專利名稱：：新穎化合物及其對進(jìn)食行為的影響的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及到使用藥劑以控制食欲、進(jìn)食、食物攝取、能量消耗與熱量攝取、治療過重、肥胖、以及預(yù)防與治療肥胖的并發(fā)癥(co-morbidity)。
背景技術(shù)：
：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganisation,WHO)指出，肥胖扮演一個全球性的流行性疾病，其中超過十億的成人過重，而在過重者中至少300百萬被臨床上地診斷為肥胖。此外，WHO估計每年在歐洲有250,000人的死亡原因以及在全世界有超過2.5百萬人的死亡原因與重量相關(guān)(世界衛(wèi)生組織，GlobalStrategyonDiet,PhysicalActivityandHealth,2004)。肥胖的原因是復(fù)雜的且有多重因素。越來越多的證據(jù)暗示，肥胖并非為自我控制的簡單問題，而是涉及食欲調(diào)節(jié)與能量代謝的復(fù)雜失調(diào)癥。此外，肥胖和各種與在族群中增加的發(fā)病率以及死亡率相關(guān)的病況相關(guān)。雖然肥胖的病因并未被決定性地建立，遺傳的、代謝的、生化的、文化的與精神社會的因子被認(rèn)為有貢獻(xiàn)。一般而言，肥胖已被描述成其中過多的體脂肪將個體置于健康危險的病況。有強烈的證據(jù)顯示肥胖與增加的發(fā)病率與死亡率相關(guān)。疾病風(fēng)險(例如心血管疾病風(fēng)險以及第2型糖尿病疾病風(fēng)險)獨立于身體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)的增加而增加。事實上，對于大于24.9的BMI的每一點，此風(fēng)險已被量化為對女性在心臟疾病的風(fēng)險中的百分之五增加，以及對男性在心臟疾病的風(fēng)險中的百分之七增加(參見Kenchaiah等人，N.Engl.J.Med.347:305,2002;Massie,N.Engl.J.Med.347:358，2002)。此外，有足夠的證據(jù)顯示，在肥胖或過重者中重量減低會減低重要的疾病風(fēng)險因子。過重與肥胖成人中最初體重的10%的重量減低已被指出與在風(fēng)險因子(例如高血壓、高血脂癥、與高血糖癥)的減低相關(guān)。雖然節(jié)食與運動提供減低獲重的簡單方法并且促進(jìn)重量減低，過重與肥胖個體往往無法足夠地控制這些因子以有效地減低重量。醫(yī)藥治療是可利用的；許多可用作為綜合減重計劃的部分的減重藥已經(jīng)被美國食品與藥物管理局核準(zhǔn)。然而，許多這種藥物具有嚴(yán)重的有害副作用。一個廣泛使用的食欲抑制劑的實例為西布曲明(由McNeely,W等人，Drugs,1998,56(6)，1093-1124回顧)。西布曲明的主要與次要代謝物是藥理學(xué)上活性的，且它們被認(rèn)為會藉由抑制血清張力素(serotonin)與正腎上腺素回收而誘發(fā)飽足感與熱生成的提高。當(dāng)較非侵入性的方法已失敗，且患者處于肥胖相關(guān)性發(fā)病率或死亡率的高風(fēng)險時，于小心地選擇的臨床上被診斷為嚴(yán)重肥胖的患者身上進(jìn)行減重手術(shù)是一個選擇。然而，這種治療是高風(fēng)險的，且僅適合于有限數(shù)目的患者中使用(Wolfe與Morton,JAMA,2005,294,1960-1963)。希望減重不僅僅限于肥胖個體。具有于建議范圍內(nèi)的重量的人(例如，在建議范圍的較高部分)可能希望減低他們的重量，以使其接近理想的重量。泌酸調(diào)節(jié)肽(Oxyntomodulin，的后稱為Qxm)是升糖素超家族的一個有37個氨基酸的肽成員(Sherwood等人，EndocrineReviews,2000,21(6):619-670)，其包括升糖素的完整的29個氨基酸序列，以及八個氨基酸羧末端延伸，其來自在腦與腸中的前-原-升糖素前驅(qū)物的組織-專一性加工(Hoist,AnnRevPhysiol,1997,59:257-271)。藉由腦室內(nèi)注射與注射至下視丘的室旁與弓狀核投藥oxm至大鼠會在禁食后抑制進(jìn)食(Dakin等人，Endocrinology,2001,142:4244-4250;Dakin等人，Endocrinology,2004，145:2687-2695)。慢性中央投藥導(dǎo)致與在食物攝取的降低一致的減少獲重(Dakin等人，AmJPhysiolEndocrinolMetab,2002，283:E1173-E1177)。每天周圍注射兩次也導(dǎo)致降低的獲重與脂肪過多(Dakin等人，Endocrinology,2004,145:2687-2695)。WO03/022304揭示oxm于其天然形式與其類似物作為用于控制食欲、進(jìn)食、食物攝取、能量消耗與熱量攝取(特別是在肥胖領(lǐng)域)的醫(yī)藥品的用途。在人類身上的研究已顯示靜脈內(nèi)灌注的oxm是有效的食欲抑制劑(Cohen等人，J.Clin.EndocrinolMetab,2003,88(10):4696-4701)。在一個關(guān)于在人類中oxm對減重的功效的研究中，發(fā)現(xiàn)到每天三次皮下注射1.8mg(大約400nmo1)的oxm至人類志愿者(用餐前30分鐘)28天會導(dǎo)致明顯的體重降低(Wynne等人，糖尿病2005,54:2390-2395)。肽被廣泛地用于醫(yī)療工作，雖然當(dāng)天然肽或其類似物被用于治療時，它們一般被發(fā)現(xiàn)具有高清除率及/或?qū)到饷舾?。尤其，治療性劑的高清除率或快速降解對于期望在一段延長的時間期間內(nèi)維持高血液水平的案例是不便的，因為會需要重復(fù)投藥，減低患者的順從度以及增加治療花費。目前仍然有對可用于在過重與肥胖個體中有效減重及/或治療具有其它涉及過重的病況(例如糖尿病與禁食失調(diào)癥)患者的藥劑的需要。尤其有對結(jié)構(gòu)上類似于oxm、且相較于天然oxm顯示較大的潛力及/或延長的或治療上更有用的作用特性及/或較低的清除率的藥劑的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的化合物是oxm的新穎的肽類似物(之后稱為"oxm類似物")，其中一或多個氨基酸或oxm序列的部分已藉由一或多個特定的取代基氨基酸或序列取代。因此，本發(fā)明提供包括以下氨基酸序列的肽XaalXaa2Xaa3Gly4Thr5Phe6Thr7Ser8Asp9TyrlOSerllLysl2Tyrl3Leul4Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Trp25Leu26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32Lys33Asn34Asn35Ile36Ala37;其中Xaal是Hisl或D-Hisl，Xaa2是Ser2或Ala2，Xaa3是Gln3或Asp3;Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、GIul5Glul6Glul7IlelSVal19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Hel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24、或Aspl5Serl6Argl7Argl8Alal9Gln20Asp21Phe22Val23Gln24;Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32、Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32或其中殘基Asn34被Asp34取代的如上所示肽；或其中Xaa3是Glu3的如上所示肽；其條件為如果Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Aspl5Serl6Argl7Argl8Alal9Gln20Asp21Phe22Val23Gln24'則Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32不是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32(SEQIDNO:356)。在一個具體實施方式中，本發(fā)明提供包括以下氨基酸序列的肽XaalXaa2Xaa3Gly4Thr5Phe6Thr7Ser8Asp9TyrlOSerllLysl2Tyrl3Leul4Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Trp25Leu26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32Lys33Asn34Asn35Ile36Ala37;其中-Xaal是Hisl或D-Hisl，Xaa2是Ser2或Ala2，Xaa3是Gln3或Asp3;Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24、Glul5Glul6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7IIel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Uel8德9Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、或Aspl5Serl6Argl7Argl8Alal9Gln20Asp21Phe22Val23Gln24;Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32、Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32其條件為如果Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Aspl5Serl6Argl7Argl8Alal9Gln20Asp21Phe22Val23Gln24，貝UXaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32不是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32。本發(fā)明的肽是有效的與持久的食欲抑制劑。圖1揭示落入本發(fā)明的范圍內(nèi)的355個特定的肽序列。圖2至41顯示實施例1至19的結(jié)果。圖2是關(guān)于實施例1。圖3是關(guān)于實施例2。圖4是關(guān)于實施例3(PEPTIDENO:94)。圖5是關(guān)于實施例3(PEPTIDENO:82)。圖6是關(guān)于實施例3(PEPTIDENO:58)。圖7是關(guān)于實施例3(PEPTIDENO:52)。圖8是關(guān)于實施例4(PEPTIDENO:164)。圖9是關(guān)于實施例4(PEPTIDENO:167)。圖IO是關(guān)于實施例5(PEPTIDENO:100)。圖11是關(guān)于實施例5(PEPTIDENO:148)。圖12是關(guān)于實施例6(PEPTIDENO:60)。圖13是關(guān)于實施例6(PEPTIDENO:178)。圖14是關(guān)于實施例7(PEPTIDENO:155)。圖15是關(guān)于實施例8(PEPTIDENO:142)。圖16是關(guān)于實施例8(PEPTIDENO:172)。圖17是關(guān)于實施例8(PEPTIDENO:184)。圖18是關(guān)于實施例9(PEPTIDENO:'圖19是關(guān)于實施例9(PEPTIDENO:108)。圖20是關(guān)于實施例9(PEPTIDENO:195)。圖21是關(guān)于實施例9(PEPTIDENO:136)。圖22是關(guān)于實施例10(PEPTIDENO142)。圖23是關(guān)于實施例10(PEPTIDENO22)。圖24是關(guān)于實施例10(PEPTIDENO153)。圖25是關(guān)于實施例10(PEPTIDENO199)。圖26是關(guān)于實施例11(PEPTIDENO210)。圖27是關(guān)于實施例11(PEPTIDENO211)。圖28是關(guān)于實施例11(PEPTIDENO213)。圖29是關(guān)于實施例11(PEPTIDENO214)。圖30是關(guān)于實施例12(PEPTIDENO201)。圖31是關(guān)于實施例12(PEPTIDENO202)。圖32是關(guān)于實施例13(PEPTIDENO203)。圖33是關(guān)于實施例14(PEPTIDENO204)。圖34是關(guān)于實施例14(PEPTIDENO205)。圖35是關(guān)于實施例15(PEPTIDENO206)。圖36是關(guān)于實施例15(PEPTIDENO207)。圖37是關(guān)于實施例15(PEPTIDENO209)。圖38是關(guān)于實施例16(PEPTIDENO215)。圖39是關(guān)于實施例17(PEPTIDENO216)。圖40是關(guān)于實施例18(PEPTIDENO355)。圖41是關(guān)于實施例19(PEPTIDENO130)。具體實施方式定義為了幫助回顧本文揭示的各種各樣的具體實施方式，提供以下具體術(shù)語的解釋動物:活的多細(xì)胞脊椎動物生物體，為包括(例如)哺乳類與鳥類的范疇。術(shù)語哺乳類包括人類與非-人類哺乳類兩者。同樣地，術(shù)語"受藥者"包括人類與非-人類受藥者兩者，每括獸醫(yī)的受藥者。食欲:一種對食物的天然欲望、或渴望。在一個具體實施方式中，食欲是藉由調(diào)査以評估對食物的欲望而測量。增加的食欲一般地會導(dǎo)致增加的進(jìn)食行為。食欲抑制劑:會減低對食物的欲望的化合物。商業(yè)上可購得的食欲抑制劑包括(但不限于)安非拉酮(amfepramone，二乙基胺苯丙酮(diethylpropion))、芬特明(phentermine)、馬口引哚(mazindol)與苯丙醇胺芬氟拉明(phenylpropanolaminefenfluramine)、右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)、西布曲明(sibutramine)、利莫那班(rimonabant)與氟西汀(fluoxetine)。身體質(zhì)量指數(shù)(BMI):一種用于測量身體質(zhì)量的數(shù)學(xué)公式，有時也稱為Quetelet氏指數(shù)。BMI藉由將體量(單位為kg)除以身高2(單位為公尺2)而計算。于人類中建議的BMI的分類(由ExpertPanelontheIdentification,EvaluationandTreatmentofOverweightandObesityinAdults通過，并由領(lǐng)導(dǎo)性健康專家的組織認(rèn)可)如下重量不足<18.5kg/m2;正常重量18.5-24.9kg/m2;過重25-29.9kg/m2;肥胖(l級)30~34.9kg/m2;肥胖(2級)35-39.9kg/m2;極度肥胖(3級)》40kg/m2(PracticalGuidetotheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults,TheNorthAmericanAssociationfortheStudyofObesity(NAASO)andtheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute(NHLBI)2000)。在一個具體實施方式中，大于25kg/m2的BMI可用以鑒認(rèn)需要對過重或肥胖的治療的受藥者。理想體重會在物種與個體之中基于身高、體型、骨結(jié)構(gòu)、以及性別而改變。保守性取代:在多肽中氨基酸殘基藉由另一個相似的殘基的取代。典型的(但非限制性的)保守性取代是(對彼此而言)在脂肪族的氨基酸Ala、Val、Leu與Ile之中的取代；含有羥殘基的Ser與Thr的互換、酸性的殘基Asp與Glu的互換、含酰胺的殘基Asn與Gin間的互換、堿性的殘基Lys與Arg的互換、芳香族的殘基Phe與Tyr的互換、以及小型的氨基酸Ala、Ser、Thr、Met與Gly的互換。額外的保守性取代包括氨基酸藉由另一個具有相似的空間或立體結(jié)構(gòu)的氨基酸的取代，例如Asn對Asp、或Gln對Glu的互換。表l:保守性氨基酸取代的非限制性實例<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>非保守性取代:于多肽中，氨基酸殘基藉由并非生物學(xué)上相似的另一殘基的取代。例如，氨基酸殘基被具有實質(zhì)上不同的電荷、實質(zhì)上不同的疏水性或?qū)嵸|(zhì)上不同的空間的或立體結(jié)構(gòu)的另一殘基的取代。術(shù)語"供選擇的氨基酸"包含為保守性與非保守性取代兩者的結(jié)果的供選擇的氨基酸。除了典型地天然出現(xiàn)的多肽中找到的二十種通常出現(xiàn)的氨基酸以外，罕見的氨基酸(例如，刀豆氨酸、鳥氨酸與5-羥色氨酸)與人工的氨基酸(換言的，活體內(nèi)通常不會找到的氨基酸，例如叔丁基甘氨酸)可根據(jù)本發(fā)明用作"供選擇的氨基酸"?？墒褂萌魏伟被岬氖中孕问?。糖尿病:細(xì)胞因為胰島素的內(nèi)源性缺乏及/或因胰島素敏感性的缺陷而造成的在運輸內(nèi)源性葡萄糖穿過它們的膜方面的故障。糖尿病是一種受損的碳水化合物、蛋白質(zhì)、與脂肪代謝的慢性癥候群，其是由于胰島素分泌不足或因為目標(biāo)組織胰島素抵抗性。其以兩種主要的形式發(fā)生胰島素-依賴性糖尿病(IDDM，第I型)與非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM，第n型)，它們于病因、病理學(xué)、遺傳學(xué)、開始年齡、與治療方面不同。糖尿病的兩種主要型式的特征皆為無能力控制葡萄糖恒定性所需的量與精確時間選擇遞送胰島素。第I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，是由胰臟的P細(xì)胞的破壞引起，其造成內(nèi)源性胰島素的水平不足。第II型糖尿病，或非-胰島素依賴性糖尿病，起因于身體對胰島素的敏感性的缺陷、與于胰島素生產(chǎn)的相對缺乏兩者。食物吸收:食物由個別個體消耗的量。食物吸收可藉由體積或藉由重量測量。例如，食物吸收可是食物由個別個體所消耗的總量?；蛘?，食物吸收可是個別個體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、膽固醇、維生素、礦物質(zhì)、或任何其它食物成分的量。"蛋白質(zhì)吸收"意指蛋白質(zhì)由個體所消耗的量。同樣地，"脂肪吸收"、"碳水化合物吸收"、"膽固醇吸收"、"維生素吸收"、與"礦物質(zhì)吸收"分別意指脂肪、碳水化合物、膽固醇、維生素、或礦物質(zhì)由個體所消耗的量。正常每日飲食:對給定物種個體的平均食物吸收。正常每日飲食是在熱量吸收、蛋白質(zhì)吸收、碳水化合物吸收、及/或脂肪吸收方面表示。對于人類，正常每日飲食一般包括以下約2，000、約2,400、或約2,800至明顯更多卡路里。此外，對于人類，正常每日飲食一般包括約12g至約45g的蛋白質(zhì)、約120g至約610g的碳水化合物、和約11g至約90g的脂肪。低熱量飲食是人類個體的正常熱量吸收的不多于約85%，且較佳地不多于約70%。對于動物，熱量與營養(yǎng)需求會根據(jù)物種與動物的大小而變化。例如，于貓中，每磅總熱量、以及蛋白質(zhì)、碳水化合物與脂肪的百分比分布隨貓的年齡與生殖狀態(tài)變化。然而，對貓的一般指導(dǎo)方針為40cal/lb/天(18.2cal/kg/天)。約30%至約40。/。應(yīng)為蛋白質(zhì)，約7%至約10%應(yīng)為來自碳水化合物，且約50%至約62.5%應(yīng)為衍生自脂肪吸收。熟悉該項
技術(shù)領(lǐng)域：
者可輕易地確認(rèn)任何物種個體的正常每日飲食。肥胖:一種病況，其中過量的體脂肪可使人處于健康風(fēng)險(參見Barlow與Dietz,Pediatrics102:E29,1998;NationalInstitutesofHealth,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute(NHLBI)，Obes.Res.6(suppl.2):51S-209S,1998)。過量的體脂肪是能量吸收與能量消耗不平衡的結(jié)果。例如，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)可用于評估肥胖。在一個一般所使用的慣例中，25.0kg/m2至29.9kg/m2的BMI為過重，而30kg/m2或更高的BMI為肥胖。在另一慣例中，腰圍被用于評估肥胖。過量的腹部脂肪是一個與肥胖相關(guān)的風(fēng)險或為過重的重要且獨立的評估值。腰圍測量特別有用于被分類為正常的或過重的患者中。對于具有>35kg/m2的BMI的個體，并非通常需要測量腰圍，因為其對BMI的疾病風(fēng)險分類的預(yù)測能力幫助很少。具有大于40英吋(102cm)的腰圍的男人、與大于35英吋(90cm)的腰圍的女人，是處于糖尿病、異常血脂癥、高血壓、與心血管疾病的高風(fēng)險，其是因為過量的腹部脂肪。具有大于該值的腰圍的個體應(yīng)被視為處于一個高于其BMI所界定的風(fēng)險范疇。有強烈的證據(jù)顯示肥胖會影響個體的發(fā)病率與死亡率兩者。例如，過重或肥胖的個體得到心臟疾病、非-胰島素依賴性(第2型)糖尿病、高血壓、中風(fēng)、癌癥(例如子宮內(nèi)膜癌、乳癌、前列腺癌、與結(jié)腸癌)、異常血脂癥、膽囊疾病、睡眠呼吸暫停、生育力降低、與骨關(guān)節(jié)、以及其它的風(fēng)險增加(參見Lyznicki等人，Am.Fam.Phys.63:2185,2001)。過重:較其理想體重重的個體。過重個體可為肥胖的，但是不必定為肥胖。例如，過重個體是任何渴望減低其重量的個體。在一個慣例中，過重個體是具有25.0kg/m2至29.9kg/m2的BMI的個體。Peg化:將聚(烷撐二醇)(較佳地為經(jīng)活化的聚(烷撐二醇))反應(yīng)以形成共價鍵的過程。可使用促進(jìn)劑(facilitator)，例如氨基酸，例如賴氨酸。雖然"Peg化"往往使用聚(乙二醇)或其衍生物(例如甲氧聚(乙二醇))進(jìn)行，該術(shù)語于本文中并不限于使用甲氧聚(乙二醇)，而是也包括使用任何其它有用的聚(烷二醇)，例如聚(丙二醇)。Peg化應(yīng)相應(yīng)地進(jìn)行定義。周圍投藥:中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的投藥。周圍投藥不包括直接投藥至腦。周圍投藥包括(但不限于)血管內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下的、吸入、口服的、直腸的、經(jīng)皮的、頰部的、舌下的或鼻內(nèi)的投藥。多肽:單體為通過酰胺鍵彼此結(jié)合在一起的氨基酸殘基的聚合物。當(dāng)氨基酸為a-氨基酸時，可使用L-光學(xué)異構(gòu)體或D-光學(xué)異構(gòu)體，其中L-異構(gòu)體為較佳的。于本說明書通篇中，如果未明確地說明ot-氨基酸為D-異構(gòu)體，應(yīng)假定其為L-異構(gòu)體。術(shù)語"多肽"或"蛋白質(zhì)"用于本文包含任何氨基酸序列，且包括經(jīng)修飾的序列，例如糖蛋白。術(shù)語"多肽"涵蓋天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，以及其重組體或合成產(chǎn)物。術(shù)語"多肽片段"意指多肽的部分，例如展現(xiàn)至少一種在結(jié)合受體方面有用的序列的片段。術(shù)語"多肽的功能性片段"意指所有保持多肽的活性的多肽片段。生物學(xué)功能性肽也可包括融合蛋白質(zhì)，其中所關(guān)注的肽被融合至另一或多個肽。治療上有效量:足以預(yù)防失調(diào)癥的進(jìn)展、或造成失調(diào)癥的消退、或其能夠減輕失調(diào)癥的癥候或癥狀、或其能夠達(dá)成所期望的結(jié)果的劑量。在許多具體實施方式中，本發(fā)明的化合物的治療上有效量是足以抑制或停止獲重的量、或足以減低食欲的量、或足以降低熱量吸收或食物吸收或增加能量消耗的量、或足以降低重量的量、或降低與失調(diào)癥相關(guān)的病況的死亡率或發(fā)病率的風(fēng)險的量。本發(fā)明的發(fā)明人已(令人驚訝地)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的oxm類似物是有效的食欲抑制劑及/或?qū)κ澄飻z取比天然的oxm具有更持久的功效，及/或?qū)κ澄飻z取比天然的oxm具有更有效的功效。人類oxm序列(其與大鼠及倉鼠的相同)是如下HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:357)本發(fā)明的肽與oxm相較也具有較長的半衰期或清除時間或改善的對降解的抵抗性。增加的食欲抑制持續(xù)期間對于避免稱為"逃脫(escape)"的功效而言特別重要。短的持續(xù)期間食欲抑制劑可降低食欲一段為一餐所覆蓋的時間，且(于該餐)受藥者典型地會吃較少的食物。然而，如果食欲抑制劑具有短的半衰期或迅速的清除時間或接著被代謝或否則自受藥者的循環(huán)中移除，則于下一次用餐的時間之前，受藥者可取回其"正常的"食欲。就于前一次用餐時間已食用小量的一餐的受藥者而論，該受藥者可在之后的進(jìn)餐時間之前事實上具有增加的食欲。如果受藥者滿足該食欲，有可能兩餐內(nèi)的食物攝取(總共)會不比未服用食欲抑制劑的食物攝取低。換言之，受藥者可能自食欲抑制劑效果"逃脫"。"逃脫"可藉由使用額外劑量的食欲抑制劑，或藉由使用具有較長的作用持續(xù)期間的食欲抑制劑而降低。如果受藥者具有較長時間的降低的食欲，則在下一餐中可補回在上一餐中未吃的食物的程度會被降低，因為在一特定的餐中對食物的總?cè)萘坑袑嶋H的限制。重復(fù)的或連續(xù)的投藥化合物一段時間期間(例如一段數(shù)天或數(shù)周的期間)會導(dǎo)致延長食欲抑制與降低自食欲抑制效果逃脫的可能性。oxm類似物與oxm相較的改善的活性及/或作用持續(xù)期間提供各種各樣的優(yōu)點。例如，較低的劑量會允許食欲的有效抑制(具有較低的劑量及/或較低的高峰水平，提供降低的副作用(包括惡心)預(yù)期與治療花費的降低)，或相對高劑量的使用會被患者較佳地容忍，使較快速及/或較大的重量減低成為可能。某些用于本文實施例的本發(fā)明的化合物展現(xiàn)象征"較平坦的血液曲線"的食欲抑制模式，換言之，它們具有改善的藥物動力學(xué)，其是由于展現(xiàn)以下之一或兩者(i)比oxm平緩的食欲抑制劑活性的開始，且藉此潛在地避免最初急遽高峰(其可能與惡心相關(guān))；以及(ii)潛在較長的作用持續(xù)期間。許多本發(fā)明的化合物的進(jìn)一步優(yōu)點包括，化合物具有改善的儲存特征且能夠大量合成，例如一些本發(fā)明的化合物不含有與天門冬酰亞胺(aspartimide)物種的形成相關(guān)的序列模體(motif)，及/或較不會降低穩(wěn)定性。在一個具體實施方式中，本發(fā)明提供一種肽，其中Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glul6Glul7lie18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6GIul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8德9Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Glu24、或Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24。(SEQIDNO:359)。在特定的具體實施方式中，本發(fā)明的肽是其中Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glul6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、或Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24的肽。在進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明的肽是其中Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaal9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Aspl5Serl6Argl7Argl8Alal9Gln20Asp21Phe22Val23Gln24的肽。43在進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明的肽包括選自由以下者所構(gòu)成的群組的XaalXm2X肌3:HislSer2Gln3、D-HislSer2Gln3、D-HislAla2Gln3、與D-HislAla2Asp3。(SEQIDNO:360)。在進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明的肽是其中Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32、或Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32的肽。在進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明的肽是其中Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32的肽。(SEQIDNO:361)。在一個具體實施方式中，本發(fā)明的肽是其中Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32的肽。尤其，本發(fā)明的肽可具有選自由包括以下者的群組的氨基酸序列HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:1)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:2)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:3)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:4)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:5)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:6)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:7)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:8)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:9)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:10)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:11)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:12)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:13)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:14)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:15)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:16)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:17)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:18)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:19)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:20)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:22)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:23)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:25)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:26)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:27)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:28)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:29)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:30)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:31)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:32)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:34)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:35)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:36)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:37)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:38)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:39)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:40)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:41)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:42)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:43)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:44)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:45)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:46)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:47)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:48)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:49)47D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:50)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:51)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:52)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:53)D隱HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:54)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:55)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:56)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:57)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:58)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:59)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:60)D陽HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:61)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:62)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:63)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:64)(6Z<:onaiD3S)biv3jiusvusvsXl/Cio可vusvdj丄sqd"丄sXiibansiwouio"丄s乂i"丄dsvw丄叫d^丄j^ss!h-CI(8厶onai03s)biv"iusvusvsX]usvs《ijq丄usvnsqdi丄siy"丄sXiib八nsiniou!o"丄s人i^丄dsv叫1叫dwos舊-q(厶厶OMai)BIViusvusvs乂lJ"ojd々{)Xiousvnsida丄iqonsi叫d"丄s人iibati3inioiqonionsi"丄s人ij3s"丄dsyJq丄叫dm丄々9uiqs!h-CI(9Z_:ONai)biv3iiusvusvs人iojj々{)bjvusys乂idj丄nsq叫d"丄sXiib八t\3iniouioWOnsi"丄sXq"丄dsvJq丄叫djq丄iqos!H-a(":ONaiD3S)可VMIusvusvusyJM丄usvPPMdj丄3iy"1sXiib八t\3iniouionionsiw丄s/(i"丄dsyj"iq丄叫djq丄々{)ups!h-a(W:omaiD3S)biv311usvusvs;Cij3s々0人iousvs/Cinsqdj丄nionsi叫d(￡乙ONaib3S)biv叩usvusvs乂iojj人io可vusvs乂idi丄nsi叫dW丄sXiiB八r\3insi"丄sv(ij3s"丄dsyJ巧叫丄叫djq丄ui￡>"ss舊-Q(W:ONait)3S)b!v311usvusvusvs入ijq丄usvP何di丄u!o叩叫dj/C丄s人ipa叩nionionionsi"丄sXqjss^丄dsyJq丄叫jJi(丄々{)uios!H-a(U:ONai53S)可V311usvusvJ3Soj(jXiousvs乂insqdi丄u!osqjj人丄sXiib八qiniDni￡>ns^"丄s《i"丄dsvjm丄叫diq丄ujos!h隱a(0厶ONaiD3S)bivusvusvs乂ij3sbivusvnsidj丄iqo叫d"丄sXqiB八qiwo1110nionsi"丄s/Cqjss"丄dsvJM丄叫d^q丄々0WOs!H-a(69:onaiD3S)biv叩usvusvs人iusy§jvsX]叫丄usvnsidi丄3iy"1sXiibaqiwon!owonsi"丄s人ij3s"丄dsyJia叫diq丄々os附-a(89:ONaiD3S)biv叩usvusvs入iojj々o々ousys人insqdi丄ni￡>叩sqj"丄sXiib八3iinio1110nionsi"丄s人i"丄dsvJq丄叫djq丄々Qs!H誦a"9:ONai。3S)biv叩usvusvj3sojj可vusys乂insida丄叩styJX丄s^iiB八叩nionioW丄s/fqj3s"丄dsvJq丄叫dJM丄々Q1119s!H-a(99:ONaiC)3S)BIV311usvusvs乂lusvJM丄usvp^1131dt丄t\3i叫d"丄sXi!b八叩nioqowonsi"丄s乂i"丄dsvJM丄叫djq丄u!os!h-CI(s9:ONCII)biv叩usvusvojj々￡>々ousvs乂idj丄iqori3i叫d"丄sXipaannionioni￡>nsq"丄sXqj人丄dsyiq丄叫djq丄WOs!H-a雖IS/8I憲法能改D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrUuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:80)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:81)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:82)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:83)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:84)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:85)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:86)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:87)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:88)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:89)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:90)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:91)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:92)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:93)D陽HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:94)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:95)D隱HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:96)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:97)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:98)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:99)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:100)D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:101)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:102)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:103)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:104)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:105)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:106)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:107)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:108)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:109)51D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:110)D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:111)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:112)D誦HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:113)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:114)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:115)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:116)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:117)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:118)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:119)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:120)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:121)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:122)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:123)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:124)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:125)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:126)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:127)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:128)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:129)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:130)D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:131)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:132)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:133)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:134)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:135)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:136)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:137)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:138)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:139)53D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:140)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:141)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:142)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:143)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:144)D誦HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:145)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:146)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:147)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:148)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:149)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:150)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:151)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:152)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:153)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:154)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:155)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:156)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:157)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:158)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:159)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:160)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:161)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:162)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:163)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:164)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:165)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:166)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:167)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:168)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:169)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:170)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:171)D陽HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:172)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:173)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:174)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:175)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:176)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:177)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:178)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:179)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:180)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:181)D誦HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:182)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:183)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:184)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:185)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:186)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:187)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:188)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:189)D誦HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:190)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:191)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:192)。例如，本發(fā)明的肽可具有以下氨基酸序列HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:193)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:194)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheVaGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:195)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:196)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:197)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:198)57D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:199)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:200)。視需要地，本發(fā)明的肽于C-端具有延伸部分-A-B-C。因此，本發(fā)明的肽可具有序列為-A-B-C的額外的延伸部分，其中A是缺失或l、2、3或4個Ala殘基或l、2、3或4個CHu殘基；B是缺失或l、2、3或4個Ala殘基或l、2、3或4個Glu殘基；其條件為A與B不皆包括Ala殘基，且A與B不皆包括Glu殘基；以及C是Lys，或具有選自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸與花生酸的酸的Lys，該酸藉由肽鍵之方式通過其-COOH基連接至Lys側(cè)鏈的-NH2。在一個具體實施方式中，基團A或B、或A與B兩者缺失。在一個具體實施方式中，當(dāng)A與B皆存在時，A是Glu且B是Ala。例如，在一個具體實施方式中A是一個Glu殘基，且B是一個Ala殘基。在一個具體實施方式中，C是無取代的Lys殘基。在一個具體實施方式中，C是具有藉由肽鍵方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的脂肪酸的Lys殘基。例如，脂肪酸可選自-癸酸-月桂酸-肉豆蔻酸、-棕櫚酸、-硬脂酸、與-花生酸(二十酸)。在進(jìn)一步的具體實施方式中，C-端延伸部分-A-B-C是Lys38、Lys38-己?；鵏ys38-月桂?；?、Lys38-肉豆蔻?；ys38-棕櫚?；?、Lys38-硬脂?；?、Lys38-花生?；lu38Ala39Lys40、Glu38Ala39Lys40-己?；lu38Ala39Lys40-月桂?；?、Glu38Ala39Lys40-肉豆蔻?；lu38Ala39Lys40-棕櫚?；?、Glu38Ala39Lys40-硬脂?；⒒騁lu38Ala39Lys40-花生?；?。花生?；卜Q為二十酰基。包括C-端延伸部分-A-B-C的例示性化合物可選自由包括以下者的群組D誦HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:201)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:202)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:203)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:204)D陽HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:205)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:206)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-棕櫚?；?SEQIDNO:207)59D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-硬脂?；?SEQIDNO:208)D陽HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-花生酰基(SEQIDNO:209)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys(SEQIDNO:210)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:211)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:212)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys誦棕櫚?；?SEQIDNO:213)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys-花生?；?SEQIDNO:214)。如以上所提及的，天然的人類oxm序列(其與大鼠與倉鼠的相同)是如下HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:357)。天然的牛oxm序列(其與豬的相同)是如下HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:358)。換言之，其與人類序列相同，除了在人類肽中的Arg33被在牛肽中的Lys33取代。本發(fā)明提供泌酸調(diào)節(jié)肽的類似物，如上所示。本發(fā)明進(jìn)一步提供類似物的肽，其中以上所引用的肽的Lys33殘基被Arg33取代。在一個具體實施方式中，本發(fā)明提供其中殘基Asn34被Asp34取代的本發(fā)明的肽。某些具有以Asp34取代的Asn34的肽在圖1中以PEPTIDENo215至292顯示。在進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明提供其中殘基Gln3或Asp3被GIu3取代的肽。某些具有Glu3的肽在圖1以PEPTIDENo293至355顯示。本發(fā)明進(jìn)一步包括并入所附實施例及/或圖式中所揭示的序列的具體實施方式。衍生物本發(fā)明的化合物可包括以上所列的結(jié)構(gòu)，其已經(jīng)藉由已熟知的方法(包括酰胺化、糖化、氨基甲酰化(carbamylation)、烷化、?；?、例如乙酰化、硫酸化、磷酸化、環(huán)化、脂肪化(lipidization)、蛋白質(zhì)(例如白蛋白)結(jié)合以及Peg化)修飾。本發(fā)明的類似物可于分子內(nèi)隨機的位置或于分子內(nèi)預(yù)先決定的位置進(jìn)行修飾，且可包括一個、兩個、三個或更多個接附的化學(xué)部分。本發(fā)明的化合物可以是融合蛋白質(zhì)，藉此泌酸調(diào)節(jié)肽的類似物與另一蛋白質(zhì)或多肽(融合伙伴，fusionpartner)使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的重組方法進(jìn)行融合。供選擇地，如此融合蛋白質(zhì)可藉由任何已知的方法化學(xué)合成。如此融合蛋白質(zhì)包括泌酸調(diào)節(jié)肽的類似物。任何適合的肽或蛋白質(zhì)可用作融合伙伴(例如，血清白蛋白、碳酸脫氫酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、單鏈抗體、抗體、抗體片段或硫氧化還原蛋白(thioredoxin)、等等)。例如，本發(fā)明的化合物可與對血清白蛋白具有結(jié)合專一性的免疫球蛋白輕鏈可變功能域融合，如于WO05/118642所述。較佳的融合伙伴不會活體內(nèi)具有于有害的生物活性。如此融合蛋白質(zhì)(包括雜合多肽)可藉由將融合伙伴的羧-端連接至泌酸調(diào)節(jié)肽類似物的氨基-端或反之亦然而制造，該連接是直接地或藉由連接子連接(其較佳地不會涉及構(gòu)成成分的活性喪失)。在連接子存在的情況下，其可以是化學(xué)穩(wěn)定的，或不穩(wěn)定的，例如可以使用可切裂連接子以將泌酸調(diào)節(jié)肽類似物連接至一或多個融合伙伴。所得的可切裂融合蛋白質(zhì)可于活體內(nèi)切裂，以使得本發(fā)明的化合物的活性形式被釋放出。如此可切裂連接子的實例包括(但不限于)連接子D-D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G與H-P-F-H-L，它們可分別藉由腸激酶、凝血酶、泛蛋白切裂性酶而與腎素切裂。參見(例如)美國專利No.6,410,707。供選擇地，本發(fā)明的化合物可以是融合蛋白質(zhì)，藉此本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)是通過雙硫鍵接附至融合伙伴，該雙硫鍵造成在本發(fā)明的化合物的至少一個Cys殘基與融合伙伴的至少一個Cys殘基間的共價連接。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)是用作融合伙伴時，較佳地其被選擇，以使其不會展現(xiàn)不期望有的抗原性。不期望有的抗原性可藉由選擇對化合物所投藥的動物為同種性的蛋白質(zhì)而避免。本發(fā)明的化合物可以是本發(fā)明的化合物的生理功能性衍生物。術(shù)語"生理功能性衍生物"用于本文是意指本發(fā)明的化合物的化學(xué)衍生物，其具有與對應(yīng)的未經(jīng)修飾的本發(fā)明的化合物相同的生理學(xué)功能。例如，生理功能性衍生物可于體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明，生理功能性衍生物的實例包括酯、酰胺、與胺甲酸酯；較佳地為酯與酰胺。本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥上可接受的酯和酰胺可包括Cw烷基-、Cw()芳基-、Cwo芳-C卜6烷基-、或氨基酸-酯或-酰胺，其接附在適當(dāng)?shù)奈恢?，例如于酸基。?；鶄?cè)鏈可(例如)因它們的親脂性性質(zhì)而是有益的，該性質(zhì)造成該部分與白蛋白結(jié)合，因此造成自受藥者體內(nèi)清除的速率大大降低，以及因此增加半衰期與功效的持續(xù)期間。雖然酰基側(cè)鏈可以是較低碳數(shù)的?；?例如C,-C9?；貏e是Cw?；?，它們較佳的是C4.40，特別是C8-25?；?，尤其是d6或ds酰基。棕櫚?；怯绕漭^佳的?；?，而月桂?；踩绱?。酰基側(cè)鏈可加至肽骨架上的任何位置。?；〈梢砸怎；〈聂然c氨基酸殘基的氨基形成酰胺鍵的方式而接附至氨基酸殘基。供選擇地，?；〈梢砸怎；〈陌被c氨基酸殘基的羧基形成酰胺鍵的方式而接附至氨基酸殘基上。在一個進(jìn)一步較佳的具體實施方式中，本發(fā)明涉及到oxm衍生物，其中?；〈墙逵砷g隔子(spacer)接附至親本肽。例如，?；〈山逵砷g隔子的方法以間隔子的羧基與oxm部分的氨基形成酰胺鍵的方式而接附至oxm部分。尤其較佳的是將?；鶄?cè)鏈(視需要地通過間隔子)加至在肽骨架中賴氨酸殘基存在的位置。這是因為賴氨酸(具有于s-氨基末端的四個碳原子)特別適合于輕易地加上?；鶄?cè)鏈?？赡軆H僅為了提供方便加入酰基側(cè)鏈的位置的目的，需要將賴氨酸殘基導(dǎo)入序列中。供選擇地，?；鶄?cè)鏈可在合成肽之前被加至賴氨酸殘基，據(jù)此其并入相關(guān)的合成步驟而直接導(dǎo)致酰化。如果肽序列含有一個以上的賴氨酸殘基，此方法是有益的，因為其免除使用僅?；P(guān)注的特別賴氨酸的選擇性條件的需要。較佳地，肽衍生物具有三個、更佳地為兩個、且最佳地為一個?；鶄?cè)鏈取代基。如此接附至肽(使用與不使用間隔子)的?；?以及其它親脂性取代基)、方法與專一性合成方法的實例在美國專利No.6,268,343;以及美國專利第6,458,924號中有敘述。適合于酰基衍生化本發(fā)明的化合物的其他飽和脂肪酸的實例為丁酸(丁酸)CH3(CH2)2COOH;羊油酸(己酸)CH3(CH2)4COOH;羊膻酸(辛酸)CH3(CH2)6COOH;羊脂酸(癸酸)CH3(CH2)8COOH;月桂酸(十二烷酸)CH3(CH2)l0COOH;肉直蔻酸(十四烷酸)CH3(CH2)l2COOH;棕櫚酸(十六烷酸)CH3(CH2)14COOH;硬脂酸(十八垸酸)CH3(CH2)16COOH;花生酸(二十烷酸)CH3(CH2)18COOH;崳樹酸(二十二烷酸)CH3(CH2)2QCOOH。根據(jù)某些較佳的具體實施方式，?；鶄?cè)鏈可加至肽骨架的位置30及/或位置33及/或位置38至46。式(I)化合物的醫(yī)藥上可接受的酰胺與碳酸酯可包括CL6垸基-、Cwo芳基-、CW0芳-C,.6烷基-、或氨基酸-酯或-酰胺、或-胺甲酸酯，其接附于適當(dāng)?shù)奈恢?，例如于氨基。用于以脂肪酸衍生物脂肪化含硫氫基化合物的方法在美國專利No.5,936,092;美國專利No.6,093,692;與美國專利No.6,225,445中進(jìn)行了揭示。本發(fā)明的化合物的脂肪酸衍生物(包括通過二硫鍵連接至脂肪酸的本發(fā)明的化合物)可用于遞送本發(fā)明的化合物至神經(jīng)元性細(xì)胞與組織。脂肪化顯著地增加相對于未脂肪化化合物的吸收速率的化合物的吸收，以及延長化合物于血液與組織中的滯留。此外，脂肪化衍生物的二硫鍵在細(xì)胞中是相對不穩(wěn)定的，且因此有助于分子于細(xì)胞內(nèi)自脂肪酸部分釋放。適合含脂肪部分為具有4至26個碳原子(較佳地為5至19個碳原子)的疏水性取代基。適合脂肪基團包括(但不限于)以下者棕櫚?；?C15H31，)、油酰基(C15H29)、硬脂?；?C17H35)、膽酸鹽；與脫氧膽酸鹽。熟悉該項技術(shù)者會察知到可將特定的氨基酸殘基導(dǎo)入oxm序列，以助于本文所述的一或多種修飾。環(huán)化方法包括通過形成雙硫橋環(huán)化、以及使用環(huán)化樹脂的頭-至-尾環(huán)化。環(huán)化的肽可具有提高的穩(wěn)定性，包括增加的對酶法降解的抵抗性，此為它們的結(jié)構(gòu)性限制的結(jié)果。在未環(huán)化肽包括N-端半胱氨酸基團的情況下，環(huán)化可能特別有利。適合的環(huán)化的肽包括單體性與雙體性頭-至-尾經(jīng)環(huán)化結(jié)構(gòu)。經(jīng)環(huán)化的肽可包括為了形成二硫鍵目的而并入的一或多個額外的殘基(尤其是額外的半胱氨酸)，或為了樹脂環(huán)化目的而并入的側(cè)鏈。本發(fā)明的化合物可被Peg化。經(jīng)Peg化的本發(fā)明的化合物可提供額外的優(yōu)點，例如，增加多肽的溶解度、穩(wěn)定性與循環(huán)時間、或減低致免疫性(immimogenicity)(參見美國專利No.4,179,337)。WO2006/082517與US2006/171920(它們被以引用方式納入本文中)提供Peg化肽與其類似物和衍生物的實例與相關(guān)方法。用于衍生化本發(fā)明的化合物的化學(xué)部分也可選自水溶性聚合物，例如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖聚糖、聚乙烯醇以及類似物。用于衍生化本發(fā)明的化合物的聚合物部分可為任何分子量，且可為分支的或未分支的結(jié)構(gòu)。為了方便操作與制造，用于衍生化本發(fā)明的化合物的聚乙二醇的較佳的分子量是從約lkDa至約100kDa，術(shù)語"約"意指在聚乙二醇的制備中，一些分子會比所說明的分子量更重，有些會更輕?？墒褂镁哂衅渌肿恿康木酆衔铮涫歉鶕?jù)所期望的治療性特性，例如所期望的持久釋放持續(xù)期間、對生物活性的功效(如果有的話)、操作的簡單程度、抗原性程度或缺乏以及其它聚乙二醇己知的對治療性蛋白質(zhì)或類似物的效果。例如，聚乙二醇可具有以下平均分子量約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13，500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100，000kDa。適合用于醫(yī)藥品的本發(fā)明的化合物的鹽與溶劑合物，是其中相對離子或相關(guān)溶劑為醫(yī)藥上可接受的那些。然而，具有非醫(yī)藥上可接受的相對離子或相關(guān)溶劑的鹽和溶劑合物落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，以便(例如)在制備本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物中用作為中間產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的適合的鹽包括其與有機或無機酸或堿所形成的那些。醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽包括其與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟醋酸、琥珀酸、過氯酸、延胡索酸、順丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、酸草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、蟻酸、安息香酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、與2-羥乙磺酸所形成的那些。其它酸(例如草酸)，雖然本身非醫(yī)藥上可接受的，可以在獲得本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽中用作中間產(chǎn)物。醫(yī)藥上可接受的與堿形成的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽，例如鉀鹽與鈉鹽、堿土金屬鹽，例如鈣鹽與鎂鹽，以及與有機堿(例如二環(huán)己胺與N-甲基-D-葡糖胺(glucomine))所形成的鹽。熟悉有機化學(xué)技術(shù)者會察知許多有機化合物可與溶劑形成復(fù)合物，于溶劑中它們被反應(yīng)或從溶劑中沉淀出或結(jié)晶出。如此復(fù)合物被稱為"溶劑合物"。例如，與水形成的復(fù)合物稱為"水合物"。本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物的溶劑合物。本發(fā)明的肽可藉由任何適合用于制造肽的技術(shù)制造，該技術(shù)包括(但不限于)慣用的方法，例如由個別氨基酸合成，尤其是使用自動多肽合成器的逐步合成；修飾天然的肽；或重組制造技術(shù)。病況本發(fā)明提供包括根據(jù)本發(fā)明的肽以及一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組成物。本發(fā)明也提供用于控制食欲、進(jìn)食、食物吸收、能量消耗與熱量吸收的醫(yī)藥組成物，該組成物包括有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。更具體的，本發(fā)明提供用于治療肥胖、用于治療進(jìn)64食失調(diào)癥、或用于治療糖尿病或糖尿病的征候、或用于治療或預(yù)防與肥胖或過重相關(guān)的并發(fā)癥的醫(yī)藥組成物。此外，本發(fā)明提供降低過重(例如美容過重)的方法，其包括將有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組成物投藥至期望降低重量的患者。此外，本發(fā)明提供在需要治療或預(yù)防肥胖或糖尿病或另一肥胖的并發(fā)癥的受藥者體內(nèi)治療或預(yù)防肥胖或糖尿病或另一肥胖的并發(fā)癥的方法，其包括將有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組成物投藥至受藥者。本發(fā)明還提供在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物吸收或在受藥者中降低熱量吸收、在受藥者中降低體重、于需要降低身體獲重或增加能量消耗的受藥者中降低身體獲重或增加能量消耗的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的肽或醫(yī)藥組成物投藥至受藥者。本發(fā)明還提供為了美容目的而造成重量減低或預(yù)防獲重的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的肽或醫(yī)藥組成物投藥至受藥者。本發(fā)明還提供本發(fā)明的肽用作醫(yī)藥品的用途。其可作為用于治療肥胖或糖尿病或肥胖的并發(fā)癥的醫(yī)藥品。其可作為用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物吸收或在受藥者中降低熱量吸收、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗的醫(yī)藥品。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的用途，其用于制造用于治療選自由肥胖、進(jìn)食失調(diào)癥、糖尿病、心臟疾病、高血壓、脂肪疾病、以及腸與胃運動活動力與其它腸與胃功能的方面(例如水吸收與液體操作)的失調(diào)癥、或胰臟功能(包括內(nèi)分泌的胰腺)、或肝膽功能的失調(diào)癥的病況、或預(yù)防癌癥的醫(yī)藥品。尤其，本發(fā)明提供本發(fā)明的肽的用途，其用于制造用于治療肥胖或糖尿病或肥胖的并發(fā)癥的醫(yī)藥品。進(jìn)一歩，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的用途，其用于制造用于控制食欲、進(jìn)食、食物吸收、能量消耗與熱量吸收的任何之一或多者的醫(yī)藥品。尤其，本發(fā)明提供本發(fā)明的肽的用途，其用于制造用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物吸收或在受藥者中降低熱量吸收、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗的醫(yī)藥品。化合物所投藥至的受藥者可為過重(例如肥胖的)。供選擇地，或此外，受藥者可患有糖尿病，例如具有胰島素抵抗性或葡萄糖不耐性，或同患兩者。受藥者可患有糖尿病，例如受藥者可患有第II型糖尿病。受藥者可為過重(例如肥胖的)且患有糖尿病(例如第II型糖尿病)。此外，或供選擇地，受藥者可具有其中肥胖或為過重是風(fēng)險因素的失調(diào)癥，或處于具有該失調(diào)癥的風(fēng)險。如此失調(diào)癥包括(但不限于)心血管疾病，例如高血壓、動脈粥狀硬化癥、郁血性心臟衰竭、與異常血脂癥；中風(fēng)；膽囊疾病；骨關(guān)節(jié)炎；睡眠呼吸暫停；生殖失調(diào)癥，例如多囊性卵巢癥候群；癌癥，例如乳癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、與食道癌；靜脈曲張；黑棘皮癥；濕疹；運動不耐性(exerciseintolerance);胰島素抵抗性；高血壓；高膽固醇血癥；膽結(jié)石(cholithiasis);骨關(guān)節(jié)炎；矯形傷害(orthopedicinjury);胰島素抵抗性，例如第2型糖尿病與癥候群X;代謝性癥候群；以及血栓性栓塞疾病(參見Kopelman(2000),Nature404:635-43:Rissanen等人，BritishMed.J.301,835,19卯)。其它與肥胖相關(guān)的失調(diào)癥包括抑郁癥、焦慮、恐慌發(fā)作、偏頭痛、PMS、慢性疼痛病狀、纖維肌痛(fibromyalgia)、失眠癥、沖動、強迫癥、過敏性腸癥候群(irritablebowelsyndrome,IBS)、與肌陣攣。此外，肥胖被認(rèn)為對于一般麻醉并發(fā)癥的發(fā)生率增加是風(fēng)險因子(參見例如，Kopelm叫Nature404:635-43,2000)。一般地，肥胖會減短壽命并帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥(例如以上所列)風(fēng)險。其它與肥胖相關(guān)的疾病或失調(diào)癥為出生缺陷、與神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率的增加相關(guān)的孕婦肥胖(maternalobesity)、腕道癥候群(carpaltunnelsyndrome,CTS);慢性靜脈曲張(chronicvenousinsufficiency,CVI);白晝睡意；深層靜脈栓塞(deepveinthrombosis,DVT);末期腎臟疾病(endstagerenaldisease,ESRD);痛風(fēng)；熱失調(diào)癥；受損的免疫反應(yīng)；受損的呼吸功能；不孕；肝臟疾??；下背部疼痛；婦產(chǎn)科并發(fā)癥；胰臟炎；以及腹部疝氣；黑棘皮癥；內(nèi)分泌異常；慢性缺氧與高碳酸血癥；皮膚醫(yī)學(xué)(dermatologicaleffects);象皮??；胃食道回流；跟骨骨剌(heelspurs);下肢水腫；造成相當(dāng)多的問題(例如胸罩帶疼痛(brastrappain)、皮膚傷害、子宮頸疼痛、胸部下方皮膚皺折里的長期氣味與感染、等等)的馬米癥(mammegaly);大型前腹壁塊(largeanteriorabdominalwallmass)，例如腹部脂層炎，有頻繁脂層炎、阻礙步行、造成頻繁的感染、氣味、穿衣困難、下背部疼痛；肌肉骨骼疾?。患傩阅X瘤(pseudotumorcerebri)(或良性顱內(nèi)高血壓)、以及滑動性橫月鬲膜廟氣(slidinghiatilhernia)。Wynne等人(IntenationalJournalofObesity12:1729-1736,2006)敘述至廿，每天三次餐前投藥400nmole泌酸調(diào)節(jié)肽、共四天，會如何增加活動相關(guān)性能量消耗達(dá)143+/-109kcal/天或26.2+/-9.9%(P=0.0221);總能量消耗達(dá)9.4+/-4.8%(P=0.0454)以及身體活動水平達(dá)9.5+/-4.6%(P=0.0495)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于在受藥者中增加能量消耗的方法。該方法包括(例如)將治療上有效量的本發(fā)明的化合物周圍地投藥至受藥者，藉此改變能量消耗。能量于所有生理過程中燃燒。身體可直接改變能量消耗速率，其藉由調(diào)整這些過程的效率，或改變所出現(xiàn)的過程的數(shù)目與性質(zhì)。例如，在消化期間身體花費能量以將食物移動通過腸道，以及消化食物，而在細(xì)胞內(nèi)，可改變細(xì)胞代謝的效率以制造更多或更少的熱量。在一方面，本發(fā)明的方法涉及弓狀電路(arcuatecircuitry)的操作，該弓狀電路協(xié)同地改變食物吸收，并相反地改變能量消耗。能量消耗為細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)合成、代謝率、與熱量利用的結(jié)果。因此，在本發(fā)明的此方面，投藥本發(fā)明的化合物可以造成能量消耗增加，以及熱量利用效率減低。本發(fā)明還提供用于在受藥者中改善脂肪特性(lipidprofile)的方法。本發(fā)明還提供用于減輕可藉由降低營養(yǎng)可利用性而減輕的病況或失調(diào)癥的方法。食欲可藉由任何熟悉該項
技術(shù)領(lǐng)域：
者已知的手段測量。例如，食欲減低可藉由心理學(xué)評估而評估。例如，投藥本發(fā)明的化合物造成所意識到的饑餓、飽足、及/或滿足的改變。饑餓可藉由任何熟悉該項
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者已知的手段評估。例如，饑餓是使用心理學(xué)的分析評估，例如藉由使用問巻(例如(但不限于)視覺模擬量表(visualanaloguesca，VAS)問巻)的饑餓感與感覺感知的評估。在一個具體的、非限制性實例中，饑餓是藉由回答關(guān)于對于食物的欲望、飲料、所預(yù)期食物消耗、惡心、與關(guān)于氣味或味道的感覺的問題而評估。本發(fā)明的化合物可用于重量控制與治療，例如降低或預(yù)防肥胖，尤其是以下任何一種或多種預(yù)防與降低獲重；誘發(fā)與促進(jìn)重量減低；以及降低肥胖，其藉由身體質(zhì)量指數(shù)測量。本發(fā)明的化合物可用于控制食欲、飽足與饑餓之一或多者，尤其是以下之一或多者降低、抑制與壓抑食欲；誘發(fā)、增加、提高和促進(jìn)飽足及飽足感；以及降低、抑制與壓抑饑餓及饑餓感。本發(fā)明的化合物可用于維持所期望的體重、所期望的身體質(zhì)量指數(shù)、所期望的外觀與良好的健康中的任何一種或多種。受藥者可為想要減低重量的受藥者，例如想要改變其外觀的女性與男性受藥者。受藥者可能想要減低饑餓感，例如受藥者可為忙于需要高度集中水平的冗長的工作的人(例如進(jìn)行任務(wù)的士兵、空中交通控制人員、或長途卡車司機、等等)。本發(fā)明也可用于治療、預(yù)防、改善或減輕由相對高的營養(yǎng)可利用性而引起、惡化、或加劇的病況或失調(diào)癥。術(shù)語"可藉由降低熱量(或營養(yǎng))可利用性而減輕的病況或失調(diào)癥"用于本文意指任何在受藥者中的病況或失調(diào)癥，是由相對高的營養(yǎng)可利用性而引起、惡化、或加劇，或其可藉由降低營養(yǎng)可利用性(例如藉由減少食物吸收)而減輕。胰島素抵抗性、葡萄糖不耐性、或具有任何形式的糖尿病(例如第1、2型或懷孕期糖尿病)的受藥者也可受益于根據(jù)本發(fā)明的方法。與熱量吸收增加相關(guān)的病況或失調(diào)癥包括(但不限于)胰島素抵抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病，包括第2型糖尿病、進(jìn)食失調(diào)癥、胰島素-抵抗性癥候群、以及阿茲海默癥。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物較佳地是用于治療人類。然而，雖然本發(fā)明的化合物典型地會用于治療人類受藥者，它們也可用于在其它脊椎動物(例如其它靈長類動物；農(nóng)場動物，例如豬、牛與家禽；運動動物，例如馬；寵物，例如狗與貓)身上治療相似的或相同病況。簡言之，本發(fā)明還提供本發(fā)明的肽，其用作用于肥胖預(yù)防或治療的醫(yī)藥品。本發(fā)明還提供本發(fā)明的肽，其用作用于糖尿病或肥胖的并發(fā)癥預(yù)防或治療的醫(yī)藥品。進(jìn)一步，本發(fā)明提供本發(fā)明的肽，其用作用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物吸收或在受藥者中降低熱量吸收、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗的醫(yī)藥品。本發(fā)明還提供于需要治療或預(yù)防肥胖的受藥者中治療或預(yù)防肥胖的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的肽投藥至受藥者。本發(fā)明還提供于需要治療或預(yù)防糖尿病或肥胖的并發(fā)癥的受藥者中治療或預(yù)防糖尿病或肥胖的并發(fā)癥的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的肽投藥至受藥者。進(jìn)一步，本發(fā)明提供在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物吸收或在受藥者中降低熱量吸收、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或于需要增加能量消耗的受藥者中增加能量消耗的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的肽或根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥組成物投藥至受藥者。組成物雖然將活性成分單獨投藥是可能的，較佳其存在醫(yī)藥調(diào)配物或組成物中。因此，本發(fā)明提供包括本發(fā)明的化合物、或其變異物或衍生物、或其鹽或溶劑合物(其如以上所定義)、與醫(yī)藥上可接受的賦形劑的醫(yī)藥調(diào)配物。本發(fā)明的醫(yī)藥組成物可采取醫(yī)藥調(diào)配物的形式，如以下所敘述。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥調(diào)配物包括適用于口服的、非經(jīng)腸的(包括皮下的、皮內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、與動脈內(nèi)的)、吸入(包括細(xì)小顆粒粉末或霧，其可藉由各種各樣類型的固定劑量(metereddose)、加壓噴霧劑、噴霧器或吹霧器(insufflator)的手段產(chǎn)生，且包括鼻內(nèi)地或通過肺臟)、直腸的與局部的(包括皮膚的、經(jīng)皮的、經(jīng)黏膜的、頰部的、舌下的、與眼內(nèi)的)投藥的調(diào)配物，雖然最適合的途徑可取決于(例如)接受者的病況與失調(diào)癥。調(diào)配物可方便地以單位劑量形式呈現(xiàn)，且可藉由任何制藥學(xué)領(lǐng)域中已熟知的方法制備。所有的方法皆包括將活性成分與醫(yī)藥載劑(其組成一或多種附屬成分)結(jié)合的步驟。一般地，調(diào)配物是藉由均勻地、且詳盡地將活性成分與液體載劑或精細(xì)地分隔的固體載劑或兩者相結(jié)合、并接著(如果需要的話)將產(chǎn)物塑造成所期望的調(diào)配物而制備。適用于口部投藥的本發(fā)明的調(diào)配物可呈分離的單位，例如膠囊、藥囊(cachet)或片劑，各自含有預(yù)先決定量的活性成分；呈粉末或細(xì)粒；呈于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈球劑、舐劑或糊劑。各種各樣的醫(yī)藥上可接受的載劑與它們的調(diào)配物在標(biāo)準(zhǔn)調(diào)配論文(例如，E.W.Martin所著的Remington'sPharmaceuticalSciences)中有敘述。也請參見Wang,Y.J.與Hanson,M.A.,JournalofParenteralScienceandTechnology,TechnicalReportNo.10，Supp.42:2S，1988。片劑可藉由壓縮(compression)或模制(moulding)，其視需要地使用一或多種附屬成分而制造。經(jīng)壓縮片劑可藉由在適合的機器中壓縮呈可自由流動形式(例如粉末或細(xì)粒)的活性成分(視需要地與結(jié)合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散性劑混合)而制備。經(jīng)模制片劑可藉由在適合的機器中模制以惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化化合物的混合物而制造。片劑可視需要地經(jīng)涂層或經(jīng)劃痕(score)且可經(jīng)調(diào)配以提供其中的活性成分的緩慢或受控制釋放。本發(fā)明的化合物可(例如)以適用于立即釋放或延長釋放的形式投藥。立即釋放或延長釋放可藉由使用包括本發(fā)明的化合物的適合醫(yī)藥組成物而達(dá)成，或(特別是于延長釋放的例子中)藉由使用裝置(例如皮下植入物或滲透性泵)而達(dá)成?；衔锟山?jīng)調(diào)配，以用于口部投藥，其使用有助于治療性巨分子以及高度帶電化合物的跨越細(xì)胞膜(尤其是在小腸)的運輸?shù)倪f送劑或載劑。如此遞送劑或載劑可在通過胃腸(GI)道期間額外抑制肽的酶法降解，并且/或者調(diào)配物可包括保護(hù)免于如此降解的額外的試劑。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體投藥。用于口部投藥的例示性組成物包括懸浮液，其可含有(例如)用于賦予體積的微晶纖維素、作為懸浮性劑的褐藻酸或褐藻酸鈉、作為黏性增強劑的甲基纖維素、與甜味劑或調(diào)味性劑，例如
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中已知的那些；以及立即釋放片劑，其可含有(例如)微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其它賦形劑、結(jié)合劑、增量劑、崩解劑(disintegrant)、稀釋劑與潤滑劑，例如
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中已知的那些。本發(fā)明的化合物也可通過口腔藉由舌下的及/或頰部投藥而遞送。經(jīng)模制片劑、經(jīng)壓縮片劑或經(jīng)冷凍干燥片劑是可使用的例示性形式。例示性組成物包括用于用快速溶解性稀釋劑(例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環(huán)糊精)調(diào)配本發(fā)明的化合物的那些物質(zhì)。也包括于這些調(diào)配物中的物質(zhì)可為高分子量賦形劑，例如纖維素(晶性織維素(avicd))或聚乙二醇(PEG)。這些調(diào)配物也可包括有助于黏膜附著的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、順丁烯二酸酐共聚物(例如，Gantrez)、以及控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸性共聚物(例如Carbopol934)。潤滑劑、滑動劑(glidant)、調(diào)味料(flavor)、著色劑與穩(wěn)定劑也可為了易于制造與使用目的而加入。用于非經(jīng)腸投藥的調(diào)配物包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖溶液、抑菌劑和使調(diào)配物與所期望的接受者的血液等張的溶劑；以及水性與非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑與增稠劑。調(diào)配物可存在于單劑(unit-dose)或多劑(multi-dose)容器(例如密封的安瓿與小藥瓶)中，且可儲存于冷凍干燥的(凍乾的)條件中，其在緊接于使用前僅僅需要加入無菌液體載劑(例如食鹽水或注射用水)。即用的注射溶液與懸浮液可由先前所敘述種類的無菌粉末、細(xì)粒與片劑制備。用于非經(jīng)腸投藥的例示性組成物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有(例如)適合的非毒性、非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、與等張性氯化鈉溶液、或其它適合的分散性劑或濕潤性劑與懸浮劑，包括合成的單-或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。水性載劑可為(例如)等張性緩沖溶液，pH為自約3.0至約8.0,較佳地pH為自約3.5至約7.4，例如自3.5至6.0，例如自3.5至約5.0。有用的緩沖溶液包括檸檬酸鈉-檸檬酸與磷酸鈉-磷酸、與醋酸鈉/醋酸緩沖溶液。組成物較佳地不包括氧化性劑以及其它已知會對oxm與oxm激動劑有害的化合物?？砂ǖ馁x形劑為(例如)其它蛋白質(zhì)，例如人類血清白蛋白或血漿制備物。如果希望的話，醫(yī)藥組成物亦可含有微量的非毒性附屬物質(zhì)，例如濕潤性劑或乳化性劑、防腐劑、與pH緩沖性劑以及類似者，例如醋酸鈉或去水山梨醇單月桂酸酯。用于鼻部氣溶膠或吸入投藥的例示性組成物包括在食鹽水中的溶液，其可含有(例如)苯甲醇或其它適合防腐劑、提高生物可利用性的吸收促進(jìn)劑、及/或其它溶解化劑或分散性劑，例如該等
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中已知的那些。方便地，在用于鼻部氣溶膠或吸入投藥的組成物中，本發(fā)明的化合物是以來自加壓包或噴霧器的氣溶膠噴霧形式的形式遞送，其使用適合的推進(jìn)劑，例如，二氯二氟-甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣溶膠的實例中，劑量單位可藉由提供一閥以遞送經(jīng)定量的量而決定。用于吸氣器或吹霧器的(例如，明膠)膠囊與藥筒可經(jīng)調(diào)配以便含有化合物與適合粉末基底(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。于一個具體的、非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是作為來自定量劑量閥、通過氣溶膠轉(zhuǎn)接頭(adapter,也稱為致動器(actuator))的氣溶膠投藥。視需要地，也包括穩(wěn)定劑，及/或包括用于肺深部遞送的多孔顆粒(例如，參見美國專利No.6,447,743)。鼻內(nèi)調(diào)配物可包括用于可逆地開啟鼻部緊密接合而藉此增加藥物滲透性的遞送劑(例如，參見US專利申請第10/322,266號)。用于直腸投藥的調(diào)配物可呈使用通常載劑(例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇)的滯留性灌腸劑或栓劑。如此載劑典型地于常溫為固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。用于在口部局部投藥(例如頰部地或舌下地)的調(diào)配物包含包括在經(jīng)調(diào)味基底(例如蔗糖與阿拉伯樹膠或膠黃蓍樹膠)中的活性成分的菱形錠，以及包括在基底(例如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯樹膠)中的活性成分的含片(pastille)。用于局部投藥的例示性組成物包含局部載劑，例如Plastibase(以聚乙烯膠化的礦物質(zhì)油)。較佳的單位劑量調(diào)配物為含有有效劑量(如在上文中所敘述)或其適當(dāng)?shù)牟糠值幕钚猿煞值哪切?yīng)理解，除了以上特別提及的成分之外，本發(fā)明的調(diào)配物可包含在
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中關(guān)于所討論的調(diào)配物的種類所慣用的其它試劑，例如那些適用于口部投藥的調(diào)配物可包含調(diào)味性試劑。本發(fā)明的化合物也適當(dāng)?shù)爻食掷m(xù)釋放系統(tǒng)投藥。本發(fā)明的持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合的實例包含適合的聚合性材料，例如呈經(jīng)塑形物形式的半透性聚合物基質(zhì)，例如，薄膜，或微膠囊；適合的疏水性材料，例如呈在可接受的油中的乳液；或離子交換樹脂；以及本發(fā)明的化合物的微溶性衍生物(例如微溶性鹽)。持續(xù)釋放系統(tǒng)可口部投藥；直腸投藥；非經(jīng)腸投藥；腦池內(nèi)(intracistemally)投藥；陰道內(nèi)投藥；腹膜內(nèi)投藥；局部投藥，例如呈粉末、軟膏、凝膠、滴劑或經(jīng)皮貼布；頰部投藥；或呈口部或鼻部噴霧。用于投藥的制備物可適當(dāng)?shù)卣{(diào)配以便給予本發(fā)明的化合物控制釋放。例如，醫(yī)藥組成物可呈顆粒形式，其包括一或多種生物可降解聚合物、多糖凍膠化性聚合物及/或生物黏著性聚合物、兩親聚合物、能夠修飾本發(fā)明化合物顆粒的界面特征的試劑。這些組成物展現(xiàn)某些生物兼容性特征，其允許活性物質(zhì)的控制釋放。參見美國專利No.5,700,486。本發(fā)明的化合物可藉由泵遞送(參見Langer,Science249:1527-1533，1990;Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201,1987;Buchwald等人，Surgery88:507,1980;Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574,1989)或藉由連續(xù)皮下灌注(例如使用袖珍泵(mini-pump))71遞送。也可利用靜脈內(nèi)袋溶液。在選擇適當(dāng)劑量中的關(guān)鍵因素是所獲得的結(jié)果，其藉由對于總體重或脂肪對精瘦的比例的減低測量，或藉由其它用于測量控制或預(yù)防肥胖或預(yù)防肥胖相關(guān)性病況的標(biāo)準(zhǔn)測量，其為醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)?shù)姆绞?。其它控制釋放系統(tǒng)在Longer(如上)所著的回顧中進(jìn)行了討論。在本公開的另一方面，本發(fā)明的化合物經(jīng)由植入泵遞送，而植入泵在(例如)美國專利No.6,436,091;美國專利No.5,939,380;美國專利No.5,993,414中有敘述?？芍踩胨幬锕嘧⒀b置是用以為患者提供固定的與長期的藥物或任何其它治療性劑的劑量或灌注。基本上這樣的裝置可分類成主動式或被動式。本發(fā)明的化合物可調(diào)配成儲藏制備物(depotpreparation)。如此長期作用性儲藏調(diào)配物可藉由植入(例如皮下地或肌肉內(nèi)地)投藥；或藉由肌肉內(nèi)注射投藥。因此(例如)化合物可使用適合的聚合性或疏水性材料(例如于可接受的油中的乳液)調(diào)配；或以離子交換樹脂調(diào)配；或調(diào)配成微溶性衍生物(例如，為微溶性鹽)。本發(fā)明的化合物的治療上有效量可呈單一脈沖給藥(pulsedose)投藥、呈球劑給藥(bolusdose)投藥、或呈多個脈沖給藥隨時間投藥。因此，于脈沖給藥中，提供球劑投藥(bolusadministration)本發(fā)明的化合物，接著為其中本發(fā)明的化合物被投藥至受藥者的的時間期間，接著為第二球劑投藥。在具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物的脈沖給藥是在一天的過程期間投藥、在一周的過程期間投藥、在一個月的過程期間投藥。在一個具體實施方式中，治療上有效量的本發(fā)明的化合物是與治療上有效量的另一試劑(例如額外的食欲抑制劑、食物吸收降低劑、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、血漿葡萄糖降低劑或血漿脂肪改變劑)一起投藥。額外的食欲抑制劑的具體的非限制性實例包括安非拉酮(二乙基胺苯丙酮)、芬特明、馬吲哚與苯丙醇胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、利莫那班、與氟西汀。DPP-IV抑制劑的具體的非限制性實例包括Januvia(磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate))、與Galvus(維格列汀，vildagliptin)。本發(fā)明的化合物可同時地與額外的試劑一起投藥，或其可相繼地投藥。因此，在一個具體實施方式中，本發(fā)明的化合物是與額外的試劑調(diào)配成單一劑型并投藥。于另一個具體實施方式中，治療上有效量的本發(fā)明的化合物是結(jié)合治療上有效量的另一種試劑投藥，以便用于治療肥胖以外的疾病，例如糖尿病，其中額外治療性試劑的具體的非限制性實例是GLP-1或其類似物、艾塞納肽(exenatide)、與普蘭林肽(pramlintide)。本發(fā)明的化合物可在希望有功效(例如，食欲抑制、減低食物吸收、或減低熱量吸收)的任何時間投藥，或希望有功效的任何時間的稍微之前投藥，例如(但不限于)在希望有功效的時間之前約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約120分鐘、約4小時、約8小時、或約12小時。本發(fā)明的化合物可結(jié)合在希望有功效(例如，食欲抑制、減低食物吸收、或減低熱量吸收)的任何時間投藥，或希望有功效的任何時間的稍微之前投藥，例如(但不限于)在希望有功效的時間之前約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約120分鐘、約4小時、約8小時、或約12小時。劑量本發(fā)明的化合物的治療上有效量將取決于所利用的分子、所治療的受藥者、疾病的嚴(yán)重性與類型、以及投藥方式與途徑。例如，本發(fā)明的化合物的治療上有效量可從約0.01pg每公斤(kg)體重至約1g每kg體重變化，例如約0.1|jg至約5mg每kg體重，或約1ng至約1mg每kg體重每天。本發(fā)明的化合物可以0.5至200皮摩爾(pmol)每kg體重投藥至受藥者，或以約20pmol每kg體重投藥至受藥者。對于特別有活性的化合物或藉由特別有效的途徑投藥的化合物，于一個具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是以以下劑量投藥約lnmol或更多、2nmol或更多、5nmol或更多、或10nmol或更多，且本發(fā)明的化合物的劑量一般不超過100nmol，例如該劑量為90nmol或更少、80nmol或更少、70nmol或更少、60nmol或更少、50nmol或更少、40nmol或更少、30nmol或更少、20nmol或更少、10nmol或更少。對于活性較小的化合物或藉由較不有效的途徑投藥的化合物，于另一個具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是以以下劑量投藥約100nmol或更多、200謡ol或更多、300誦l或更多、400畫l或更多、500畫l或更多、600nmol或更多、700nmol或更多、800nmol或更多、900nmol或更多、或liJmol或更多，且本發(fā)明的化合物的劑量一般不超過lOpmol，例如該劑量為9[Jmol或更少、8[Jmol或更少、7pmol或更少、6nmol或更少、5ymol或更少、4pmol或更少、3iJmol或更少、2iJmol或更少、1pmol或更少。例如，劑量范圍可包括任何具體指定的劑量下限與任何具體指定的劑量上限的任何組合。因此，本發(fā)明的化合物的非限制性劑量范圍的實例在從1nmol至1nmol、從1至900nmol、或從1至800nmol的范圍內(nèi)。對于特別有活性的化合物或藉由特別有效的途徑投藥的化合物，劑量可為從1nmol至100nmol、從2至80nmol、或從5至60nmol。對于活性較小的化合物或藉由較不有效的途徑投藥的化合物，劑量可為從100nmol至10|Jmol、從200nmol至5|Jmol、或從500nmol至2|Jmol。在一個具體的非限制性實例中，投藥從約0.5至約50nmol的本發(fā)明的化合物，例如約1至約20nmol，例如約2nmol以皮下注射投藥。確切的劑量可由熟悉該項
技術(shù)領(lǐng)域：
者基于所利用的特定化合物的潛力、受藥者的年齡、重量、性別與生理學(xué)病況而輕易地決定。于另一個具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是以每劑約1至約2mg的劑量投藥至受藥者，每天約一次、約兩次、約三次、或約四次。本發(fā)明的化合物的治療上有效量可從約O.Olpg每公斤(kg)體重至約1g每kg體重而變化，例如約O.l[Jg至約5mg每kg體重，或約5至約1mg每kg體重每天。考慮到典型的本發(fā)明的泌酸調(diào)節(jié)肽類似物具有大約4500的分子量，本發(fā)明的化合物可以以2.25至900ng每kg體重投藥至受藥者，或以約90ng每kg體重投藥至受藥者。對于特別有活性的化合物或藉由特別有效的途徑投藥的化合物，在一個具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是以以下劑量投藥約4.5Mg或更多、9pg或更多、22.5pg或更多、或45(Jg或更多，且本發(fā)明的化合物的劑量一般不會超過450pg，例如該劑量是405pg或更少、360pg或更少、315|Jg或更少、270|Jg或更少、225iJg或更少、180iJg或更少、1351Jg或更少、90iJg或更少、或45(Jg或更少。對于活性較小的化合物或藉由較不有效的途徑投藥的化合物，于另一個具體的非限制性實例中，本發(fā)明的化合物是以以下劑量投藥約450pg或更多、900ng或更多、1350yg或更多、1800iJg或更多、2250iJg或更多、2700iJg或更多、3150ng或更多、3600Hg或更多、4050Mg或更多、或4500|Jg或更多，且本發(fā)明的化合物的劑量一般不會超過45000yg，例如該劑量為40500pg或更少、36000pg或更少、31500pg或更少、27000pg或更少、22500iJg或更少、18000lJg或更少、13500yg或更少、9000iJg或更少、45000[Jg或更少。例如，劑量范圍可包括任何具體指定的劑量下限與任何具體指定的劑量上限的任何組合。因此，本發(fā)明的化合物的非限制性劑量范圍的實例在從4.5pg至4500pg、從4.5至4050[Jg、或從4.5至3600pg的范圍內(nèi)。對于特別有活性的化合物或藉由特別有效的途徑投藥的化合物，劑量可為從4.5[Jg至450[Jg、從9至360Mg、或從22.5至270|Jg。對于活性較小的化合物或藉由較不有效的途徑投藥的化合物，劑量可為從450pg至45000pg、從900Mg至22500[Jg、或從2250至9000|Jg。本發(fā)明的化合物的適合的劑量還包括那些造成熱量吸收、食物吸收、或食欲的降低、或能量消耗的增加(它們同于在熱量吸收、食物吸收、或食欲的降低，或等同于能量消耗的增加)的劑量，其由已在人類中觀察到的oxm水平引起。劑量的實例包括(但不限于)當(dāng)oxm的血清水平是從約800pM至約1300pM、或從約900pM至約1000pM、或約950pM時產(chǎn)生所顯示功效的劑量。本發(fā)明的化合物的適合的劑量還包括相等于在患有與食欲降低相關(guān)的病況(例如空腸回腸分流術(shù)(jejunoilealbypass))的受藥者中所見到的oxm水平的那些劑量(Sarson等人,IntJObes,1981,5:471-480;Hoist等人，ScandJGastroenterol,1979,14:205—207)。在一個泌酸調(diào)節(jié)肽在人類身上對食欲抑制與食物吸收降低的效果的研究中(Cohen等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2003,88(10)，4696-4701)，發(fā)現(xiàn)以3.0pmol/kg.min灌注泌酸調(diào)節(jié)肽至人類志愿者共90分鐘會導(dǎo)致可隨意取用的能量吸收明顯地降低(19.3+/-5.6%;PO.Ol)。所灌注的總泌酸調(diào)節(jié)肽為270pmol/kg體重。所觀察到的在受藥者的血液中的類泌酸調(diào)節(jié)肽免疫反應(yīng)性在灌注期間提高至大約800pmol/L。在一個于人類身上泌酸調(diào)節(jié)肽對重量減低的效果的研究中(Wynne等人，Diabetes.,2005,54(Aug),2390-2395)，發(fā)現(xiàn)皮下注射泌酸調(diào)節(jié)肽至人類志愿者會導(dǎo)致體重明顯降低。在整個28天的研究期間，相較于在對照組中體重降低了0.5±0.5kg，在處理組中處理組的體重降低了2.3±0.4kg(P=0.0106)。1.8mg(大約400nmo1)的泌酸調(diào)節(jié)肽每天在餐前30分鐘投藥共三次。在平均上，處理組每周有額外的0.45kg重量減低。被處理組吸收的能量在28天研究期間內(nèi)在最初的研究膳食中明顯地降低了170±37kcal(25±5%)(P=0.0007)，并且在28天研究期間內(nèi)在最終研究膳食中降低了250±63kcal(35±9%)(P=0.0023)，而主觀食物美味性并未改變。泌酸調(diào)節(jié)肽治療導(dǎo)致重量減低以及脂肪激素水平的改變，其與脂肪組織的減低一致。食物抑制功效維持超過4周期間。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物用于迄今的人類研究中相比天然的泌酸調(diào)節(jié)肽活性更強及/或持續(xù)更長(Cohen等人(2003)andWynne等人(2005)Diabetes54(Aug)，2390-2395)。本發(fā)明的化合物所需的劑量可比天然泌酸調(diào)節(jié)肽所需劑量稍低。對在人類身上觀察到本發(fā)明肽的功效所需的劑量預(yù)期會更低，例如比天然泌酸調(diào)節(jié)肽的劑量低2.5倍、200倍、400倍、以及l(fā)-4000倍。本發(fā)明的肽相比天然泌酸調(diào)節(jié)肽的潛力大小也可允許本發(fā)明的化合物的投藥頻率低于天然泌酸調(diào)節(jié)肽所需頻率。本發(fā)明公開藉由以下非限制性實例進(jìn)行說明。實施例材料與方法動物:所有的動物方法皆由BritishHomeOfficeAnimals(ScientificProcedures)Act1986批準(zhǔn)(計劃許可編號70/5516)。雄性C57BL/6小鼠與雄性韋斯大鼠(Wistarrat)被維持在個別的籠子中，處于受控制溫度(21-23°C)，有可隨意取用的標(biāo)準(zhǔn)食物(RMl飲食，SDSLtd,W他am,Essex,UK)與水。光周期為12小時光與12小時暗，而"黎明"為07:00，光于07:30全亮，"黃昏"為19:OO而光于19:30全暗。這些時間在動物設(shè)施中被固定。所有的動物在第一次研究之前皆幾乎每日處理，平均九天。在適應(yīng)期間期間，小鼠接受兩次食鹽水注射，至少間隔兩天，以進(jìn)一步適應(yīng)研究日的過程。發(fā)現(xiàn)到最小化注射數(shù)目的大鼠提供最理想的反應(yīng)，且因此不使用適應(yīng)注射。腹膜內(nèi)(IP)注射:IP注射是藉由具有29-標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格針頭的0.5ml注射器(最大注射體積0.1ml)給予小鼠。IP投藥最大體積是O.lml。皮下(SC)注射:SC注射是藉由具有29-標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格針頭的0.5ml注射器(最大注射體積0.2ml)給予至大鼠，如果投藥至薄皮膚，則以0.1ml的體積；或如果投藥至頸背，則以0.2ml的體積。研究方法:C57BL/6小鼠(20-35g)在20小時禁食后，以所研究的肽注射。韋斯大鼠在24小時禁食后注射。典型地，每個實驗組使用6至10只嚙齒動物。注射典型地在9:OO進(jìn)行。在注射后立即提供預(yù)先秤重量的食物。剩下的食物在規(guī)則的時間間隔測量(例如注射后l、2、3、4、6、8、24、32與48小時)，并計算食物吸收。肽合成肽的合成藉由固相逐步合成(solidphasestep-wisesynthesis,SPSS)儀、使用FmocN-端保護(hù)策略而制造肽。鏈組裝在AppliedBiosystems431,433或Pioneer自動合成器上進(jìn)行。固相樹脂與適合的工廠預(yù)先裝載的C端氨基酸或酰胺連接子一起使用。使用以下側(cè)鏈保護(hù)基Asn(Trt)、Gin(Trt)、Cys(Trt)、His(Trt)、Asp(tBu)、Glu(tBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、Tyr(tBu)、Arg(Pbf)、Lys(Boc)、Tip(Boc)。在一些實例中，在預(yù)76期到合成困難性的情況下，使用預(yù)先形成的唑啶二肽取代各自的單體。所有的化學(xué)品(來自各個供貨商，包括AppliedBiosystems、MerckBiosciences與AGCT)皆為合成等級。在所有的儀器上利用用以最佳化合成的反饋監(jiān)視。肽的回收于合成后，將肽自固相樹脂載體上裂解下來并徹底去保護(hù)側(cè)鏈。其藉由用含有4%水以及2.5%三-異丙基硅烷的三氟醋酸(TFA)處理2個小時以清除側(cè)鏈保護(hù)基而達(dá)成。將肽-TFA溶液自樹脂濾出，并將肽用甲基叔丁基醚(MTBE)沉淀。將肽藉由離心進(jìn)行分離。以MTBE清洗，并在真空下干燥。肽分析與純化將肽溶解于去離子水，在需要的情形下加入醋酸。將肽溶液在分析與純化前藉由離心或過濾(WhatmanGD/X注射器過濾器)進(jìn)行澄清化。將所有的肽產(chǎn)物藉由反向HPLC在AppliedBiosystemsBioCad儀器上使用分析性BrownleeAquaporeRP300C8或PhenomenexSynergiHydroCI8管柱進(jìn)行分析。純化藉由反向HPLC使用以上類型的制備性管柱進(jìn)行。使用乙腈-水梯度(具有TFA作為相對離子)以溶析產(chǎn)物。使用HewlettPackard3DCE儀器對粗制的與純化的肽進(jìn)行毛細(xì)管區(qū)帶電泳(CapillaryZoneElectrophoresis,CZE)。分子量測定在MicromassMALDI—R質(zhì)譜儀上進(jìn)行。經(jīng)純化的肽被冷凍干燥于藥用級玻璃小藥瓶(Addphi小藥瓶)中，并在真空下密封。經(jīng)衍生化的側(cè)鏈?zhǔn)褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備具有以?；蜊鶊F衍生化的側(cè)鏈的肽。經(jīng)衍生化的肽的溶解度經(jīng)衍生化的多肽在投藥前應(yīng)完全溶解。為了實現(xiàn)溶解，可能必須將多肽溶解于少量的稀釋的堿金屬(例如，50pl0.01NaOH)中，接著將經(jīng)溶解的肽在食鹽水中稀釋。食物吸收抑制的實驗實施例l(對照例)天然泌酸調(diào)節(jié)肽的進(jìn)食功效(人類)是藉由腹膜內(nèi)注射1400納摩爾/kg至數(shù)群經(jīng)禁食的小鼠而研究。另一組小鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖2。由于天然泌酸調(diào)節(jié)肽的相對低活性，給予高劑量。使用較低的劑量觀察到較不明顯的結(jié)果。實施例2(對照例)天然泌酸調(diào)節(jié)肽的進(jìn)食功效(人類)藉由皮下注射1400納摩爾/kg至數(shù)群經(jīng)禁食的大鼠而研究。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)6小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖3?？煽吹郊词乖?400nmol/kg的高劑量下，天然泌酸調(diào)節(jié)肽在這種情況下在經(jīng)禁食的大鼠中無法降低食物吸收。在較低的劑量下，觀察到相同的缺乏功效。實施例3研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:178[SEQ.IDNO:178];PEPTIDENO:82[SEQIDNO:82];PEPTIDENO:58[SEQIDNO:58〗；與PEPTIDENO:52[SEQIDNO:52]。將類似物以10(PEPTIDENO:178[SEQIDNO:178])與10(PEPTIDENO:82[SEQIDNO:82];PEPTIDENO:58[SEQIDNO:58];與PEPTIDENO:52[SEQIDNO:52])納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖4到7。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例4研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:164[SEQIDNO:164];與PEPTIDENO:167[SEQIDNO:167]。將類似物分別地以4與5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)48小時期間(PEPTIDENO:164[SEQIDNO:164])與32小時期間(PEPTIDENO:167[SEQIDNO:167])的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖8與9。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個48(PEPTIDENO:164[SEQIDNO:164])與32(PEPTIDENO:167[SEQIDNO:167])小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的24小時(PEPTIDENO:164[SEQIDNO:164])或8小時(PEPTIDENO:167[SEQIDNO:167])內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例5研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:100[SEQIDNO:100];與PEPTIDENO:148[SEQIDNO:148]。將類似物分別地以20與10納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖10與11。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例6研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:60[SEQIDNO:60];與PEPTIDENO:94[SEQIDNO:94]。將類似物分別地以100與5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖12與13。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例7研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:155[SEQIDNO:155]。將類似物以4納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)32小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖14。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個32小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的8小時內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例8研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:142[SEQIDNO:142];PEPTIDENO:184[SEQIDNO:184];與PEPTIDENO:172[SEQIDNO:172]。將類似物以3納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖15至17。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例9研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:4[SEQIDNO:4];PEPTIDENO:195[SEQIDNO:195];PEPTIDENO:136[SEQIDNO:136];與PEPTIDENO:108[SEQIDNO:108]。將類似物分別地以5、800、5與100納摩爾/kg的劑量藉由腹膜內(nèi)注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的小鼠。另一組小鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖18至21。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例10研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:142[SEQIDNO:142];PEPTIDENO:22[SEQIDNO:22];PEPTIDENO:153[SEQIDNO:153];與PEPTIDENO:199[SEQIDNO:199]。將類似物以3納摩爾/kg、200納摩爾/kg(PEPTIDENO:153[SEQIDNO:153])、與500納摩爾/kg(PEPTIDENO:199[SEQIDNO:199])的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖22至25。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例11研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:210[SEQIDNO:210];PEPTIDENO:211[SEQIDNO:211];PEPTIDENO:213[SEQIDNO:213];與PEPTIDENO:214[SEQIDNO:214]。將類似物分別地以20、200、400與400納摩爾/kg的劑量藉由腹膜內(nèi)注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的小鼠。另一組小鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)48小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖26至29。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個48小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的24小時內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例12研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:201[SEQIDNO:201];與PEPTIDENO:202[SEQIDNO:202]。將類似物以5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)48小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖30與31。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的80且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個48小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的24小時內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例13研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:203[SEQIDNO:203]。將類似物以100納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖32。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例14研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:204[SEQIDNO:204];與PEPTIDENO:205[SEQIDNO:205]。將類似物以5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)32小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖33與34。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收的抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個32小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的8小時內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例15研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:206[SEQIDNO:206];PEPTIDENO:207[SEQIDNO:207]與PEPTIDENO:209[SEQIDNO:209]。將類似物以80納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至數(shù)群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)48小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖35至37。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個48小時期間；換言之，整個前24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組，且在以下的24小時內(nèi)持續(xù)保持較低。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例16研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:215[SEQIDNO:215]。將類似物以5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖38。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例17研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:216[SEQIDNO:216]。將類似物以10納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的大鼠。另一組大鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖39。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例18研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:355[SEQIDNO:355]。將類似物以5納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的小鼠。另一組小鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)4小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖40。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個4小時的期間；換言之，整個4小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。實施例19研究泌酸調(diào)節(jié)肽的以下類似物的進(jìn)食功效PEPTIDENO:130[SEQIDNO:130]。將類似物以20納摩爾/kg的劑量藉由皮下注射投藥至一群經(jīng)過禁食的小鼠。另一組小鼠被投藥食鹽水(對照組)。連續(xù)24小時期間的平均累積食物吸收與食鹽水相比顯示于圖41。相較于食鹽水對照組，類似物顯示有效的且長時間作用的食物吸收抑制。食物吸收抑制持續(xù)整個24小時的期間；換言之，整個24小時期間的食物吸收低于食鹽水對照組。其也低于用天然泌酸調(diào)節(jié)肽處理的對照組。應(yīng)察知到，在以上實施例通篇中，本發(fā)明的化合物能夠以與用于比較實驗中的天然肽的劑量相比顯著較低的劑量來抑制食物吸收。權(quán)利要求1.一種肽，其包括以下氨基酸序列Xaa1Xaa2Xaa3Gly4Thr5Phe6Thr7Ser8Asp9Tyr10Ser11Lys12Tyr13Leu14Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Trp25Leu26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32Lys33Asn34Asn35Ile36Ala37；其中Xaa1是His1或D-His1，Xaa2是Ser2或Ala2，Xaa3是Gln3或Asp3；Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、或Asp15Ser16Arg17Arg18Ala19Gln20Asp21Phe22Val23Gln24；Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32、Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32或一種其中殘基Asn34被Asp34取代的如上所示肽；或一種其中Xaa3是Glu3的如上所示肽；其條件為如果Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Asp15Ser16Arg17Arg18Ala19Gln20Asp21Phe22Val23Gln24，則Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32不是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32(SEQIDNO356)。2.根據(jù)權(quán)利要求第1項所述的肽，其特征在于Xaal5Xaal6Xaal7Xaal8Xaa9Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glul6Glul7lie18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glul6Glul7Hel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glul6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Leul8Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glul5Glnl6Glul7Ilel8Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Glu24、或Glul5Glnl6Glul7Uel8Val19Lys20Tyr21Phe22Ue23Gln24(SEQIDNO:359)。3.根據(jù)權(quán)利要求第1至2項中任一項所述的肽，其特征在于XaalXaa2Xaa3是HislSer2Gln3、或D-HislSer2Gln3、或D誦HislAla2Gln3、或D-HislAla2Asp3(SEQIDNO:360)。4.根據(jù)權(quán)利要求第1至3項中任一項所述的肽，其特征在于Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32(SEQIDNO:361)。5.根據(jù)權(quán)利要求第1項所述的肽，其特征在于具有選自下組的氨基酸序列HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:1)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:2)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:3)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:4)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuVaLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:5)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:6)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:7)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:8)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:9HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:10)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:11)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrP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AlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:174)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:175)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:176)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:177)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:178)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:179)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGiuGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:180)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:181)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:182)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:183)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:184)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:185)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:186)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:187)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:188)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:189)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:190)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:191)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:192)。6.根據(jù)權(quán)利要求第1至5項中任一項所述的肽，其特征在于，所述肽具有額外的序列-A-B-C的延伸部分，其中A是缺失或l、2、3或4個Ala殘基或l、2、3或4個Glu殘基B是缺失或l、2、3或4個Ala殘基或l、2、3或4個Glu殘基其條件為A與B不同時包括Ala殘基，且A與B不同時包括Glu殘基；以及C是Lys、或具有選自由癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸與花生酸的酸的Lys，所述酸以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基。7.根據(jù)權(quán)利要求第6項所述的肽，其特征在于A或B、或A與B兩者同時缺失。8.根據(jù)權(quán)利要求第6項所述的肽，其特征在于A是一個Glu殘基，且B是一個Ala殘基。9.根據(jù)權(quán)利要求第6至8項中任一項所述的肽，其特征在于C是Lys殘基。10.根據(jù)權(quán)利要求第6至8項中任一項所述的肽，其特征在于-C是具有以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的月桂酸的Lys殘基-C是具有以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的肉豆蔻酸的Lys殘基-C是具有以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的棕櫚酸的Lys殘基-C是具有以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的硬脂酸的Lys殘基-C是具有以肽鍵的方式通過其-COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的花生酸的Lys殘基-C是具有以肽鍵的方式通過其"COOH基接附至Lys側(cè)鏈的-NH2基的癸酸的Lys殘基。11.根據(jù)權(quán)利要求第6項所述的肽，其特征在于具有選自下組的結(jié)構(gòu)序列D麗HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:201)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:202)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:203)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:204)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:205)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-肉豆蔻酰基(SEQIDNO:206)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys陽棕櫚?；?SEQIDNO:207)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAaAlaLys-硬脂?；?SEQIDNO:208)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys陽花生?；?SEQIDNO:209)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys(SEQIDNO:210)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys-肉豆蔻酰基(SEQIDNO:211)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:212)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-棕櫚酰基(SEQIDNO:213)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-花生?；?SEQIDNO:214)。12.根據(jù)權(quán)利要求第1項所述的肽，其特征在于具有選自下組的結(jié)構(gòu)序列D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:215)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:216)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:217)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:218)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAla(SEQIDNO:219)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAla(SEQIDNO:220)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:221)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:237)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:238)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:239)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:240)D隱HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaLys(SEQIDNO:241)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:242)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:243)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaLys(SEQIDNO:244)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:245)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaAlaAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:246)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-棕櫚酰基(SEQIDNO:247)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-硬脂?；?SEQIDNO:248)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-花生?；?SEQIDNO:249)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAlaGluAlaLys(SEQIDNO:250)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:251)D誦HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAlaGluAlaLys-棕櫚?；?SEQIDNO:252)D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAlaGluAlaLys-花生?；?SEQIDNO:253)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:254)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:255)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:256)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:257)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:258)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:259)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAla(SEQIDNO:260)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:261)L誦HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAla(SEQIDNO:262)(Z2乙ONai63S)可v叩usvdsvcxyusvs《ida丄叫d"1s人iiB八叩nionionsi"丄s人i"丄dsyJ3SJq丄叫djq丄dsy可vs!h-I(9":ONaib3S)biv叩usvdsvs入lojj可vusvs人lnsidi丄叩叫j"丄ib八t\3ini￡>uioni€)n31"丄"1W丄dsvJq丄sqdJq丄々0dsv它ivs!H一l(szz:on(3163S)可v叩usvdsvsXqwsojj々qusvs《it^idi丄uiqt^i叫jw丄sXqibansin￡)u[on9"丄sXi"丄dsy叫丄3qdiq丄々odsv它ivs!h一l(K乙ONai63S)"V叩usvdsys人iojj々o々ousvda丄uio叩叫d"丄s人iiban{)nion!o"丄sX]J3S"丄dsvjq丄3tyjq丄dsvs!h'l(￡ZZ:OMaiD3S)BIV叩usvdsvs入iJ3S々o々{)usvs人lnsida丄nio叫j"丄sXi卩八叩nio"丄s人i"丄dsvJq丄叫dW丄AOdsV可Vs!H一l(乙"ONai)eiv叩usvdsvs人lJ3Sojj々o々￡>usys人insidj丄wo叩叫d"丄s/Ciib八minlOWO"丄s/Ci"丄dsvJM丄3iyjq丄dsVBIVs〖H一1(i:ONai。3S)biv叩usvdsvs人lusys乂ijq丄usvp何nsidj丄叩3iyj/c丄sXiib八nsiniowons^"丄s乂ijss"丄dsvJq丄叫d叫丄dsvbivs!h一l(0":OMai。3S)BIVusvdsvojj々obivusvs乂idi丄ns^sqj"丄sX]pansinionio"丄s人iJ3S"丄dsyj^丄叫dw丄dsybvs!h一l(69乙ON<3I03S)biv叩usvdsvs乂icaj々￡>b!vusvs乂insqdi丄uiq叩sty"丄s/Ciib八qini￡>uioni￡>"丄s人ijssW丄dsyjssJH丄叫djq丄々oWOBIVs!H一l(89Z:ONaib3S)biv叩usvdsvs/CqJ3Sojj々q々ousysXinsidi丄iqonsqsiy"丄sXiiba叩niouidn!onsi"丄sXq"丄dsyJ3S叫dw丄々€)wobivs!h誦I"9乙ONai。3S)可V叩usvdsvs乂ijssojj々db!vusvs乂lnsida丄uid叫d"丄s人iib八叩nioWOnioW丄s/Cij3s"丄dsyJq丄叫d叫丄々oiqos!H-T[(99Z:ONai03S)B1Vqiusvdsvs^Icuj々￡>可vusvs人insqdi丄叩sqd"1sX]ib八nsiniouionionsq"丄sXiw丄dsyjq丄3qjjq丄X!oiqobivs!h-l(S9乙ONai。3S)BIVanusvdsys乂iusy§JVs乂ijq丄usvdi丄u!{)叩叫d"丄s人iibansin!oni￡>t^onsi"丄s人]jssw丄dsyj^sJia叫j叫丄u!objvs!h_1(W乙ONai)BIV叩usvdsvs人iwso:y々o可vusvs乂idj丄sijdJ/C丄s人iib八nsinion!{)ni￡>nsi"丄s/CqW丄dsvq丄叫djq丄々oiqobivs!HI(￡9乙on[(31)可vmiusvdsysXijsscxyusvs入idi丄iqo叩siy"丄s人iib八qinion！0nsi"丄s人i"丄dsv^丄叫dW丄々€)WOs!h'1雖oe/ss憲法承逢r法^'0S8W008A00SL-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:278)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAla(SEQIDNO:279)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:280)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:281)L隱HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:282)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:283)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaLys(SEQIDNO:284)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:285)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-棕櫚?；?SEQIDNO:286)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnlieAlaAlaAlaLys-硬脂酰基(SEQIDNO:287)L-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAspAsnHeAlaAlaAlaLys-花生?；?SEQIDNO:288)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnHeAlaGluAlaLys(SEQIDNO:289)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:2卯)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAlaGluAlaLys-棕櫚酰基(SEQIDNO:291)L-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAspAsnlieAlaGluAlaLys-花生?；?SEQIDNO:292)。13.根據(jù)權(quán)利要求第1項所述的肽，其特征在于具有選自下組的結(jié)構(gòu)序列D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:293)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:294)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:295)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:2%)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:297)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:298)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:299)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:300)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:301)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:302)D陽HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:303)D曙HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:304)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:305)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:306)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:307)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:308)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:309)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:310)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:311)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:312)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheHeGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAlaLys(SEQIDNO:313)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:314)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:315)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-肉豆蔻酰基(SEQIDNO:316)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGluGluLeuVaLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys陽棕櫚?；?SEQIDNO:317)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-硬脂?；?SEQIDNO:318)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-花生?；?SEQIDNO:319)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys(SEQIDNO:320)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:321)D陽HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTipLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-棕櫚?；?SEQIDNO:322)D-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-花生?；?SEQIDNO:323)L隱HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPheHeGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:324)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnHeAla(SEQIDNO:325)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:326)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAla(SEQIDNO:327)27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGlulieValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:343)L陽HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluHeValLysTyrPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:344)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:345)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys(SEQIDNO:346)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys陽肉豆蔻?；?SEQIDNO:347)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-棕櫚?；?SEQIDNO:348)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-硬脂酰基(SEQIDNO:349)L-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheIeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-花生?；?SEQIDNO:350)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys(SEQIDNO:351)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-肉豆蔻?；?SEQIDNO:352)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-棕櫚酰基(SEQIDNO:353)L-HisSerGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysTyrPheLeuGinTrpLeuLysAsnAlaGlyProSerLysAsnAsnlieAlaGluAlaLys-花生酷基(SEQIDNO:354)。14.一種藥物組成物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽、以及一種以上藥學(xué)上可接受的載體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組成物，其特征在于用于周圍投藥。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物組成物，其特征在于用于以皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、口服、頰部、舌下或通過肺臟投藥。17.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽的用途，其用于制造用于預(yù)防或治療肥胖的藥品。18.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽的用途，其用于制造用于預(yù)防或治療糖尿病或肥胖并發(fā)癥的藥品。19.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽的用途，其用于制造用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物攝取或在受藥者中降低熱量攝取、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗的藥品。20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中任一項所述的用途，其特征在于所述肽被周圍投藥。21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一項所述的用途，其特征在于所述肽以皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、口服、頰部、舌下或通過肺臟投藥。22.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽用作藥物的用途。23.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽用作藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療肥胖。24.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽用作藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療糖尿病或肥胖并發(fā)癥。25.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽用作藥物的用途，該藥物用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物攝取或在受藥者中降低熱量攝取、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗。26.根據(jù)權(quán)利要求22至25中任一項所述的用途，其特征在于，所述肽被周圍投藥。27.根據(jù)權(quán)利要求22至26中任一項所述的用途，其特征在于，所述肽以皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、口服、頰部、舌下或通過肺臟投藥。28.—種用于在需要治療或預(yù)防肥胖的受藥者身上治療或預(yù)防肥胖的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽、或根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的藥物組成物投藥給所述受藥者。29.—種用于在需要治療或預(yù)防糖尿病或肥胖并發(fā)癥的受藥者身上治療或預(yù)防肥胖的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽、或根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的藥物組成物投藥給所述受藥者。30.—種用于在受藥者中降低食欲、在受藥者中降低食物攝取或在受藥者中降低熱量攝取、在受藥者中降低體重、在受藥者中降低身體獲重或在受藥者中增加能量消耗的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽、或根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的藥物組成物投藥給所述受藥者。31.—種用于美容目的造成重量減低或防止增重的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的肽、或根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的藥物組成物投藥給受藥者。32.根據(jù)權(quán)利要求28至31中任一項所述的方法，其特征在于所述受藥者體重過重。33.根據(jù)權(quán)利要求28至32中任一項所述的方法，其特征在于所述受藥者是肥胖的。34.根據(jù)權(quán)利要求28至33中任一項所述的方法，其特征在于所述受藥者患有糖尿病。35.根據(jù)權(quán)利要求28至34中任一項所述的方法，其特征在于，所述肽或藥物組成物被周圍投藥。36.根據(jù)權(quán)利要求28至35中任一項所述的方法，其特征在于，所述肽或藥物組成物以皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、口服、頰部、舌下或通過肺臟投藥。全文摘要本發(fā)明提供包括以下所給的氨基酸序列的肽，以及該肽的用途與相關(guān)的方法。研究發(fā)現(xiàn)該肽特別有用于作為食欲抑制劑以及治療肥胖。Xaa1Xaa2Xaa3Gly4Thr5Phe6Thr7Ser8Asp9Tyr10Ser11Lys12Tyr13Leu14Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Trp25Leu26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32Lys33Asn34Asn35Ile36Ala37；其中Xaa1是His1或D-His1，Xaa2是Ser2或Ala2，Xaa3是Gln3或Asp3；Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Glu16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Glu16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Gln16Glu17Leu18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Glu24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Leu23Gln24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Glu24、Glu15Gln16Glu17Ile18Val19Lys20Tyr21Phe22Ile23Gln24、或Asp15Ser16Arg17Arg18Ala19Gln20Asp21Phe22Val23Gln24；Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32、Lys27Asn28Ala29Gly30Pro31Ser32、或Lys27Asn28Gly29Gly30Pro31Ser32或其中殘基Asn34被Asp34取代的如上所示肽；或其中Xaa3是Glu3的如上所示肽；其條件為如果Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24是Asp15Ser16Arg17Arg18Ala19Gln20Asp21Phe22Val23Gln24，則Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31Xaa32不是Met27Asn28Thr29Lys30Arg31Asn32。文檔編號A61K38/26GK101578107SQ200780044820公開日2009年11月11日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者史第芬·羅伯特·布羅姆申請人:皇家創(chuàng)新有限公司