專利名稱：作為m3毒蕈堿受體的吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、它們的制備和作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供了鹽或兩性離子形式的式I化合物， 其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)；R2是氫、羥基或者任選被羥基取代的C1-C4-烷基；或者-CR1R2R3一起構(gòu)成下式基團(tuán) 其中Ra是鍵、-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、氨基或-N(CH3)-，Rb是氫、羥基或者任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-O-R6或-CO-NH-R6取代的C1-烷基，或者R5是被-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6或-CO-NH-R6取代的C2-C10-烷基，或者R5是任選被-R7或-R8取代的C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基；R6是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，或者R6是C1-C10-烷基，任選地被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)取代；R7是具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)；R8是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。
用在說明書中的術(shù)語具有下列含義“任選被取代的”表示所提到的基團(tuán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置被所述任意一個(gè)原子團(tuán)或任意原子團(tuán)組合所取代，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置。
本文所用的“鹵代基”或“鹵素”表示屬于元素周期表第17族(以前稱第VII族)的元素，它們可以是例如氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本文所用的“C1-C2-亞烷基”表示具有1至2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
本文所用的“C2-C10-鏈烯基”表示具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
本文所用的“C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)”表示具有3至15個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，例如單環(huán)基團(tuán)，要么是環(huán)脂族的，例如C3-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，要么是芳族的，例如苯基，它可以被一個(gè)或多個(gè)、通常一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基取代，或者二環(huán)基團(tuán)，例如C8-二環(huán)、C9-二環(huán)或C10-二環(huán)基團(tuán)，它可能是環(huán)脂族的或者可能是芳族的，例如二氫茚基、茚基或萘基，它們中的任意一個(gè)也可以被一個(gè)或多個(gè)、通常一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基取代。C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)可以是取代或未取代的。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基”表示具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
本文所用的“C1-C10-鹵代烷基”表示如上所定義的C1-C10-烷基，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵原子。
本文所用的“C1-C10-烷基羰基”表示與羰基連接的如上所定義的C1-C10-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷基磺酰基”表示與-SO2-連接的如上所定義的C1-C10-烷基。
本文所用的“含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至-12元雜環(huán)基團(tuán)”表示單雜環(huán)、二雜環(huán)或三雜環(huán)基團(tuán)，它可以是飽和或不飽和的，具有5至12個(gè)環(huán)原子。5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代或取代的，例如被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基取代。
本文所用的“氨基羰基”表示通過氮原子與羰基連接的氨基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一價(jià)碳環(huán)芳族基團(tuán)，它含有6至10個(gè)碳原子，并且例如可以是單環(huán)基團(tuán)，例如苯基，或者二環(huán)基團(tuán)，例如萘基。
本文所用的“C7-C15-芳烷基”例如表示如上所定義的C1-C5-烷基，被如上所定義的C6-C10-芳基取代。
在式I的化合物中，下列化合物獨(dú)立地或以任何組合是適宜的或是本發(fā)明的優(yōu)選方面R2優(yōu)選地是羥基。但是當(dāng)R2是C1-C4-烷基時(shí)，R2優(yōu)選地是甲基或乙基。
Rb優(yōu)選地是羥基。但是當(dāng)Rb是C1-C4-烷基時(shí)，Rb優(yōu)選地是甲基或乙基。
R4優(yōu)選地是甲基。
R5優(yōu)選地是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，其中R6優(yōu)選地是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)。但是當(dāng)R5是C2-C10-烷基時(shí)，R5優(yōu)選地是C2-C5-烷基，特別是乙基。當(dāng)R5是C2-C10-鏈烯基時(shí)，R5優(yōu)選地是C2-C4-鏈烯基。當(dāng)R5是C2-C10-炔基時(shí)，R5優(yōu)選地是C2-C8-炔基，特別是C2-C4-炔基。
R6優(yōu)選地是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5元或6元雜環(huán)基團(tuán)。但是當(dāng)R6是C1-C10-烷基時(shí)，R6優(yōu)選地是C1-C5-烷基，特別是甲基或乙基，當(dāng)R6是任選被C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基時(shí)，R6優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被C1-C4-烷氧基特別是甲氧基或乙氧基取代的C1-C5-烷基。
當(dāng)R1或R3為C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，R1或R3優(yōu)選地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)，例如C3-C8-環(huán)烷基、苯基、二氫茚基或萘基，但特別優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。
當(dāng)R1或R3為C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，R1或R3優(yōu)選地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)，例如C3-C8-環(huán)烷基、苯基、二氫茚基或萘基，但特別優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。
R1和R3優(yōu)選地是未取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。但是當(dāng)R1或R3是被取代的C3-C15-碳環(huán)基時(shí)，它優(yōu)選在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被一個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵素(特別是氟)、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-鹵代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基-磺酰基、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基和具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)。
當(dāng)R6或R8是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)，例如C3-C8-環(huán)烷基、苯基、二氫茚基或萘基，但特別優(yōu)選苯基。
R6和R8優(yōu)選地是未取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。但是當(dāng)R6或R8是被取代的C3-C15-碳環(huán)基時(shí)，它優(yōu)選在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被一個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵素(特別是氟)、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-鹵代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基-磺?；?、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基和具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被未取代的苯基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被鹵素取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被氟、氯或溴取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-鹵代烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被C1-C4-鹵代烷基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基羰基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被C1-C4-烷基羰基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基磺?；〈腃3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被C1-C4-烷基磺?；〈?br> 當(dāng)R1、R3、R6或R8是被-COO-C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被-COO-C6-C8-芳基特別是-COO-苯基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被-COO-C7-C15-芳烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是在一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)位置被-COO-C7-C10-芳烷基特別是-COO-C1-C4-烷基-苯基取代。
當(dāng)R1或R3是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，R1或R3優(yōu)選地是5至9元雜環(huán)基團(tuán)，其可以是單雜環(huán)基團(tuán)例如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基，或二雜環(huán)基團(tuán)例如氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。當(dāng)R1或R3是5至9元雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但特別優(yōu)選噻吩基。5至12元雜環(huán)基可以是未取代的或取代的，例如被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自鹵素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任選被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基的取代基取代。但是當(dāng)R1或R3是5至12元的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它特別優(yōu)選未取代的噻吩。
當(dāng)R6或R7是含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是5至9元雜環(huán)基團(tuán)，其可以是單雜環(huán)基團(tuán)例如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基，或二雜環(huán)基團(tuán)例如氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。當(dāng)R6或R7是5至9元雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它優(yōu)選地是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但特別優(yōu)選噻吩基。5至12元雜環(huán)基可以是未取代的或取代的，例如被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自鹵素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任選被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基的取代基取代。但是當(dāng)R6或R7是5至12元的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，它最優(yōu)選吡嗪基、異唑基、噠嗪基、三嗪基或嘧啶基，特別是哌嗪-2-基、異唑-3-基、5-甲基-異唑-3-基噠嗪-3-基、[1，3，5]三嗪-2-基或嘧啶-4-基。
除非上下文另有要求，遍及本說明書和下列權(quán)利要求書的詞語“包含”或者變化形式、例如“包含有”或“包含著”將被理解為隱含包括所規(guī)定的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組。
優(yōu)選的化合物包括如下式I的鹽或兩性離子形式，其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)；R2是羥基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，R6是具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)。
尤其優(yōu)選的化合物包括如下式I的鹽或兩性離子形式，其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)或者具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基團(tuán)；R2是羥基；R4是C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
R6是5-至9-元雜環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，優(yōu)選吡嗪基、異唑基或噠嗪基。
式I化合物是季銨鹽。適合的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的抗衡離子，例如包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對(duì)-氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰-羥基苯甲酸鹽、對(duì)-羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘-2-甲酸鹽、3-羥基萘-2-甲酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。
含有堿性中心的式I化合物能夠生成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括如下酸的那些無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；和有機(jī)酸，例如脂族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羥基酸，例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二元羧酸，例如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、對(duì)-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羥基酸，例如鄰-羥基苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、1-羥基奈-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，和磺酸，例如甲磺酸和苯磺酸。這些鹽可以借助已知的成鹽方法從式I化合物制備。
含有酸性、例如羧基基團(tuán)的式I化合物也能夠與堿生成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的堿，例如本領(lǐng)域熟知的那些；適合的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐基胺或吡啶。這些鹽可以借助已知的成鹽方法從式I化合物制備。
本發(fā)明化合物包括至少一個(gè)手性中心，因此這些化合物存在單個(gè)的旋光活性異構(gòu)形式或者其混合物，例如外消旋或非對(duì)映異構(gòu)混合物。本發(fā)明涵蓋單個(gè)的旋光活性R與S異構(gòu)體及其混合物，例如外消旋或非對(duì)映異構(gòu)混合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是單一的異構(gòu)體，即單一的對(duì)映體或單一的非對(duì)映體。令人驚奇地，這些單一的異構(gòu)體允許選擇出混合物中最有效的組分，并且令人驚奇地能夠延長(zhǎng)在M3受體的駐留時(shí)間，并因此提供遞送作用時(shí)間長(zhǎng)的特別適合于每日一次施用的遞送劑。
具體尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下文實(shí)施例所述那些。
具體優(yōu)選的式I化合物的鹽或兩性離子形式的實(shí)例也包括(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；和(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷。
本發(fā)明也提供制備式I化合物的方法，包括(i)(A)使式II化合物 或其鈉鹽，其中R4和R5是如上所定義的，與式III化合物 或其成酯衍生物反應(yīng)，其中R1、R2和R3是如上所定義的；或者(B)使式IV化合物 或其保護(hù)形式，其中R1、R2、R3和R4是如上所定義的，與式V化合物反應(yīng)X-R5V其中R5是如上所定義的，X是氯、溴或碘；和(ii)回收產(chǎn)物的鹽或兩性離子形式。
方法變體(A)可以利用已知使羥基化合物或其鈉鹽與羧酸或其成酯衍生物、例如酰鹵反應(yīng)的方法或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。羥基-取代的奎寧環(huán)衍生物與羧酸之間的反應(yīng)適宜如下進(jìn)行，在有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中，在偶聯(lián)劑例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)的存在下，優(yōu)選地在惰性氣氛例如在氬下。適合的反應(yīng)溫度為0℃至60℃，優(yōu)選30℃至50℃，尤其約40℃。
方法變體(B)可以利用已知使飽和雜環(huán)胺與鹵化物反應(yīng)的方法或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。反應(yīng)適宜如下進(jìn)行，在有機(jī)溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、醚、乙腈或丙酮中。反應(yīng)是在20℃與120℃之間的溫度下進(jìn)行的，適宜在室溫與80℃之間。
式II或III化合物是已知的，或者可以借助已知方法或類似于下文實(shí)施例所述制備。
式IV化合物可以存在個(gè)別的旋光活性異構(gòu)形式或其混合物，例如外消旋或非對(duì)映異構(gòu)混合物。優(yōu)選的式IV化合物是式IVa或IVb化合物 或其保護(hù)形式，其中R1、R2、R3和R4是如上所定義的。
若式IV化合物是單一的對(duì)映體或者是非手性的，叔胺的烷基化作用得到式I化合物，導(dǎo)致兩種非對(duì)映體的混合物。這些異構(gòu)體可以借助常規(guī)技術(shù)例如分步結(jié)晶或柱色譜進(jìn)行分離。
式IV化合物是已知的，或者可以如下制備，使式VI化合物
或其保護(hù)形式，其中R1、R2和R3是如上所定義的，R10是C1-C4-烷基，與式VII化合物反應(yīng) 其中R4是如上所定義的。反應(yīng)可以利用已知使羧酸酯與醇反應(yīng)的方法或者類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。反應(yīng)適宜如下進(jìn)行，在有機(jī)溶劑例如環(huán)己烷或甲苯中，優(yōu)選地在堿金屬例如鈉的存在下，在惰性氣氛例如氬下。反應(yīng)可以在40℃與120℃之間的溫度下進(jìn)行，但是優(yōu)選地在回流條件下。
其中R2是羥基的式IV化合物可以如下制備，使式VIII化合物 或其保護(hù)形式，其中R1和R4是如上所定義的，與式IX化合物反應(yīng)XMg-R3IX其中R3是如上所定義的，X是氯、溴或碘。
式V或VI化合物是已知的，或者可以借助已知方法或類似于下文實(shí)施例所述制備。
式VII化合物是已知的，或者可以通過烷基化相應(yīng)的仲胺制備。例如，其中R4是甲基的式VII化合物可以如下制備，在甲酸的存在下，使式X化合物 與甲醛反應(yīng)。反應(yīng)適宜如下進(jìn)行，在溶劑例如水中，在40℃至120℃的溫度下，但是優(yōu)選約80℃。
式VIII化合物可以如下制備，使其中R4是如上所定義的式VII化合物與式XI化合物反應(yīng)
其中R1是如上所定義的，X是氯、溴或碘。
式IX、X或XI化合物是已知的，或者可以借助已知方法或類似于下文實(shí)施例所述進(jìn)行。
在本文提到被保護(hù)的官能團(tuán)或保護(hù)基團(tuán)時(shí)，保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)官能團(tuán)的屬性加以選擇，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，Third Edition，1999所述，該參考文獻(xiàn)也描述了適合于用氫代替保護(hù)基團(tuán)的方法。
式I化合物是季銨鹽，利用離子交換色譜可以在不同的鹽形式之間轉(zhuǎn)化?？梢缘玫交衔锏乃衔锘蛉軇┗镄问?，其中含有用于結(jié)晶的水?？梢岳靡阎椒◤姆磻?yīng)混合物中回收式I化合物并且純化。化合物最初被分離為非對(duì)映異構(gòu)混合物，不過在大多數(shù)情況下它們優(yōu)選地作為單一的對(duì)映體或非對(duì)映體而被用在本發(fā)明的藥物組合物中。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或兩性離子形式、下文或者稱之為本發(fā)明的物質(zhì)，可用作藥物。因此，本發(fā)明也提供用作藥物的式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或兩性離子形式。本發(fā)明的物質(zhì)充當(dāng)毒蕈堿拮抗劑，特別是毒蕈堿M3受體拮抗劑，從而充當(dāng)支氣管收縮的抑制劑。
本發(fā)明的物質(zhì)的人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體親和性(Ki)可以在競(jìng)爭(zhēng)性過濾結(jié)合測(cè)定法中加以測(cè)定，采用放射性標(biāo)記的拮抗劑[3H]n-甲基東莨菪堿甲基氯(NMS)將從CHO細(xì)胞制備的膜用10μg蛋白質(zhì)/孔的人M3受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染，然后與本發(fā)明的物質(zhì)的系列稀釋液、Kd濃度(0.25nM)的[3H]NMS和測(cè)定緩沖液(20mmol HEPES，1mmol MgCl2，pH7.4)在室溫下溫育17小時(shí)。在250μL最終體積中進(jìn)行測(cè)定，最終的二甲基亞砜濃度為1％。用相應(yīng)體積的測(cè)定緩沖液代替本發(fā)明的物質(zhì)，測(cè)定總的[3H]NMS結(jié)合。在300nM異丙托溴銨的存在下測(cè)定[3H]NMS的非特異性結(jié)合。在溫育期之后，利用BrandelTM過濾收獲器9600在含有0.05％聚乙烯亞胺的UnifilterTMGF/B過濾平板上收獲膜。將過濾平板在35℃下干燥2小時(shí)，然后加入MicroscintTM‘O’雞尾酒試劑，利用3H-閃爍方案在Packard TopcountTM閃爍器上讀數(shù)。借助XL-Fit圖形包計(jì)算全部IC50，利用Cheng-Prusoff方程推導(dǎo)Ki值(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol.223099-3109)。
下文實(shí)施例化合物在上述測(cè)定法中一般具有低于1μM的IC50值。
考慮到它們抑制乙酰膽堿與M3毒蕈堿受體結(jié)合的作用，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療由毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的病癥，特別是與副交感神經(jīng)狀況增加有關(guān)的那些，例如引起過量腺分泌或平滑肌收縮。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥性的或預(yù)防性的。
考慮到它們的抗毒蕈堿活性，本發(fā)明的物質(zhì)可用于松弛支氣管平滑肌，緩解支氣管收縮。支氣管收縮的緩解可以在如下模型中測(cè)量，例如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163，Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的體內(nèi)體積描記模型和類似的模型。本發(fā)明的物質(zhì)因此可用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。鑒于它們的作用時(shí)間長(zhǎng)，有可能在這類疾病的治療中每日一次施用本發(fā)明的物質(zhì)。另一方面，本發(fā)明的物質(zhì)普遍表現(xiàn)副作用發(fā)生率低的特征，這些副作用是β2激動(dòng)劑所普遍面臨的，例如心動(dòng)過速、震顫和不安靜，這類成分因此適合用在阻塞性或炎性氣道疾病的即刻需要(急救)處置以及預(yù)防性處置中。
本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)因性(非變應(yīng)性)哮喘和外因性(變應(yīng)性)哮喘。哮喘的治療也被理解為涵蓋4或5歲以下個(gè)體的治療，他們表現(xiàn)氣喘的癥狀，被診斷或者可診斷為“氣喘嬰兒”，這是一種受到重大醫(yī)學(xué)關(guān)注的既定患者類別，現(xiàn)在經(jīng)常被確定為初期或早期哮喘患者。(為方便起見，這種特定的哮喘病癥被稱為“氣喘嬰兒綜合征”。)哮喘治療中的預(yù)防效果將通過減少癥狀發(fā)作(例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作)的頻率或嚴(yán)重性、改善肺功能或改善氣道反應(yīng)性過高得到證明。還可以通過減少對(duì)其他癥狀療法的需要得到證明，即在癥狀發(fā)作時(shí)試圖限制或中止的療法，例如抗炎的(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張的。哮喘中的預(yù)防有益效果在有“清晨浸漬(morning dipping)”傾向的個(gè)體中特別明顯?！扒宄拷n”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，占哮喘患者的大多數(shù)，以例如在清晨4點(diǎn)至6點(diǎn)之間的哮喘發(fā)作為特征，即在正常情況下遠(yuǎn)離任何以前所給予的對(duì)癥哮喘療法的時(shí)間。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(COPD或COAD)(包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難)、肺氣腫以及繼發(fā)于其他藥物療法的氣道反應(yīng)性過高惡化，特別是其他吸入性藥物療法。本發(fā)明也可用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如急性、花生仁吸入性、卡他性、哮吼性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括肺炎(肺的一種炎性、普遍為職業(yè)性疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復(fù)吸入粉塵引起)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纖維化、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺和棉屑肺。
考慮到它們的抗毒蕈堿活性，本發(fā)明的物質(zhì)也可用于治療需要松弛子宮、膀胱或脈管系統(tǒng)平滑肌的病癥。它們因而可用于預(yù)防或減輕妊娠中的過早分娩疼痛。它們也可用于治療慢性與急性蕁麻疹、牛皮癬、變應(yīng)性結(jié)膜炎、痤瘡疹、鼻炎(包括變應(yīng)性鼻炎)、肥大細(xì)胞病、泌尿疾患(例如尿失禁(特別是由活動(dòng)過度型膀胱所致)、尿頻、神經(jīng)原性或不穩(wěn)定型膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎)、胃腸疾患(例如腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍)和心血管疾患(例如迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動(dòng)過緩)以及眼科干預(yù)。
本發(fā)明的物質(zhì)也可用作輔助治療劑，與其他藥物物質(zhì)聯(lián)合使用，例如抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺、減充血或止咳藥物物質(zhì)，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強(qiáng)化劑或者作為減少這類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的物質(zhì)可以與一種或多種其他藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以被單獨(dú)施用，在其他藥物物質(zhì)之前、同時(shí)或之后。因此，本發(fā)明包括如上所述的本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺、減充血或止咳藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明的物質(zhì)和所述藥物物質(zhì)在相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥物包括類固醇，特別是皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，或者下列文獻(xiàn)所述類固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非固醇類皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑，例如下列文獻(xiàn)所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，例如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)，V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和下列文獻(xiàn)所述那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO05/090345；A2A激動(dòng)劑，例如下列文獻(xiàn)所述那些EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083；和A2B拮抗劑，例如WO 02/42298所述那些。
本發(fā)明的物質(zhì)可用在與趨化因子受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、α-腎上腺受體拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、內(nèi)皮素拮抗劑、P物質(zhì)拮抗劑、5-LO抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶堿的聯(lián)合療法中。
本發(fā)明的物質(zhì)也特別可用作輔助治療劑，與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用，尤其β-2腎上腺受體激動(dòng)劑。適合的β-2腎上腺受體激動(dòng)劑包括阿布特羅(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其福莫特羅、卡莫特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽，和WO 00/75114的式I化合物(游離或者鹽或溶劑化物形式)，該文獻(xiàn)引用在此作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例化合物，尤其下式化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及WO 04/16601的式I化合物(游離或者鹽或溶劑化物形式)，還有下列文獻(xiàn)的化合物EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/089892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
輔助治療性抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和鹽酸甲美芳銨。
本發(fā)明的物質(zhì)與一種或多種β-2腎上腺受體激動(dòng)劑、類固醇、PDE4抑制劑、A2a激動(dòng)劑、A2b拮抗劑和LTD4拮抗劑的組合可以用于例如治療氣道疾病，包括哮喘，特別是COPD。優(yōu)選的三聯(lián)組合包含本發(fā)明的物質(zhì)、β-2腎上腺受體激動(dòng)劑和類固醇。
按照上述，本發(fā)明也提供治療阻塞性或炎性氣道疾病的方法，包括對(duì)有需要的個(gè)體、特別是人類個(gè)體施用如上所述的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供用于制備治療阻塞性或炎性氣道疾病的藥品的如上所述的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的物質(zhì)可以借助任意適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如口服，例如片劑或膠囊的形式；腸胃外，例如靜脈內(nèi)；皮膚局部，例如在牛皮癬的治療中；鼻內(nèi)，例如在枯草熱的治療中；或者優(yōu)選吸入，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中。確切而言，本發(fā)明的物質(zhì)可以作為可吸入的制劑遞送，用于治療COPD和哮喘。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含式I化合物的游離形式或者藥學(xué)上可接受的鹽的形式，任選地以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。這類組合物可以利用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖領(lǐng)域已知的技術(shù)加以制備。因而，口服劑型可以包括片劑和膠囊。局部施用制劑可以采取霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)，例如貼劑。吸入組合物可以包含氣霧劑或者其他可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物構(gòu)成氣霧劑時(shí)，它優(yōu)選地含有例如氫氟烷烴(HFA)拋射劑，例如HFA134a或HFA227或者這些的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當(dāng)組合物構(gòu)成干粉制劑時(shí)，它優(yōu)選地含有例如粒徑至多10微米的式I化合物，任選地以及所需粒徑分布的稀釋劑或載體，例如乳糖，和幫助保護(hù)產(chǎn)品性能不因水分受破壞的化合物，例如硬脂酸鎂，一般地0.05-2.0％的硬脂酸鎂。當(dāng)組合物構(gòu)成霧化制劑時(shí)，它優(yōu)選地含有例如溶解或懸浮在載體中的式I化合物，所述載體含有水、助溶劑(例如乙醇或丙二醇)和穩(wěn)定劑(它可以是表面活性劑)。
本發(fā)明也包括(A)如上所述的式I化合物的游離形式或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，為可吸入的形式；(B)可吸入的藥品，包含這樣一種化合物的可吸入形式以及藥學(xué)上可接受的載體的可吸入形式；(C)藥物產(chǎn)品，包含這樣一種化合物的可吸入形式以及吸入裝置；和(D)吸入裝置，含有這樣一種化合物的可吸入形式。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)所采用的本發(fā)明的物質(zhì)的劑量當(dāng)然將因例如所治療的特定病癥、所需效應(yīng)和施用方式而異。一般而言，適合于吸入施用的每日劑量為0.0001至30mg/kg的級(jí)別，一般0.01至10mg每名患者，而適合于口服施用的每日劑量為0.01至100mg/kg的級(jí)別。
借助下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例所有這些實(shí)施例化合物最初都被分離為關(guān)于季銨氮原子的非對(duì)映體的混合物。若在這些實(shí)施例中表示個(gè)別的非對(duì)映體，借助這樣一種混合物的分步結(jié)晶分離之。借助NMR和/或X射線結(jié)晶學(xué)測(cè)定這些單一異構(gòu)體的立體化學(xué)。
尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XII化合物
其中T如下表1所示，下文描述制備方法。所有化合物都是季銨鹽。表格也顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。在有關(guān)制備方法中確定有關(guān)抗衡離子。
表1
進(jìn)一步尤其優(yōu)選的式I化合物是式XIII合物
其中T如下表2所示，下文描述制備方法。所有化合物都是季銨鹽。表格也顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。在有關(guān)制備方法中確定有關(guān)抗衡離子。
表2
進(jìn)一步尤其優(yōu)選的式I化合物是式XIV化合物
其中T如下表3所示，下文描述制備方法。兩種化合物都是季銨鹽。表格也顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。在有關(guān)制備方法中確定有關(guān)抗衡離子。
表3
中間體化合物的制備所用縮寫如下DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜，HPLC是高效液相色譜，THF是四氫呋喃，LC-MS是液相色譜質(zhì)譜，CDI是1，1’-羰基二咪唑。
中間體A2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺將攪拌著的氨基吡唑(10g，105mmol)的丙酮(100ml)溶液用三乙胺(16.1ml，115mmol)處理，然后利用冰浴冷卻至0-5℃。向冷卻的溶液滴加溴乙酰氯(8.76g，105mmol)的丙酮(10ml)溶液。將冷卻的反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后過濾。在真空中除去溶劑，經(jīng)過二氧化硅色譜純化(用乙酸乙酯-異己烷2∶1增加至100％乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
中間體B(1R/S，3R)-3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物將2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中間體A)(3.0g，13.9mmol)的乙腈(80ml)溶液用(R)-羥基-甲基吡咯烷酮(1.4g，13.9mmol)處理。將所得混懸液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后過濾。將固體用乙腈洗滌，在真空中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體。
中間體C2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺在-40℃下，歷經(jīng)20分鐘向攪拌著的溴乙酰溴(5.36ml，61.6mmol)的二乙醚(100ml)溶液滴加3-氨基異唑(5.0ml，67.0mmol)與三乙胺(8.5ml，61.4mmol)的二乙醚(20ml)溶液。加入額外的二乙醚(50ml)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，溶液然后用1M碳酸鈉溶液、1M鹽酸和鹽水洗滌。濃縮，然后經(jīng)過快速二氧化硅柱色譜純化(乙酸乙酯/異己烷4∶7)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
中間體D
(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷溴化物用2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體C)代替2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中間體A)，借助類似于用于制備(R)-3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物(中間體B)的方法制備這種化合物。
中間體E2-溴-N-噠嗪-3-基-乙酰胺(步驟E1)噠嗪-3-基胺在惰性氬氣氛下，將攪拌著的包含3-氨基-6-氯吡啶(5g，38.6mmol)、10％披鈀碳(0.45g)的乙醇(200ml)混懸液用氮凈化三次，置于氫氣氛下過夜?；旌衔锶缓笸ㄟ^CeliteTM過濾材料過濾，在真空中除去溶劑。將所得固體溶于水，用2M NaOH(20ml)堿化至pH大于12。在真空中除去溶劑，得到固體，用乙酸乙酯研磨后得到標(biāo)題化合物。
(步驟E2)2-溴-N-噠嗪-3-基-乙酰胺向冷卻(0℃)的、攪拌著的噠嗪-3-基胺(步驟E1)(2.0g，21mmol)、DIPEA(4.6ml)的DCM(100ml)混懸液緩慢加入溴乙酸酐(6.57g，25.2mmol)的DCM(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。將所得混懸液過濾，用DCM洗滌，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。
中間體F(R)-3-羥基-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物將攪拌著的2-溴-N-噠嗪-3-基-乙酰胺(0.5g，2.31mmol)的乙腈(10ml)混懸液用(R)-3-羥基-1-甲基吡咯烷(0.234g，2.31mmol)處理。將混懸液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過濾，用乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物。
具體實(shí)施例的制備實(shí)施例1(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物向包含(1R/S，3R)-3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(中間體B)(0.317g，1.0mmol)的DMF(3ml)溶液一次性加入氫化鈉(0.08g，60％油分散體，2.0mmol)。將混懸液在40℃下攪拌30分鐘，觀察到氣體放出。同時(shí)在第二只反應(yīng)容器中，將環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸的DMF溶液(3ml)用CDI(0.168g，1mmol)一次性處理。觀察到氣體放出，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得CDI中間體加入到含有(1R/S，3R)3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物的鈉鹽的反應(yīng)容器中，將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于水(10ml)，用5％HBr(5ml)酸化溶液。將所得油沉淀用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，合并有機(jī)部分，蒸發(fā)至干。粗殘余物經(jīng)過C-18反相柱色譜純化(洗脫劑水/1％TFA∶乙腈/1％TFA)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2(1R/S，3R)-3((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物用(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物(中間體D)代替(1R/S，3R)-3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(中間體B)，借助類似于(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(實(shí)施例1)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例3(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物用(R)-3-羥基-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物(中間體F)代替(1R/S，3R)-3-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(中間體B)，借助類似于(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪2-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物(實(shí)施例1)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例4(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物用環(huán)戊基扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，借助類似于(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(實(shí)施例1)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例5(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物用環(huán)戊基扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，借助類似于(1R/S，3R)-3((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑3-基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物(QAX003)(實(shí)施例2)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例6(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物用環(huán)戊基扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，借助類似于(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物(實(shí)施例3)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例7(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；?甲基)-吡咯烷溴化物用二苯乙醇酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，借助類似于(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物(實(shí)施例1)的方法制備這種化合物。
實(shí)施例8(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基-氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷溴化物用二苯乙醇酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，借助類似于(1R/S，3R)-3((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷溴化物(實(shí)施例2)的方法制備這種化合物。
權(quán)利要求
1.鹽或兩性離子形式的式I化合物 其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)；R2是氫、羥基或者任選被羥基取代的C1-C4-烷基；或者-CR1R2R3一起構(gòu)成下式基團(tuán) 其中Ra是鍵、-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、氨基或-N(CH3)-，Rb是氫、羥基或者任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-O-R6或-CO-NH-R6取代的C1-烷基，或者R5是被-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6或-CO-NH-R6取代的C2-C10-烷基，或者R5是任選被-R7或-R8取代的C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基；R6是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)，或者R6是C1-C10-烷基，其任選地被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)取代；R7是5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；R8是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或者5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；R2是羥基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，R6是具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R3各自獨(dú)立地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)或者5-至9-元雜環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；R2是羥基；R4是C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，R6是5-至9-元雜環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，優(yōu)選吡嗪基、異唑基或噠嗪基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨基甲酰基甲基)-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨基甲?；谆?-吡咯烷溴化物；(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基-氨基甲?；?甲基)-吡咯烷溴化物；和(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基-氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷溴化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨基甲?；?-甲基]-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；谆?-吡咯烷；和(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-吡咯烷。
6.根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項(xiàng)的化合物與至少一種藥物物質(zhì)的組合，所述藥物物質(zhì)是抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺、減充血或止咳藥物物質(zhì)。
7.用作藥物的根據(jù)在先權(quán)利要求任意一項(xiàng)的化合物。
8.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物用于制造治療由毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物用于制造治療炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中該化合物是單一的對(duì)映體。
12.制備如權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，包括(i)(A)使式II化合物 或其鈉鹽，其中R4和R5是如權(quán)利要求1所定義的，與式III化合物 或其成酯衍生物反應(yīng)，其中R1、R2和R3是如權(quán)利要求1所定義的；或者(B)使式IV化合物 或其保護(hù)形式，其中R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所定義的，與式V化合物反應(yīng)X-R5V其中R5是如權(quán)利要求1所定義的，且X是氯、溴或碘；和(ii)回收鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物。
全文摘要
鹽或兩性離子形式的式I化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4025GK101087777SQ200580044736
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者N·J·普雷斯, S·P·科林伍德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司