作為因子xia抑制劑的取代的四氫異喹啉化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其中全部變量均如本文所定義。這些化合物為因子X(jué)Ia和/或血漿激肽釋放酶的抑制劑，其可用作藥劑。
【專利說(shuō)明】作為因子X(jué)IA抑制劑的取代的四氫異喹啉化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明提供新型取代的四氫異喹啉(THQ)化合物及其類似物、包含它們的組合物及使用它們的方法，例如用于治療或預(yù)防血栓栓塞性病癥的方法，所述化合物及其類似物為因子X(jué)Ia或血漿激肽釋放酶的抑制劑。
[0002]發(fā)明背景
[0003]盡管可使用抗凝血藥例如華法林(COUMADIN'")、肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成戊多糖和抗血小板藥例如阿司匹林和氯吡格雷(PLAVIX? )，但血栓栓塞性疾病仍為發(fā)達(dá)國(guó)家中的主要死亡 原因?？诜鼓幦A法林抑制凝固因子VI1、ιχ、χ和凝血酶原的翻譯后成熟，并已證明在靜脈和動(dòng)脈血栓形成中有效。然而，其應(yīng)用因其窄的治療指數(shù)、療效的緩慢發(fā)生、許多的飲食和藥物相互作用以及對(duì)于監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整的需要而受限。因此，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)用于預(yù)防和治療多種血栓栓塞性病癥的安全而有效的口服抗凝血藥變得日漸重要。
[0004]一個(gè)方案為通過(guò)靶向抑制凝固因子X(jué)Ia(FXIa)來(lái)抑制凝血酶生成。因子X(jué)Ia為涉及凝血調(diào)節(jié)的血漿絲氨酸蛋白酶，其通過(guò)使組織因子(TF)與因子VII (FVII)結(jié)合生成因子VIIa(FVIIa)來(lái)體內(nèi)啟動(dòng)。所得TF =FVIIa復(fù)合物激活因子IX(FIX)和因子X(jué)(FX)，導(dǎo)致因子X(jué)a(FXa)的產(chǎn)生。生成的FXa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成少量凝血酶后，此通道被組織因子通道抑制劑(TFPI)切斷。然后，凝固過(guò)程經(jīng)由通過(guò)催化劑量的凝血酶的反饋激活因子 V、VIII 和 XI 來(lái)進(jìn)一步傳遞。(Gailani, D.等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol., 27:2507-2513(2007))引起的凝血酶的爆發(fā)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白(其聚合形成血塊的結(jié)構(gòu)骨架)，并激活血小板,所述血小板為凝固的重要細(xì)胞組分(Hoffman, Μ.，BloodReviews, 17:S1_S5 (2003))。因此，因子X(jué)Ia在傳遞此放大回路中起重要作用并因而為抗凝血療法的有吸引力的靶標(biāo)。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本發(fā)明提供新型取代的四氫異喹啉化合物及其類似物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其用作絲氨酸蛋白酶特別是因子X(jué)Ia和/或血漿激肽釋放酶的選擇性抑制劑。
[0007]本發(fā)明亦提供用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。
[0008]本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的至少一種的藥物組合物。
[0009]本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥。
[0010]本發(fā)明的化合物可用于療法。
[0011]本發(fā)明的化合物可用于制備供治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥的藥劑。
[0012]本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用、與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用或者與一種或多種(優(yōu)選一至兩種)其它藥物聯(lián)用。
[0013]本發(fā)明的這些特征和其它特征將隨著本公開(kāi)內(nèi)容繼續(xù)，以展開(kāi)形式陳述。
[0014]發(fā)明詳述[0015]1.本發(fā)明的化合物
[0016]在第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種根據(jù)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽:

2.具有式(II)的權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽:
3.具有式(III)的權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽:
4.權(quán)利要求3的化合物，其中:Rla 為 Cl ； Rlb選自:H和F ; R2選自:H、F、CF3、COCh烷基和四唑基; R3選自:經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的苯基、經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的C3_6環(huán)烷基以及經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的吲唑基； R3a 在每次出現(xiàn)時(shí)均選自:H、鹵素、-OH、-O (C1^4 烷基)、-CN、-CO2H, -CONH2, -CO2 (C1^4 烷基)、-CO2- (CH2) H-O (Ch 烷基)、_C02_ (CH2) !_4_Ν (C^4 烷基)2、_C02_ (CH2) H-O- (CH2) h-N (C1-4 烷基)2、-CO2- (CH2) H-O- (CH2) H-O (Ch 烷基)、-NHCO2 (C1^4 烷基)、R。和-C02R。；和 R8在每次出現(xiàn)時(shí)均選自:苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉、硫代嗎啉、-(CH2) 0_2-哌啶、四氫喹啉、哌嗪、吡啶、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑基和吲唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中: R2選自:H、F、CF3、C(0)Me和四唑基； R3選自:經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的苯基、經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的C3_6環(huán)烷基、經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的吡啶基
6.具有式(IV)的權(quán)利要求5的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽:
7.權(quán)利要求2的化合物，其中: R2選自:H、F、CF3、C(0)Me和四唑基； R3選自:經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的苯基和經(jīng)1-2個(gè)R3a取代的吡啶基； R5選自:鹵素、經(jīng)0-2個(gè)Rb取代的CV4烷基、經(jīng)0-2個(gè)Rb取代的C2_4烯基、-OH、-N ((^4烷基)2、-O-Cp4亞烷基-O ((V4烷基)、-O-CV4亞烷基-N(C1^4烷基)2和-NHSO2 (C1^4烷基)；R3a在每次出現(xiàn)時(shí)均選自:F和-CO2H ；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)均選自:conh2、Co2 (C1^4烷基)、r和cor ； Rc在每次出現(xiàn)時(shí)均選自:經(jīng)0-2個(gè)Rd取代的咪唑、甲基哌嗪、吡咯烷，以及經(jīng)0-2個(gè)Rd取代的哌啶；和 Rd在每次出現(xiàn)時(shí)均選自=NH2和吡咯烷。
8.具有式(V)的權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽:
9.權(quán)利要求8的化合物，其中: R5選自:經(jīng)0-2個(gè)Rb取代的CV4烷基、經(jīng)0-2個(gè)Rb取代的C2_4烯
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含:藥學(xué)上可接受的載體和治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療血栓栓塞性病癥或炎性病癥的方法，所述方法包括:向有需要的患者給予治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式。
12.—種依照權(quán)利要求11治療血栓栓塞性病癥的方法，其中所述血栓栓塞性病癥選自動(dòng)脈心血管血栓栓塞性病癥、靜脈心血管血栓栓塞性病癥以及心房室內(nèi)的血栓栓塞性病癥。
13.—種依照權(quán)利要求11治療血栓栓塞性病癥的方法，其中所述血栓栓塞性病癥選自:不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心房顫動(dòng)、首次心肌梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死、缺血性猝死、短暫局部缺血性發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、外周閉塞性動(dòng)脈病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由以下引起的血栓形成:(a)人工瓣膜或其它植入物、(b)留置導(dǎo)管、(C)支架、(d)心肺分流術(shù)、(e)血液透析或(f)其中將血液暴露給促進(jìn)血栓形成的人造表面的其它操 作。
【文檔編號(hào)】C07D217/26GK103987696SQ201280061628
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】M.J.奧爾瓦特, D.J.P.平托, L.M.史密斯二世, S.斯里瓦斯塔瓦 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司