專利名稱：因子Xa化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及起酶抑制劑作用的新型化合物，尤其涉及因子Xa的一類新型的有效選擇性抑制劑。本發(fā)明也涉及用作哺乳動(dòng)物血液凝固的有效選擇性抑制劑的新型化合物、其藥學(xué)可接受鹽和其藥學(xué)可接受組合物，和使用這些抑制劑作為治療藥物用于特征為血液凝固障礙的哺乳動(dòng)物的疾病狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
蛋白酶是將蛋白質(zhì)在特定單一肽鍵處裂解的酶類?？蓪⒌鞍酌阜譃樗姆N類別絲氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸性或天冬氨酰蛋白酶和金屬蛋白酶(Cuypers等，J.Biol.Chem.2577086(1982))。蛋白酶對于各種生物活動(dòng)必不可少，例如消化、血凝塊形成和分解、繁殖以及對外來細(xì)胞和有機(jī)體的免疫反應(yīng)。異常蛋白水解與人類和其他哺乳動(dòng)物的多種疾病狀態(tài)有關(guān)。一直認(rèn)為人類中性粒細(xì)胞蛋白酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G對由組織破壞標(biāo)記的疾病狀態(tài)起作用。這些疾病狀態(tài)包括肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍和腎小球腎炎(Barret，載于Enzyme Inhibitors as Drugs，Sandler編輯，University Park Press，Baltimore，(1980))。另外的蛋白酶例如纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶、纖溶酶原激活劑、頂體蛋白和激肽釋放酶在哺乳動(dòng)物的正常生物學(xué)功能中起關(guān)鍵作用。在很多情況下，在治療性治療哺乳動(dòng)物過程中破壞一種或多種蛋白水解酶是有益的。
絲氨酸蛋白酶包括諸如彈性蛋白酶(人類白細(xì)胞)、組織蛋白酶G、纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶、纖溶酶原激活劑、頂體蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、因子Xa和激肽釋放酶等酶。
絲氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成中占據(jù)重要地位，并且其作為多因子蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)對血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞、心臟和神經(jīng)細(xì)胞的多種效應(yīng)(Tapparelli等，Trends inPharmacological Sciences 14366-376(1993)；Lefkovits和Topol，Circulation 90(3)1522-1536(1994)；Harker，Coagulation and Fibrinolysis5(Suppl 1)S47-S58(1994))。通過內(nèi)源途途徑(接觸激活)或外源途途徑(通過血漿與非內(nèi)皮表面接觸、血管壁損傷或組織因子釋放來激活)激活凝血級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致一系列匯聚于凝血酶的生化事件。凝血酶裂解纖維蛋白原最終導(dǎo)致止血栓(血凝塊形成)，通過獨(dú)特的蛋白水解裂解細(xì)胞表面凝血酶受體來有效激活血小板(Coughlin，Seminars inHematology 31(4)270-277(1994))，并且通過反饋機(jī)制來自我擴(kuò)大其自身的產(chǎn)生。因此，凝血酶功能的抑制劑在包括下列的心血管和非心血管疾病宿主中具有治療潛力心肌梗死；不穩(wěn)定性心絞痛；中風(fēng)；再狹窄；深部靜脈血栓形成；由損傷、膿毒癥或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的彌散性血管內(nèi)凝血；血液透析；心肺旁路手術(shù)；成人呼吸窘迫綜合征；內(nèi)毒素休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；潰瘍性結(jié)腸炎；硬結(jié)；轉(zhuǎn)移；化療期間血凝過快；阿耳茨海默氏??；唐氏綜合征；眼內(nèi)纖維蛋白形成；和傷口愈合。其他用途包括將所述凝血酶抑制劑用作抗凝血?jiǎng)┲踩牖蛭锢砩线B接到制造血液采集、血液循環(huán)和血液貯存中所用的裝置(例如導(dǎo)管、血液透析機(jī)、采血注射器和管、輸血管和血管支架)所用的材料。
因子Xa為凝血途徑中的另一絲氨酸蛋白酶。因子Xa與因子Va和磷脂膜上的鈣結(jié)合，藉此形成凝血酶原酶復(fù)合物。然后該凝血酶原酶復(fù)合物將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶(Claeson，Blood Coagulation andFibrinolysis 5411-436 (1994)；Harker，Blood Coagulation andFibrinolysis 5(Suppl 1)S47-S58(1994))。由于直接的凝血酶抑制劑仍允許顯著的新凝血酶產(chǎn)生，因?yàn)橐粋€(gè)分子的分子Xa能夠產(chǎn)生多達(dá)138個(gè)分子的凝血酶(Elodi等，Thromb.Res.15(617-619(1979))，因此認(rèn)為因子Xa的抑制劑相對于該等直接抑制凝血酶的抑制劑具有優(yōu)勢(Lefkovits和Topol，Circulation 90(3)1522-1536(1994)；Harker，BloodCoagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)S47-S58(1994))。
業(yè)已報(bào)道因子Xa的幾種特異性抑制劑。已鑒別了合成的和蛋白型的這兩種因子Xa抑制劑，這些包括例如antistasin(″ATS″)和蜱抗凝血肽(″TAP″)。從水蛭Haementerin officinalis分離的ATS含有119個(gè)氨基酸，對因子Xa的Ki為0.05nM。從非洲鈍緣蜱(Ornithodorosmoubata)分離的TAP含有60個(gè)氨基酸，對因子Xa的Ki為約0.5nM。
臨床上尚未開發(fā)出ATS和TAP。這兩種抑制劑的一個(gè)主要缺點(diǎn)是需要重復(fù)給藥引起中和抗體產(chǎn)生，由此限制其潛在的臨床應(yīng)用。此外，TAP和ATS的大小使得不可能口服給藥，進(jìn)一步限制了能從這些藥劑獲益的患者數(shù)量。
因子Xa的特異性抑制劑在醫(yī)學(xué)實(shí)踐上將具有實(shí)質(zhì)上的實(shí)用價(jià)值。特別是，在目前選擇的藥物肝素和相關(guān)的硫酸多糖無效或僅微效的情況下，因子Xa抑制劑將有效。因此，需要有效但不引起不想要的副作用的低分子量的因子Xa特異性的凝血抑制劑。
低分子量的因子Xa特異性凝血抑制劑業(yè)已闡述于國際專利申請第WO 9529189號(hào)中。在國際專利申請第99338000號(hào)中，提出吲哚衍生物作為低分子量的因子Xa特異性凝血抑制劑。
WO 2004058743揭示了取代的含氮雜二環(huán)和其作為因子Xa抑制劑的用途。
WO 2004050636揭示作為因子Xa抑制劑的咪唑衍生物。
WO 2004056815揭示作為因子Xa抑制劑的吡唑衍生物。
WO 2003044014揭示作為因子Xa抑制劑的吲哚-2羧酰胺。
WO 2002051831揭示作為因子Xa抑制劑的氧基苯甲酰胺衍生物。
WO 2002046159揭示作為因子Xa抑制劑的胍和脒衍生物。
WO 2004002477揭示作為因子Xa抑制劑的2-(苯基)-2H-吡唑-3-羧酸-N-4-(硫代-雜環(huán)基)-苯基-酰胺衍生物和相應(yīng)的亞氨基-雜環(huán)基衍生物。
WO 2004002405揭示作為因子Xa抑制劑的氨基-二環(huán)吡嗪酮和吡啶酮。
然而，希望此等抑制劑具有有利的藥理學(xué)特性，例如相對于其他絲氨酸蛋白酶在血漿和肝臟中的高穩(wěn)定性和高選擇性。仍需要作為有效選擇性蛋白酶抑制劑且比當(dāng)前可用的蛋白酶抑制劑具有更高生物利用度和更小副作用的非肽化合物。因此，特征為具有有效抑制能力和低哺乳動(dòng)物毒性的新型有效蛋白酶抑制劑，為對各種病癥具有潛在價(jià)值的治療藥物，包括治療多種哺乳動(dòng)物蛋白水解疾病狀態(tài)。特別是，仍需要選擇性抑制因子Xa的化合物。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供新型衍生物，其為因子Xa這種酶的抑制劑。
另外，本發(fā)明提供用于預(yù)防、抑制或治療與血栓形成有關(guān)的心血管疾病的方法，其中給予治療有效量的本發(fā)明新型衍生物以抑制因子Xa。
發(fā)明概述本發(fā)明第一方面涉及新型式I化合物。

X選自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z選自CH或N；A和B獨(dú)立選自乙烯基、乙炔基、芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)，各自可任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；K選自化學(xué)鍵、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一為化學(xué)鍵；環(huán)P選自 或 其中p獨(dú)立選自0、1或2；
P4選自 或 其中P4任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提條件為R1形成不同于N-鹵素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化學(xué)鍵；R選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，Rx選自氫、C1-6烷基；任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C6-10芳基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基-烷基，其中任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、雜芳基和所述雜芳基-烷基的雜芳基部分各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra選自氫、C1-4烷基或C6-10芳基。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，其中環(huán)P為 和R1選自烷基、鹵代烷基、C(O)NR或羥基烷基。
本發(fā)明另一實(shí)例包括式(I)化合物，其中環(huán)P為
和P4選自 本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，其中A選自芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)。
本發(fā)明另一實(shí)例包括式(I)化合物，其中A選自 或 本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，其中K選自化學(xué)鍵、乙炔基或NR′。
本發(fā)明實(shí)例包括式(I)化合物，其中B選自芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)。
本發(fā)明另一實(shí)例包括式(I)化合物，其中B選自
或 本發(fā)明第二方面涉及藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或其藥學(xué)可接受形式和一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑。
本發(fā)明第三方面涉及抑制因子Xa的方法，其包括讓因子Xa與一種或多種式I化合物接觸。
本發(fā)明第四方面涉及抑制因子Xa作用的方法，其包括讓動(dòng)物接觸組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)可接受形式和一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑。
本發(fā)明第五方面涉及治療因子Xa相關(guān)疾病的方法。所述方法包括讓動(dòng)物接觸藥學(xué)上有效量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)可接受形式和一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑。
本發(fā)明第六方面涉及闡述作為因子Xa抑制劑的因子Xa化合物。
本發(fā)明第七方面闡述以低劑量用作因子Xa抑制劑的因子Xa化合物。這一方面由此引導(dǎo)具有極低細(xì)胞毒性的化合物的另外方面。
本發(fā)明第八方面涉及合成式I化合物的方法。
根據(jù)下面的詳述將顯而易見的本發(fā)明這些和其他方面和優(yōu)點(diǎn)，通過使用本發(fā)明化合物將可完成。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I化合物和其藥學(xué)上可接受形式 X選自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z選自CH或N；A和B獨(dú)立選自乙烯基、乙炔基、芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)，各自可任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；K選自化學(xué)鍵、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一為化學(xué)鍵；環(huán)P選自
或 其中p獨(dú)立選自0、1或2；P4選自
或 其中P4任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提條件為R1形成不同于N-鹵素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化學(xué)鍵；R選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、-CH2ORx或-ORx，Rx選自氫、C1-6烷基；任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C6-10芳基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基-烷基，
其中任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、雜芳基和所述雜芳基-烷基的雜芳基部分各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra選自氫、C1-4烷基或C6-10芳基。
化學(xué)定義除非在某些特定情況下另有限制，否則下面的定義適用于本說明書全文所用術(shù)語。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷基”，包括在正鏈中含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選含1-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選含1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈兩種烴。
實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和其各種另外的支鏈異構(gòu)體。
術(shù)語“低級(jí)烷基”包括含1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈兩種烴。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烯基”，包括含有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))雙鍵且正鏈上有2-20個(gè)碳原子(優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈兩種烴。實(shí)例包括乙烯基、丙烯基等等。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“炔基”，包括含有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))三鍵且正鏈上有2-20個(gè)碳原子(優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈兩種烴。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等等。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷氧基””，意即連接氧原子的如上所定義“烷基”，為式-O-烷基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷硫基”，意即連接硫原子的如上所定義“烷基”，為式-S-烷基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的低級(jí)烷基”、“取代的烯基”或“取代的炔基”，是指具有可利用的化合價(jià)所允許的任意數(shù)量的取代基的如上所定義的此等基團(tuán)。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“氨基”，意即式-NH2基團(tuán)。本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“單或二烷基氨基”、“單烷基氨基”或“二烷基氨基”，意即式-NH-烷基或-N(烷基)2基團(tuán)。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“酯”、“酸”或“醚”，分別是指式-C(O)O-烷基、-C(O)OH或-O-烷基基團(tuán)，或式-C(O)O-或-O-的連接基團(tuán)。同樣，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷氧羰基”，是指式-C(O)O-烷基的酯基。
術(shù)語“鹵代”是指氯代、溴代、氟代和碘代。
術(shù)語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”，分別是指被可用化合價(jià)允許的任何數(shù)量的鹵代取代基取代的如上定義的烷基或烷氧基。通常烷基或烷氧基具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵代取代基，例如三氟甲基。
術(shù)語“羥基烷基”或“羥基烷氧基”分別是指如被可用化合價(jià)允許的任意數(shù)量的羥基取代基取代的上所定義的烷基或烷氧基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”，指含1-3個(gè)環(huán)的飽和或部分不飽和(含1或2個(gè)雙鍵和/或1或2個(gè)三鍵)的環(huán)烴基，包括單環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其含有總共3-20個(gè)形成環(huán)的碳原子，優(yōu)選4-12個(gè)形成環(huán)的碳原子。
實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)辛基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基等等。
“環(huán)烷基”定義也包括此等與芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)和橋聯(lián)多環(huán)環(huán)稠合的環(huán)，其含5-20個(gè)碳原子(優(yōu)選6-12個(gè)碳原子)和1或2個(gè)橋。
“環(huán)烷基”定義進(jìn)一步包括具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基的此等基團(tuán)烷基、取代的烷基、鹵代、羥基、氨基、單或二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基或雜環(huán)基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“芳基”，是指不飽和環(huán)環(huán)基，例如苯基、茚基、薁基、1-萘基、2-萘基、蒽基等等。該術(shù)語尤其包括選自苯基、1-萘基、2-萘基等等的C6-10芳環(huán)。
不管是單獨(dú)使用或作為取代基的部分使用的術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”，意即通過從環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子所衍生的飽和或部分不飽和環(huán)環(huán)基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子為選自N、O、S、SO或SO2的雜原子。實(shí)施方案包括單環(huán)或二環(huán)環(huán)，其中該環(huán)的1、2、3或4個(gè)成員為氮原子，或該環(huán)的0、1、2或3個(gè)成員為氮原子，而1個(gè)成員為氧或硫原子。
典型的雜環(huán)基基團(tuán)包括而不限于二氫-1H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、吡喃、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡啶基、1，4-二烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基，六氫-1，4-二氮雜?；?、六氫-1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、四氫-吡喃基、四氫-噠嗪基、1，3-苯并間二氧環(huán)戊烯-5-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基等等。
不管是單獨(dú)使用還是作為取代基的部分使用的術(shù)語“雜芳基”，意即通過從環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子所衍生的不飽和環(huán)環(huán)基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子為選自N、O、S、SO或SO2的雜原子。
典型的雜芳基基團(tuán)包括而不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等等。
不管是單獨(dú)使用或作為取代基的部分使用的術(shù)語“雜芳基-烷基”，是指被可用化合價(jià)允許的任意數(shù)量的雜芳基取代基取代的如上定義的烷基基團(tuán)。烷基通常具有一個(gè)雜芳基取代基。
化合物形式術(shù)語“形式”和“其形式”意即本發(fā)明化合物可以各種鹽、立體異構(gòu)體、晶體、溶劑化物、酯、前藥或活性代謝物形式存在。本發(fā)明包括所有此等化合物形式，包括呈基本純的對映體、外消旋混合物和互變異構(gòu)體形式的活性化合物。
本發(fā)明化合物可以藥學(xué)可接受鹽形式存在。對于藥學(xué)應(yīng)用，本發(fā)明化合物的“藥學(xué)可接受鹽”是指無毒酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽形式。
可將式I化合物制備為鹽，特別是藥學(xué)可接受鹽。
若式I化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。舉例而言，這些鹽用下列酸形成強(qiáng)無機(jī)酸，例如無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸或鹽酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如1-4個(gè)碳原子的鏈烷羧酸，其為未取代的或例如被鹵素取代，例如乙酸；飽和或不飽和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或賴氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或有機(jī)磺酸，例如(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，其為未取代的或例如被鹵素取代，例如甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 若式I化合物具有另外的堿性中心，則也可形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有至少一個(gè)酸基團(tuán)(例如COOH)的式I化合物也可與堿形成鹽。舉例而言，與堿形成的合適鹽為金屬鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或?yàn)榕c氨或胺形成的鹽，所述胺例如為嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級(jí)烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙胺)或單-、二-或三羥基低級(jí)烷基胺(例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。也包括不適于藥學(xué)應(yīng)用但可例如用于分離或純化游離化合物I或其藥學(xué)可接受鹽的鹽。
優(yōu)選式I化合物的鹽包括單鹽酸、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
在制備本發(fā)明化合物的任一過程期間，可能必須和/或希望保護(hù)任何有關(guān)分子的敏感基團(tuán)或反應(yīng)基。這可以借助常規(guī)保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)，例如那些闡述于Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley&Sons，1999中的保護(hù)基。可用本領(lǐng)域已知方法在隨后方便的階段除去該等保護(hù)基。
混合物形式或純形式或基本純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體皆涵蓋在內(nèi)。本發(fā)明化合物的任何碳原子處(包括R取代基的任何碳原子)可具有不對稱中心。因此，式I化合物可以對映體或非對映體形式或以其混合物存在。制備方法可利用外消旋物、對映體或非對映異構(gòu)體作為原材料。當(dāng)制備對映體或非對映異構(gòu)體產(chǎn)物時(shí)，其可通過常規(guī)方法(例如層析或分步結(jié)晶)來分離。
而且，本發(fā)明化合物可具有一種或多種多晶型物或無定形晶形。所述形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，某些化合物可形成含水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑的溶劑化物。所述溶劑化物包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
治療應(yīng)用本發(fā)明包括用一種或多種式(I)化合物抑制因子Xa活性的方法。
本發(fā)明化合物為稱作因子Xa的活化凝固絲氨酸蛋白酶的抑制劑，因此用于保持血液流動(dòng)性。另外，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防因子Xa相關(guān)疾病。
本文所用術(shù)語“因子Xa疾病、病況或病癥”，是指可通過給予因子Xa抑制劑來預(yù)防、部分減輕或治愈的任何疾病、病況或病癥。
本發(fā)明一實(shí)例為用一種或多種式(I)化合物作為治療藥物治療、預(yù)防或改善需要其的受治療者的因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥的方法，其包括將有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥物組合物給予所述受治療者。
本發(fā)明另一實(shí)例包括式(I)化合物以本文所揭示的任何方法制備用于治療任何所述疾病、病況或病癥的藥物的用途。
因此，本發(fā)明涉及在需要其的受治療者中治療、預(yù)防或改善因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥的方法，其包括將有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥物組合物給予所述受治療者。
所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其組合物以藥物形式給予所述受治療者。因此，本發(fā)明包括式(I)化合物作為藥物的用途。
術(shù)語“治療、預(yù)防或改善”包括而不限于促進(jìn)根除、抑制因子Xa相關(guān)疾病的進(jìn)展或促進(jìn)其停滯。
就本發(fā)明方法而言，術(shù)語“給予”是指用具體公開的化合物或明顯包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物(雖然某些本發(fā)明化合物沒有被具體公開)或其前藥來治療、改善或預(yù)防本文所述疾病、病況或病癥的手段。
此等方法包括在療程的不同時(shí)間或以聯(lián)合形式同時(shí)預(yù)防性或治療性給予有效量的一種或多種式(I)化合物或其組合物或其藥物?？稍诩膊』虿r的特征性癥狀表現(xiàn)之前預(yù)防性給藥，以此防止或作為選擇，延遲其進(jìn)展。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包含所有此等同時(shí)治療和交替治療方案，術(shù)語“給予”應(yīng)由此來解釋。
術(shù)語“前藥”是指式(I)化合物的代謝前體或其藥學(xué)可接受形式。一般而言，前藥是化合物的功能衍生物，其在給予受治療者時(shí)可為無活性，但其在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝化合物。
術(shù)語“活性代謝物”是指藥學(xué)上可接受且有效的化合物的代謝產(chǎn)物。舉例而言，選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法闡述于“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中。
本文所用術(shù)語“受治療者”，是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象并且具風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為(或易患)因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥或患有因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥的患者，例如動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
術(shù)語“有效量”是指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如抑制因子Xa活性，包括治療、預(yù)防或改善待治療的疾病、病況或病癥的癥狀)的活性化合物或藥物的量，該量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生來探尋。
在此方法中作為例子的式(I)化合物有效量為約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天，或?qū)σ蜃覺a活性的IC50(50％抑制濃度)為約25μM或更小范圍內(nèi)，約10μM或更小范圍內(nèi)，約1μM或更小范圍內(nèi)，約0.5μM或更小范圍內(nèi)，約0.25μM或更小或約0.1μM或更小范圍內(nèi)。
術(shù)語“組合物”是指含本發(fā)明化合物的制品(例如包含特定量的特定組分的制品以及直接或間接來自此等特定量的特定組分聯(lián)合的任何制品)。
術(shù)語“藥物”是指用于治療、預(yù)防或改善因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥的制品。
術(shù)語“藥物可接受”是指用于本發(fā)明組合物或藥物制劑的具有足夠純度和品質(zhì)的分子實(shí)體和組合物，當(dāng)將其適當(dāng)?shù)亟o予動(dòng)物或人體時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生副作用、過敏反應(yīng)或其他不想要的反應(yīng)。由于人類應(yīng)用(臨床應(yīng)用和作為非處方藥用)和獸醫(yī)應(yīng)用同樣都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，那么藥學(xué)可接受制劑將包括用于人類或獸醫(yī)的組合物或藥物。
本發(fā)明方法進(jìn)一步包括，將有效量的含一種或多種式(I)化合物或其組合物或其藥物和至少一種其他治療藥物的聯(lián)合制品，在療程的不同時(shí)間給予所述受治療者，或同時(shí)給予聯(lián)合制品。
與以缺少聯(lián)合制品中之一種(治療藥物或式(I)化合物)來給予的量相比，聯(lián)合制品可有利于以治療藥物或式(I)化合物中之一種的量或二者的量減少的量來給予所述受治療者。
因此，預(yù)期在給予特定治療藥物之前、期間或之后，可將本發(fā)明化合物給予所述受治療者。
因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防各種因子Xa相關(guān)疾病，包括血栓形成或血栓栓塞性病癥；急性冠狀動(dòng)脈綜合征(例如冠狀動(dòng)脈病、心肌梗死(MI)、不穩(wěn)定心絞痛和無Q波MI)；血栓栓塞性中風(fēng)(例如由心房纖維性顫動(dòng)或由心室附壁血栓(低射血分?jǐn)?shù))引起的)；靜脈血栓形成(包括深部靜脈血栓形成)；動(dòng)脈血栓形成；腦血栓形成；肺栓塞；腦栓塞；周圍動(dòng)脈閉塞性疾病(例如外周動(dòng)脈病、間歇性跛行、危急性下肢缺血(critical leg ischemia)、預(yù)防截肢、預(yù)防心血管發(fā)病例如MI、中風(fēng)或死亡)；手術(shù)、介入心臟病學(xué)或固定引起的血栓栓塞；藥物引起的血栓栓塞(例如口服避孕藥、激素替代和肝素)；動(dòng)脈粥樣硬化血管病引起的血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的組織缺血；預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑形成；移植后動(dòng)脈粥樣硬化；孕期血栓栓塞并發(fā)癥，包括胎兒死亡；血栓形成傾向(例如因子V Leiden和高胱氨酸血癥)引起的血栓栓塞；癌癥引起的促血栓形成和/或并發(fā)癥；預(yù)防人造表面(例如支架、血液氧合器、分流器、血管入口(vascularaccess port)、血管移植物、人造瓣膜等等)上的血栓形成；凝血病(例如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC))；凝血綜合癥；血管重塑動(dòng)脈粥樣硬化(vascular remodeling atherosclerosis)、再狹窄和全身感染；預(yù)防癌轉(zhuǎn)移和腫瘤植入；糖尿病并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病；炎癥；缺血(例如由血管閉塞、腦梗死、中風(fēng)和有關(guān)腦血管病引起的)；卡-梅綜合征；心房纖維性顫動(dòng)；心室增大(包括擴(kuò)張性心肌病和心力衰竭)；再狹窄(例如在內(nèi)部或外部誘導(dǎo)動(dòng)脈損傷后)。
本發(fā)明化合物可另外用作診斷劑和輔助劑。舉例而言，本發(fā)明化合物可用于保持全血和成分血(fractionated blood)處于流動(dòng)相，以便滿足分析和生物學(xué)測定的需要。另外，本發(fā)明化合物可用于保持連同血管外科手術(shù)的血管開放，血管外科手術(shù)包括旁路移植術(shù)，動(dòng)脈重建術(shù)，粥樣斑塊切除術(shù)，血管移植和血管支架開放，器官、組織和細(xì)胞植入和移植。另外，本發(fā)明化合物可用于保持連同介入心臟病學(xué)或血管外科手術(shù)的血管開放，其包括旁路移植術(shù)，動(dòng)脈重建術(shù)，粥樣斑塊切除術(shù)，血管移植和血管支架開放，器官、組織和細(xì)胞植入和移植。
本發(fā)明化合物可彼此聯(lián)合或與其他因子Xa抑制劑聯(lián)合使用。另外，本發(fā)明化合物可與一種或多種各種其他治療藥物聯(lián)合使用，其包括抗心律失常藥；抗高血壓藥；抗血小板藥，抗血栓形成藥和/或抗血栓溶解藥；鈣通道阻滯劑(L-型和T-型)；強(qiáng)心苷；利尿劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；降膽固醇/脂藥和脂分布型療法(lipid profile therapies)；抗糖尿病藥；抗抑郁藥；抗炎藥(類固醇和非類固醇)；抗骨質(zhì)疏松藥；激素替代療法；口服避孕藥；抗凝血?jiǎng)?；抗肥胖藥；抗焦慮藥；抗增生藥；抗腫瘤藥；抗?jié)兒臀甘彻芊戳餍约膊∷?；生長激素和/或生長激素促分泌素；甲狀腺模擬物(包括甲狀腺受體拮抗劑)；抗感染藥；抗病毒藥；抗細(xì)菌藥；和抗真菌藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗心率失常藥實(shí)例包括I類藥物(例如普羅帕酮)；II類藥物(例如卡維地洛和普萘洛爾)；III類藥物(例如索他洛爾、多非利特、胺碘酮、阿齊利特和伊布利特)；IV類藥物(例如地爾硫和維拉帕米)；K+通道開放劑，例如IAch抑制劑和Ikur抑制劑。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗高血壓藥實(shí)例包括α腎上腺素能阻滯劑；β腎上腺素能阻滯劑；鈣通道阻滯劑(例如地爾硫、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)；利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)；AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)；ET受體拮抗劑(例如西他生坦、atrsentan和揭示于美國專利第5,612,359號(hào)和第6,043,265號(hào)的化合物)；ET/AII雙拮抗劑(例如揭示于WO 00/01389中的化合物)；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；vasopepsidase抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat)；和硝酸鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗血小板藥物實(shí)例包括GPIIb/IIIa阻滯劑(例如阿昔單抗、羅昔非班、依替巴肽、替羅非班)；P2Y12拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747)；血栓烷受體拮抗劑(例如伊非曲班)；阿司匹林；和含或不含阿司匹林的PDE-III抑制劑(例如雙嘧達(dá)莫)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗血栓形成藥物和/或抗溶解血栓藥物實(shí)例包括組織纖溶酶原激活劑(天然或重組)、替奈普酶(TNK)和拉諾替普酶(nPA)；因子VIIa抑制劑；因子Xa抑制劑；凝血酶抑制劑(例如水蛭素和阿加曲班)；PAI-1抑制劑(即組織纖溶酶原激活劑抑制劑的滅活劑)；α2-抗纖溶酶抑制劑；鏈激酶、尿激酶和尿激酶原；和茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適鈣通道阻滯劑(L-型或T-型)實(shí)例包括地爾硫、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適強(qiáng)心苷實(shí)例包括洋地黃和毒毛花苷G。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適利尿藥物實(shí)例包括氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑實(shí)例包括螺內(nèi)酯和依普利酮。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適磷酸二酯酶抑制劑實(shí)例包括PDE III抑制劑(例如西洛他唑)和PDE V抑制劑(例如西地那非)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適降膽固醇藥/降脂藥和脂分布型療法實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(a.k.a.伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.羅蘇伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鯊烯合成酶抑制劑；貝特類藥物；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂加氧酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如CP-529414)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗糖尿病藥實(shí)例包括雙胍類(例如二甲雙胍)；葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)；胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素敏化劑)；氯茴苯酸類(例如瑞格列奈)；磺酰脲類(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；雙胍類/格列本脲聯(lián)合(例如Glucovance)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激動(dòng)劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑(例如揭示于2000年3月6日申請的美國專利申請09/519,079號(hào)(代理律師檔案號(hào)LA27)中的那些抑制劑)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗抑郁藥實(shí)例包括奈法唑酮和舍曲林。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗炎藥實(shí)例包括潑尼松；地塞米松；依那西普；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)抑制劑；環(huán)加氧酶抑制劑(包括NSAID和COX-1和/或COX-2抑制劑)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；炎痛喜康(prioxicam)；萘普生；塞來考昔；和/或羅非考昔。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗骨質(zhì)疏松藥實(shí)例包括阿侖膦酸鹽和雷洛昔芬。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適激素替代療法實(shí)例包括雌激素(例如共軛雌激素)和雌二醇。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗凝血?jiǎng)?shí)例包括肝素(例如未分級(jí)肝素和低分子量肝素，例如依諾肝素和達(dá)肝素)。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗焦慮藥實(shí)例包括地西泮、勞拉西泮、丁螺環(huán)酮和雙羥萘酸羥嗪。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗增生劑實(shí)例包括環(huán)孢菌素A、紫杉醇、FK 506和阿霉素。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗腫瘤藥實(shí)例包括紫杉醇、阿霉素、epithilones、順鉑和卡鉑。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗?jié)兒臀甘彻芊戳餍约膊∷帉?shí)例包括法莫替丁、雷尼替丁和奧美拉唑。
上述各種其他治療藥物可以與式I化合物相同或不同的劑型使用，其給藥量和給藥方案如本領(lǐng)域或PDR通常所知。
本發(fā)明化合物可與一種或多種上述藥物以協(xié)同方式起作用，以預(yù)防在成功的溶血栓治療后的再閉塞，和/或減少再灌注的時(shí)間。本發(fā)明化合物也可使溶血栓藥物降低劑量使用，由此將潛在的出血副作用減到最小。
本發(fā)明化合物也可抑制其他絲氨酸蛋白酶，例如凝血酶、因子VIIa、尿激酶-型纖溶酶原激活劑(尿激酶)、類胰蛋白酶和/或胰蛋白酶。因此，這些化合物可另外在癌癥治療中用作血管生成抑制劑，在尤其是下列治療中用作抗炎藥物治療慢性哮喘；治療或預(yù)防過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、牛皮癬和結(jié)膜炎；和治療或預(yù)防胰腺炎。
藥物組合物本發(fā)明實(shí)例包括藥物組合物，其包含一種或多種式(I)化合物和/或一種或多種其藥學(xué)上可接受形式和一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑的混合物。
式(I)化合物的藥學(xué)可接受形式包括式(I)化合物的藥學(xué)可接受鹽、酯、前藥或活性代謝物。
本發(fā)明藥物組合物可(或者作為選擇，除式I化合物外)包含作為活性組分的式I化合物的藥學(xué)可接受鹽，或此化合物或鹽的前藥或藥學(xué)活性代謝物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用于制備組合物或藥物的方法的應(yīng)用，其包括將一種或多種本發(fā)明化合物與任選藥學(xué)可接受載體混合；而且包括由此方法產(chǎn)生的組合物或藥物。所涵蓋的方法包括常規(guī)和非常規(guī)藥學(xué)技術(shù)。
組合物或藥物可以多種形式來實(shí)行給藥模式，包括但不限于靜脈內(nèi)(推注和灌入)、經(jīng)口、經(jīng)鼻、透皮、封閉或不封閉的局部給藥和腹膜內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、腫瘤內(nèi)注射或胃腸外注射。組合物或藥物可以下列劑量單位經(jīng)口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸或通過吸入或噴射給予片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液態(tài)噴霧劑、滴劑、一次用針劑、自我注射器或栓劑。
適于口服給藥的組合物或藥物包括固態(tài)形式，例如丸劑、片劑、囊片劑、膠囊劑(各自包括即釋、控釋和緩釋制劑)、顆粒劑和粉劑；液態(tài)形式，例如溶液劑、糖漿、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。而且，組合物或藥物可以鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用合適鼻內(nèi)溶媒來給予，或用例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的那些透皮貼劑形式經(jīng)由透皮途徑來給予。
有利的是，式(I)化合物可以單日劑量來給予，或總?cè)談┝靠梢悦咳?次、3次或4次的分劑量來給予?；蛘?，組合物或藥物可呈適于每周一次或每月一次給予的形式；例如活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)可適于提供肌肉注射用緩釋制劑。
如上所述，含組合物或藥物的劑型(片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量等等)含有為達(dá)到如上所述治療上或預(yù)防上有效所必需的有效量的活性組分。
本發(fā)明化合物或其組合物或藥物可口服或胃腸外(例如皮下或靜脈內(nèi))以及通過鼻用、直腸或舌下給予各種已知患有此等疾病的哺乳動(dòng)物類，例如人、貓、狗等等，其在給藥方案中用單或2-4個(gè)分開的日劑量以約0.1-約100mg/kg劑量范圍、優(yōu)選約0.2-約50mg/kg、更優(yōu)選約0.5-約25mg/kg(或約1-約2500mg，優(yōu)選約5-約2000mg)的有效量給予。
活性物質(zhì)可用于諸如片劑、膠囊、溶液或混懸液等組合物中，或用于其他類型的載體物質(zhì)中，例如透皮裝置、離子電滲儀、直腸栓、吸入裝置等等。組合物或載體每劑量單位將含有約5-約500mg化合物或化合物的混合物。其可以常規(guī)方式，按照可接受的藥物實(shí)踐所要求的，與生理學(xué)上可接受溶媒或載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等等混合。
對于口服給藥，優(yōu)選組合物或藥物呈片劑或膠囊劑形式，其含有例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分，用于根據(jù)癥狀調(diào)整待治療的患者的使用劑量。
最佳劑量將視特定待治療受治療者的有關(guān)因素(例如年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間)、待治療病癥的嚴(yán)重程度、待用化合物、給藥方式和制劑強(qiáng)度而變化?？刹捎妹咳战o藥或周期性(post-periodic)給藥。
通用合成方法流程I-III概述了生產(chǎn)式I化合物的合成步驟。流程闡明了(但不限于)實(shí)施例1-95化合物的制備。
流程I 在酸(例如對甲苯磺酸吡啶(PPTS))和合適溶劑(例如甲苯)存在下，首先用1，2-二羥基乙烷保護(hù)2，3-二氟苯乙酮化合物1，得到化合物2。然后于溶劑(例如四氫呋喃(THF))中在添加劑(例如2，2，6，6-四甲基哌啶)存在下，于-78℃用堿(例如正丁鋰)將化合物2鋰化，然后加入溴以轉(zhuǎn)化為溴化化合物3。
然后在酸性條件下，例如通過在合適溶劑(例如THF)中加入HCl，除去保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)生化合物4。
于溶劑(例如乙醇)中，通過酸(例如對甲苯磺酸)催化，用肼5處理4，得到化合物6，然后在堿性(例如碳酸鉀)條件和溶劑(例如二甲酰胺(DMF))中環(huán)化為7。
于二烷中，在乙酸鉀存在下，通過用雙(頻那醇合(pinacolato))二硼處理，完成將7轉(zhuǎn)化為硼酸鹽8。
流程II 于合適溶劑例如四氫呋喃(THF)中，用甲基化劑(例如溴化甲基鎂)處理4-溴-2-氟苯9，產(chǎn)生醇10，繼而在氧化劑(例如重鉻酸吡啶)和溶劑(例如二氯甲烷)存在下，將其氧化為酮11。
于溶劑(例如乙醇)中，通過酸(例如對甲苯磺酸)催化，用肼5處理11，得到化合物12，然后在堿性(例如碳酸鉀)條件下于溶劑(例如二甲基甲酰胺)中環(huán)化為13。
于二烷中，在乙酸鉀存在下，通過用雙(頻那醇合)二硼處理，完成將13轉(zhuǎn)化為硼酸鹽14。
流程III 于合適溶劑或溶劑系統(tǒng)(例如甲苯和乙醇)中，在催化劑(例如四(三苯基膦)合鈀(0))、堿(例如碳酸鈉)存在下，用取代的芳基硼酸酯16處理化合物15(其中X＝CH、COMe或CF)，得到吲唑17。
或者，在合適催化系統(tǒng)和溶劑系統(tǒng)(例如于乙醇和甲苯中碳酸鈉存在下的四(三苯基膦)合鈀，或于二甲酰胺中碳酸銫存在下的四(三苯基膦)合鈀，或于二甲基甲酰胺中碳酸鉀存在下的二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II))中，用取代的芳基鹵22處理硼酸酯14，得到吲唑17。
于合適溶劑(例如THF)中在堿(例如叔丁醇鉀)存在下，可用丙酮肟處理吲唑17(其中Z為氫)，然后于合適溶劑(例如四氫呋喃)中在酸(例如鹽酸)存在下處理，得到氨基苯并異唑18。
于合適溶劑(例如乙醇)中在堿(例如氫氧化銨)存在下，于氫氣中用催化劑(例如阮內(nèi)鎳)處理吲唑17(其中Z為氫)，得到胺19。
或者，用酸(例如硫酸)處理吲唑17，產(chǎn)生酰胺20。
此外，于合適溶劑(例如乙醇)中用酸(例如鹽酸)處理吲唑17，然后于合適溶劑(例如乙醇)中用氨源(例如碳酸銨)處理，可得到脒21。
具體合成方法下面的工作實(shí)施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例11-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1.合成2-氟-5-肼基-苯甲腈向200ml帶磁力攪拌器的圓底燒瓶中加入5-氨基-2-氟苯甲腈(5.50g，40毫摩爾)、濃HCl(30ml)和水(30ml)。將該混合物冷卻到0℃。逐滴加入存于H2O(20ml)中的NaNO2(4.80g，70毫摩爾)，保持溫度低于5℃。在0℃將該混合物攪拌30分鐘。在0℃向500ml錐形瓶內(nèi)攪拌中的存于H2O(40ml)和HCl(10ml)的SnCl2X2H2O(22.5g，100毫摩爾)溶液中加入所得到的重氮鹽。在0℃將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。過濾該固體，用水(50ml)洗滌。將得到的水溶液堿化到pH8，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空下除去溶劑，得到橙色固體。用己烷/EtOAc(1/1)作為洗脫液通過柱層析純化該固體，得到黃色固體(1.80g，38％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(brs，2H)，5.31(brs，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.01(dd，J＝5.14Hz，2.57Hz，1H)。
2.合成1-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮向15ml配有磁力攪拌器和氬氣入口的圓底燒瓶中加入2-羥基-吡啶(100mg，1毫摩爾)、4-溴-3-氟-碘苯(430mg，1.47毫摩爾)、CuI(31mg，0.016毫摩爾)、Cs2CO3(0.653mg，2毫摩爾)。向反應(yīng)瓶中通入氬氣15分鐘。加入MF(2ml)。然后將該反應(yīng)混合物加熱到125℃維持18小時(shí)。用EtOAc(20ml)分配該反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。然后真空下除去溶劑，得到半固體。用己烷/EtOAc(7/3)作為洗脫液通過柱層析分離所期需的產(chǎn)物(100mg，37％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.28(dt，J＝6.94Hz，1.22Hz，1H)，6.68-6.70(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.70(dd，J＝8.36Hz，7.34Hz，1H)。
3.合成2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)向配有攪拌棒、Dean-Stark分離器和氬氣入口的300ml圓底燒瓶中分別加入1(2，3-二氟苯基)乙酮(10.00g，64毫摩爾)、苯(100ml)、乙二醇(10ml)和對甲苯磺酸(2.00g，10.5毫摩爾)。將該混合物加熱回流24小時(shí)。然后真空下除去苯。將得到的油狀物溶于EtOAc(500ml)，用NaHCO3然后是鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，汽提，得到12.20g油狀物(95％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82-3.92(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)。
4.合成1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮向配有磁力攪拌器、加液漏斗和氬氣入口的三頸圓底燒瓶中加入2.5M n-BuLi(20ml，50毫摩爾)和THF(60ml)。將該混合物冷卻到-78℃。逐滴加入存于THF(20ml)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(7.13g，50毫摩爾)。將該反應(yīng)物攪拌半小時(shí)。將存于THF(20ml)的2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(10.00g，50毫摩爾)逐滴加入到該反應(yīng)混合物中，稍微放熱到-70℃。在-78℃下將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。在-78℃下逐滴加入存于THF(30ml)中的碘(30.00g/118毫摩爾)。讓該反應(yīng)物升溫到室溫。加入飽和Na2SO3(50ml)。用EtOAc(3×100ml)萃取該反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空下除去得到的EtOAc，得到14.8g油狀物。將該油狀物溶于THF(20ml)和3M HCl(40ml)。將該混合物加熱到50℃3小時(shí)，室溫下攪拌過夜。分離有機(jī)層。用CH2Cl2(3×100ml)萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空下除去CH2Cl2，得到粘性固體。用己烷(3×50ml)洗滌粘性固體，得到黃色固體(9.04g，64％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(d，J＝4.93Hz，3H)，7.38-7.45(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)。
5.合成2-氟-5-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的100ml圓底燒瓶中加入1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮(600mg，2.1毫摩爾)、2-氟-5-肼基-苯甲腈(320mg，2.1毫摩爾)、對甲苯磺酸(20mg，0.1毫摩爾)和EtOH(20ml)。將該溶液加熱回流3小時(shí)。真空下除去EtOH，得到固體。用己烷/Et2O(95/5)研磨該固體。將得到的固體過濾，得到黃色固體(830mg，2毫摩爾)。然后用K2CO3(2.78g，2毫摩爾)和MF(3ml)處理該固體。將該反應(yīng)物加熱到100℃2小時(shí)。用EtOAc(150ml)和H2O(30ml)分配該反應(yīng)物。分離該有機(jī)層。用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。然后真空下除去溶劑，得到固體。進(jìn)一步用己烷/EtOAc(8/2)作為洗脫液通過柱層析純化該固體，得到黃色固體(320mg，38％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，7.30-7.42(m，3H)，7.80-7.91(m，2H)。
6.合成2-氟-5-(7-氟-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-吲唑-1-基]-苯甲腈向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的50ml圓底燒瓶中加入2-氟-5-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈(200mg，0.5毫摩爾)、雙(頻那醇合)二硼(190mg，0.75毫摩爾)、二氯[1，1’]-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(41mg，0.05毫摩爾)和KOAc(147mg，1.5毫摩爾)。向圓底燒瓶中通入氬氣15分鐘。加入無水二烷(15ml)。將該反應(yīng)混合物加熱到120℃24小時(shí)。讓該反應(yīng)物冷卻到室溫。過濾該固體，用無水甲醇洗滌。真空下除去有機(jī)溶劑，得到黑色固體。用己烷/EtOAc(8/2)作為洗脫液通過柱層析分離所期需的產(chǎn)物(180mg，90％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.50(s，12H)，2.74(s，3H)，7.23-8.08(m，5H)。
7.合成2-氟-5-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲腈向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的5ml圓底燒瓶中加入1-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(17mg，0.06毫摩爾)、2-氟-5-(7-氟-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吲唑-1-基]-苯甲腈(25mg，0.063毫摩爾)、二氯[1，1’]-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(5.4mg，0.0066毫摩爾)、K2CO3(35mg，0.25毫摩爾)。向該反應(yīng)混合物通入氬氣10分鐘。加入MF(2ml)。將該反應(yīng)物加熱到100℃16小時(shí)。用EtOAc(15ml)分配該反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。然后真空下除去溶劑，得到半固體。用己烷/EtOAc(3/7)作為洗脫液通過柱層析分離所期需的產(chǎn)物(4.2mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(s，3H)，6.32-6.41(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，7.03-7.22(m，5H)，7.28-7.409m，3H)，7.50-7.56(m，2H)。
8.合成1-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮(TDP-677561-0-1)向配有磁力攪拌器和氬氣入口的5ml圓底燒瓶中加入丙酮肟(1mg，0.013毫摩爾)和無水THF(1ml)。然后將KO-t-Bu(1.7mg，0.013毫摩爾)加入到該反應(yīng)混合物，室溫下攪拌10分鐘。將存于無水THF(0.5ml)中的2-氟-5-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲腈(4.2mg，0.01毫摩爾)加入到該反應(yīng)混合物，加熱到50℃2小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻到室溫。真空下除去THF，得到固體。用EtOH(2ml)和3MHCl(1ml)分配該固體。然后將該混合物加熱到80℃2小時(shí)。高真空下將該反應(yīng)混合物濃縮到干燥。通過反向高壓液相層析(HPLC)得到所期需的產(chǎn)物(1.4mg，24％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(s，3H)，6.37(dt，J＝6.73Hz，1.43Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，7.76(t，J＝2.24Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)；C26H17F2N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值470.4(M+H)。測得值470.1。
實(shí)施例23-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-芐胺 1.3-肼基-苯甲腈向帶磁力攪拌器的1L圓底燒瓶中加入3-氨基苯甲腈(16.11g，135毫摩爾)、濃HCl(210ml)、水(210ml)。將該混合物冷卻到0℃。逐滴加入存于H2O(60ml)中的NaNO2(16.75g，240毫摩爾)，保持溫度低于5℃。于0℃將該混合物攪拌30分鐘。在0℃向2L錐形瓶內(nèi)攪拌中的存于H2O(150ml)和HCl(50ml)的SnCl2X2H2O(63.10g，280毫摩爾)溶液中加入所得到的重氮鹽。在0℃將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。過濾該固體，用水(50ml)洗滌。將得到的水溶液堿化到pH9，用CH2Cl2(3×200ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。真空下除去溶劑，得到橙色固體。用己烷/EtOAc(1/1)作為洗脫液通過柱層析純化該固體，得到黃色固體(8.84g，49％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(brs，2H)，5.40(brs，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.66-7.101(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)。
2.1-吡啶-2-基哌嗪向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的5ml圓底燒瓶中加入2-溴吡啶(320mg，2.0毫摩爾)、哌嗪(520mg，6.0毫摩爾)、Pd2(dba)3(46mg，0.050毫摩爾)、BINAP(31mg，0.10毫摩爾)、NaO-t-Bu(277mg，2.8毫摩爾)。向該反應(yīng)混合物中通入氬氣10分鐘。加入甲苯(2.0ml)。將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。用EtOAc分配該反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。真空下除去溶劑。用由NH3飽和的CH2Cl2/MeOH(9/1)作為洗脫液通過柱層析分離所期需的產(chǎn)物(74mg，36％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30-3.09(m，4H)，3.51-3.59(m，4H)，6.64-6.71(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)。
3.3-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的100ml圓底燒瓶中加入1-(2，3-二氟-4-碘-苯基)乙酮(4.50g，16毫摩爾)、3-肼基-苯甲腈(2.23g，16.7毫摩爾)、對甲苯磺酸(310mg，16.3毫摩爾)和EtOH(50ml)。將該溶液加熱回流3小時(shí)。真空下除去EtOH，得到固體。用己烷/Et2O(95/5)研磨該固體。將得到的固體過濾，得到黃色固體(6.40g，16毫摩爾)。然后用K2CO3(2.23g，16毫摩爾)和MF(16ml)處理該固體。將該反應(yīng)物加熱到100℃16小時(shí)。用H2O(30ml)分配該反應(yīng)物。過濾該沉淀物，用水洗滌，高真空下干燥，得到黃色固體(3.70g，61％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，7.27(d，J＝8.35Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.36Hz，4.71Hz，1H)，7.52-7.67(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.91(brs，1H)。
4.3-[7-氟-3-甲基-6-(3’，4’，5’，6’-四氫-2’H-[2，4’]聯(lián)吡啶-1’-基)-吲唑-1-基-苯甲腈向配有磁力攪拌器、冷凝器和氬氣入口的5ml圓底燒瓶中加入3-(7-氟-6-碘-3-甲基-吲唑-1-基)-苯甲腈(189mg，0.5毫摩爾)、1-吡啶-2-基哌嗪(180mg，1.1毫摩爾)、Pd2(dba)3(23mg，0.025毫摩爾)、BINAP(31mg，0.050毫摩爾)、NaO-t-Bu(69mg，0.70毫摩爾)。向該反應(yīng)混合物中通入氬氣10分鐘。加入甲苯(0.5ml)。將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。用EtOAc分配該反應(yīng)物，通過硅藻土過濾。然后真空下除去溶劑。用己烷/EtOAc(7/3)作為洗脫液通過柱層析分離所期需的產(chǎn)物(74mg，36％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.33(t，J＝4.93Hz，4H)，3.77(t，J＝4.93Hz，4H)，6.67-6.71(m，1Hz)，6.74(d，J＝8.79Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.36Hz，6.64Hz，1H)，7.44(d，J＝8.57Hz，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)。
5.3-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-芐胺向500ml標(biāo)準(zhǔn)瓶(par bottle)中加入3-[7-氟-3-甲基-6(3’，4’，5’，6’-四氫-2’H-[2，4’]聯(lián)吡啶-1’-基)-吲唑-1-基-苯甲腈(74mg，0.18毫摩爾)、NH4OH(0.2ml，5.1毫摩爾)、阮內(nèi)鎳(10mg)，EtOH(10ml)。讓該反應(yīng)混合物排氣并通入氫氣3次。將反應(yīng)物在50Psi氫氣中振搖4小時(shí)。讓該反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用EtOH洗滌。真空下除去溶劑。用CH2Cl2/MeOH(9/1)作為洗脫液通過柱層析得到所期需的產(chǎn)物(40mg，54％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.27(t，J＝4.93Hz，4H)，3.72(t，J＝4.93Hz，4H)，3.96(brs，2H)，6.66(dd，J＝6.86Hz，4.93Hz，1H)，6.70(d，J＝8.57Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.79Hz，6.43Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.50-7.58(m，2H)，8.22(dd，J＝4.71Hz，1.71Hz，1H)。C24H25FN6質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值417.4(M+H)。測得值417.4。
實(shí)施例31-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1.2-(2，3-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)向存于60mL苯中的10g(70.4mmol)2，3-二氟-苯甲醛、(5.1mL，91.5mmol)乙二醇溶液中加入1.77g(7mmol)對甲苯磺酸吡啶。用Dean-Stark裝置將得到的混合物回流過夜。讓該混合物冷卻到室溫。將冷水加入到該混合物中。分離這2層，用己烷萃取水層3次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥該溶液，過濾。減壓下除去溶劑，得到12.9g(99％)無色液體，為所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.12(s，1H)，4.21-4.13(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)。
2.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)在-78℃氬氣中向90mL無水THF中緩慢加入35mL 2.17Mn-BuLi，然后加入14mL(83.2mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶。將得到的混合物在同樣溫度攪拌0.5小時(shí)。然后在-78℃將純2-(2，3-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)逐滴加入到該溶液中。將該混合物在同樣溫度下再攪拌2小時(shí)。制備存于50mL無水THF的21g(83mmol)碘溶液，冷卻到-78℃。然后在-78℃用套管將鋰化的二氟苯溶液轉(zhuǎn)移到該碘溶液。讓得到的混合物經(jīng)約1.5小時(shí)升溫到室溫。然后在室溫將該混合物再攪拌0.5小時(shí)。通過倒入稀Na2S2O3溶液來猝滅該棕色溶液。分離這2層，用乙酸乙酯萃取水層2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥該溶液，過濾。減壓下除去溶劑，得到淺橙色液體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(ddd，J＝1.91，5.31，8.22Hz，1H)，7.05(ddd，J＝1.66，6.43，8.15Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)。
3.2，3-二氟-4-碘-苯甲醛向存于60mL THF的2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)溶液中加入60mL 3.6N HCl，將該混合物回流過夜。然后讓該混合物冷卻到室溫。減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去THF。在剩下的水溶液中形成黃色沉淀。然后過濾該沉淀，用冷水漂洗，真空下干燥。然后用100mL己烷研磨干燥的固體15分鐘。過濾該黃色固體，真空下干燥。得到14.7g黃色固體，為所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.69(dddd，J＝0.60，1.82，5.04，8.97Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1.73，6.07，8.40Hz，1H)。
4.(2，3-二氟-4-碘-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈在0℃向存于30mL無水THF的5g(18.7mmol)2，3-二氟-4-碘-苯甲醛溶液中緩慢加入3mL(22.3mmol)氰化三甲基甲硅烷。加完后，再將50mg氟化叔丁基銨水合物加入到該溶液。在2小時(shí)內(nèi)讓該混合物升溫到溫暖的溫度，TLC表明沒有留下原材料。減壓下除去溶劑。得到橙色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(ddd，J＝2.06，5.33，8.44Hz，1H)，7.22(ddd，J＝1.84，6.41，8.30Hz，1H)，5.72(s，1H)，0.28(s，9H)。
5.(2，3-二氟-4-碘-苯基)-羥基-乙腈向存于15mL THF中的前一步得到的(2，3-二氟-4-碘-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈溶液中加入9mL3N HCl溶液。然后將該混合物加熱到65℃(油浴溫度)1小時(shí)。讓該混合物冷卻到室溫，用10mL水稀釋。分離這兩層，用乙酸乙酯萃取水層3次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓下除去溶劑，得到棕黃色固體(5.76g，定量，2步)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.66(ddd，J＝2.04，5.31，8.35Hz，1H)，7.23(ddd，J＝1.75，6.43，8.39Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.03(brs，1H)。
6.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-羥基-乙酰胺在0℃向存于35mL無水1，4-二烷的5.12g(17.4 mmol)(2，3-二氟-4-碘-苯基)-羥基-乙腈溶液中加入3.5mL預(yù)冷卻的濃HCl(每毫摩爾乙腈中加入0.2mL濃HCl)。然后在0℃將無水鹽酸氣體通入該溶液歷30分鐘。然后不攪拌而讓該混合物靜置，升溫到室溫過夜(小心隨著溶液逐步升溫將產(chǎn)生壓力！)。然后將該橙色溶液倒入冰中，在0℃將冷5N NaOH溶液緩慢加入到混合物中直至該溶液pH為8。然后用乙酸乙酯萃取該粉色溶液3次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥該溶液，過濾。減壓下除去溶劑，得到1.95g粉色固體，為所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(ddd，J＝1.61，5.76，8.29Hz，1H)，7.52(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.07(ddd，J＝1.38，6.63，8.29Hz，1H)，6.42(d，J＝5.15Hz，1H)，5.11(d，J＝5.12Hz，1H)。
7.2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-乙酰胺向存于300mL無水乙腈的5.15g(16.4mmol)2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-羥基-乙酰胺溶液中一次性加入20g(230mmol)活化氧化錳(IV)。室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。然后通過填充好的硅藻土短柱過濾該混合物，以除去大部分黑色固體。然后在PTFE膜濾器上一次以上過濾該濾液，以除去所有黑色固體。減壓下除去該淡黃色濾液的溶劑，得到3.43g(67％)淡黃色固體，為所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(ddd，J＝1.86，5.10，8.44Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.80，6.02，8.43，1H)，6.84(brs，1H)，5.75(brs，1H)。
8.2-氟-5-肼基-苯甲腈在-10℃(鹽/冰/水浴)向存于60mL濃HCl的4.94g(36mmol)2-氨基-5-氟苯甲腈懸浮液中逐滴加入存于20mL水的3.8g(55mmol)亞硝酸鈉溶液。應(yīng)該將反應(yīng)溫度保持在-5℃之下。加完后，在-10℃將該混合物再攪拌0.5小時(shí)。這時(shí)懸浮液中的大部分固體應(yīng)該溶解。然后在-10℃將存于10ml濃HCl和10mL水的22g(97mmol)二水氯化錫(II)懸浮液緩慢加入到反應(yīng)混合物。該反應(yīng)混合物變稠。在相同溫度將該反應(yīng)物繼續(xù)攪拌另外的0.5小時(shí)。然后在0℃用冷6.7N NaOH溶液中和該反應(yīng)物。加入堿后，可能形成“稠厚”的棕色懸浮液。可任選過濾形成的無機(jī)錫化合物，因?yàn)樵撨^濾需要很長時(shí)間完成。否則，用二氯甲烷萃取該水性混合物4次(注意若未除去無機(jī)錫化合物，此時(shí)可能形成乳狀液)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥該溶液，過濾。減壓下除去溶劑后，得到3.08g黃色固體粗產(chǎn)物。然后用存于二氯甲烷的乙酸乙酯(0％到25％)作為洗脫液在硅膠柱上層析分離該固體。2.12g(39％)黃色固體為所期需的肼。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝9.04Hz，1H)，7.12(brs，1H)，7.09-7.04(m，2H)，4.13(brs，2H)。
9.2-[(3-氰基-4-氟-苯基)-亞肼基]-2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-乙酰胺向存于100mL無水乙醇的3.43g(11.1mmol)2-(2，3-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-乙酰胺溶液中加入1.67g(11.1mmol)2-氟-5-肼基-苯甲腈和110mg(0.55mmol)對甲苯磺酸一水合物。讓得到的混合物回流4小時(shí)(90℃的油溫)。形成黃色沉淀，讓該混合物冷卻到室溫。然后用水/冰浴將橙色懸浮液冷卻到0℃。過濾該混合物，用冷乙醇漂洗該淡黃色固體。除去濾液中的溶劑，用冷乙醇研磨該殘留物。過濾該混合物，將得到的黃色固體與第一批固體收獲物合并為3.63g(74％)淡黃色固體，為所期需的產(chǎn)物。NMR表明該黃色固體為比率為1∶2的順式/反式異構(gòu)體混合物。反式-異構(gòu)體1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，7.92(brs，1H)，7.72-7.62(m，4H)，7.44(t，J＝9.07Hz，1H)，7.25(ddd，J＝1.52，6.82，8.34Hz，1H)；(順式+反式)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s)，9.98(s)，8.11(dd，J＝2.87，5.55Hz))，8.02(brs)，7.92(brs)，7.77-7.58(m)，7.44(t，J＝9.10Hz)，7.40(t，J＝9.10Hz)，7.31(brs)，7.25(ddd，J＝1.59，7.07，8.42Hz)，6.95(ddd，J＝1.56，6.09，8.14Hz)。
10.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺向存于60mL無水MF的3.63g(8.2mmol)腙(10)溶液中加入1.3g(9.4mmol)碳酸鉀。然后在100℃將該混合物加熱2小時(shí)。讓該混合物冷卻到室溫，然后通過硅藻土短柱過濾。減壓下除去溶劑。用二氯甲烷過夜研磨該殘留物，過濾，得到2.92g淡棕色固體。減壓下除去紅色濾液的溶劑。然后用冷乙酸乙酯研磨該殘留物1小時(shí)，過濾，得到另外0.37g淡黃色固體。合并該固體，得到3.28g(95％)淡黃色固體，為所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(dt，J＝5.62，2.67Hz，1H)，8.22(ddt，J＝4.70，9.04，2.87Hz，1H)，8.09(brs，1H)，7.90(d，J＝8.45Hz，1H)，7.81(t，J＝9.01Hz，1H)，7.72(dd，J＝5.00，8.50Hz，1H)，7.70(brs，1H)。
11.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺在氬氣中向105mg(0.24mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-碘-1H-吲唑-3-甲酰胺、20mg(0.024mmol)Pd(dppf)2Cl2、90mg(0.35mmol)雙(頻那醇合)二硼、70mg(0.71mmol)乙酸鉀混合物中加入5mL無水1，4-二烷。然后在110℃(回流)將該混合物加熱2天。然后使該混合物冷卻到室溫，通過硅藻土短柱過濾。減壓下除去濾液中的溶劑，然后用存于二氯甲烷的50％乙酸乙酯在硅膠柱上層析分離該殘留物，得到92mg(88％)淡黃色固體，為所期需的產(chǎn)物(該固體可進(jìn)一步通過用二乙醚研磨來純化)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(dt，J＝5.59，2.49Hz，1H)，8.21(ddt，J＝4.70，9.06，2.70Hz，1H)，8.10(d，J＝8.16Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.81(t，J＝9.01Hz，1H)，7.69(brs，1H)，7.54(dd，J＝4.33，8.15Hz，1H)，1.32(s，12H)。
12.4′-溴-3′-氟-聯(lián)苯基-2-甲醛在氬氣中向500mg(3.3mmol)2-甲酰基苯硼酸、1.1g(3.7mmol)1-溴-2-氟-4-碘苯、200mg(0.17mmol)四(三苯基膦)鈀(0)混合物中加入6ml無水乙醇、6ml無水甲苯和7ml2.0M碳酸鈉溶液。將該混合物加熱到100℃ 16小時(shí)。讓該混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。然后用乙酸乙酯萃取水層2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑。然后在硅膠柱上用己烷到乙酸乙酯/己烷(10％)梯度洗脫液來層析分離該粗殘留物。除去溶劑后得到白色固體(733mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.04(dd，J＝1.24，7.78Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.56(t，J＝7.57，1H)，7.42(dd，J＝0.69，7.67Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.01，9.02Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.98，8.15Hz，1H)。
13.(4′-溴-3′-氟-聯(lián)苯-2-基甲基)-二甲基-胺向存于10mL無水MF的100mg(0.36mmol)4′-溴-3′-氟-聯(lián)苯基-2-甲醛和0.36ml 2.0 M二甲胺溶液(存于四氫呋喃)的混合物中加入114mg(0.54mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。然后在室溫將該混合物攪拌過夜。然后除去溶劑。然后在水和乙酸乙酯之間分配該殘留物。用乙酸乙酯萃取水層2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑。得到無色殘留物(113mg)。該混合物無需純化用于下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝7.95，7.57Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.42，1.00Hz，1H)，7.46(ddd，J＝1.52，7.44，7.52Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.32(dd，J＝1.40，7.49Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.84，8.18Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.27(s，6H)。
14.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺在氬氣中向38mg(0.09mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-7-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、27.6mg(0.09mmol)(4′-溴-3′-氟-聯(lián)苯-2-基甲基)-二甲基-胺、7mg(0.01mmol)二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)混合物中加入2mL無水ME、2mL無水MF和0.36mL 2.0M碳酸鈉溶液。將該混合物加熱到90℃過夜。然后使該混合物冷卻到室溫，通過硅藻土短柱過濾。然后減壓下除去溶劑。然后在水和乙酸乙酯之間分配該殘留物。然后用乙酸乙酯萃取水層2次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在制備性TLC上用存于含乙酸乙酯的甲醇溶液中的0.5％7N氨作為洗脫液層析分離該殘留物，得到27.2mg所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.37Hz，1H)，(dt，J＝5.31，2.63Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.68(d，J＝12.01Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.43，11.99Hz，1H)，7.54(d，J＝7.26Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.43-7.29(m，4H)，6.95(s，1H)，5.71(s，1H)，3.38(s，2H)，2.20(s，6H)；C30H22F3N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值526.2(M+H)。測得值526.0。
15.1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺向37.8mg(0.072mmol)1-(3-氰基-4-氟-苯基)-6-(2′-二甲基氨基甲基-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺、16mg(0.22mmol)乙酰氧肟酸、60mg(0.43mmol)碳酸鉀混合物中加入4.9mL MF和0.7mL水。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后用水猝滅該反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取該混合物3次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在制備性TLC上用存于甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶5∶5)的7N氨作為洗脫液層析分離該殘留物，得到21.6mg所期需的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.42Hz，1H)，8.20(t，J＝2.00Hz，1H)，8.05(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.87，2.16Hz，1H)，7.65(d，J＝8.76Hz，1H)7.65(brs，1H)，7.59(t，J＝7.90Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.44，11.49Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.32，13.89Hz)，1H)，7.46(d，J＝13.97Hz，1H)，7.41-7.31(m，4H)，6.57(s，2H)，3.32(s，2H)，2.09(s，6H)；C30H24F2N6O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值539.2(M+H)。測得值539.1。
下面的化合物用與實(shí)施例1或2或3相似的方式來制備。
實(shí)施例41-{4-[7-氟-1-(3甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.08(m，4H)，2.60(t，J＝6.21Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.69(t，J＝5.79Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.89-6.94(m，1H)，7.14-7.25(m，3H)，7.32-7.39(m，3H)，7.52(d，J＝8.14Hz，3H)，7.61(dd，2H).
C26H24FN3O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos)的計(jì)算值43O.4(M+H)。實(shí)測值430.3。
實(shí)施例53-{7-氟-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-吲唑-1-基}-苯甲腈 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.05(m，4H)，2.60(t，J＝6.42Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.80(t，J＝5.78Hz，2H)，7.30(dd，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.51-7.66(m，5H)，7.84-7.91(m，1H)，7.93-7.98(m，1H).
C26H21FN4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值424.4(M+H)。實(shí)測值424.3。
實(shí)施例61-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)7-氟-1-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.08(m，4H)，2.57(t，J＝6.21Hz，2H)，2.62(s，3H)，3.68(t，J＝5.78Hz，2H)，3.90-4.02(brs，2H)7.22(dd，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.42(t，J＝7.71Hz，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.56-7.63(m，3H).
C26H25FN4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值429.2(M+H)。實(shí)測值429.1。
實(shí)施例71-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-1-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ2.16-2.30(m，2H)，2.50-2.80(m，5H)，3.80-4.10(m，4H)，7.20-7.38(m，2H)，7.40-7.80(m，8H).
C25H23FN4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值415.5(M+H)。實(shí)測值415.1。
實(shí)施例83-[7-氟-3-甲基-6-(2’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-吲唑-1-基]-芐胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.68(s，3H)，3.95(brs，2H)，7.31-7.55(m，8H)，7.56-7.66(m，5H)，7.78(d，1H，J＝7.68).
C28H21F4N3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值476.5(M+H)。實(shí)測值476.0。
實(shí)施例91-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，3.16(t，J＝4.42Hz，2H)，3.67(t，J＝4.42Hz，2H)，3.96(brs，2H)，7.21(dd，J＝8.14Hz，6.05Hz，1H)，7.31-736(m，1H)，7.40-7.60(m，8H).
C24H21FN4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值401.4(M+H)。實(shí)測值401.0。
實(shí)施例103-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.66(s，3H)，4.23(brs，2H)，7.45(dd，J＝8.36Hz，4.93Hz，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.65-7.76(m，3H)，7.86-7.91(m，1H)，8.19-8.25(m，1H)，8.79-8.85(m，1H).
實(shí)施例113-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.96(brs，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.43-7.51(m，3H)，7.56-7.61(m，1H)，7.85(dt，J＝7.93Hz，1.93Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.93Hz，1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝1.32Hz，1H).
實(shí)施例123-[7-氟-3-甲基-6-(4-喹啉-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，4.22(brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.31-7.40(m，1H)，7.50-7.72(m，5H)，7.80-7.92(m，1H)，8.17(d，J＝8.37Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.72(d，J＝8.84Hz，1H)，8.84-8.92(m，1H).
C32H23FN4質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值483.5(M+H)。實(shí)測值483.4。
實(shí)施例133-[7-氟-3-甲基-6-(4-萘-2-基乙炔基-苯基)-吲唑-1-基]-芐胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，4.20(brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.30-7.40(m，1H)，7.51-7.65(m，4H)，7.68-7.73(m，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.20(m，J＝8.37Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.72(d，J＝8.83Hz，1H)，8.84-8.91(m，1H)，9.14-9.21(m，1H).
C33H24FN3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值482.5(M+H)。實(shí)測值482.5。
實(shí)施例143-[7-氟-3-甲基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.75(s，3H)，3.96(brs，2H)，7.22(s，1H)，7.26(dd，J＝8.35Hz，6.00Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.93(brs，1H).
C24H20FN5質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值398.4(M+H)。實(shí)測值398.1。
實(shí)施例156{4-1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑]-苯基乙炔基-苯并噻唑-2-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.68(s，3H)，3.98(brs，2H)，7.22(brs，1H)，7.26(dd，J＝8.36Hz，5.29Hz，1H)7.37(m，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.93(brs，1H).
實(shí)施例163-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-苯甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(brs，2H)，2.62(s，3H)，3.30-3.44(m，8H)，7.0 1(dd，J＝8.57Hz，6.64Hz，1H)，7.18-7.28(m，2H)，7.44(d，J＝8.57Hz，1H)，7.57(t，J＝7.92Hz，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.83-7.86(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.38(d，J＝2.36Hz，1H).
C24H23FN6O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值431.5(M+H)。實(shí)測值431.2。
實(shí)施例173-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.30-3.42(m，8H)，3.90(brs，2H)，6.98(dd，J＝8.39Hz，6.64Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.49-7.58(m，1)，8.15(brs，1H)，8.35(brs，1H).
C24H25FN6質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值417.5(M+H)。實(shí)測值417.1。
實(shí)施例183-{7-氟-6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-芐胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(s，3H)，3.27-3.37(m，8H)，3.80(s，3H)，3.98(brs，2H)，6.45(dd，J＝8.60Hz，1.86Hz，1H)，6.52(t，J＝2.33Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.07Hz，3.02Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.60Hz，6.75Hz，1H)，7.20(t，J＝8.37Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.54-7.58(m，1H).
C26H28FN5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值446.5(M+H)。實(shí)測值446.0。
實(shí)施例193-{7-氟-6-[4-(3-氟-苯甲基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(s，3H)，2.64(t，J＝4.90Hz，4H)，3.18(t，J＝4.90Hz，4H)，3.57(s，2H)，3.96(brs，2H)，6.90-6.99(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.37(d，J＝8.37Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.52-7.56(m，1H).
C26H27F2N5質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值448.5(M+H)。實(shí)測值448.1。
實(shí)施例203-{7-氟-6-[4-(3-甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，2.83(t，J＝5.58Hz，2H)，3.37(s，2H)，3.61(s，2H)，3.67(t，J＝5.58Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.96(s，2H)，6.81-6.86(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.06(dd，J＝8.37Hz，5.81Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.40-7.45(m，4H)，7.69-7.74(m，1H).
C27H30FN5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值460.5(M+H)。實(shí)測值460.1。
實(shí)施例211-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-吡啶-3-基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.72(t，J＝4.71Hz，2H)，3.91(t，J＝4.71Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.14(s，2H)，7.11(dd，J＝8.36Hz，5.79Hz，1H)，7.16-7.27(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，8.20(d，J＝3.86Hz，1H)，8.34-8.38(m，1H).
C24H23FN6O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值431.5(M+H)。實(shí)測值431.1。
實(shí)施例221-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-(2-甲磺?；?苯基)-哌嗪-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.35(s，3H)，3.57(s，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，3.97-4.03(m，4H)，7.12(dd，J＝8.37Hz，5.81Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.57(d，J＝8.37Hz，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，8.17(dd，J＝7.91Hz，1.40Hz，1H).
C26H26FN5O3S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值508.6(M+H)。實(shí)測值508.1。
實(shí)施例234-[1-(3-氨基苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3’-氟-聯(lián)苯基-2-磺酰胺 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.67(s，3H)，7.29-7.36(m，3H)，7.39(dd，J＝7.44Hz，1.16Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.57(dd，J＝7.68Hz，1.63Hz，1H)，7.64(dt，J＝8.80Hz，1.16Hz，1H)，7.71(d，J＝8.37Hz，1H)，7.78(td，J＝8.84Hz，2.32Hz，1H)，8.00(t，J＝2.33Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.16Hz，1H).
C27H19F2N5O3S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值532.5(M+H)。實(shí)測值532.1。
實(shí)施例245-{6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}苯并[a]異唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，2.69(s，3H)，3.45(s，2H)，4.48(brs，2H)，7.12(d，J＝1.40Hz，1H)，7.16(d，J＝1.40Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.61(d，J＝8.14Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.84Hz，1.86Hz，1H)，7.75-7.81(m，2H).
C27H23F2N7O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值500.5(M+H)。實(shí)測值500.1。
實(shí)施例251-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ2.69(s，3H)，6.37(dt，J＝6.73Hz，1.43Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，7.20-7.33(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，7.76(t，J＝2.24Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)；C26H17F2N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值470.4(M+H)。實(shí)測值470.1。
實(shí)施例261-{4-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-1H-吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.99(d，J＝9.18Hz，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.43(dd，J＝5.51Hz，2.86Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.51Hz，1.43Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.82-7.92(m，3H).
C26H14F5N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值524.4(M+H)。實(shí)測值524.1。
實(shí)施例271-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ6.36(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.52(d，J＝9.00Hz，1H)，6.58(brs，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.64-7.77(m，4H)，7.95(dt，J＝9.00Hz，2.25Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.21(t，J＝2.24Hz，1H)，8.24(d，J＝8.36Hz，1H).
C26H16F2N6O3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值498.4(M+H)。實(shí)測值499.1。
實(shí)施例281-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-2H[1，3’]-聯(lián)吡啶-6’-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(DMSO)δ6.36(dt，J＝6.73Hz，1.22Hz，1H)，6.52(d，J＝9.00Hz，1H)，6.58(brs，2H)，7.41-7.49(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.64-7.77(m，4H)，7.94(dt，J＝9.00Hz， 2.45Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.20(t，J＝2.24Hz，1H)，8.24(d，J＝8.36Hz，1H).
C25H16FN7O3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值482.4(M+H)。實(shí)測值482.1。
實(shí)施例296’-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-[1，3’]聯(lián)吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ6.40(dt，J＝6.94Hz，1.22Hz，1H)，6.52-6.57(m，1H)，6.62(brs，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.69(d，J＝8.98Hz，1H)，7.80(dd，J＝4.90Hz，2.04Hz，1H)，7.92(d，J＝8.36Hz，1H)，7.94-8.10(m，4H)，8.27(t，J＝1.63Hz，1H)，8.85(d，J＝2.45Hz，1H).
C25H14F4N6O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值507.4(M+H)。實(shí)測值507.1。
實(shí)施例306-{6-[1-(3-氨基-苯并[a]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-吡啶-3-基}-3-甲基-2，3-二氫-1H-嘧啶-4-酮 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ3.35-3.42(m，5H)，6.60(brs，2H)，7.18(brs，1H)，7.68(d，J＝9.00Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.75Hz，1.02Hz，1H)，7.98-8.06(m，3H)，8.25(t，J＝2.04Hz，1H)，8.53(dd，J＝6.12Hz，2.24Hz，1H)，8.61(brs，1H)，9.39(dd，J＝1.63Hz，0.82Hz，1H).
C25H17F4N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值524.4(M+H)。實(shí)測值524.1。
實(shí)施例31(1-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.41(m，2H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.17(dd，J＝8.1Hz，5.5Hz，1H)，6.46(m，2H)，3.78(s，2H)，3.48(dd，J＝9.2Hz，7.6Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.27(m，1H)，3.06(t，J＝8.7Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.59(s，3H)，2.20(s，6H)，2.16(m，1H)，1.81(m，1H).
C27H30F2N5質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值462.2(M+H)。實(shí)測值462.1。
實(shí)施例32{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-吡啶-3-基-胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.36(m，1H)，8.29(m，1H)，7.86(m，1H)，7.54(m，7H)，7.18(m，1H)，6.86(m，3H)，4.97(s，2H)，3.94(s，2H)，3.61(s，3H)，2.66(s，3H).
C31H28F2N7質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值536.2(M+H)。實(shí)測值536.1。
實(shí)施例331-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(m，1H)，7.61(m，1H)，7.56(t，J＝8.3Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，3.80(s，2H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.62(s，3H).
C25H24F2N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值448.2(M+H)。實(shí)測值448.1。
實(shí)施例343-{6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}-芐胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.57(brs，1H)，7.43(m，3H)，7.37(m，2H)，3.79(s，2H)，3.70(m，2H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.83(m，2H)，1.27(m，2H).
C25H26FN4O2S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值487.2(M+Na)實(shí)測值487.7。
實(shí)施例35{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-甲基-吡啶-4-基-胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝5.7Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，2H)，7.51(m，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，1H)，6.82(m，1H)，6.65(m，1H)，4.14(s，2H)，3.37(s，3H)，2.63(s，2H).
C27H24F2N5質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值456.2(M+H)。實(shí)測值456.2。
實(shí)施例363-[7-氟-6-(2-氟-4-吡啶-2-基-苯基)-3-甲基-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.70(m，1H)，7.85(m，4H)，7.60(m，5H)，7.45(m，1H)，7.29(m，1H)，4.06(s，2H)，2.71(brs，3H)，2.01(s，3H)，C26H21F2N4質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值427.2(M+H)。實(shí)測值427.0。
實(shí)施例375-{6-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-3-三氟甲基-吲唑-1-基}-苯并[d]異唑-3-基胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.8Hz，2.0Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.73(dd，J＝7.5Hz，2.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.46(m，1H)，7.38(m，3H)，4.46(s，2H).
C26H14ClF5N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值542.1(M+H)。實(shí)測值542.2。
實(shí)施例385-{7-氟-6-[2-氟-4-(1-氧基-吡啶-2-基)-苯基]-3-三氟甲基-吲唑-1-基}-苯并[d]異唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝6.4Hz，1.0Hz，1H)，7.81(m，4H)，7.71(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.49(dd，J＝7.9Hz，2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2Hz，5.4Hz，1H)，7.36(td，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.30(m，1H)，4.49(s，2H).
C26H15F5N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值524.1(M+H)。實(shí)測值524.1。
實(shí)施例395-(7-氟-6-{2-氟-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯基}-3-三氟甲基-吲唑-1-基)-苯并[d]異唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.71(dd，J＝8.3Hz，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.64(m，1H)，6.57(m，1H)，4.43(s，2H)，2.96(s，3H)，2.88(m，1H)，2.47(m，2H)，2.05(m，2H)，1.25(m，5H).
C27H24F5N6O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值543.2(M+H)。實(shí)測值543.0。
實(shí)施例401-{6-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-吡啶-3-基}-4-甲基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(m，3H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，6.60(s，2H)，3.78(m，2H)，3.17(m，2H)，2.77(m，2H)，2.30(s，3H).
C25H20F4N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值526.2(M+H)。實(shí)測值526.1。
實(shí)施例411-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(m，2H)，8.05(m，1H)，7.86(m，1H)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.24(s，1H)，6.57(m，1H)，6.34(m，1H)，3.53(m，1H).
C26H17F2N6O3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值499.1(M+H)。實(shí)測值499.1。
實(shí)施例421-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-四氫-嘧啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.94(m，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.40(dd，J＝12.7Hz，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，6.84(s，2H)，6.60(m，1H)，3.69(m，2H)，3.23(m，2H)，1.97(m，2H).
C25H18F5N6O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值529.1(M+H)。實(shí)測值529.1。
實(shí)施例431-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[5-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-2-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.06(brs，1H)，8.02-7.86(m，4H)，7.69-7.66(m，2H)，4.27(s，2H)，4.03-4.01(m，2H)，3.87-3.85(m，2H)，2.32(s，3H).
C24H19FN7O4(M+H)質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值488.1。實(shí)測值488.2。
實(shí)施例441-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-1′-氧基-，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，甲磺酸鹽 1H-NMR(400 MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20-7.65(m，7H)，7.51-7.44(m，2H)，3.69(t，J＝5.9Hz，2H)，2.44(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.86-1.83(m，4H).
C25H21FN7O4(M+H)質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值502.1。實(shí)測值502.1。
實(shí)施例451-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3/drop of CD3OD)δ8.22-8.10(m，2H)，7.87-7.72(m，2H)，7.43-7.28(m，4H)，7.09-6.69(m，4H)，3.48(s，3H).
C27H20F2N7O4(M+H)質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值512.1。實(shí)測值512.2。
實(shí)施例461-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-4-(2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-哌嗪-2-酮；甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，CDCl3/drop of CD3OD)δ7.91-7.90(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.52-7.06(m，2H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.35(m，1H)，3.90(s，2H)，3.82-3.80(m，2H)，3.71-3.68(m，2H)，2.82(s，3H).
C24H18F4N7O3(M+H)質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值528.1。實(shí)測值527.9。
實(shí)施例471-{4-[1-(3-氨基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(t，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.77(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.56(brs，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.94(m，4H).
C26H19F5N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值528.15(M+H)。實(shí)測值528.2。
實(shí)施例481-{4-[1-(3-氨基-6-氟苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2，Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.7，7.8Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，4.45(brs，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.01-1.91(m，4H).
C26H21F3N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值492.16(M+H)。實(shí)測值492.2。
實(shí)施例491-{4-[1-(3-氨基-6-氟苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(dq，J＝0.93，8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(ddd，J＝0.6，5.8，8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，4.46(brs，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59(t，J＝6.1Hz，2H)，2.01-1.89(m，4H).
C26H18F6N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值546.14(M+H)。實(shí)測值546.2。
實(shí)施例501-{4-[1-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.5，8.3Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.02(s，1H)，4.44(brs，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.91(m，4H).
C27H21F5N5O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值558.16(M+H)。實(shí)測值558.0。
實(shí)施例511-(3-氨基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1 H)，7.34(dd，J＝5.8，8.4Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.96(brs，1H)，5.55(brs，1H)，4.49(brs，2H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02-1.92(m，4H).
C26H21F2N6O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值503.16(M+H)。實(shí)測值503.1。
實(shí)施例521-{4-[1-(3-氨基-6-羥基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3/d4-MeOH)7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝5，6，8.4Hz，1H)，7，15-6.95(m，2H)，6.75(s，1H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.03-1.93(m，4H).
C26H19F5N5O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值544.14(M+H)。實(shí)測值544.1。
實(shí)施例531-(3-氨基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-氟-4-(甲基-吡啶-4-基-氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)8.24-8.19(m，4H)，8.07(brs，1H)，7.94(dt，J＝2.2，8.9Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1，11.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，6.59(brs，2H)，3.36(s，3H).
C27H20F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值512.16(M+H)。實(shí)測值512.2。
實(shí)施例541-(3-氨基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.72(dd，J＝0.8，2.3Hz，1H)，8.22(t，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(brs，1H)，8.00(dt，J＝2.2，8.9Hz，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(brs，1H)，6.60(s，2H)，3.71(t，J＝5.5Hz，2H)，2.45(t，J＝6.3Hz，2H)，1.94-1.83(m，4H).
C25H21FN7O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值486.17(M+H)。實(shí)測值486.2。
實(shí)施例551-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.59(brs，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.64(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.41(t，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.80(m，4H).
C27H24FN6O4質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值515.18(M+H)。實(shí)測值515.1。
實(shí)施例561-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.71-8.69(m，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(brs，1H)，7.84(dd，J＝6.4，8.5Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.82(brs，1H)，7.61(brs，1H)，7.39(s，1H)，6.46(s，2H)，3.81(s，3H)，3.7O(t，J＝5.5Hz，2H)，2.44(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-1.80(m，4H).
C26H23FN7O4質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值516.18(M+H)。實(shí)測值516.1。
實(shí)施例571-(3-氨基-6-甲氧基苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-(2-氧代-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)8.81(d，J＝2.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(brs，1H)，8.01(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝6.3，8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.9，6.9Hz，1H)，7.63(brs，1H)，7.56(ddd，J＝2.0，6.6，9.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.54(d，J＝9.3Hz，1H)，6.47(s，2H)，6.39(dt，J＝1.1，6.7Hz，1H)，3.82(s，3H).
C26H19FN7O4質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值512.15(M+H)。實(shí)測值512.1。
實(shí)施例581-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，d4-DMeOH)8.27(d，J＝6.9Hz，2H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(t，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.3，8.9Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49-7.38(m，3H)，7.09(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.84(brs，6H)，2.70(s，6H).
C30H27F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值569.22(M+H)。實(shí)測值569.1。
實(shí)施例591-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H)，8.11(t，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H).7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，10.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.09(brs，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.90(s，6H)，2.70(s，6H)，2.23-2.13(m，2H).
C31H29F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值583.24(M+H)。實(shí)測值583.2。
實(shí)施例601-(3-氨基-6-羥基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-吡啶-4-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-脲雙-(三氟乙酸)鹽 1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.3，8.2Hz，1H)，7.05(brd，J＝6.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.88(s，6H)，2.22-2.13(m，2H).
C31H29F2N8O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值599.23(M+H)。實(shí)測值599.4。
實(shí)施例611-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-苯基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸鹽
1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.48(brs，1H)，8.19(brs，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(brs 1H)，7.91(dt，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.2，13.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.58(brs，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.30(s，3H).
C31H28F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值568.23(M+H)。實(shí)測值568.1。
實(shí)施例621-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.64(brs，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(brs，1H)，8.06(brs，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.71(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.0，8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝12.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(brs，2H)，4.22-4.16(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.33(s，6H).
C30H27F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值569.22(M+H)。實(shí)測值569.2。
實(shí)施例631-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(3-氰基-苯基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.41(brs，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.04(brs，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(brs，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.38(dd，J＝6.0，7.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.6，12.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，6.57(brs，2H)，4.17-4.09(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.29(s，3H).
C32H27F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值593.22(M+H)。實(shí)測值593.1。
實(shí)施例641-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-{4-[(3-氨基甲酰-苯基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-2-氟-苯基}-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，d6-DDMSO)9.45(brs，1H)，8.19(brs，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(brs，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(brs，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.45-7.31(m，3H)，6.87(d，J＝13.4Hz，1H)，6.70(d，J＝9.5Hz，1H)，6.57(brs，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.85(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.29(s，3H).
C32H29F2N8O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值611.23(M+H)。實(shí)測值611.1。
實(shí)施例651-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(2-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ8.59(dt，J＝4.75，1.58Hz)，8.25-8.20(m，2H)，8.07(brs，1H)7.95(dt，J＝8.84，1.71Hz，1H)，7.83(dt J＝7.76，1.54Hz，1H)，7.74(m，J＝11.51Hz，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.56(dt，J＝7.94，1.47Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.59(brs，2H)，3.44(s，2H)，2.17(s，6H)；C29H23F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值540 2(M+H)。實(shí)測值540.2。
實(shí)施例661-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(3-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DDMSO-d6)δ8.64(brs，1H)，8.56(d，J＝5.00Hz，1H)，8.24(d，J＝8.39Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.07(s，1H)，7.95(dt，J＝8.92，2.26Hz)，7.72-7.66(m，4H)，7.53(dd，J＝1.52，7.95Hz，2H)，7.48(dd，J＝5.81，8.23Hz，1H)，7.41(d，J＝5.03Hz，1H)，6.59(brs，2H)，3.39(s，2H)，2.13(s，6H)；C29H23F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值540 2(M+H)。實(shí)測值540.1。
實(shí)施例671-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(5-二甲基氨基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.20(m，2H)，8.06(s，1H)，7.93(m，J＝8.89Hz，1H)，7.68-7.66(m，3H)，7.59-7.53(m，2H)，7.44(dd，J＝6.29，8.00Hz，1H)，7.29(brs，1H)，6.69(brs，1H)，6.59(s，2H)，3.35(s，2H)，1.76(s，6H)；C27H22F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值529.2(M+H)。實(shí)測值529.1。
實(shí)施例681-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(3-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(dd，J＝1.6Hz，J＝4.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.75，2.28Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.53，7.78Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.55，1.29Hz，1H)，7.66-7.61(m，4H)，7.47(dd，J＝5.83，8.23Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.71，7.75Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.40(s，2H)，2.13(s，6H)；C29H23F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值540.2(M+H)。實(shí)測值540.1。
實(shí)施例691-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(4-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝5.04Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.22(d，J＝8.38Hz，1H)，8.20(t，J＝1.96Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.93(dt，J＝8.86，2.28Hz，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.54(m，2H)，7.47(dd，J＝5.80，8.23Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.56，7.91Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.40(s，2H)，2.11(s，6H)；C29H23F2N7O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值540.2(M+H)。實(shí)測值540.2。
實(shí)施例701-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-羥基甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.73(m，2H)，7.72(d，J＝8.34Hz，1H)，7.48(d，J＝8.67Hz，1H)，7.40(t，J＝8.27Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.63，8.19Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.07，5.87Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.93，1.93Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.67(s，1H)，4.56(s，2H)，3.68(t，J＝5.53，2H)，2.59(t，J＝6.28 Hz，2H)，2.00-1.92(m，4H)；C26H21F2N5O3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值490.2(M+H)。實(shí)測值490.1。
實(shí)施例711-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-羥基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，J＝2.09Hz，1H)，8.12(d，J＝8.38Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dt，J＝9.20，2.10Hz，1H)，7.65(d，J＝8.97Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.35(dd，J＝5.76，8.31Hz，1H)，7.26(d，J＝8.25Hz，1H)，6.87(d，J＝1.98Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.00，8.11Hz，1H)，6.58(s，2H)，3.60(t，J＝5.41Hz，2H)，2.40(t，J＝6.02Hz)，1.85(m，4H)；C26H21FN6O4質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值501.2(M+H)。實(shí)測值501.1。
實(shí)施例721-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.40Hz，1H)，8.13(t，J＝2.28Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.89，2.32 Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.00，10.78 Hz，1H)，7.69(t，J＝8.06Hz，1H)，7.60(d，J＝8.79Hz，1H)，7.57(td，J＝6.44，1.97Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.15，5.46Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.52(s，2H)，2.25(s，6H)；C27H22F2N8O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值529.2(M+H)。實(shí)測值529.1。
實(shí)施例731-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[2-甲氧基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝2.22Hz，1H)，8.13(d，J＝8.35Hz，1H)，8.02(brs，1H)，7.91(dt，J＝8.84，2.28Hz，1H)，7.65(d，J＝8.94Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.32(dt，J＝8.36，2.93Hz，2H)，7.07(d，J＝1.78Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.82，8.07Hz，1H)，6.58(s，2H)，3.66(t，J＝5.58Hz，2H)，2.41(t，J＝6.35Hz，2H)，1.86(m，4H)；C27H23FN6O4質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值515.2(M+H)。實(shí)測值515.1。
實(shí)施例741-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.31Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.06(brs，1H)，7.99(dt，J＝8.85，2.09Hz，1H)，7.77(d，J＝7.85Hz，2H)，7.72(dd，J＝1.73，6.89Hz，1H)，7.67(d，J＝8.73Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.51(m，4H)，6.60(s，2H)，6.51(d，J＝9.13Hz，1H)，6.35(td，J＝6.75，1.11Hz，1H)；C26H17FN6O3質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值481.1(M+H)。實(shí)測值481.2。
實(shí)施例753-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲脒 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(m，J＝1.77Hz，1H)，7.98(m，J＝7.47Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.99，1.00Hz，1H)，7.77(d，J＝7.91Hz，1H)，7.75(d，J＝8.25Hz，1H)，7.56(t，J＝8.28Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.62，7.20Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.28(d，J＝10.47Hz，1H)，3.77(t，J＝5.58 Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.57(t，J＝6.33Hz，2H)，2.01(m，4H)；C26H23F2N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值460.2(M+H)。實(shí)測值460.2。
實(shí)施例763-{7-氟-6-[4-(2-甲基磺酰-苯基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-吲唑-1-基}-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(dd，J＝1.49，7.93Hz，1H)，7.67(ddd，J＝1.53，7.84，7.81Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.49-7.34(m，6H)，7.02(dd，J＝6.75，8.51Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.40(s，3H)，3.37(brs，1H)，2.61(s，3H)，2.27(brs，4H)；C26H28FN5O2S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值494.2(M+H)。實(shí)測值494.1。
實(shí)施例773-{7-氟-6-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-3-甲基-吲唑-1-基}-苯甲酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dt，J＝3.28，1.72Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.74，1.07Hz，1H)，7.81(m，J＝8.03，Hz，1H)，7.58(d，J＝6.88Hz，1H)，7.56(d， J＝8.20Hz，1H)，7.45(t，J＝8.28Hz，1H)，7.21(dd，J＝4.83，7.44Hz，1H)，7.19(d，J＝6.03Hz，1H)，7.17(dd，J＝11.07，1.99Hz，1H)，6.34(brs，1H)，5.82(brs，1H)，3.71(t，J＝5.54Hz， 2H)，2.68(s，3H)，2.61(t，J＝6.29Hz，2H)，1.99(m，4H)；C26H22F2N4O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值461.2(M+H)。實(shí)測值461.1。
實(shí)施例786′-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3，4，5，6-四氫-[1，3′]聯(lián)吡啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.04Hz，1H)，7.79-7.74(m，3H)，7.73-7.68(m，2H)，7.57(d，J＝8.38Hz，1H)，7.50(d，J＝8.82Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.72(t，J＝5.46Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.60(t，J＝6.29Hz，2H)，1.99(m，4H)；C25H21FN6O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值457.2(M+H)。實(shí)測值457.2。
實(shí)施例791-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dt，J＝8.70，2.53Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.57(d，J＝8.18Hz，1H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)，7.42(t，J＝8.28Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.54，8.15Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.44，2.13Hz，1H)，7.11(d，J＝1.72，9.08Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.81(brs，2H)，2.73(m，2H)，2.69(s，3H)，1.85(brs，6H)；C27H23F2N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值488.2(M+H)。實(shí)測值488.2。
實(shí)施例801-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d dd， J＝2.36，2.96，8.92Hz，1H)，7.56(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.24Hz，1H)，7.53(d，J＝8.88Hz，1H)，7.46(t，J＝8.27Hz，1H)，7.21(ddd，J＝5.44，5.67，7.79Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.18(dd，J＝1.94，9.34Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.72(t，J＝5.35Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.62(t，J＝6.22Hz，2H)，2.00(m，4H)；C26H21F2N5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值474.2(M+H)。實(shí)測值474.2。
實(shí)施例815-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-苯并[d]異唑-3-基胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.21，7.92Hz，1H)，7.81(ddd，J＝2.17，3.12，8.89Hz，1H)，7.77(t，J＝2.20Hz，1H)，7.70(td，J＝7.50，1.38Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42(dd，J＝1.36，7.40Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.73，7.91Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.64，10.40Hz，1H)，7.28(d，J＝5.94Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.78(s，3H)，2.70(s，3H)；C28H20F2N4O3S質(zhì)譜(LCMS，ESIpos.)的計(jì)算值531.1(M+H)。實(shí)測值531.1。
實(shí)施例823-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.30，7.92Hz，1H)，7.69(td，J＝7.50，1.40Hz，1H)，7.61(dt，J＝7.69，1.38Hz，1H)，7.61(brs，1H)，7.57(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(t，J＝7.69Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.45(d，J＝7.58Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.27，7.45Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.64，7.85Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.3 1(dd，J＝1.61，10.41Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.65，7.80Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H).
C28H23F2N3O2S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值504.2(M+H)。實(shí)測值504.0。
實(shí)施例833-[7-氟-6-(2′-甲基磺酰-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝1.33，7.93Hz，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.61-7.56(m，4H)，7.57(d，J＝8.20Hz，1H)，7.50(m，J＝7.90Hz，1H)，7.46(d，J＝7.43Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.38，7.51Hz，1H)，7.34(m，J＝7.23Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.90，8.20Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.71(s，3H)，2.68(s，3H)；C28H24FN3O2S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值486.2(M+H)。實(shí)測值486.0。
實(shí)施例843-{6-[4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)-苯基]-7-氟-3-甲基-吲唑-1-基}-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.58Hz，2H)，7.64(d，J＝8.61Hz，2H)，7.60(brs，1H)，7.57(d，J＝8.26Hz，1H)，7.49(m，J＝7.97Hz，1H)，7.45(t，J＝7.62Hz，2H)，7.35(m，J＝7.31Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.94，8.24Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.22，6.76Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.46(s，2H)，2.67(s，3H)，2.29(s，6H)；C27H27FN6質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值455.2(M+H)。實(shí)測值455.0。
實(shí)施例854′-[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-聯(lián)苯基-2-磺酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(dd，J＝8.00，0.67Hz)，7.66-7.48(m，9H)，7.42(t，J＝7.60Hz，1H)，7.37(dd，J＝0.60，7.48Hz，1H)，7.34(d，J＝7.57Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.35，5.92Hz，1H)，5.61(brs，1H)，5.48(brs，1H)，3.97(s，2H)，2.64(s，3H)；C25H21FN6O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值457.2(M+H)。實(shí)測值457.2。
實(shí)施例861-{4-[1-(3-氨基-苯并[d]異唑-5-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(ddd，J＝2.18，3.00，8.80Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.37，8.38Hz，2H)，7.55(d，J＝8.27Hz，1H)，7.50(d，J＝8.83Hz，1H)，7.34(m，J＝8.53Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.23，6.02Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.69(t，J＝5.66Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.58(t，J＝6.22Hz，2H)，1.96(m，4H)；C26H22FN5O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值456.2(M+H)。實(shí)測值456.2。
實(shí)施例873-[3-甲基-6-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(dt，J＝3.54，1.22Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，J＝8.38Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.69，8.00Hz，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.59(m，J＝7.98Hz，1H)，7.55(d，J＝3.80Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.15，1.37Hz，1H)，7.52(t，J＝7.73Hz，1H)，7.40(d，J＝3.86Hz，1H)，7.33(d，J＝7.44Hz，1H)，7.16(ddd，J＝2.12，4.93，6.76Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.66(s，3H).
C24H20N4S質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值397.1(M+H)。實(shí)測值397.1。
實(shí)施例881-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.78(d，J＝8.34Hz，1H)，7.74(d，J＝8.85Hz，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.67(m，J＝8.80Hz，2H)，7.63(m，J＝8.32Hz，1H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.33，8.35Hz，1H)，7.33(d，J＝7.57Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.94(t，J＝7.03Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.67(t，J＝8.11Hz，2H)，2.22(quintet，J＝7.59Hz，2H).
C25H24N4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值397.2(M+H)。實(shí)測值397.1。
實(shí)施例891-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)-3甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84，(s，1H)，7.77(d，J＝8.33Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝8.39Hz，1H)，7.60(m，J＝8.31Hz，1H)，7.50(t，J＝7.76Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.04，8.32Hz，1H)，7.35(m，J＝8.39Hz，1H)，7.31(d，J＝7.58Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.70(t，J＝5.30Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.60(t，J＝6.13Hz，2H)，1.98(m，4H).
C26H26N4O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值411.2(M+H)。實(shí)測值411.2。
實(shí)施例907-氟-1-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-氧代-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲磺酸鹽 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(dd，J＝1.4，8.5Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.57(m，6H)，7.07(d，J＝6.7Hz，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.46(t，J＝6.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.85(s，3H).
C25H18FN5O3質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值456.1(M+H)；實(shí)測值456.2。
實(shí)施例911-[4-(3′-氨基-7-氟-3-甲基-1′H-[1，5′]聯(lián)吲唑-6-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.77(t，J＝2.2Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(m，3H)，4.15(brs，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99(m，4H).
C26H22FN6O質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值473.2(M+H)；實(shí)測值473.3。
實(shí)施例921-{4-[1-(1-氨基-異喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(m，3H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8.3Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.11(d，J＝5.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，2.00(m，4H).
C28H23F2N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值484.2(M+H)；實(shí)測值484.3。
實(shí)施例937-[7-氟-6-(3-氟-2′-甲基磺酰-聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-吲唑-1-基]-異喹啉-1-基胺 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.85，(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.13(d，J＝5.9Hz，1H)，5.2(brs，2H)，2.80(s，3H)，2.74(s，3H).
C30H22F2N5O2S質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值541.1(M+H)；實(shí)測值541.2。
實(shí)施例941-{4-[1-(1-氨基-異喹啉-7-基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(m，3H)，7.63(m，2H)，7.45(d，J＝11.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(s，2H)，7.11(d，J＝5.8Hz，1H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.49(t，J＝6.33Hz，2H)，1.93(m，4H).
C28H20F5N5O質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值538.2(M+H)；實(shí)測值538.2。
實(shí)施例951-{4-[1-(3-氯-苯基)-7-氟-3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基]-3-氟-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，1H)，7.46(m，3H)，7.39(dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，7.22(m，2H)，3.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.00(m，4H).
C25H17ClF5N3O質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值506.1(M+H)；實(shí)測值506.2。
實(shí)施例963-[7-氟-3-甲基-6-(4-吡啶-4-基苯基)-吲唑-1-基]-芐胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.69(d，J＝4.8Hz，2H)，7.75-7.73(m，4H)，7.61-7.53(m，4H)，7.50-7.42(m，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.68(s，3H).
C26H22FN4質(zhì)譜(LCMS，ESI，pos.)的計(jì)算值409.18(M+H)。實(shí)測值409.1。
實(shí)施例971-{4-[1-(3-氨基甲基-苯基)7-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-苯基}-哌啶-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.05(m，4H)，2.61(t，2H，J＝6.04Hz)，2.67(s，3H)，3.05(s，3H)，3.72(t，2H，J＝5.65Hz)，3.97(bs，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.26Hz)，7.31-7.38(m，3H)，7.45(t，1H，J＝7.82Hz)，7.50-7.55(m，2H)，7.61-7.66(m，3H).
C27H28N4O2質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值441.22(M+H)。實(shí)測值441.1。
實(shí)施例981[1-(3-氨基甲基-苯基)-7-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基]-4-吡啶-2-基-哌嗪-2-酮 1H-NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，3.86(t，2H，J＝4.84Hz)，3.95(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.62Hz)，4.31(s，2H)，6.63(d，1H，J＝8.59Hz)，6.73(dd，1H，J＝7.76Hz，5.58Hz)7.09(dd，1H，J＝8.45Hz，5.80Hz)，7.32-7.60(m，7H).
C24H23FN6O質(zhì)譜(LCMS，ESI pos.)的計(jì)算值431.19(M+H)。實(shí)測值431.1。
生物學(xué)測定程序純化酶的體外抑制試劑所有緩沖鹽來自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)，為可得到的最高純度的產(chǎn)品。酶底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-對硝基苯胺)來自DiaPharma(West Chester，OH)。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基苯胺(BACHEM L-1720)來自BACHEM(King of Prussia，PA)。N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺(Sigma S7388)、N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基苯胺(Sigma C7271)來自Sigma，而N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基苯胺(BACHEM L-1770)來自BACHEM(King of Prussia，PA)。
人類α-凝血酶和人類因子Xa來自Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana)。人類胰蛋白酶來自Calbiochem(La Jolla，CA)。人類纖溶酶來自Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana)。牛a-胰凝乳蛋白酶(Sigma C4129)和人類腎細(xì)胞尿激酶(Sigma U5004)來自Sigma。人類白細(xì)胞彈性蛋白酶來自Elastin Products(Pacific，MO)。
Ki測定所有測定都基于試驗(yàn)化合物抑制酶催化的對硝基苯胺底物肽的水解能力。在典型的Ki測定中，底物在DMSO中制備，用由50mM HEPES，pH7.5、200mM NaCl、0.05％正辛基b-d-吡喃葡萄糖苷組成的測定緩沖液稀釋。各種底物的終濃度在下面列出。一般而言，底物濃度低于實(shí)驗(yàn)測定的Km值。試驗(yàn)化合物在DMSO中制備為10mM溶液。在DMSO中制備稀釋液，得到涵蓋200倍濃度范圍的7種終濃度。酶溶液在測定緩沖液中制備為下列濃度。
在典型的Ki測定中，向96孔板各孔中用移液器加入280mL底物溶液、10mL試驗(yàn)化合物溶液，讓該板在37℃于Molecular Devices平板讀取器中熱平衡15分鐘。通過加入10mL等份樣酶開始反應(yīng)，記錄15分鐘405nm處的吸光度增加。將與低于10％的總底物水解對應(yīng)的數(shù)據(jù)用于計(jì)算。用含試驗(yàn)化合物的樣品速率去除不含試驗(yàn)化合物的樣品的速率比率(吸光度作為時(shí)間函數(shù)的變化率)，以試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)作圖。將數(shù)據(jù)擬合線性回歸，計(jì)算該曲線的斜率。斜率的倒數(shù)為實(shí)驗(yàn)測定的表觀Ki值(Ki app)。用對該測定特異性的Ki系數(shù)從Ki app計(jì)算Ki，其中Ki＝Ki app×Ki系數(shù)，或Ki＝Ki app×(1/(1+[S]/Km))。
凝血酶凝血酶活性以水解底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基苯胺(Km＝320mM，Ki系數(shù)＝0.76)的能力來評(píng)估。底物溶液在測定緩沖液中制備為107mM的濃度。DMSO終濃度為4.3％。將純化的人類a-凝血酶用測試緩沖液稀釋到33nM的濃度。反應(yīng)物終濃度[凝血酶]＝1.1nM，[底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基苯胺]＝100mM。
因子X[因子Xa]因子Xa活性以水解底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-對硝基苯胺，Km＝260mM，Ki系數(shù)＝0.72)的能力來評(píng)估。底物溶液在測定緩沖液中制備為107mM的濃度。DMSO終濃度為3.3％。將純化的活化人類因子X在測試緩沖液中稀釋到濃度為16nM。反應(yīng)物終濃度[因子Xa]＝0.53nM，[S-2765]＝100mM。
胰蛋白酶胰蛋白酶活性以水解底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-對硝基苯胺，Km＝61mM，Ki系數(shù)＝0.50)的能力來評(píng)估。底物溶液在測定緩沖液中制備為64mM的濃度。DMSO終濃度為3.3％。將純化的人類胰蛋白酶在測試緩沖液中稀釋到濃度為10nM。反應(yīng)物終濃度[胰蛋白酶]＝0.33nM，[S-2765]＝60mM。
纖溶酶纖溶酶活性以水解N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基苯胺的能力來評(píng)估。底物溶液在測定緩沖液中制備為37mM(37mM＜＜Km＝243mM)的濃度。DMSO終濃度為4.3％。將純化人類纖溶酶在測試緩沖液中稀釋到濃度為240nM。反應(yīng)物終濃度[纖溶酶]＝8nM，[N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基苯胺]＝37mM。
胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶活性以水解N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺的能力來評(píng)估。底物溶液在測定緩沖液中制備為14mM(14mM＜＜Km＝62mM)的濃度。DMSO終濃度為4.3％。將純化的牛胰凝乳蛋白酶在測試緩沖液中稀釋到濃度為81nM。反應(yīng)物終濃度[胰凝乳蛋白酶]＝2.7nM，[N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺]＝14mM。
表1KI結(jié)果
盡管前面說明書為闡明目的提供實(shí)例教導(dǎo)本發(fā)明原理，但應(yīng)該理解本發(fā)明實(shí)踐涵蓋落入下面的權(quán)利要求和其等同方案范圍內(nèi)的所有常見的變化、改造和修飾。
整個(gè)申請中引用了各種出版物。這些出版物的內(nèi)容在此引作參考，以更全面闡述本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物，該化合物包括其藥學(xué)可接受鹽；其立體異構(gòu)體；和其前藥， X選自CH、COH、COCH3、N、CF或NO；Z選自CH或N；A和B獨(dú)立選自乙烯基、乙炔基、芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)，其各自可任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；K選自化學(xué)鍵、乙烯基、乙炔基、NR’、O、S、SO2或CO；Y、P1、P2或P3中之一為化學(xué)鍵；環(huán)P選自 或 其中p獨(dú)立選自0、1或2；P4選自 或 其中P4任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)R基團(tuán)取代；R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、NCH2R、OCH2R、SCH2R、S(O)pCH2R、C(O)NR、OC(O)NR、NRaC(O)NRaCH2R、NRaC(O)OCH2R、NRaC(O)CH2R、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基或-CO2R；前提條件為R1形成不同于N-鹵素、N-N、N-S、N-O或N-CN的化學(xué)鍵；R選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、-CO2Rx、一CH2ORx或-ORx，Rx選自氫、C1-6烷基；任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、單或二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；R’選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C6-10芳基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基-烷基，其中任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、C6-10芳基、所述C6-10芳基烷基的C6-10芳基部分、雜芳基和所述雜芳基-烷基的雜芳基部分各自任選被1、2、3或4個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、羧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、酯、酸或醚；和Ra選自氫、C1-4烷基或C6-10芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)P為 和R1選自烷基、鹵代烷基、C(O)NR或羥基烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)P為 和P4選自
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A選自 或
6.權(quán)利要求1的化合物，其中K選自化學(xué)鍵、乙炔基或NR′。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自芳基、雜芳基、3-8元碳環(huán)或5-8元雜環(huán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中B選自
9.權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為其分離的形式。
10.權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的形式為包含有效量的一種或多種所述化合物的藥物組合物或藥物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含有效量的所述化合物和藥學(xué)可接受載體。
12.用于制備藥物組合物的方法，該方法包括讓權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)可接受載體混合的步驟。
13.權(quán)利要求10-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述該化合物的有效量為在每天約0.001mg/kg到約300mg/kg體重范圍內(nèi)。
14.在需要其的受治療者中治療、預(yù)防或改善因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物給予所述受治療者。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述因子Xa相關(guān)疾病、病況或病癥為選自心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛和無Q波MI的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血栓栓塞性中風(fēng)、靜脈血栓形成、肺栓塞、手術(shù)、介入心臟病學(xué)或固定引起的外周閉塞、人造表面上的血栓形成進(jìn)展、動(dòng)脈粥樣硬化血管病和/或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的血栓栓塞、包括彌散性血管內(nèi)凝在內(nèi)的凝血病和血栓傾向引起的血栓栓塞。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述該化合物的有效量為約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天。
17.權(quán)利要求的方法14，其中所述方法進(jìn)一步包括將有效量的包含一種或多種所述化合物和至少一種其他治療藥的聯(lián)合制品給予所述受治療者。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述治療藥選自抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥、抗血栓溶解藥、鈣通道阻滯劑、強(qiáng)心苷、利尿劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂藥和脂分布型療法、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、抗炎藥、抗骨質(zhì)疏松藥、激素替代療法和口服避孕藥。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述另外的治療藥為選自索他洛爾、多非利特、胺碘酮、阿齊利特、伊布利特、地爾硫和維拉帕米的抗心律失常藥，K+通道開放劑，選自ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、ET受體拮抗劑、ET/AII雙受體拮抗劑和血管肽酶抑制劑的抗高血壓藥，選自GPIIb/IIIa阻滯劑、P2Y12拮抗劑、血栓烷受體拮抗劑和阿司匹林的抗血小板藥，選自凝血酶抑制劑、α2-抗纖溶酶抑制劑、鏈激酶、尿激酶和尿激酶原的抗血栓形成藥或抗血栓溶解藥，選自雙胍類、磺酰脲類、雙胍類/格列本脲組合、aP2抑制劑和DP4抑制劑的抗糖尿病藥，或選自環(huán)加氧酶抑制劑和阿司匹林的抗炎藥。
20.用于制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)化合物的方法，該方法包括下述步驟 (a)在酸和合適溶劑存在下，使化合物1與1，2-二羥基乙烷反應(yīng)，得到化合物2； (b)于合適溶劑中在添加劑存在下，使化合物2與堿反應(yīng)，然后加入溴，得到化合物3； (c)在酸性條件下于合適溶劑中讓化合物3反應(yīng)，產(chǎn)生去保護(hù)的化合物4； (d)在酸催化劑存在下，于合適溶劑中使化合物4與化合物5(其中Z是經(jīng)得起與合適環(huán)化試劑反應(yīng)的反應(yīng)性部分)反應(yīng)，得到化合物6； (e)在堿性條件下于合適溶劑中讓化合物6反應(yīng)，得到化合物7； (f)在堿性條件下，任選存在金屬催化劑(例如鈀或銫催化劑等等)，于合適溶劑中使化合物7與硼化劑反應(yīng)，得到具有化合物8結(jié)構(gòu)式的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型式I化合物和其各種形式和其藥物組合物以及其作為因子Xa的抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/416GK101087609SQ200580044627
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者T·盧, T·V·蒂厄, M·R·普萊爾, Y·-K·李, D·J·帕克斯, T·P·馬科坦, W·潘, K·L·米爾基韋茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司