專利名稱：用作孕酮受體調(diào)節(jié)劑的吲哚衍生物的制作方法
專利說明用作孕酮受體調(diào)節(jié)劑的吲哚衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及吲哚衍生物、包含它們的藥用組合物及其在治療和預(yù)防由孕酮受體激動(dòng)劑和拮抗劑介導(dǎo)的疾病和病癥方面的用途。這些化合物的臨床用途涉及避孕，治療和預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征以及子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明另外的用途包括刺激攝食。

背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體為涉及基因調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)相關(guān)性蛋白。甾體激素受體為這些受體的亞型，包括孕酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。這些因子的基因調(diào)節(jié)需要細(xì)胞內(nèi)受體和能相應(yīng)的以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式與受體選擇性結(jié)合的配體。
已知孕酮受體調(diào)節(jié)劑(孕激素(progestagens))在哺乳動(dòng)物發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要的作用。已知孕酮為乳腺發(fā)育、排卵和保持懷孕的過程中必需的。最近，載體孕酮激動(dòng)劑和拮抗劑在臨床上被批準(zhǔn)用于避孕、激素替代療法(HRT)和治療性流產(chǎn)。此外，有良好的臨床前和臨床證據(jù)表明孕酮拮抗劑在治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、功能障礙性子宮出血和乳腺癌中的價(jià)值。
目前，甾體孕激素已被證明為安全的并具有良好的耐受性。但是，據(jù)報(bào)道有時(shí)這些甾體孕激素單獨(dú)使用或與雌激素化合物合用時(shí)也會(huì)引起副作用(如乳房觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)。
一個(gè)受體的甾體配體通常顯示出與其它甾體受體的交叉反應(yīng)性。例如，許多孕激素也與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。非甾體孕激素與甾體沒有分子相似性，因此可預(yù)期其具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)、組織分布(如CNS與外周神經(jīng)系統(tǒng))，更重要的是非甾體孕激素對(duì)其它甾體受體沒有/較小的交叉反應(yīng)性。因此，在不久的將來，非甾體孕激素在生殖藥理學(xué)方面將會(huì)發(fā)揮重要作用。
已知孕酮受體以兩種亞型(isoforms)存在，全長(zhǎng)孕酮受體亞型(PR-B)和其較短相應(yīng)物(PR-A)。最近，對(duì)孕酮受體敲除小鼠(PRKO，無A-和B-型受體)、特別敲除了PR-A亞型(PRAKO)和PR-B亞型(PRBKO)的小鼠進(jìn)行了廣泛的研究。對(duì)生育力、排卵子宮接受性(ovulation uterine receptivity)、子宮增殖、乳腺增殖、雌性小鼠的性接受性、雄性小鼠的性活動(dòng)和雄性小鼠的殺嬰傾向的生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了PRKO、PRAKO和PRBKO的不同表現(xiàn)型。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)合成化學(xué)家提出了巨大的挑戰(zhàn)，不僅要構(gòu)建選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，還要構(gòu)建PR-A或PR-B選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明提供了式(I)的新型三取代苯硫基化合物(thiophenes)
式(I) 其中 X＝S、S(O)或SO2； R1選自氫、C1-8烷基、環(huán)烷基、芳烷基和雜芳基-烷基，其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CN和CO2H； R2為任選被一個(gè)或多個(gè)甲基、羥基或CH2OH取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或R2為任選被CF3、CN、NO2、C1-8烷基或OC1-8烷基取代的芳基，條件是當(dāng)R2為任選取代的C1-8烷基或C2-8烯基時(shí)，R4和R5不為鹵素； R3為氫、NO2、鹵素、C1-8烷基、CN或CF3； R4為鹵素、NO2或CN； R5為鹵素或CF3； 條件是當(dāng)R5為CF3時(shí)，R4為NO2或CN，當(dāng)R5為鹵素時(shí)，R4為鹵素；和 其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的示例為包含藥學(xué)可接受載體和任何上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例為由混合任何上述化合物和藥學(xué)可接受載體而制備的藥用組合物。本發(fā)明示例了制備所述藥用組合物的方法，所述方法包括混合任何上述化合物和藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明舉例說明了治療需要其的患者的由一種或多種孕酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法為給予該患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明示例了避孕方法，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的式(I)化合物與雌激素或雌激素拮抗劑進(jìn)行聯(lián)合治療。
本發(fā)明的另一實(shí)例為任何上述化合物在制備用于治療下述病癥的藥物中的用途(a)功能異常性出血，(b)子宮內(nèi)膜異位，(c)子宮平滑肌瘤，(d)繼發(fā)性閉經(jīng)，(e)多囊性卵巢綜合征，(f)子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，(g)最大限度降低周期性月經(jīng)出血(minication cyclid menstrual bleeding)的副作用以及用于(h)避孕和(i)刺激需要其的患者的攝食。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式(I)化合物
式(I) 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，可用于治療由孕酮受體介導(dǎo)的病癥。更特別地，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防由孕酮-A和孕酮-B受體介導(dǎo)的病癥。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物為組織選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明化合物可用于治療與孕酮缺乏相關(guān)的病癥、激素敏感性癌癥(hormone sensitive cancers)和超常增生、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、骨關(guān)節(jié)炎，并可單獨(dú)或與雌激素或雌激素激動(dòng)劑聯(lián)合用作避孕藥。
本發(fā)明化合物可用于治療與孕酮缺乏相關(guān)的病癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征以及子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺癌和腺癌，并可單獨(dú)或與雌激素或雌激素拮抗劑聯(lián)合用作避孕藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，為其中X為S的式(I)化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，為其中X為SO2的式(I)化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1選自氫、低級(jí)烷基和芳烷基。更優(yōu)選地，R1選自氫和低級(jí)烷基。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R3選自氫和NO2。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R4選自鹵素、CN或硝基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5選自CF3或鹵素。
為了用作藥物，本發(fā)明的鹽是指無毒“藥學(xué)可接受鹽”。但是，其它鹽可用于本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽的制備。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受鹽包括酸加成鹽，其通過將化合物的溶液與藥學(xué)可接受酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸和磷酸的溶液混合而制得。此外，如果本發(fā)明化合物帶有酸性部分，其合適的藥學(xué)可接受鹽可包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)可接受鹽包括以下的鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這些前藥為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其很容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”可包括用明確公開的化合物或用未明確公開但在給予患者后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物來治療所描述的各種病癥?！錎esign of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法。
本文所用術(shù)語″孕激素拮抗劑″應(yīng)包括米非司酮、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-33628(Organon)、ORG-31806(Organon)、奧那司酮和PRA248(Wyeth)。
除非另有說明，本文所用″鹵素″是指氯、溴、氟和碘。
除非另有說明，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分，本文所用術(shù)語″烷基″應(yīng)包括1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈組合。例如，烷基包括“甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有說明，當(dāng)用于烷基時(shí)″低級(jí)″是指1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。同樣地，無論是單獨(dú)使用還是作為大取代基的一部分，″-(烷基)0-4-″是指沒有烷基或包含1-4個(gè)碳原子的烷基。合適的實(shí)例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另有說明，本文所用″烷氧基″應(yīng)表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有說明，本文所用″芳基″是指未取代碳環(huán)芳基如苯基、萘基等。
除非另有說明，本文所用″芳烷基″是指任何被芳基如苯基、萘基等取代的低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘甲基等。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″環(huán)烷基″是指任何穩(wěn)定的3-8元單環(huán)飽和環(huán)系如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″環(huán)烷基-烷基″是指任何被環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基合適的實(shí)例包括但不限于環(huán)己基-甲基、環(huán)戊基-甲基、環(huán)己基-乙基等。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″酰氧基″是指式-O-C(O)-R的基團(tuán)，其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。本文所用術(shù)語″羧酸酯″是指式-C(O)O-R的基團(tuán)，其中R為烷基，芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基或芳烷基任選被取代。
除非另有說明，本文所用″雜芳基″表示包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的任何5或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，任選包含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的9或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，任選包含1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。所述雜芳基可在環(huán)的任何雜原子或碳原子上被連接，以便得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
本文所用術(shù)語″雜環(huán)烷基″表示包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的任何5-7元單環(huán)飽和或部分不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，任選包含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的9-10元飽和、部分不飽和或部分芳香的雙環(huán)環(huán)系，任選包含1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。所述雜環(huán)烷基可在環(huán)的任何雜原子或碳原子上被連接，以便得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的″雜環(huán)烷基(heteroaryl)″的實(shí)例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基(chromenyl)、3，4-亞甲二氧基苯基(methylenedioxy phenyl)、2，3-二氫苯并呋喃基等。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″雜環(huán)烷基-烷基″是指任何被雜環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基。合適的實(shí)例包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、嗎啉基-甲基等。
當(dāng)特定的基團(tuán)為″被取代的″(如環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基)時(shí)，所述基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基、更優(yōu)選1-3個(gè)取代基最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，獨(dú)立選自列出的取代基。另外，當(dāng)芳烷基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基或環(huán)烷基-烷基為被取代時(shí)，取代基可在所述基團(tuán)的任何部分(即取代基可在芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基或所述基團(tuán)的烷基部分上)。
對(duì)于取代基，術(shù)語“獨(dú)立”是指當(dāng)可能有不止一個(gè)這樣的取代基時(shí)，這樣的取代基可相同或相互不同。
在本公開所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述所命名側(cè)鏈的終端部分，然后是連接點(diǎn)上相鄰的官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式
說明書，特別是方案和實(shí)施例中所用的縮寫如下 Ac＝乙?；?-C(O)-CH3) DMF ＝二甲基甲酰胺 Et＝乙基(即-CH2CH3) EtOAc ＝乙酸乙酯 FBS ＝胎牛血清 HPLC ＝高壓液相色譜法 HRT ＝激素替代療法 iPr2NH＝二異丙基胺 MeOH ＝甲醇 Ph ＝苯基 TEA或Et3N＝三乙基胺 TBSOTf ＝叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 DCM ＝二氯甲烷 THF ＝四氫呋喃 Ts ＝甲苯磺酰基 Ms ＝甲磺?；? DABCO＝1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷 TEA ＝三乙基胺 典型結(jié)構(gòu)的合成如下面的方案所示
更特別地，將已知化合物或由已知方法制備的化合物——適當(dāng)取代的式(III)化合物，其中R4和R5為NO2、CF3、CN或鹵素，與已知化合物——式(II)化合物在鈀(+2)催化劑如Pd(OAc)2加PPh3、PdCI2(PPh3)2、PdCI2(dppf)2等存在下，在有機(jī)堿如DIPEA、TEA、DEBCO等存在下，在有機(jī)溶劑如1，4-二氧戊環(huán)(dioxalane)、THF、DME DMSO等中，在約0-45℃的溫度下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IV)化合物?；衔颕I和III的反應(yīng)可用各種偶合反應(yīng)包括Sonogashira反應(yīng)進(jìn)行。用裂解劑如TBAF或NaOMe的MeOH溶液對(duì)化合物IV進(jìn)行脫保護(hù)得到化合物V。
式(V)的化合物與已知化合物——適當(dāng)取代的式(ArS)2的化合物在堿如NaH、KotBu、KH等存在下，在0-50℃的溫度下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)的化合物。
將式(V1)的化合物與R1Q在堿如Et3N、吡啶、DABCO或Na2CO3、K2CO3等存在下反應(yīng)，得到式(VII)的化合物；其中Q為離去基團(tuán)如Cl、Br、I、Ts或Ms基團(tuán)。
用過氧化物如H2O2、m-CPBA、tBuOOH等氧化式(VII)的化合物得到式(VIII)的化合物。
本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員會(huì)了解在上述方法的任何步驟中必需和/或需要保護(hù)R1、R2、R3、R4或R5基團(tuán)。這可用已知的保護(hù)基團(tuán)和已知的保護(hù)和脫保護(hù)試劑和條件來完成，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley&Sons，1991中所描述。
本文所用術(shù)語″患者″是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)?zāi)繕?biāo)的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
本文所用術(shù)語″治療有效量″是指在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生研究的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中發(fā)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀。當(dāng)本發(fā)明涉及包括給予一種或多種式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑的聯(lián)合治療時(shí)，″治療有效量″是指藥物聯(lián)用的并用效果可產(chǎn)生所需生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。例如，包括給予式I化合物和孕激素的聯(lián)合治療的治療有效量為當(dāng)一起給藥或相繼給藥的并用效果為治療有效的式I化合物的量和孕激素的量。另外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會(huì)了解在用治療有效量的聯(lián)合治療情況下，如在上面的例子中，式I化合物的量和/或孕激素或孕激素拮抗劑的量各自可為治療有效量，也可不是治療有效量。
本文所用術(shù)語″聯(lián)合治療″是指通過給予一種或多種式I化合物與孕激素或孕激素拮抗劑對(duì)需要其的患者進(jìn)行治療，其中通過任何合適的方法同時(shí)、相繼、分別或在單個(gè)藥用制劑中給予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。當(dāng)以分開的劑型給予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑時(shí)，每種化合物每天給藥的劑量的數(shù)目可相同或不同。時(shí)I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑可通過相同或不同的給藥途徑給藥。合適的給藥方法的實(shí)例包括但不限于口服、靜脈給藥(iv)、肌內(nèi)給藥(im)、皮下給藥(sc)、經(jīng)皮給藥和直腸給藥?；衔镞€可通過有泵或無泵顱內(nèi)或脊柱內(nèi)穿刺和/或?qū)Ч苤苯咏o藥到神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、膜內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或外周-脊柱途徑給藥。式I化合物和孕激素或孕激素拮抗劑可按照同時(shí)或交替方案在治療過程的相同或不同的時(shí)間同時(shí)以分開的或單個(gè)劑型給藥。
本文所用術(shù)語″組合物″是指包含含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接得自特定量的特定成分的聯(lián)合的產(chǎn)品。
表1
在分子中特定位置的任何取代基或變量的定義不依賴于該分子中其它位置的定義。應(yīng)了解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式以得到化學(xué)穩(wěn)定的并很容易由本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文提到的方法合成的化合物。還應(yīng)了解當(dāng)m＞1時(shí)，相應(yīng)的R4取代基可相同或不同。
本發(fā)明化合物可以鹽形式被使用，這些鹽衍生自藥學(xué)或生理學(xué)可接受酸或堿。這些鹽包括但不限于下面與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸的鹽，也可為與有機(jī)酸如乙酸、乙二酸、琥珀酸和馬來酸的鹽。另外的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂的鹽，以酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)“前藥”形式，當(dāng)以這樣的形式給藥時(shí)，其可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。
本發(fā)明包括包含一種或多種本發(fā)明化合物優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)可接受載體和/或賦形劑混合的藥用組合物。本發(fā)明還包括避孕方法和治療或預(yù)防與孕酮受體有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量的一種或多種上述化合物，其中R為烷基、芳基、雜芳基或烷基芳基。
本發(fā)明的孕酮受體拮抗劑單獨(dú)或聯(lián)用時(shí)，可用于避孕方法和治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤的方法。本發(fā)明化合物和藥用組合物的特定的用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層平滑肌瘤(uterine myometrialfibroids)、子宮內(nèi)膜異位、良性(genign)前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌、腦垂體瘤、腦膜瘤和其它激素依賴性腫瘤。本發(fā)明孕酮受體拮抗劑另外的用途包括使家禽動(dòng)情期同步化。
當(dāng)用于避孕時(shí)，本發(fā)明(the durrent invention)孕酮受體拮抗劑可單獨(dú)使用，連續(xù)給藥，每天0.1-500mg，或用不同的方案，經(jīng)21天孕酮(progestin)治療后，需要再給予2-4天孕酮受體拮抗劑。在該方案中，每天給予0.1-500mg劑量的孕酮(progestin)(如左炔諾孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮、醋炔諾酮(norethistrone acetate)、諾孕酯或醋酸環(huán)丙孕酮)，然后每天給予0.1-500mg劑量的本發(fā)明孕酮受體拮抗劑。
單獨(dú)使用或聯(lián)用本發(fā)明的孕酮受體激動(dòng)劑也可用于避孕方法和治療和/或預(yù)防功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征以及子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺癌和腺癌。本發(fā)明另外的用途包括刺激攝食。
當(dāng)用于避孕時(shí)，本發(fā)明的孕酮受體激動(dòng)劑優(yōu)選與雌激素激動(dòng)劑(如乙炔雌二醇)聯(lián)用或相繼使用。孕酮受體激動(dòng)劑的優(yōu)選劑量為每天0.01mg-500mg。
本發(fā)明還包括包含一種或多種本文描述的化合物優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)可接受載體或賦形劑混合的藥用組合物。當(dāng)化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)可接受載體或賦形劑如溶劑、稀釋劑等混合，并可以片劑、膠囊、散劑、顆粒劑或包含如約0.05-5％助懸劑的混懸液、包含如約10-50％糖(sugan)的糖漿劑和包含20-50％乙醇的酏劑等形式口服給藥，或以無菌注射溶液或在等滲介質(zhì)中包含約0.05-5％助懸劑的無菌注射混懸液形式胃腸外給藥。這些藥用制劑可包含如約25-約90％的活性成分與載體混合，更通常為約5％-60％重量。
根據(jù)所用的特定化合物、給藥方式和所治療病癥的嚴(yán)重性，所用活性成分的有效劑量可有所不同。但是一般而言，給予約0.5-約500mg/kg動(dòng)物體重日劑量的本發(fā)明化合物可達(dá)到令人滿意的效果，優(yōu)選以分份劑量每天2-4次或以持續(xù)釋放形式給藥。對(duì)于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s1-100mg，優(yōu)選約2-80mg。適于內(nèi)用的劑型在與固體或液體藥學(xué)可接受載體的緊密混合物中包含約0.5-500mg活性化合物?？烧{(diào)整該劑量方案以達(dá)到最佳治療效果。例如，可每天以幾次分份劑量給藥或可根據(jù)治療情況的緊急程度按比例減少劑量。
這些活性化合物可口服及靜脈、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。適合活性成分的性質(zhì)和所需特定給藥形式的固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油如玉米、花生和芝麻油?？蓛?yōu)選包括常用于藥用組合物制劑的輔劑，如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸BHT和BHA。
從制備和給藥觀點(diǎn)來看，優(yōu)選的藥用組合物為固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充膠囊。所述化合物優(yōu)選口服給藥。
這些活性化合物也可胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。這些活性化合物的游離堿或藥學(xué)可接受鹽的溶液或混懸液可在適當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素(hydorxylpropoycellulose)的水中制備。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中的溶液中制備。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。
適于注射用的藥用形式包括無菌水溶液或分散液和可臨時(shí)制成無菌注射液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型必須為無菌的，并必須具有易于注射的流動(dòng)性。在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定，必須可阻止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為溶劑或分散介質(zhì)如水、醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。
下面的非限制性實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明化合物的制備用途。
實(shí)施例1 2-(5-硝基-3-苯硫基(phenylsulfanyl)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇
將2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(192mg，0.667mmol)與(PhS)2(320mg，1.467mmol)在DMF(4mL)中攪拌。64小時(shí)后，將反應(yīng)置入EtOAc/水中進(jìn)行后處理。用鹽水洗滌有機(jī)層幾次。干燥有機(jī)層，濃縮，用硅膠柱純化(55％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(19mg，10％)與回收的起始原料(50mg)。
1H NMR(CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(m，2H)，7.10(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，1.81(s，6H)；MS(m/z)395(MH-)。
HRMS計(jì)算值M+C18H15F3N2O3S 396.0755，實(shí)測(cè)值396.0760。
實(shí)施例2 2-異丙烯基-5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚
在100℃下將2-(3-碘-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(263mg，0.635mmol)和CuSPh(330mg，1.9mmol)在DMF(2mL)中攪拌16小時(shí)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)水性處理后(EtO Ac/水)，用硅膠純化(5％-20％EtOAc/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物(18mg，8％)與另一產(chǎn)物2-(5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(35mg，14％)。1HNMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.01-7.25(m，5H)，5.81(s，1H)，5.42(s，1H)，2.32(s，3H)；MS(m/z)377(MH-)；HRMS計(jì)算值MH+C23H21CIN2O3S 378.0650；實(shí)測(cè)值378.0649。
實(shí)施例3 6-氯-5-氟-3-(4-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚
向6-氯-5-氟-2-苯基-1H-吲哚(24mg，0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入NaH(60％在礦物油中的分散液，6.0mg，0.15mmol)。在室溫下反應(yīng)30分鐘后，加入4-硝基苯基二硫化物(34mg，0.11mmol)的THF(0.8mL)溶液。1小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水(5mL)猝滅。用EtOAc(2×30mL)萃取后，用MgSO4干燥有機(jī)層，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化(5％EtOAc/己烷)，得到白色固狀標(biāo)題化合物(36mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.02(d，2H，J＝10.0Hz)，7.68-7.40(m，5H)，7.74(m，2H)，7.12(d，2H，J＝10.0Hz).MS(m/z)397(MH-)。
實(shí)施例4 1A.叔丁基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基)-二甲基-甲硅烷
將2-甲基-丁-3-炔-2-醇(2.20g，26.2mmol)的DCM(50mL)溶液與2，6-二甲基吡啶(lutadine)(9.1mL，78.6mmol)混合。向該反應(yīng)混合物中緩慢加入TBSOTf(6.6mL，28.8mmol)。在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，再加入另一份TBSOTf(1.5ml)。在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后，用10％HOAc水溶液(400mL)猝滅反應(yīng)。將產(chǎn)物用DCM(2×200ml)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，濃縮。粗品用硅膠柱純化(赤褐色，3∶7EtOAc/己烷)得到無色液狀所需產(chǎn)物(4.12g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.58(s，1H)，0.82(s，6H)。
1B.2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基(silanyl)氧基)-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈
將N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.95g，5.0mmol)、叔丁基-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氧基)-二甲基-甲硅烷(992mg，5.0mmol)、PdCl2(PPh3)2，(175mg，0.25mmol)、CuI(95mg，0.5mmol)、NEt3(1.4mL，10.0mmol)在DMF(15mL)中混合并在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用10％LiCl溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)得到棕色油狀物。將該棕色油狀物用柱色譜法純化，用1、3和10％乙酸乙酯/己烷洗脫。得到白色固狀產(chǎn)物(306mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.92 S，1H)，7.67(s，1H)，6.27(d，J＝1.2Hz，1H)，1.58(s，6H)，0.85(s，9H)，0.3(s，6H).MS(m/z)405(MNa+)，381(MH-)。
C.2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈
從3-硝基苯基二硫化物和2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈開始按照實(shí)施例3中描述的方法來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63％。MS(m/z)534(MH-)。
D.2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈
將2-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-3-(3-硝基-苯硫基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈(33mg，0.060mmole)與TBAF(1M的THF溶液)(0.1ml，0.1mmol)在THF(1ml)中攪拌。反應(yīng)過夜，用柱色譜法純化，用0和1％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到17mg(71％)所需產(chǎn)物。1H NMR(丙酮-d6)δ11.75(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.81(t，J＝2.0Hz，1H)，7.54(t.J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，2.83(s，1H)，1.75(s，6H).MS(m/z)444(MNa+)，420(MH-)。
實(shí)施例5 6-氯-5-氟-2-苯基-苯硫基-1H-吲哚
從苯基二硫化物開始按照實(shí)施例3中描述的方法來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率64％。1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.48-7.39(m，4H)，7.34(d，J＝9.2，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.10-7.05(m，3H).MS(m/z)352(MH-)。
實(shí)施例6 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚
從3-硝基苯基二硫化物開始按照實(shí)施例4中描述的方法來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率54％。1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.90(m，1H)，7.84(t，J＝1.2Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.52(d，J＝5.9，1H)，7.47-7.45(m，3H)，7.34-7.29(m，3H).MS(m/z)421(MNa+)，397(MH-)。
實(shí)施例7 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯磺?；?2-苯基-1H-吲哚
制備6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚(45mg，0.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，大多數(shù)原料可溶。向該溶液中加入間氯過氧苯甲酸(60mg，0.242mmol，估計(jì)純度為70％)。該溶液為非單相的，有白色固體沉淀出。將混合物在室溫下攪拌過夜。溶液變?yōu)槌吻?，呈棕色。向該溶液中加?M碳酸鈉水溶液和二氯甲烷。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，殘留物用柱色譜法純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫。得到白色固狀產(chǎn)物(34mg，72％)。1H NMR(丙酮-d6)δ12.60(s，1H)，8.06(d，J＝10.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，5H)，7.59-7.42(m，6H).MS(m/z)384(MH-)。
元素分析，計(jì)算值C20H13CIFNO2S，C，62.26；H，3.40；N，3.63；實(shí)測(cè)值，C，61.12；H，3.25；N，3.52。
實(shí)施例8 6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯磺?；?-2-苯基-1H-吲哚
從6-氯-5-氟-3-(3-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚開始按照實(shí)施例7中描述的方法來制備標(biāo)題化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ11.75(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.27(t，J＝1.9Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.63-7.50(m，5H).MS(m/z)431(MH+)，429(MH-)。
表1
實(shí)施例9 體外試驗(yàn)-T47 D分析 使T47D人乳腺癌細(xì)胞在包含10％(v/v)熱滅活胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(V/V)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰島素(sigma)的無酚紅RPMI(Invitrogen)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。孵育條件為37℃在加濕的5％(v/v)二氧化碳環(huán)境中。為了分析，將該細(xì)胞置于96-孔組織培養(yǎng)板上，每孔10,000個(gè)細(xì)胞，在分析培養(yǎng)基[包含5％(v/v)活性炭處理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)的無酚紅RPMI培養(yǎng)基(Invitrogen)]中。兩天后，將培養(yǎng)基傾析去，將化合物加入到終濃度為0.1％(v/v)的二甲亞砜的新鮮分析培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，用SEAP試劑盒(BD BiosciencesClontech，Palo Alto，CA)進(jìn)行堿性磷酸酶分析。簡(jiǎn)單地，傾析去培養(yǎng)基，將細(xì)胞在室溫下用5％(v/v)福爾馬林(Sigma)固定30分鐘。在室溫下將細(xì)胞用Hank′s緩沖鹽溶液(Invitrogen)洗滌一次。加入同等體積(0.05ml)的1X稀釋緩沖液、分析緩沖液和1∶20底物/增強(qiáng)劑(enhancer)混合物。在暗處在室溫下孵育1小時(shí)后，將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到白色96孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)進(jìn)行發(fā)光(luminescence)讀數(shù)。
實(shí)施例10 雖然前面的說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，提供了實(shí)施例來舉例說明，應(yīng)了解本發(fā)明包括下面權(quán)利要求及其同等物范圍內(nèi)的所有通常的變化、改變和/或修改。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物
式(I)
其中
X＝S、S(O)或SO2；
R1選自氫、C1-8烷基、環(huán)烷基、芳烷基和雜芳基-烷基，其中所述環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CN和CO2H；
R2為任選被一個(gè)或多個(gè)甲基、羥基或CH2OH取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或R2為任選被CF3、CN、NO2、C1-8烷基或OC1-8烷基取代的芳基，條件是當(dāng)R2為任選取代的C1-8烷基或C2-8烯基時(shí)，R4和R5不能為鹵素；
R3為氫、NO2、鹵素、C1-8烷基、CN或CF3；
R4為鹵素、NO2或CN；
R5為鹵素或CF3；
條件是當(dāng)R5為CF3時(shí)，R4為NO2或CN，當(dāng)R5為鹵素時(shí)，R4為鹵素；和
其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
X為S或SO2，R1為氫，R2為苯基，R3為氫、3-NO2或4-NO2，R4為F，R5為Cl。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
X為S，R1為氫，R2為2-丙-2-醇或2-異丙烯基，R3為氫或3-NO2，R4為NO2或CN，R5為CF3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
X為SO2，R1為氫，R2為2-丙-2-醇基團(tuán)或2-異丙烯基基團(tuán)，R3為氫或3-NO2基團(tuán)，R4為NO2或CN，R5為CF3。
5.權(quán)利要求1的化合物，選自
2-(5-硝基-3-苯硫基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇，
6-氯-5-氟-3-(4-硝基-苯硫基)-2-苯基-1H-吲哚，和
6-氯-5-氟-2-苯基-3-苯硫基-1H-吲哚。
6.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)可接受載體和權(quán)利要求1的化合物。
7.一種治療需要其的患者由孕酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述由孕酮受體介導(dǎo)的病癥的治療選自有關(guān)繼發(fā)性閉經(jīng)、功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征以及子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌的治療和/或預(yù)防。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述所述由孕酮受體介導(dǎo)的病癥選自避孕。
10.一種治療需要其的患者由孕酮受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求6的組合物。
11.一種避孕方法，所述方法包括用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和雌激素或雌激素激動(dòng)劑聯(lián)合治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型吲哚衍生物、包含它們的藥用組合物及其在治療或預(yù)防由孕酮受體激動(dòng)劑和拮抗劑介導(dǎo)的疾病和病癥中的用途。這些化合物的臨床用途涉及避孕，治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征以及子宮內(nèi)膜、陰道、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌，或最大限度減少周期性月經(jīng)出血的副作用。本發(fā)明另外的用途包括刺激攝食。
文檔編號(hào)A61K31/404GK101087758SQ20058004461
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者W·蔣, J·J·菲奧爾德利索, Z·隋 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司