素水平增加的受試者中降低胰島素水平。另一種治療結(jié)果是在血漿甘油三酯增加的受試者中降低血漿甘油三酯。另一種治療結(jié)果是在具有高LDL膽固醇水平的受試者中降低LDL膽甾醇。另一種治療結(jié)果是在具有低HDL膽固醇水平的受試者中增加HDL膽甾醇。另一種治療結(jié)果是增加胰島素敏感性。另一種治療結(jié)果是可以在葡萄糖耐受不良的受試者中提高葡萄糖耐量。又一種治療結(jié)果是可以在胰島素抵抗增加或者胰島素水平增加的受試者中降低胰島素抵抗。
預(yù)防糖尿病是指施用本發(fā)明的化合物或者其組合以在需要預(yù)防糖尿病的受試者中預(yù)防糖尿病的發(fā)病。
這里使用的術(shù)語“高血壓”包括病因沒有完全明了的特發(fā)或者原發(fā)高血壓，或者其中高血壓是由一種以上的病因，如同時(shí)由心臟和血管方面的變化引起的高血壓；以及病因已知的繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓的病因包括，但是不局限于肥胖癥；腎??；激素失調(diào)；使用某些藥物，如口服避孕藥、皮質(zhì)甾類、環(huán)孢菌素等。術(shù)語“高血壓”包括其中收縮和舒張壓水平兩者都升高的高血壓，和其中只有收縮壓升高到大于或等于140毫米汞柱而舒張壓低于90毫米汞柱的單純收縮期高血壓。一種治療結(jié)果是降低高血壓受試者的血壓。
脂質(zhì)異?；蛘咧惔x失調(diào)，包括各種具有以下特征的狀況即，一種或多種脂質(zhì)(即膽甾醇和甘油三酯)，和/或載脂蛋白(即，載脂蛋白A，B，C和E)，和/或脂蛋白(即，由脂質(zhì)和使脂質(zhì)在血液中循環(huán)的載脂蛋白形成的大分子絡(luò)合物，如LDL、VLDL和IDL)濃度異常。血脂質(zhì)過多與異常高水平的脂質(zhì)、LDL和VLDL膽甾醇、和/或甘油三酯有關(guān)。
術(shù)語“代謝綜合癥”，亦稱綜合癥X的定義參見the Third Report ofthe National Cholesterol Education Program Expert Panelon Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III)。E.S.Ford等，JAMA，287(3)，2002年1月16日，356-359頁。簡(jiǎn)要地說，如果一個(gè)人具有以下三種或以上的癥狀，則認(rèn)為這人具有代謝綜合癥腹部肥胖癥，高甘油三酯血癥，低HDL膽甾醇，高血壓，和高空腹血糖。在ATP-III中對(duì)這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義。
這里使用的術(shù)語“左心室肥大(LVH)”，包括已經(jīng)根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI＝左心室質(zhì)量(克)/體表面積(平方米))和相對(duì)室壁厚度(RWT＝2x后壁厚/左心室末梢舒張直徑)確定的三種模式的左心室肥大。同心LVH的典型示例為左心室質(zhì)量指數(shù)144和相對(duì)室壁厚度0.52；偏心LVH的典型示例為左心室質(zhì)量指數(shù)136和相對(duì)室壁厚度0.38；同心左心室重塑的典型示例為L(zhǎng)VMI為93，相對(duì)室壁厚度為0.49。正常的LVMI典型地是85，正常的RWT大約是0.36。具有同心左心室(LV)重塑的患者所具有的心血管風(fēng)險(xiǎn)在具有正常左心室結(jié)構(gòu)的人與具有左心室肥大的患者之間。
對(duì)于治療糖尿病同時(shí)將心臟肥大，或者說是左心室肥大減到最小的一種治療結(jié)果可能是降低心室質(zhì)量。對(duì)于治療糖尿病同時(shí)將心臟肥大，或者說是左心室肥大減到最小的另一個(gè)治療結(jié)果可能是降低心室質(zhì)量的增長(zhǎng)率。對(duì)于治療糖尿病同時(shí)將心臟肥大，或者說是左心室肥大減到最小的另一個(gè)治療結(jié)果可能是降低心室壁厚。對(duì)于治療糖尿病同時(shí)將心臟肥大，或者說是左心室肥大減到最小的另一個(gè)治療結(jié)果可能是降低心室壁厚的增長(zhǎng)速率。
這里使用的術(shù)語“肥胖癥”是指其中存在體脂肪過量的狀況。肥胖癥的可操作性定義是以身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為基準(zhǔn)的，它計(jì)算為每平方米高度的體重值(kg/m2)?！胺逝职Y”或者是指其他方面健康的受試者的體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的狀況，或者是指具有至少一種并發(fā)癥的患者其BMI大于或等于27kg/m2的狀況。“肥胖受試者”或者是指體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的其他方面健康的受試者，或者是指BMI大于或等于27kg/m2的具有至少一種并發(fā)癥的受試者?！疤幱诜逝职Y危險(xiǎn)之中的受試者”或者是指其BMI為25kg/m2到低于30kg/m2的其他方面健康的受試者，或者是指其BMI為25kg/m2到低于27kg/m2的具有至少一種并發(fā)癥的受試者。
在體重指數(shù)(BMI)較低的亞洲人中，與肥胖癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)在不斷增加。在亞洲國(guó)家，包括日本，“肥胖癥”是指，具有至少一種需要通過減輕重量或者可通過減輕重量而改善的肥胖癥-誘發(fā)的或者與肥胖癥有關(guān)的并發(fā)癥的受試者，其BMI大于或等于25kg/m2的狀況。在亞洲國(guó)家，包括日本，“肥胖癥受試者”是指，其BMI大于或等于25kg/m2，具有至少一種需要通過減輕重量或者可通過減輕重量而改善的肥胖癥-誘發(fā)的或者與肥胖癥有關(guān)的并發(fā)癥的受試者。在亞太地區(qū)，“處于肥胖癥危險(xiǎn)之中的受試者”是指BMI大于23kg/m2到低于25kg/m2的受試者。
這里使用的術(shù)語“肥胖癥”意味著包含上述所有的肥胖癥定義。
肥胖癥誘發(fā)的或者與肥胖癥有關(guān)的并發(fā)癥包括，但是不局限于，糖尿病，非胰島素依賴型2型糖尿病，與肥胖癥有關(guān)的糖尿病，葡萄糖耐量受損，空腹血糖受損，胰島素抵抗綜合癥，脂質(zhì)異常，高血壓，與肥胖癥有關(guān)的高血壓，血尿酸過多，痛風(fēng)，冠狀動(dòng)脈病，心肌梗死，心絞痛，睡眠呼吸暫停綜合征，匹克威克綜合征，脂肪肝；腦梗死，腦血栓形成，暫時(shí)性缺血發(fā)作，整形外科病癥，關(guān)節(jié)炎畸型，腰痛，月經(jīng)病和不育癥。特別是，并發(fā)癥包括高血壓，血脂質(zhì)過多，脂質(zhì)異常，葡萄糖耐受不良，心血管疾病，睡眠呼吸暫停，糖尿病，及其他與肥胖癥有關(guān)的狀況。
治療肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病癥是指施用本發(fā)明的化合物或者其組合以便降低或者保持肥胖患者的身體重量。一種治療結(jié)果是，相對(duì)于在施用本發(fā)明的化合物或者其組合之前受試者當(dāng)時(shí)的體重而言，可以降低肥胖患者的體重。另一種治療結(jié)果是可以預(yù)防由于限定飲食、運(yùn)動(dòng)、或者藥物療法預(yù)先減少的體重的反彈。另一種治療結(jié)果是可以降低與肥胖癥有關(guān)的疾病的發(fā)生和/或降低其嚴(yán)重程度。治療可能會(huì)適當(dāng)?shù)貙?dǎo)致受試者食物或者熱量的攝入降低，包括總的食物攝入減少，飲食的特定組分如碳水化合物或者脂肪攝入降低；和/或抑制其營(yíng)養(yǎng)吸收；和/或抑制代謝率的降低；以及對(duì)于需要減肥的患者來說減輕重量。治療也可能導(dǎo)致代謝率發(fā)生改變，如代謝率增加，而不是代謝率降低受到抑制，或者除了代謝率降低受到抑制之外還會(huì)有代謝率增加；和/或使通常由重量減輕所致的代謝抵抗減至最小。
預(yù)防肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病癥是指施用本發(fā)明的化合物或者其組合以便使處于肥胖癥危險(xiǎn)之中的受試者保持身體重量。一種預(yù)防結(jié)果是，相對(duì)于在施用本發(fā)明的化合物或者其組合之前受試者當(dāng)時(shí)的體重而言，可以降低處于肥胖癥危險(xiǎn)之中的受試者的體重。另一種預(yù)防結(jié)果是可以預(yù)防由于限定飲食、運(yùn)動(dòng)、或者藥物療法預(yù)先減少的體重的恢復(fù)。另一種預(yù)防結(jié)果是，如果對(duì)處于肥胖癥危險(xiǎn)之中的受試者在發(fā)生肥胖癥之前給藥治療，則會(huì)防止肥胖癥的發(fā)生。另一種預(yù)防結(jié)果是，如果對(duì)處于肥胖癥危險(xiǎn)之中的受試者在發(fā)生肥胖癥之前給藥治療，則會(huì)降低發(fā)生與肥胖癥有關(guān)的病癥的發(fā)生和/或降低其嚴(yán)重程度。
此外，如果在已經(jīng)肥胖的受試者當(dāng)中開始治療，則這種治療可能會(huì)防止與肥胖癥有關(guān)的病癥的發(fā)生、發(fā)展或者防止其嚴(yán)重化，這種病癥例如，但不限于，動(dòng)脈硬化，2型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨關(guān)節(jié)炎，皮膚病，高血壓，胰島素抵抗，高膽甾醇血，高甘油三酯血癥，和膽石病。
這里使用的術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”包含血管疾病和被相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)生所認(rèn)可和推斷的狀況。動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病，冠心病(亦稱冠狀動(dòng)脈病或者缺血性心臟病)，腦血管疾病和末梢血管疾病均是動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此都包含在術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化”和“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”的定義范圍內(nèi)?！坝芍委熡行Я康目狗逝职Y藥劑與治療有效量的抗糖尿病藥劑組成的組合”可以有助于預(yù)防或者降低發(fā)生、或者復(fù)發(fā)可能存在的冠心病、腦血管病或者間歇性跛行綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)。冠心病旨在包括CHD死亡，心肌梗死(即心臟病發(fā)作)，和冠狀再血管化過程。腦血管事件旨在包括缺血性或者出血中風(fēng)(亦稱腦血管意外)和暫時(shí)性缺血性發(fā)作。間歇性跛行綜合癥是末梢血管疾病的一種臨床表現(xiàn)。這里使用的術(shù)語“動(dòng)脈粥樣硬化疾病”旨在包含冠心病，腦血管病，和間歇性跛行綜合癥。預(yù)計(jì)，先前已經(jīng)經(jīng)歷過一種或多種非致命的動(dòng)脈粥樣硬化疾病的人有可能會(huì)復(fù)發(fā)這種現(xiàn)象。
晝夜節(jié)律影響著種種生理參數(shù)休息與活動(dòng)，醒睡周期，體溫，激素水平節(jié)律，普通生理學(xué)中的振蕩等。當(dāng)這些參數(shù)不能與日常時(shí)鐘同步時(shí)，就會(huì)發(fā)生生理節(jié)奏的不平衡，從而可能影響到生理學(xué)、許多任務(wù)的執(zhí)行和一個(gè)人的感情幸福。本發(fā)明可用于，例如，預(yù)防或者治療與晝夜節(jié)律性有關(guān)的狀況以及與穿越時(shí)區(qū)旅行和具有輪班工作日程有關(guān)的心理和身體病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或者治療生理節(jié)奏失調(diào)的方法，所述生理節(jié)奏失調(diào)包括時(shí)區(qū)變化(乘噴氣式飛機(jī)的時(shí)差效應(yīng))綜合癥，輪班作業(yè)睡眠障礙，睡眠時(shí)相延遲綜合癥，睡眠時(shí)相提前綜合癥，和非24小時(shí)睡-醒周期障礙，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的NPY Y5受體拮抗體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在具有醒睡周期變化的受試者中縮短再校準(zhǔn)(re-entrainment)時(shí)間(恢復(fù)到正常晝夜節(jié)律的校準(zhǔn)運(yùn)轉(zhuǎn)；與周圍的亮-暗周期同步)的方法，其包括給所述受試者施用適當(dāng)量的NPY Y5拮抗劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在旅行者，尤其是哺乳動(dòng)物中緩和時(shí)差效應(yīng)影響的方法，其包括給旅行者施用增加警戒量的NPY Y5拮抗劑。該實(shí)施方案的目的在于，當(dāng)穿越若干時(shí)區(qū)時(shí)，幫助身體對(duì)睡眠和飲食模式的改變進(jìn)行生理性調(diào)節(jié)。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種重新調(diào)節(jié)受試者體內(nèi)生物鐘的方法，以使其與患者的現(xiàn)行活動(dòng)/睡眠循環(huán)相匹配。例如，從白班到夜班變化的輪班工人或者反之亦然，該方法包括給受試者施用適當(dāng)量的NPY Y5拮抗劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用NPY Y5拮抗劑來提高或者改善睡眠質(zhì)量以及預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物的睡眠障礙和睡眠紊亂。特別是，本發(fā)明提供一種用于通過增加睡眠效率和加強(qiáng)睡眠保養(yǎng)而提高或者改善睡眠質(zhì)量的方法。另外，本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物睡眠障礙和睡眠紊亂的方法，其包括施用NPY Y5拮抗劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于提高或者改善睡眠質(zhì)量以及增加睡眠效率和睡眠保養(yǎng)的藥物組合物。本發(fā)明可用于治療睡眠障礙，包括剛剛開始和一直存在的睡眠失調(diào)(失眠)(“DIMS”)，這種失眠可能緣于，因精神疾病導(dǎo)致的精神生理因素(特別與焦慮有關(guān)的精神因素)，藥物和灑精的使用以及濫用(特別是在戒除階段)，兒童期DIMS發(fā)病、夜間肌陣攣和多動(dòng)腿以及在變老過程中出現(xiàn)的非特異性的REM紊亂。
本發(fā)明對(duì)于受試者提供的以下結(jié)果可能與睡眠質(zhì)量的提高有關(guān)由受試者睡眠的時(shí)間除以受試者試圖睡著的時(shí)間計(jì)算出來的值的增加；睡眠潛伏期(入睡需要花費(fèi)的時(shí)間)的減少；睡眠過程中覺醒次數(shù)的減少；在初次睡眠啟動(dòng)后醒著花費(fèi)的時(shí)間的減少；睡眠總量的增加；REM睡眠的量和百分比的增加；REM睡眠的持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)REM睡眠的增加；REM睡眠斷裂的減少；慢波(3或4級(jí))睡眠的量和百分比的增加；第2階段睡眠的量和百分比的增加；覺醒次數(shù)，特別是早晨覺醒次數(shù)的減少；日間警覺的增加和睡眠保養(yǎng)的增加?？梢杂杀景l(fā)明提供的第二種結(jié)果包括認(rèn)知功能提高和記憶力增加?！坝糜谔岣咚哔|(zhì)量的方法”是指在受試者中產(chǎn)生可以與睡眠質(zhì)量提高相關(guān)聯(lián)的結(jié)果的方法，所述結(jié)果包括但不限于，與如上定義的睡眠質(zhì)量的提高相關(guān)聯(lián)的結(jié)果。
本發(fā)明可進(jìn)一步用于預(yù)防和治療睡眠障礙以及睡眠紊亂，包括與如下有關(guān)的睡眠問題失眠，睡眠過度，睡眠呼吸暫停，嗜眠發(fā)作，夜間肌陣攣，REM睡眠打斷，乘噴氣式飛機(jī)的時(shí)差效應(yīng)，輪班工人的睡眠紊亂，死因不明(dysomnias)，夜驚，夜間進(jìn)食綜合癥，與憂郁癥或者與感情/情緒失調(diào)有關(guān)的失眠，與睡眠有關(guān)的功能障礙(深眠狀態(tài))，以及夢(mèng)游和遺尿，還有伴隨著衰老的睡眠障礙。睡眠障礙和睡眠紊亂的普遍特征是，開始或者保持睡眠困難或者難以得到安寧或足夠睡眠。
另外，某些藥物也可能由于副作用而導(dǎo)致REM睡眠減少，本發(fā)明也可以用來矯正那些類型的睡眠障礙。本發(fā)明也將有益于治療諸如fibromyalgia的綜合癥，這種綜合癥顯示為無恢復(fù)睡眠和肌肉疼痛或者睡眠呼吸暫停，與睡眠過程中的呼吸障礙有關(guān)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將很清楚，本發(fā)明并不僅僅局限于睡眠障礙和睡眠紊亂，而是還適用于由睡眠質(zhì)量降低產(chǎn)生的各式各樣的狀況。
本發(fā)明也涉及這些狀況的治療和預(yù)防，并且借助于NPY Y5拮抗劑、其組合、和其組合物，用于制造可用于治療或者預(yù)防這些狀況的藥物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的受試哺乳動(dòng)物是人。盡管本發(fā)明既適用于老人也適用于年輕人，但可以發(fā)現(xiàn)，更適合于上了年紀(jì)的人。進(jìn)一步地，盡管本發(fā)明可以用來提高健康人的睡眠，但它尤其對(duì)提高患睡眠障礙或者睡眠紊亂病的人的睡眠質(zhì)量有好處。
本發(fā)明的組合物可以與其他同樣可用于治療、預(yù)防、或者控制以下病癥的藥物結(jié)合使用如高血壓，與肥胖癥有關(guān)的高血壓，與高血壓有關(guān)的病癥，心臟肥大，左心室肥大，和代謝綜合癥，肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的病癥，對(duì)于這些病癥，可以使用含有所述化合物的組合物。因而其他的這種藥物可通過通常的使用途徑和使用量，與本發(fā)明組合物同時(shí)或者順序給藥。當(dāng)本發(fā)明的組合物與一種或多種其他的藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選的是單元?jiǎng)┬偷暮衅渌@種藥物和本發(fā)明組合物的藥物組合物。但是，結(jié)合治療也包括將本發(fā)明的組合物和一種或多種其他的藥物在不同的交疊時(shí)間給藥的療法。同時(shí)預(yù)計(jì)，當(dāng)與一種或多種其他的活性成分組合使用時(shí)，本發(fā)明的組合物和其他活性成分的使用劑量可能比各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量低。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括那些，除了本發(fā)明的組合物之外還包含有一種或多種其他活性成分的藥物組合物。
可以與本發(fā)明的組合物結(jié)合給藥，并且或可獨(dú)立給藥、或可置于同一藥物組合物中的其他活性成分的實(shí)例，包括但不局限于(a)抗糖尿病藥劑，比如(i)PPARγ激動(dòng)劑如glitazones(如ciglitazone；darglitazone；englitazone；isaglitazone(MCC-555)；pioglitazone；rosiglitazone；troglitazone；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD等)，和GW-0207，LG-100641，和LY-300512等；(ii)雙胍類，如丁二胍；二甲雙胍；和苯乙雙胍等；(iii)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(iv)磺酰脲，如醋磺己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；優(yōu)降糖；格列甲嗪；優(yōu)降糖；glimepiride；格列齊特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；和甲苯磺丁脲等；(v)meglitinides如repaglinide，和nateglinide等；(vi)α-糖苷水解酶抑制劑，如阿卡波糖；脂解素；camiglibose；emiglitate；miglitol；voglibose；pradimicin-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR14等；(vii)α-淀粉酶抑制劑，如tendamistat，trestatin，和A1-3688等；(viii)胰島素secreatagogues，如linogliride；和A-4166等；(ix)脂肪酸氧化抑制劑，如clomoxir，和etomoxir等；(x)A2拮抗劑，如midaglizole；isaglidole；deriglidole；idazoxan；earoxan；和fluparoxan等；(xi)胰島素或胰島素模擬物，如biota，LP-100，novarapid，胰島素激動(dòng)劑，insulin lispro，甘精胰島素，胰島素鋅混懸液(中效和長(zhǎng)效的)；賴脯胰島素，GLP-1(73-7)(胰島素調(diào)理素)；和GLP-1(7-36)-NH2)等；(xii)非噻唑烷二酮，如JT-501，和farglitazar(GW-2570/GI-262579)等；(xiii)PPARα/γ雙重拮抗劑，如MK-0767，CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，和SB219994等；(xiv)其他的胰島素敏化藥物；和(xv)VPAC2受體激動(dòng)劑；
(b)降低脂質(zhì)的藥劑，如(i)膽汁酸多價(jià)螯合劑如，消膽胺，colesevelem，考來替泊(colestipol)，交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨烷基衍生物；Colestid；LoCholest；和Questran等；(ii)HMG-CoA還原酶抑制劑，如atorvastatin，itavastatin，fluvastatin，lovastatin，pravastatin，rivastatin，rosuvastatin，simvastatin，和ZD-4522等；(iii)HMG-CoA合酶抑制劑；(iv)膽甾醇吸收抑制劑，如stanol酯，β-谷甾醇，植物甾醇甙如tiqueside；和azetidinones如ezetimibe等；(v)?；o酶A-膽甾醇轉(zhuǎn)酰酶(ACAT)抑制劑，如avasimibe，eflucimibe，KY505，SMP797等；(vi)CETP抑制劑，如JTT705，torcetrapib，CP532，632，BAY63-2149，SC591，SC795等；(vii)鯊烯合成酶抑制劑；(viii)抗氧化劑，如丙丁酚等；(ix)PPARα激動(dòng)劑，如芐氯貝特(beclofibrate)，苯扎貝特(benzafibrate)，環(huán)丙貝特，冠心平，依托貝特(etofibrate)，非諾貝特(fenofibrate)，gemcabene，和二甲苯氧庚酸，GW7647，BM170744，LY518674；及其他苯氧酸衍生物，如Atromid，Lopid和Tricor等；(x)FXR受體調(diào)節(jié)劑，如GW4064，SR103912等；(xi)LXR受體，如GW3965，T9013137，和XTCO179628等；(xii)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸；(xiii)腎素血管緊張素體系抑制劑；(xiv)PPARδ部分激動(dòng)劑；(xv)膽汁酸再吸收抑制劑，如BARI1453，SC435，PHA384640，S8921，AZD7706等；(xvi)PPARδ激動(dòng)劑，如GW501516，和GW590735等；(xvii)甘油三酯合成抑制劑；(xviii)微粒體的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)(MTTP)抑制劑，如inplitapide，LAB687，和CP346086等；(xix)轉(zhuǎn)錄作用調(diào)節(jié)劑；(xx)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導(dǎo)劑；(xxii)血小板凝集抑制劑；(xxiii)5-LO或者FLAP抑制劑；和(xiv)煙酸受體激動(dòng)劑；和(c)抗高血壓藥劑，如(i)利尿劑，如噻嗪類，包括氯噻酮，氯噻嗪，雙氯磺酰胺，雙氫氟噻嗪，吲達(dá)帕胺(indapamide)和氫氯噻嗪；環(huán)利尿劑，如丁尿胺，利尿酸，呋喃苯胺酸，和torsemide；鉀離子保留劑，如氨氯吡脒，和氨苯喋啶；以及醛甾酮拮抗劑，如螺內(nèi)酯，epirenone等；(ii)β-類腎上腺素阻斷劑，如醋丁洛爾(acebutolol)，氨酰心安(atenolol)，倍他索洛爾(betaxolol)，貝凡洛爾(bevantolol)，比索洛爾(bisoprolol)，波吲洛爾(bopindolol)，卡替洛爾(carteolol)，卡維地洛(carvedilol)，塞利洛爾(celiprolol)，艾司洛爾(esmolol)，茚諾洛爾(indenolol)，美多洛爾(metaprolol)，萘羥心安(nadolol)，奈必洛爾(nebivolol)，噴布洛爾(penbutolol)，心得靜(pindolol)，萘異丙促胺(propanolol)，甲磺胺心定(sotalol)，tertatolol，替利洛爾(tilisolol)和噻嗎洛爾(timolol)等；(iii)鈣通道阻斷劑，如氨氯地平(amlodipine)，阿雷地平(aranidipine)，阿折地平(azelnidipine)，巴尼地平(barnidipine)，貝尼地平(benidipine)，芐普地平(bepridil)，cinaldipine，氯維地平(clevidipine)，地爾硫卓(diltiazem)，依福地平(efonidipine)，非洛地平(felodipine)，戈洛帕米(gallopamil)，依拉地平(isradipine)，拉西地平(lacidipine)，lemildipine，樂卡地平(lercanidipine)，尼卡地平(nicardipine)，心痛定，尼伐地平(nilvadipine)，nimodepine，尼索地平(nisoldipine)，尼群地平(nitrendipine)，馬尼地平(manidipine)，普拉地平(pranidipine)，和異搏定(verapamil)等；(iv)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如benazepril；甲巰丙脯酸；cilazapril；delapril；enalapril；fosinopril；imidapril；losinopril；moexipril；quinapril；quinaprilat；ramipril；perindopril；perindropril；quanipril；spirapril；tenocapril；trandolapril，和zofenopril等；(v)中性肽鏈內(nèi)斷酶抑制劑，如omapatrilat，cadoxatril和ecadotril，fosidotril，sampatrilat，AVE7688，ER4030等；(vi)內(nèi)皮素拮抗劑，如tezosentan，A308165，和YM62899等；(vii)血管擴(kuò)張劑，如肼苯噠嗪，可樂寧，長(zhǎng)壓定，和煙醇等；(viii)血管緊張素II受體拮抗體，如candesartan，eprosartan，irbesartan，losartan，pratosartan，tasosartan，telmisartan，valsartan，和EXP-3137，F(xiàn)I6828K，以及RNH6270等；(viv)α/β類腎上腺素阻斷劑，如nipradilol，arotinolol和amosulalol等；(x)α-1阻斷劑，如terazosin，呱胺甲尿啶，哌唑嗪，bunazosin，三甲氧唑啉，doxazosin，naftopidil，吲哚哌胺，WHIP164，和XEN010等；(xi)α-2激動(dòng)劑，如lofexidine，tiamenidine，moxonidine，rilmenidine和guanobenz等；和(xii)醛甾酮抑制劑等；和(d)抗肥胖癥藥劑，如(i)5HT(血清素)轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑，如腮腺炎，氟苯氧丙胺，芬氟拉明，fluvoxamine，sertraline，和丙咪嗪；(ii)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑，如GW320659，despiramine，talsupram，和nomifensine；(iii)CB-1(cannabinoind-1受體)拮抗劑/反向激動(dòng)劑，如rimonabant(Sanofi Synthelabo)，SR-147778(Sanofi Synthelabo)，BAY65-2520(Bayer)，和SLV319(Solvay)，以及以下美國(guó)專利5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084,和WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、和WO03/007887；以及EPO申請(qǐng)EP-658546中公開的那些；(iv)ghrelin拮抗劑，如在WO01/87335，和WO02/08250中公開的那些；(v)H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑，如thioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基的N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，和A331440，以及在WO02/15905中公開的那些；還有O-[3-(1H-咪唑-44-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55349-55(2000))，含哌啶的組胺H3-受體拮抗體(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和有關(guān)的化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，5583-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.，433335-43(2000))；(vi)黑色素濃集激素1受體(MCH1R)拮抗劑，如T-226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，和以下專利中公開的那些WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、和日本專利申請(qǐng)JP13226269；(vii)MCH2R(黑色素濃集激素2受體)激動(dòng)劑/拮抗劑；(viii)NPY1(神經(jīng)肽Y Y1)拮抗劑，如BIBP3226，2-[1-(5-氯-3-異丙氧基羰基氨基苯基)乙氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-4-嗎啉代吡啶，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，和GI-264879A；和以下專利中公開的那些US 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、和WO01/89528；(ix)NPY 5(神經(jīng)肽YY5)拮抗劑，如L-152,804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X；FR235,208；FR226928，F(xiàn)R240662，F(xiàn)R2523841229U91，GI-264879A，CGP71683A，IY-377897，LY366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，和H409/22；和以下文獻(xiàn)中公開的那些化合物美國(guó)專利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、和6,340,683；美國(guó)專利6,326,375；6,329,395；6,337,332；6,335,345；歐洲專利EP-01010691，EP-01044970；和PCT國(guó)際專利公布號(hào)WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648和WO02/094789；以及文獻(xiàn)Norman等人，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(x)瘦素，如重組人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組甲硫氨?；耸菟?Amgen)；(xi)瘦素衍生物，如以下專利中公開的那些US5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和PCT國(guó)際公布號(hào)WO96/23513；WO96/23514；WO96/23515；WO96/23516；WO96/23517；WO96/23518；WO96/23519；和WO96/23520；(xii)阿片拮抗劑，如nalmefene(Revex)，3-甲氧基納曲酮，納洛酮，和納曲酮(naltrexone)；和在WO00/21509中公開的那些；(xiii)食欲素拮抗劑，如SB-334867-A；和以下專利中公開的那些WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、和WO03/023561；(xiv)BRS3(盤舌蟾素受體亞型3)激動(dòng)劑；(xv)CCK-A(縮膽囊肽-A)激動(dòng)劑，如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，以及在US5,739,106中公開的那些；(xvi)CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD170,292；PD149164(Ptizer)；(xvii)CNTF衍生物，如axokine(Regeneron)；和WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的那些；(xviii)GHS(生長(zhǎng)激素促分泌受體)激動(dòng)劑，如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692，429和L-163,255，和以下專利中公開的那些US6358951，US專利申請(qǐng)2002/049196和2002/022637；WO01/56592，WO02/32888；(xix)5HT 2c(血清素受體2c)激動(dòng)劑，如BVT933，DPCA37215，IK264；PNU22394；WAY161503，R-1065，和YM348；以及以下專利中公開的那些US3,914,250；WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152；WO02/51844、WO02/40456、和WO02/40457；(xx)Mc3r(黑皮素3受體)激動(dòng)劑；(xxi)Mc4r(黑皮素4受體)激動(dòng)劑，如CHIR86036(Chiron)；ME-10142，ME-10145(Melacure)，和以下專利中公開的那些WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、和WO03/009847；(xxii)單胺再攝取抑制劑，如sibutratmine(Meridia/Reductile)和其鹽，和以下專利中公開的那些化合物US4,746,680、4,806,570、和5,436,272，和US專利出版物2002/0006964，以及WO01/27068和WO01/62341；(xxiii)血清素再攝取抑制劑，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)，氟苯氧丙胺，和以下專利中公開的那些US6,365,633，WO01/27060，和WO01/162341；(xxiv)GLP-1(胰高血糖素樣肽1)激動(dòng)劑；(xxv)Topiramate(Topimax)；(xxvi)phytopharm化合物57(CP644，673)；
(xxvii)ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(xxviii)β-3(β腎上腺素能受體3)激動(dòng)劑，如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GW427353，Trecadrine，Zeneca D7114，和SR59119A，以及以下專利中公開的那些US專利申請(qǐng)5,705,515、US5,451677；和WO01/74782與WO02/32897；(xxix)DGAT1(二酯酰甘油轉(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(xxx)DGAT2(二酯酰甘油轉(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(xxxi)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，如淺藍(lán)菌素和C75；(xxxii)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，如茶堿，己酮可可堿，敏喘寧，sildenafil，氨利酮，milrinone，cilostamide，rolipram，和cilomilast；(xxxii)甲狀腺激素B激動(dòng)劑，如KB-2611(KaroBioBMS)，和WO02/15845以及日本專利申請(qǐng)JP2000256190中公開的那些；(xxxiii)UCP-1(未偶聯(lián)的蛋白質(zhì)1)、2、或者3活化劑，如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫化-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，和視黃酸；和在WO99/00123中公開的那些；(xxxiv)?；萍に?，如油?；歧尥?，其在以下文獻(xiàn)中公開delMar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9202-9(2001)；(xxxv)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；(xxxvi)11β HSD-1(11-β羥基類固醇脫氫酶1型)抑制劑，如BVT3498，BVT2733，和在WO01/90091，WO01/90090，WO01/90092中公開的化合物；(xxxvii)SCD-1(硬脂酰-輔酶A脫氫酶-1)抑制劑；(xxxviii)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，如異亮氨酸t(yī)hiazolidide，纈氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL225，TMC-2A/2B/2C，F(xiàn)E999011，P9310/K364，VIP0177，SDZ274-444；和以下專利中公開的化合物WO03/004498，WO03/004496，EP1258476，WO02/083128，WO02/062764，WO03/000250，WO03/002530，WO03/002531，WO03/002553，WO03/002593，WO03/000180，和WO03/000181；(xxxviii)脂肪酶抑制劑，如tetrahydrolipstatin(orlistat/Xenical)，Triton WR1339，RHC80267，lipstatin，teasaponin，和diethylumbelliferylphosphate，F(xiàn)L-386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactone A，ebelactone B，和RHC80267，和以下專利中公開的那些WO01/77094、和US4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438、和4,242,453；(xxxix)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；(xxxx)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；(xxxxi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；(xxxxii)磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；(xxxxiii)黑皮素激動(dòng)劑，如MelanotanII或者以下專利中描述的那些WO99/64002和WO00/746799；(xxxxiv)黑色素濃集激素拮抗劑；(xxxxv)加拉寧拮抗劑；(xxxxvi)CCK激動(dòng)劑；(xxxxvii)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動(dòng)劑；和(xxxxviii)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；等。
上述組合不僅包括本發(fā)明的組合物與一種其他活性化合物的組合，也包括與兩種或多種其他活性化合物的組合。非限制性的實(shí)例包括，本發(fā)明的組合物與一種、兩種或多種選自降脂藥和抗高血壓藥劑的活性化合物的組合。本發(fā)明的組合物與一種、兩種或多種選自降脂藥、和抗糖尿病藥劑的組合可用于治療、控制或者預(yù)防代謝綜合癥。特別是，除了包含抗糖尿病藥劑和/或降脂藥之外，還包含抗肥胖癥藥劑、抗高血壓藥劑的組合物將可用于協(xié)同地治療、控制或者預(yù)防代謝綜合癥。
實(shí)施例提供以下實(shí)施例和參考實(shí)施例來更具體地說明本發(fā)明，但是它們無論如何不應(yīng)該被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限定。
質(zhì)譜是使用QuattroII(Micromass Ltd.的產(chǎn)品)通過電子噴霧離子化(ESI)法測(cè)定的。
除非另有說明，在本說明書中公開的熔點(diǎn)沒有經(jīng)過校準(zhǔn)。
實(shí)施例15，6-二氯-2-[1-甲基磺酰基螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑的制備(1)2，5，6-三氯-N-四氫吡喃苯并咪唑的制備向2，5，6-三氯苯并咪唑(2.07克，9.33毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入3，4-二氫-2H-吡喃(2.55毫升，28.0毫摩爾)和樟腦磺酸(216毫克，0.93毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，通過加入0.1M氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標(biāo)題化合物(487毫克，9％)。
(2)5，6-二氯-2-[1-甲基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑的制備向2，5，6-三氯-N-四氫吡喃苯并咪唑(213毫克，0.70毫摩爾)和1-甲基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]鹽酸鹽(168毫克，0.56毫摩爾)的二氧六環(huán)(10毫升)溶液中加入碳酸銫(562毫克，0.47毫摩爾)?；旌衔镌诿芊夤苤性?50℃攪拌14小時(shí)，然后冷卻。加入水之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。所得殘余物溶于甲醇(10毫升)中，向其中加入樟腦磺酸(100毫克，0.70毫摩爾)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘余物用0.1M的氫氧化鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。在向殘余物中加入乙酸乙酯時(shí)形成沉淀，其通過過濾收集，并干燥，得到標(biāo)題化合物(86毫克，34％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.73-1.79(2H，m)，1.85-1.96(2H，m)，3.05(3H，s)，3.18-3.30(2H，m)，3.96(2H，s)，4.08-4.18(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.20-7.32(5H，m)；質(zhì)譜(ESI)452(M+H)根據(jù)實(shí)施例1中描述的步驟制備以下化合物。
實(shí)施例22-[1-甲基磺酰基螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]-5-氯苯并咪唑1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.72-1.80(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，3.06(3H，s)，3.12-3.28(2H，m)，3.96(2H，s)，4.08-4.17(2H，m)，6.85-7.30(7H，m)，11.51(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)418(M+H)實(shí)施例38-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4′-哌啶]-1′-基]-2-苯基嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.87(2H，d，J＝13.8Hz)，2.15(2H，m)，3.62(4H，m)，4.20(2H，brd，J＝12.6Hz)，7.24(3H，m)，7.43(4H，m)，8.31(1H，t，J＝3.9Hz)，8.36(2H，dd，J＝6.9Hz)，8.50(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)411(M+H)實(shí)施例4反-5-甲氧基羰基-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]苯并咪唑的制備(1)反-N-[2-氨基-5-甲氧基羰基-苯基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺向反-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酸(20毫克，0.081毫摩爾)和3，4-二氨基苯甲酸甲酯(20毫克，0.12毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25毫克，0.13毫摩爾)?；旌衔镌诘?dú)鈿夥罩性谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯-己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(30.4毫克，95％)。
(2)反-5-甲氧基羰基-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]苯并咪唑的制備向反-N-[2-氨基-5-甲氧基羰基-苯基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺(27.7毫克，0.070毫摩爾)的二甲苯(2毫升)溶液中加入催化量的對(duì)甲苯磺酸一水合物?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，冷卻到室溫，然后真空濃縮。殘余物通過制備級(jí)薄層層析法純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物(20毫克，75％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.78-2.55(8H，m)，3.25-3.44(1H，m)，3.93(3H，s)，7.51-7.58(4H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.0Hz，7.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，8.27(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)377(M+H)根據(jù)實(shí)施例4中描述的步驟制備以下化合物。
實(shí)施例5反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-5-苯基苯并咪唑1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.02(2H，m)，2.16-2.68(6H，m)，3.30-3.44(1H，m)，7.20-7.90(9H，m)，8.85(1H，d，J＝4.8Hz)，8.97(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)396(M+H)實(shí)施例6反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤的制備(1)反-N-[4-氨基-2-苯基-5-嘧啶基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺的制備在0℃下，向反-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酸(190毫克，0.77毫摩爾)和2-苯基-4，5-二氨基嘧啶(130毫克，0.70毫摩爾)的吡啶(3.5毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25毫克，0.13毫摩爾)?；旌衔镌诘Ｗo(hù)氣氛中在室溫下攪拌10小時(shí)，然后濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(212毫克，73％)。
(2)反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤的制備向反-N-[4-氨基-2-苯基-5-嘧啶基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺(100毫克，0.24毫摩爾)的吡啶(3.5毫升)溶液中加入三氯氧化磷(0.027毫升，0.28毫摩爾)。混合物在氮保護(hù)氣氛中于50℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，混合物連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。所得殘余物通過制備級(jí)薄層層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(87毫克，91％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.90(2H，m)，2.20-2.50(6H，m)，3.25-3.40(1H，m)，7.40-7.70(6H，m)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.40-8.50(2H，m)，9.21(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)397(M+H)根據(jù)實(shí)施例6中描述的步驟制備以下化合物。
實(shí)施例7順-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.00(2H，m)，2.05-2.45(6H，m)，2.95-3.15(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.65(4H，m)，7.65-7.80(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)，8.42-8.55(2H，m)，9.16(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)397(M+H)實(shí)施例8反-2-(2-氟苯基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.60-1.90(2H，m)，2.05-2.35(6H，m)，3.00-3.10(1H，m)，7.20-7.75(6H，m)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，9.28(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)415(M+H)實(shí)施例9反-2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.90(2H，m)，2.00-2.55(6H，m)，2.85-3.00(1H，m)，6.70(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.75(5H，m)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.97(1H，d，J＝7.5Hz)，8.55-8.70(1H，m)，9.25(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)463(M+H)實(shí)施例10反-2-(2，6-二氟苯基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.75-188(2H，m)，2.21-3.03(6H，m)，3.41-3.52(1H，br)，7.25(2H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.80(5H，m)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，9.18(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)433(M+H)實(shí)施例11反-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-苯基嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50-1.90(2H，m)，2.15-2.40(4H，m)，3.10-3.24(1H，m)，7.47-7.65(3H，m)，7.77(1H，d，J＝4.8Hz)，8.35-8.50(2H，m)，8.85(1H，d，J＝5.1Hz)，8.95(1H，s)，9.23(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)398(M+H)實(shí)施例12反-2-(3-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.88-2.56(8H，m)，3.38-3.50(1H，m)，7.28-7.40(1H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.87(1H，d，J＝4.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.1Hz，10.8Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.87(1H，d，J＝4.9Hz)，9.15(1H，s)，9.19(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)實(shí)施例13反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤(1)反-N-[4-氨基-2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-羧酰胺的制備在0℃下，向反-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-羧酸(4.96克，20.0毫摩爾)和2-(4-氟苯基)-4，5-二氨基嘧啶(3.7克，18.1毫摩爾)的吡啶(60毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.5克，23.5毫摩爾)?；旌衔镌诘Ｗo(hù)氣氛中在室溫下攪拌4小時(shí)，向其中加入水(500毫升)和乙酸乙酯(120毫升)。所得沉淀通過過濾收集，并干燥，得到無色固體的標(biāo)題化合物(3.97克，51％)。濾液用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，攪拌一會(huì)兒，濾出，并干燥，進(jìn)一步得到另一批標(biāo)題化合物(3.13克，39％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.30(6H，m)，2.75-2.85(1H，m)，6.82(2H，brs，7.25(2H，t，J＝7.2Hz)，7.84(1H，d，J＝5.2Hz)，8.25-8.35(2H，m)，8.40(1H，s)，8.86(1H，d，J＝5.2Hz)，9.11(1H，s)，9.23(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)434(M+H)(2)反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤的制備在0℃下，向反-N-[4-氨基-2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-羧酰胺(6.89克，15.9毫摩爾)的吡啶(100毫升)溶液中加入三氯氧化磷(2.3毫升，24.6毫摩爾)。在氮保護(hù)氣氛中在50℃攪拌16小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后真空濃縮。向殘余物中加入冰-水，將混合物攪拌一會(huì)兒，然后用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法純化(C-300，氯仿∶四氫呋喃＝4∶1)，得到無色固體(3.0克，45％)的標(biāo)題化合物(以下簡(jiǎn)稱化合物13)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.44-2.58(8H，m)，3.30-3.50(1H，m)，7.19(2H，t，J＝8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝4.8Hz)，8.46(2H，dd，J＝5.6Hz，8.8Hz)，8.88(1H，d，J＝4.8Hz)，8.96(1H，s)，9.18(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)
(3)化合物13的晶體(A型)的制備將四氫呋喃(1.5升)加入到上述步驟(2)得到的化合物(5.0克)中?；旌衔锿ㄟ^回流加熱溶解，將其濃縮直到溶劑的體積減少到約30毫升。將溶液冷卻到室溫，沉淀出的在攪拌時(shí)形成的晶體通過過濾收集，得到化合物13的無色晶體(A型，4.1克)。
熔點(diǎn)285℃-288℃(Yanagimoto Seisakusho，MP-S3)。
粉末X射線衍射
上述粉末X射線衍射數(shù)據(jù)是使用自動(dòng)X射線設(shè)備RINT-Ultima+system(2kW)(Rigaku跨國(guó)公司)測(cè)量的。按如下所述進(jìn)行分析X射線源Cu管電壓/管電流40kV/30mA單色儀自動(dòng)單色儀測(cè)向器大角度測(cè)向器掃描步驟0.02度掃描速度2.00度/分鐘發(fā)散狹縫1度散射狹縫1度接收狹縫0.15毫米測(cè)定溫度5℃-40℃(4)化合物13的晶體(B型)的制備將上述步驟(3)得到的晶體(A型，4.6克)加入到四氫呋喃(1.5升)中，并通過回流加熱使混合物溶解。然后將溶液冷卻到0℃，向其中加入馬來酸(1.33克)的乙醇(10毫升)溶液。溶劑經(jīng)真空濃縮之后，殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到化合物13的馬來酸酯(6.0克)。
將馬來酸酯(6.0克)懸浮在水(300毫升)中，懸浮液在室溫下劇烈攪拌9小時(shí)。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物13的無色晶體(B型，4.4克)。
熔點(diǎn)246℃-252℃(Yanagimoto Seisakusho，MP-S3)。
粉末X射線衍射
上述X射線衍射數(shù)據(jù)是在與實(shí)施例13(3)相同的條件下測(cè)定的，不同之處是管電流轉(zhuǎn)變?yōu)?0mA。
(5)化合物13的晶體(C型)的制備將上述步驟(3)得到的化合物13的晶體(A型，680毫克)懸浮在水(35毫升)中。懸浮液在回流加熱的同時(shí)攪拌15小時(shí)，所得沉淀通過過濾收集，得到化合物13的無色晶體(C型，650毫克)。
熔點(diǎn)267℃-270℃(Mettler hotstage FP 82)。
粉末X射線衍射
上述X射線衍射數(shù)據(jù)是在與實(shí)施例13(3)相同的條件下測(cè)定的。
(6)化合物13的晶體(C型)的制備(方法(5)的備選方案)(6-1)將2-丙醇(20毫升)和1N氫氧化鉀水溶液(2.6毫升)在0℃連續(xù)加入到化合物13(1.0克)中，隨后在相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中滴加0.15N的鹽酸(20毫升)之后，所得沉淀通過過濾收集，然后干燥，得到無色固體(740毫克)。
(6-2)將以上得到的固體(380毫克)懸浮在1N鹽酸(10毫升)中，把懸浮液在室溫下攪拌12小時(shí)。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物13的無色晶體(C型，290毫克)。
根據(jù)實(shí)施例6中描述的步驟制備以下化合物。
實(shí)施例14反-2-(2-氟苯基)-8-[3-氧代螺[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.60-1.90(2H，m)，2.10-2.50(6H，m)，2.97-3.10(1H，m)，7.20-7.45(6H，m)，7.45-7.63(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，t，J＝7.8Hz)，8.92(1H，d，J＝4.5Hz)，9.28(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)實(shí)施例15反-2-(2，4-二氟苯基)-8-[3-氧代螺[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.58-2.60(8H，m)，3.10-3.80(1H，m)，6.84-7.14(2H，m)，7.78(1H，d，J＝4.8Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝14.8Hz)，8.87(1H，d，J＝4.8Hz)，8.94(1H，s)，9.20(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)434(M+H)實(shí)施例16反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.80-2.60(8H，m)，2.96-3.48(1H，m)，7.22-7.42(2H，m)，7.81(1H，d，J＝4.2Hz)，8.38-8.54(2H，m)，8.84(1H，d，J＝4.2Hz)，9.07(2H，s)，9.10(2H，s)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)實(shí)施例17反-2-(2，5-二氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤的制備(1)以與實(shí)施例13相同的方式，使用反-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-羧酸(24.0克，97.1毫摩爾)和2-(2，5-二氟苯基)-4，5-二氨基嘧啶(19.4克，87毫摩爾)進(jìn)行反應(yīng)，得到無色固體(11.3克，30％)的標(biāo)題化合物(以下簡(jiǎn)稱化合物17)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.83-2.02(8H，m)，3.38-3.49(1H，br)，7.31-7.48(2H，m)，7.78-7.92(2H，m)，8.88(1H，d，J＝4.9Hz)，9.19(2H，s)；質(zhì)譜(ESI)434(M+H)(2)化合物17的晶體(A型)的制備將乙醇(390毫升)加入到上述步驟(1)得到的化合物17(3.9克)中?；旌衔锿ㄟ^回流加熱得以溶解，將其濃縮直到溶劑的體積減少到120毫升。把溶液冷卻到室溫，并攪拌12小時(shí)。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物17的無色晶體(A型，3.6克)。
熔點(diǎn)265℃-270℃(Mettler hot stage FP 82)。
粉末X射線衍射
上述粉末X射線衍射數(shù)據(jù)是用與實(shí)施例13(3)相同的方式測(cè)定的。
(3)化合物17的晶體(B型)的制備將2-丙醇(10毫升)和1N氫氧化鉀水溶液(1.2毫升)在0℃連續(xù)加入到化合物17(500毫克)中，隨后攪拌30分鐘。滴加0.15N鹽酸(10毫升)之后，混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物17的無色晶體(B型，390毫克)。
熔點(diǎn)223℃-227℃(Mettler hot stage FP82)。
粉末X射線衍射
上述粉末X射線衍射數(shù)據(jù)是在與實(shí)施例13(3)相同的條件下測(cè)定的。
根據(jù)實(shí)施例6中描述的步驟制備以下化合物。
實(shí)施例18反-2-(5-氯-2-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.95(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.20-3.40(1H，m)，7.10-7.30(1H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.78(1H，d，J＝5.1Hz)，8.10-8.25(1H，m)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，8.93(1H，s)，9.27(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)450(M+H)實(shí)施例19反-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-苯基嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.90-2.06(2H，m)，2.10-2.28(4H，m)，2.29-2.45(2H，m)，3.35-3.45(1H，m)，7.42-7.56(3H，m)，7.70(1H，d，J＝3.3Hz)，8.44(2H，dd，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz)，8.82(1H，s)，9.12(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)實(shí)施例20反-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-2-2-氟苯基)嘌呤1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.90-2.70(8H，m)，3.08-3.60(1H，m)，7.24-7.42(2H，m)，7.42-7.60(1H，m)，7.69(1H，s)，8.00-8.14(1H，m)，8.80(1H，s)，9.13(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)434(M+H)實(shí)施例21反-2-(2，4-二氟苯基)-8-[5-氟-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.90-2.06(2H，m)，2.06-2.60(6H，m)，3.16-3.50(1H，m)，7.14-7.30(1H，m)，7.30-7.42(1H，m)，7.69(1H，s)，8.02-8.18(1H，m)，8.79(1H，s)，9.12(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)459(M+H)實(shí)施例22反-2-氯-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.73-1.82(2H，m)，1.96-2.20(4H，m)，2.23-2.35(2H，m)，3.14-3.32(1H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.76-7.87(3H，m)，8.82(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)355，357(M+H)實(shí)施例23反-2-(6-氟吡啶-2-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤(1)反-2-氯-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤的制備向反-2-氯-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤(205毫克，0.49毫摩爾)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.12毫升，0.59毫摩爾)和60％的氫化鈉(30毫克，0.75毫摩爾)。將混合物在50℃攪拌3天，冷卻到室溫，并用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層連續(xù)用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到標(biāo)題化合物(115毫克，41％)。
(2)反-2-(6-氟吡啶-2-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤的制備向反-2-氯-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤(100毫克，0.21毫摩爾)的甲苯(2毫升)溶液中加入6-氟-2-三甲基甲錫烷基吡啶(80毫克，0.21毫摩爾)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(17毫克，0.02毫摩爾)?；旌衔镌诘Ｗo(hù)氣氛中在120℃回流攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)溶液冷卻到室溫后，用乙酸乙酯和水將其稀釋。有機(jī)層連續(xù)用水然后飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到標(biāo)題化合物(67毫克，59％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.67-1.95(2H，m)，2.15-2.36(6H，m)，3.40-3.52(1H，m)，7.03-7.11(1H，m)，7.42-7.63(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，8.04(1H，q，J＝7.7Hz)，8.56(1H，d，J＝7.7Hz)，9.23(1H，s)，12.4(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)416(M+H)根據(jù)實(shí)施例23中描述的方法制備以下化合物。
實(shí)施例24反-2-(2-呋喃基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.73-1.85(2H，m)，2.25-2.47(6H，m)，3.40-3.48(1H，m)，6.64-6.66(1H，m)，7.35(1H，d，J＝3.5Hz)，7.43-7.55(2H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，9.16(1H，s)，11.17(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)387(M+H)實(shí)施例25反-2-(吲哚-5-基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.70-1.82(2H，m)，2.05-2.35(6H，m)，3.13-3.22(1H，m)，6.66(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝5.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.69(1H，s)，8.85(1H，d，J＝5.0Hz)，9.00(1H，s)，9.17(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)437(M+H)實(shí)施例26反-6-(4-氟苯基)-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]咪唑并[4，5-b]吡啶的制備(1)2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶的制備向2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.2克，10.1毫摩爾)的乙二醇二甲醚(20毫升)懸浮液中加入4-氟苯基硼酸(4.83克，13.1毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(580毫克，0.50毫摩爾)和2N碳酸鈉水溶液(10毫升)。混合物在氮保護(hù)氣氛中在80℃攪拌9小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，用乙酸乙酯將其稀釋，得到沉淀，通過過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(1.76克，76％)。
(2)2，3-二氨基-5-(4-氟苯基)吡啶的制備將2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶(200毫克，0.86毫摩爾)懸浮在甲醇(5毫升)、乙酸乙酯(5毫升)、四氫呋喃(5毫升)和三乙胺(2毫升)的混合物中。加入10％的鈀/碳(100毫克)之后，混合物在氫氣氣氛中在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(C-300，氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(76毫克，44％)。
(3)反-N-[2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺的制備向2，3-二氨基-5-(4-氟苯基)吡啶(76毫克，0.37毫摩爾)和反-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酸(92毫克，0.37毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(86毫克，0.45毫摩爾)?；旌衔镌诘Ｗo(hù)氣氛中在室溫下攪拌28小時(shí)，然后真空濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯進(jìn)一步洗滌，干然后燥，得到標(biāo)題化合物(132毫克，82％)。
(4)反-6-(4-氟苯基)-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]咪唑并[4，5-b]吡啶的制備向反-N-[2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酰胺(130毫克，0.30毫摩爾)的吡啶(4毫升)溶液中加入三氯氧化磷(0.15毫升，1.5毫摩爾)?；旌衔镌?0℃下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將其真空濃縮。向殘余物中加入氨水，并用氯仿萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘余物通過制備級(jí)薄層層析法純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(32毫克，32％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.75-2.09(2H，m)，2.23-2.75(6H，m)，3.63(1H，brs)，7.00-7.69(7H，m)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，8.29(1H，brs)，8.53(1H，brs)，13.2-13.6(1H，br)；質(zhì)譜(ESI)414(M+H)實(shí)施例27反-5-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-b]吡啶(1)以與實(shí)施例13相同的方式，用反-3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-羧酸(13.1g，53毫摩爾)和2，3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶(10.8克，53毫摩爾)進(jìn)行操作，得到無色固體(7.4克，34％)的標(biāo)題化合物(以下簡(jiǎn)稱化合物27)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.70-2.80(8H，m)，2.80-3.68(1H，m)，7.20-7.50(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.76-8.02(2H，m)，7.85(1H，d，J＝4.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.86(1H，d，J＝4.8HZ)，9.21(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)415(M+H)(2)化合物27的晶體(A型)的制備將乙酸乙酯(2.0升)加入到上述步驟(1)得到的化合物27(6.1克)中?；旌衔锿ㄟ^回流加熱得以溶解，將其濃縮直到溶劑的體積減少到30毫升。把溶液冷卻到室溫，并劇烈攪拌。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物17的無色晶體(A型，5.7克)。
熔點(diǎn)242℃-244℃(BUCHI Melting Point B-545)。
粉末X射線衍射
上述粉末X射線衍射數(shù)據(jù)是在與實(shí)施例13(3)相同的條件下測(cè)定的。
(3)化合物17的晶體(B型)的制備將上述步驟得到的化合物27的無色晶體(A型，20毫克)懸浮在水(2毫升)中。懸浮液在回流加熱的同時(shí)攪拌12小時(shí)，所得沉淀通過過濾收集，得到化合物27的無色晶體(B型，19毫克)。
熔點(diǎn)255℃-256℃(BUCHI Melting Point B-545)。
粉末X射線衍射
上述粉末X射線衍射數(shù)據(jù)是用與實(shí)施例13(3)相同的方式測(cè)定的。
根據(jù)實(shí)施例26中描述的方法制備以下化合物。
實(shí)施例28反-6-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-c]吡啶1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.70-2.70(8H，m)，2.70-3.60(1H，m)，7.20-7.48(3H，m)，7.48-8.12(2H，m)，7.85(2H，d，J＝4.8Hz)，8.86(1H，d，J＝4.8Hz)，9.00(1H，s)，9.16(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)415(M+H)實(shí)施例29反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-5-苯基咪唑并[4，5-b]吡嗪1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-2.70(8H，m)，3.22-3.60(1H，m)，7.20-8.20(9H，m)，8.70-9.00(1H，m)；質(zhì)譜(ESI)397(M+H)實(shí)施例30反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-苯基咪唑并[4，5-b]噠嗪1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.70-1.90(2H，m)，2.00-2.80(6H，m)，3.20-3.40(1H，m)，7.40-8.00(7H，m)，8.10-8.40(3H，m)；質(zhì)譜(ESI)397(M+H)實(shí)施例31反-2-(2-氯苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.73-1.87(2H，m)，2.04-2.25(4H，m)，2.29-2.41(2H，m)，3.25-3.50(1H，m)，7.24-7.45(4H，m)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64-7.80(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，8.85(1H，s)，13.28(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)431(M+H)實(shí)施例32反-2-(2，6-二氟苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.72-1.84(2H，m)，2.03-2.25(4H，m)，2.31-2.41(2H，m)，3.23-3.49(1H，m)，7.26-7.44(3H，m)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.65-7.80(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，8.87(1H，s)，13.38(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)449(M+H)實(shí)施例33反-2-嗎啉代-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.72-1.86(2H，m)，2.05-2.23(4H，m)，2.24-2.38(2H，m)，3.21-3.42(1H，m)，3.65-3.74(8H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.7Hz)，8.67(1H，s)，12.72(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)406(M+H)實(shí)施例34
反-2-(N-甲基苯胺基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.71-1.87(2H，m)，2.02-2.22(4H，m)，2.23-2.38(2H，m)，3.20-3.41(1H，m)，3.51(3H，s)，7.14-7.23(1H，m)，7.33-7.44(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.4Hz)，7.74(1H，t，J＝7.4Hz)，7.84(1H，d，J＝7.4Hz)，8.66(1H，s)，12.81(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)426(M+H)實(shí)施例35反-2-(4-氟苯基)-8-[7-羥基-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)2.22-2.50(2H，m)，2.50-2.80(6H，m)，3.42-3.70(1H，m)，6.62(1H，d，J＝6.8Hz)，7.12-7.30(2H，m)，7.51(1H，d，J＝6.8Hz)，8.40-8.58(2H，m)，8.98(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例36反-2-(4-氟苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤-6-氧化物1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.80-2.02(2H，m)，2.02-2.28(4H，m)，2.28-2.62(2H，m)，3.02-3.60(1H，m)，7.32(2H，t，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝6.8Hz)，8.32(2H，d，J＝6.8Hz)，8.42-8.54(2H，m)，8.84(1H，s)，9.08(1H，s)，9.18(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例37反-2-(4-氟-2-羥苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.94-2.10(2H，m)，2.22-2.58(6H，m)，3.42-3.58(1H，m)，6.62-6.78(2H，m)，7.82-7.90(1H，m)，8.50-8.62(1H，m)，8.83(1H，d，J＝4.8Hz)，9.04(1H，s)，9.09(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例38反-2-(4-氟苯基)-6-羥基-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.94-2.10(2H，m)，2.22-2.46(6H，m)，3.22-3.40(1H，m)，7.29(2H，t，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d，J＝4.4Hz)，8.08-8.18(2H，m)，8.83(1H，d，J＝4.4Hz)，9.18(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例39反-2-(4-羥苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(400MHZ，CD3OD，δppm)1.94-2.10(2H，m)，2.26-2.58(6H，m)，3.52-3.62(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝5.2Hz)，8.35(2H，d，J＝8.8Hz)，8.85(1H，d，J＝5.2Hz)，9.05(1H，s)，9.13(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)414(M+H)實(shí)施例40反-2-(4-氟-3-羥苯基)-8-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]嘌呤1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.80-2.70(8H，m)，3.00-3.54(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80-8.00(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，8.86(1H，d，J＝5.2Hz)，9.06(1H，s)，9.16(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例41順-2-(4-氟苯基)-8-[4′-羥基-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]嘌呤1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.94-3.42(8H，m)，7.10-7.26(2H，m)，7.80-7.98(1H，m)，8.20-8.40(2H，m)，8.80-8.96(1H，m)，9.01(1H，s)，9.09(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)參考實(shí)施例12-苯基-4，5-二氨基嘧啶的制備將根據(jù)the Journal of Chemical Society(C)，1408-1412(1969)中描述的方法制備的2-苯基-4-氯-5-硝基-6-氨基嘧啶(367毫克，1.46毫摩爾)懸浮在甲醇(3毫升)、乙酸乙酯(2毫升)和三乙胺(0.21毫升)的混合物中。加入10％的鈀/碳(40毫克)之后，混合物在氫氣氣氛中在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過濾。濾液經(jīng)真空濃縮，并通過硅膠柱層析法純化(C-300，氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(175毫克，64％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.35-7.47(3H，m)，7.97(1H，s)，8.20-8.27(1H，m)；質(zhì)譜(ESI)187(M+H)參考實(shí)施例22-苯基-4，5-二氨基嘧啶的制備向根據(jù)the Journal of American Chemical Society，78，1434-1437(1956)描述的方法制備的2-苯基-5-硝基嘧啶(50.1克，250毫摩爾)的二甲基亞砜(1升)溶液中加入三甲基銨基肼碘化物(106克)和叔丁醇鉀(61.5克)。混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后加入到1N鹽酸中。所得沉淀通過過濾收集，得到化合物，將該化合物溶于甲醇(700毫升)中。向溶液中加入10％的鈀/碳(8克)之后，將混合物在氫氣氣氛中在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(25.9克，86％)。
參考實(shí)施例32-苯基-4，5-二氨基嘧啶的制備將氯化鋅(136毫克)、叔丁氧基鉀(505毫克)和鄰甲基羥胺單鹽酸鹽(125毫克)連續(xù)加入到根據(jù)the Journal of American Chemical Society，78，1434-1437(1956)描述的方法制備的2-苯基-5-硝基嘧啶(201毫克，1.00毫摩爾)的二甲基亞砜(5毫升)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，向其中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉水溶液干燥，并真空濃縮。將殘余物溶于甲醇(8毫升)中，向其中加入10％的鈀/碳(50毫克)。混合物在氫氣氣氛中在室溫下攪拌一小時(shí)，然后過濾。濾液真空濃縮，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(148毫克，80％)。
參考實(shí)施例42，3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶的制備(1)6氨基-2-溴-5-硝基吡啶的制備向市售的2，6-二氯-5-硝基吡啶(20.0克，95.3毫摩爾)的乙醇(300毫升)溶液中加入氨水(60毫升)，混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。將所得沉淀過濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到6-氨基-2-氯-5-硝基吡啶(13.8克，83％)。將這樣得到的化合物懸浮在含30％溴化氫的乙酸溶液中(130毫升)。懸浮液在100℃攪拌26小時(shí)，冷卻到室溫，然后真空濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。這樣得到的殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(14.93克，86％)。
(2)2，3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶的制備向6-氨基-2-溴-5-硝基吡啶(2.0克，9.2毫摩爾)和2-氟苯基硼酸(2.57克，18毫摩爾)的乙二醇二甲醚(60毫升)溶液中加入2M的碳酸鈉溶液水溶液(18毫升)和四(三苯基膦)鈀(0)(106毫克，0.092毫摩爾)?；旌衔镌诘Ｗo(hù)氣氛中在105℃攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將其用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。把殘余物溶于乙酸乙酯(30毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中。向該溶液中加入10％的鈀/碳(200毫克)，并將混合物在氫氣氣氛中在室溫下攪拌14小時(shí)。通過過濾脫除鈀催化劑之后，將濾液真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到紅棕色油狀的標(biāo)題化合物(1.87克，100％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)6.89-6.96(2H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.65-7.70(1H，m)；質(zhì)譜(ESI)204(M+H)參考實(shí)施例54，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶的制備(1)2-(4-氟苯基)-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶的制備在0℃下，將歐洲專利136976A中描述的4，6-二羥基-2-(4-氟苯基)嘧啶(11克，53毫摩爾)逐漸加入到發(fā)煙硝酸(100毫升)中。把反應(yīng)溫度升高到室溫，并將混合物攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到冰-水(150毫升)上，然后在0℃下用碳酸鈉中和。得到的沉淀通過過濾收集并干燥，得到固體目標(biāo)化合物(9.2克，68％)。
(2)4，6-二氯-2-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶的制備將三氯氧磷(17毫升)和N，N-二甲基苯胺(4.21毫升)加入到2-(4-氟苯基)-4，6-二羥基-5-硝基嘧啶(8.2克，32.6毫摩爾)中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，冷卻到室溫，并真空濃縮，得到殘余物，向其中加入冰-水。所得沉淀通過過濾收集，用水洗滌，然后干燥，得到目標(biāo)化合物，固體(9.0克，96％)。
(3)4-氨基-6-氯-2-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶的制備在-50℃下，將28％的氨水(3.1毫升)加入到4，6-二氯-2-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶(5.0克，17.4毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液中，直到原料消失。在相同的溫度下向反應(yīng)溶液中加入3N鹽酸(5毫升)之后，提高反應(yīng)溫度，然后將混合物真空濃縮。把水加入到殘余物中，所得懸浮液經(jīng)過過濾，然后干燥，得到固體目標(biāo)化合物(4.05克，87％)。
(4)4，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶的制備將4-氨基-6-氯-2-(4-氟苯基)-5-硝基嘧啶(15.3克，57毫摩爾)溶于甲醇(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合物中，在向其中加入10％的鈀/碳(2.88克)和三乙胺(12毫升)之后，將混合物在氫氣流中攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮，得到殘余物，向其中加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(C-300，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(7.16克，68％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)4.83(2H，s)，6.36(1H，s)，7.10-7.23(2H，m)，7.64(1H，s)，8.11-8.22(2H，m)；質(zhì)譜(ESI)205(M+H)參考實(shí)施例64，5-二氨基-2-(2，5-二氟苯基)-嘧啶的制備以與參考實(shí)施例5相同的方式進(jìn)行操作，由3，5-二羥基-2-(2，5-二氟苯基)嘧啶(125克)得到黃色固體的標(biāo)題化合物(59.7克)。
質(zhì)譜(ESI)223(M+H)制劑實(shí)施例1
將20.0克實(shí)施例6的化合物，417克乳糖，80克結(jié)晶纖維素和80克偏α-淀粉用V-錐形混合器混合在一起。向混合物中加入3.0克硬脂酸鎂，并全體混合。混合后的粉末通過常規(guī)工序壓縮成3000個(gè)片劑，使得每一片的重量為150毫克，直徑為7.0毫米。
每一片劑的含量(150毫克)實(shí)施例1的化合物5.0毫克乳糖 104.25毫克結(jié)晶纖維素 20.0毫克偏α-淀粉 20.0毫克硬脂酸鎂 0.75毫克制劑實(shí)施例2將10.8克羥丙基纖維素2910和2.1克聚乙二醇6000溶于172.5克純水中。將2.1克二氧化鈦分散于溶液中，以得到涂層液體。在2,500個(gè)根據(jù)制劑實(shí)施例1獨(dú)立制備的片劑上，使用HICOATER-MINI進(jìn)行噴霧涂覆，涂上涂層液體，以得到重量為155毫克的薄膜包衣片。
每一片劑的含量(155毫克)制劑實(shí)施例1制備的片劑 150毫克羥丙基纖維素2910 3.6毫克聚乙二醇6000 0.7毫克二氧化鈦 0.7毫克工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物(I)顯示出NPY拮抗作用，其顯示優(yōu)良的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，如可輸送到腦部或者輸送到腦脊髓液中等，并且非常安全。因此，本發(fā)明的化合物(I)可用作治療各種與NPY相關(guān)疾病的試劑，例如，心血管病如心絞痛，急性或者充血性心力衰竭，心肌梗死，高血壓，腎病，電解質(zhì)失常，血管痙攣，動(dòng)脈硬化等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如食欲過盛，憂郁癥，焦慮，發(fā)作，癲癇，癡呆，疼痛，酒精中毒，藥物戒除，生理節(jié)奏病癥，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認(rèn)知力損傷等；新陳代謝病如肥胖癥，糖尿病，激素異常，高膽甾醇血，高脂質(zhì)血，痛風(fēng)，脂肪肝等；生殖或繁殖障礙如不育癥，提前分娩，性功能障礙等；胃腸病癥，呼吸病癥，炎癥性疾病或者青光眼等，以及例如動(dòng)脈粥樣硬化，性腺機(jī)能減退，雄激素過多癥，多囊卵巢綜合癥，多毛癥，胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥，與肥胖癥有關(guān)的胃-食管回流，肥胖通氣不足癥(匹克威克綜合征)，睡眠呼吸暫停，炎癥，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素抵抗，支氣管收縮，嗜灑，代謝綜合癥，阿爾茨海默氏病，心臟肥大，左心室肥厚，高甘油三酯血癥，低HDL膽甾醇，心血管病如冠心病(CHD)，腦血管疾病，中風(fēng)，外周血管疾病，猝死，膽囊疾病，癌癥(乳房、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸)，氣喘，高尿酸血癥，育齡婦女生育損傷，腰痛，或者增加的麻醉劑風(fēng)險(xiǎn)等。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其鹽、酯或N-氧化物衍生物 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基和-Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籈是氮，次甲基或者羥基取代的次甲基；n是0或者1；Q1和Q2獨(dú)立地是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；R3是氫或者低級(jí)烷基；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-，條件是當(dāng)E是氮，n是0，X是-CO-和Y是-O-時(shí)，這樣的化合物(I)不包括在內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中，n是0，X是-N(SO2R4)-或-N(COR5)-，而Y是-C(R6)(R7)-，或者X是-CO-，而Y是-O-或-N(R8)-。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中，T，U，V和W獨(dú)立地為任選被鹵素、低級(jí)烷基、羥基或低級(jí)烷氧基取代的次甲基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中，T，U，V和W中至少有一個(gè)是氮。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中，T，U，V和W中的一個(gè)是氮，其余三個(gè)中的一個(gè)是任選被鹵素、低級(jí)烷基、羥基或低級(jí)烷氧基取代的次甲基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中，X是-CO-，而Y是-O-或-NH-。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中，X是-CO-，而Y是-O-。
8.如權(quán)利要求1的式(I-a)的化合物 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈?；E是氮，次甲基或者羥基取代的次甲基；Q1和Q2獨(dú)立地是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；R3是氫或者低級(jí)烷基；R4是氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基。
9.如權(quán)利要求1的式(I-b)的化合物 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基和-Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籕1和Q2獨(dú)立地是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-；R0是氫或羥基；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；R3是氫或者低級(jí)烷基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求9的化合物，其中，T，U，V和W均為未取代的次甲基。
11.如權(quán)利要求9的化合物，其中，T，U，V和W中的一個(gè)是氮。
12.如權(quán)利要求9的化合物，其中，T，U，V和W中的一個(gè)是氮，剩余的三個(gè)中有一個(gè)是具有選自鹵素、低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基的取代基的次甲基。
13.如權(quán)利要求9的化合物，其中，T，U，V和W中的一個(gè)是氮，剩余的三個(gè)中有一個(gè)是具有選自氟和羥基的取代基的次甲基。
14.如權(quán)利要求1的式(I-c)的化合物 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籈是氮，次甲基或者羥基取代的次甲基；Q1和Q2獨(dú)立地是單鍵，氧，羰基或者-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；和R3是氫或者低級(jí)烷基。
15.如權(quán)利要求1、8、9、10、11、12、13和14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代的苯基。
16.如權(quán)利要求1、8、9、10、11、12、13和14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代的雜芳基。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中所述雜芳基是吡啶基。
18.如權(quán)利要求1的化合物，其選自(1)2-[1-甲基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]-5-氯苯并咪唑，(2)5，6-二氯-2-[1-甲基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑，(3)5-氯-2-[1-乙基磺?；輀二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基]苯并咪唑，(4)反-5-氯-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑，(5)反-5-(4-氟苯基)-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]苯并咪唑，(6)反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-5-苯基苯并咪唑，(7)反-5-(3-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-苯并咪唑，(8)反-5-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-苯并咪唑，(9)反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-5-(2-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶，(10)反-2-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-6-(2-吡啶基)咪唑并[4，5-b]吡啶，(11)反-5-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-b]吡啶，(12)反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-6-苯基咪唑并[4，5-c]吡啶，(13)反-6-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-c]吡啶，(14)反-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]-5-苯基咪唑并[4，5-b]吡嗪，(15)反-5-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-b]吡嗪，(16)反-6-(4-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-基]咪唑并[4，5-c]噠嗪，(17)反-2-(2-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(18)反-2-(3-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(19)反-2-(4-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(20)反-2-(2-甲氧基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(21)反-2-(4-甲氧基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(22)反-2-(2-甲基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(23)反-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-三氟甲基苯基)嘌呤，(24)反-2-(2-氯-4-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(25)反-2-(2-羥甲基苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(26)反-2-(2-呋喃基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(27)反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-噻吩基)嘌呤，(28)反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(2-吡咯基)嘌呤，(29)反-2-(3-氟吡啶-6-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(30)反-2-(2-氯吡啶-6-基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(31)反-2-(2-氟苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(32)反-2-(2，6-二氟苯氧基)-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤，(33)反-8-[3′-氧代螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-(1-哌啶基)嘌呤，(34)5，6-二氯-2-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]苯并咪唑，(35)2-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-5-苯基苯并咪唑，(36)8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-苯基嘌呤，(37)8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，(38)8-[3，4-二氫-3-氧代螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基]-2-(4-氟苯基)嘌呤，(39)反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-2-苯基嘌呤，(40)反-2-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-5-苯基苯并咪唑，(41)反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-2-(2-氟苯基)嘌呤，(42)反-8-[3’，4’-二氫-3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(2’H)-異喹啉]-4-基]-2-(4-氟苯基)嘌呤。
19.權(quán)利要求1的化合物，其為反-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]-2-苯基嘌呤。
20.權(quán)利要求1的化合物，其為反-2-(2-氟苯基)-8-[3’-氧代螺[環(huán)己烷-1，1’(3’H)-異苯并呋喃]-4-基]嘌呤。
21.權(quán)利要求1的化合物，其為反-5-(2-氟苯基)-2-[3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’-基]咪唑并[4，5-b]吡啶。
22.制備式(I-1)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物的方法 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰基和芳基的取代基取代；Q1和Q2獨(dú)立地為單鍵、氧、羰基或-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；和n，R3，X和Y各自具有以下定義的相同的意義；所述方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中，a，b，c和d獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自以下所述的取代基取代鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基磺酰氧基，-N(R1P)R2P，-Q1P-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基，且b和d中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2P-Ar2P、任選受保護(hù)的羥基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羧基；Ar2P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；⒎蓟?、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羥基；L1是離去基團(tuán)；P是亞氨基保護(hù)基；Q1P和Q2P獨(dú)立地為單鍵，氧，任選受保護(hù)的羰基或者-N(R3)-；R1P和R2P獨(dú)立地為氨基保護(hù)基，亞氨基保護(hù)基，氫或者低級(jí)烷基，或者R1P和R2P合起來形成可以被氧、硫或任選受保護(hù)的亞氨基插入的低級(jí)亞烷基；和R3是氫或低級(jí)烷基； 其中，n是0或1；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；t，u，v和w獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且t，u，v和w中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-，條件是不包括其中n是0，X是-CO-，而Y是-O-的式(III)化合物；并任選從所得的(IV-1)化合物上除去保護(hù)基 其中a，b，c，d，n，P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義，和/或?qū)⒒衔?IV-1)的氮原子氧化。
23.制備式(I-2)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生 物的方法其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籕1和Q2獨(dú)立地為單鍵，氧，羰基或-N(R3)-；R0為氫或羥基；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；n，R3，X和Y各自具有以下定義的相同的意義；所述方法包括使式(V)的化合物或其鹽與式(VI)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中，a，b，c和d獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自以下所述的取代基取代鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基磺酰氧基，-N(R1P)R2P，-Q1P-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基，且b，和d中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基、-Q2P-Ar2P、任選受保護(hù)的羥基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羧基；Ar2P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；?、芳基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羥基；Q1P和Q2P獨(dú)立地為單鍵，氧，任選受保護(hù)的羰基或者-N(R3)-；R1P和R2P獨(dú)立地為氨基保護(hù)基，亞氨基保護(hù)基，氫或者低級(jí)烷基，或者R1P和R2P合起來形成可以被氧、硫或任選受保護(hù)的亞氨基插入的低級(jí)亞烷基；R3是氫或低級(jí)烷基； 其中n為0或1；R0P是氫或者任選受保護(hù)的羥基；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；t，u，v和w獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且t，u，v和w中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-；將所得的式(VII)的化合物進(jìn)行分子內(nèi)脫水閉環(huán)作用，得到式(VIII)的化合物， 其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同意義， 其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義，并任選從式(VIII)化合物除去保護(hù)基和/或?qū)⒒衔?VIII)的氮原子氧化。
24.制備式(I-2)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物的方法 其中A，B，C和D獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Q1-Ar1的取代基取代，且B和D中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基和-Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籕1和Q2獨(dú)立地為單鍵，氧，羰基或-N(R3)-；R0為氫或羥基；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；n，R3，X和Y各自具有以下定義的相同的意義；所述方法包括使式(V)的化合物或其鹽與式(IX)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中，a，b，c和d獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自以下所述的取代基取代鹵素，氰基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基磺酰氧基，-N(R1P)R2P，-Q1P-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基，且b和d中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?Q2P-Ar2P、任選受保護(hù)的羥基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基、和任選受保護(hù)的羧基；Ar2P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；?、芳基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羥基；Q1P和Q2P獨(dú)立地為單鍵，氧，任選受保護(hù)的羰基或者-N(R3)-；R1P和R2P獨(dú)立地為氨基保護(hù)基，亞氨基保護(hù)基，氫或者低級(jí)烷基，或者R1P和R2P合起來形成可以被氧、硫或任選受保護(hù)的亞氨基插入的低級(jí)亞烷基；R3是氫或低級(jí)烷基； 其中n為0或1；R0P是氫或者任選受保護(hù)的羥基；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；t，u，v和w獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且t，u，v和w中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)，-O-或者-N(R8)-；并任選從所得的式(VIII)化合物上除去保護(hù)基 其中a，b，c，d，n，R0P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同意義)和/或?qū)⒒衔?VIII)的氮原子氧化。
25.制備式(I-3)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物的方法 其中A1，B1，C1和D1獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1)R2和-Ar1的取代基取代，且A1，B1，C1和D1中至少有一個(gè)是具有由-Ar1表示的基團(tuán)的所述次甲基，并且B1和D1中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基氨基和-Q2-Ar2的取代基取代；Ar2是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；头蓟娜〈〈籈是氮，次甲基或羥基取代的次甲基；Q2為單鍵，氧，羰基或-N(R3)-；R1和R2獨(dú)立地為氫或者低級(jí)烷基，或者R1和R2合起來形成低級(jí)亞烷基，該亞烷基可以插入氧、硫或者亞氨基；T，U，V和W獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵代低級(jí)烷氧基的取代基取代，且T，U，V和W中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；n，R3，X和Y各自具有以下定義的相同的意義；所述方法包括使式(X)的化合物與式(XI)的化合物在催化劑的存在下反應(yīng) 其中a0，b0，c0和d0獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R1P)R2P和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且a0，b0，c0和d0中至少有一個(gè)是具有鹵素原子或者三氟甲烷磺酰氧基的所述次甲基基團(tuán)；EP是氮、次甲基或任選被受保護(hù)的羥基取代的次甲基，并且b0和d0中至少有一個(gè)不是次甲基；n是0或1；P是亞氨基-保護(hù)基團(tuán)；R1P和R2P獨(dú)立地為氨基保護(hù)基，亞氨基保護(hù)基，氫或者低級(jí)烷基，或者R1P和R2P合起來形成可以被氧、硫或任選受保護(hù)的亞氨基插入的低級(jí)亞烷基；R4是低級(jí)烷基，芳烷基或芳基；R5和R8獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；R6和R7獨(dú)立地為氫，羥基，低級(jí)烷基，芳烷基或者芳基；t，u，v和w獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且t，u，v和w中的至少兩個(gè)是所述次甲基基團(tuán)；X是-N(SO2R4)-，-N(COR5)-或-CO-；Y是-C(R6)(R7)-，-O-或者-N(R8)-，條件是不包括其中E是氮，n是0，X是-CO-，而Y是-O-的化合物(X)；Met-Ar1P(XI)其中，Ar1P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)狀低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；被?、-Q2P-Ar2P、任選受保護(hù)的羥基、任選受保護(hù)的羥基低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羧基；Ar2P是芳基或者雜芳基，其任何一個(gè)均任選被選自以下的取代基取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；蓟?，任選受保護(hù)的羥基-低級(jí)烷基和任選受保護(hù)的羥基；Q2P為單鍵，氧，任選受保護(hù)的羰基或者-N(R3)-；R3是氫或低級(jí)烷基；Met是常見的有機(jī)金屬原子；并任選從所得的式(XII)的化合物上除去保護(hù)基 其中，a1，b1，c1和d1獨(dú)立地為次甲基或者氮，所述次甲基任選被選自鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R1P)R2P、-Ar1P和任選受保護(hù)的羥基的取代基取代，且a1，b1，c1和d1中至少有一個(gè)是具有由-Ar1P表示的基團(tuán)的所述次甲基，并且并且b1和d1中至少有一個(gè)不是次甲基；Ar1P，EP，n，P，R1P，R2P，t，u，v，w，X和Y各自具有如上定義的相同的意義)，和/或?qū)⒒衔?XII)的氮原子氧化。
26.一種用于治療肥胖的方法，其包含給需要這種治療的患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物作為。
27.一種治療糖尿病的方法，其包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物。
28.一種治療食欲過盛的方法，其包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式(I)的化合物或其鹽、酯或N-氧化物衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的苯并咪唑衍生物。具體而言，本發(fā)明公開通式(I)的化合物(其中A，B，C和D獨(dú)立地為氮或者任選取代的次甲基；E是氮，次甲基或者羥基取代的次甲基；n是0或1；T，U，V和W獨(dú)立地為氮或者任選取代的次甲基；X是－N(SO
文檔編號(hào)A61K31/41GK1955178SQ20061009567
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者大岳憲一, 守谷實(shí), 荻野悅夫, 松田健司, 長(zhǎng)江義和, 金谷章生, 深見竹廣 申請(qǐng)人:萬有制藥株式會(huì)社