專利名稱：：新吡唑衍生物及其作為煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及化合物或其藥學上可接受的鹽，制備它們的方法，包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。本發(fā)明尤其涉及煙堿乙酰膽堿受體的正調(diào)節(jié)劑(positivemodulator)，這種正調(diào)節(jié)劑具有增加煙堿受體激動劑效能的能力。
背景技術(shù)：
：膽堿能受體常常與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)結(jié)合，由此觸發(fā)離子通道的開啟。分別基于毒蕈堿和煙堿的激動劑活性，可將哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ACh受體分成毒蕈堿亞型(mAChR)和煙堿(nAChR)亞型。煙堿乙酰膽堿受體是含有5個亞單位的配體門控性離子通道。已經(jīng)將nAChR亞單位基因家族的成員，基于它們的氨基酸序列，分成兩組；一組含有所謂的β亞單位，第二組含有α亞單位。三種α亞單位，α7、α8和α9當單獨表達時已經(jīng)顯示出會形成功能性受體，因此假設它們會形成高低聚的五聚受體(homooligomericpentamericreceptors)。已經(jīng)開發(fā)了nAChR的變構(gòu)轉(zhuǎn)換狀態(tài)模型(allosterictransitionstatemodel)，其至少涉及休眠狀態(tài)、激活狀態(tài)和“脫敏”閉合通道狀態(tài)，這是受體變得對激動劑不敏感的過程。不同的nAChR配體能夠穩(wěn)定它們優(yōu)先結(jié)合的受體的構(gòu)象狀態(tài)。例如，激動劑ACh和(-)-煙堿分別穩(wěn)定激活狀態(tài)和脫敏狀態(tài)。煙堿受體的活性變化已經(jīng)牽涉在許多疾病中。這些疾病中的某些，例如重癥肌無力和ADNFLE(常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇)與煙堿傳遞活性降低有關，原因是受體數(shù)目減少或脫敏增加。也已經(jīng)假定，煙堿受體的減少，可介導例如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)和精神分裂癥(schizophrenia)等疾病中所見到的認知缺陷(cognitivedeficits)。來自煙草的煙堿的作用也受煙堿受體介導，并且由于煙堿的作用是穩(wěn)定脫敏狀態(tài)的受體，所以煙堿受體的活性增加會減少對吸煙的成癖。與nACHrs結(jié)合的化合物已經(jīng)被建議用于治療大量涉及膽堿能功能降低的疾病，例如阿耳茨海默氏病、認知障礙或注意力障礙(cognitiveorattentiondisorders)、注意力缺陷伴多動癥(AttentionDeficitHyperactivityDisorder)、焦慮癥(anxiety)、抑郁癥(depression)、吸煙戒斷(smokingcessation)、神經(jīng)保護(neuroprotection)、精神分裂癥、痛覺缺失(analgesia)、圖雷特氏綜合征(Tourette’ssyndrome)和帕金森氏病(Parkinson’sdisease)。但是，用與ACh作用于相同位點的煙堿受體激動劑進行治療是有問題的，這是因為ACh不僅激活，而且通過包括脫敏和非競爭性阻滯(uncompetitiveblockade)的過程阻滯受體活性。而且，延長的激活可能會誘導長期失活。因此，期望能夠降低活性以及提高活性的ACh的激動劑通常在煙堿受體上，特別關注的是在α7-煙堿受體上，脫敏限制了所施用激動劑的作用持續(xù)時間。
發(fā)明內(nèi)容我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些化合物能夠增加激動劑在煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)上的效能。具有這種作用的化合物是式I的那些化合物其中A1和A2獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基，或A1與A2結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，j和k各自獨立地為1、2或3；D和E獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基(heterocyclyl)，和當D和E是C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4；每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明也包括式I化合物的立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物和制劑，單獨使用它們或者它們與其他治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)合使用治療疾病和病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們作為藥物的用途，它們在制備藥物中的用途，和它們用于診斷和分析目的的用途。本發(fā)明的化合物是正調(diào)節(jié)劑，其對于治療與煙堿傳遞降低相關的病癥可能尤其有用。在治療設置中，這些化合物能夠恢復正常的神經(jīng)元間通信，而不影響激活的暫時分布(temporalprofileofactivation)。此外，與激動劑的延長施用不同的是，正調(diào)節(jié)劑不期望產(chǎn)生受體的長期失活作用。本發(fā)明一方面包括式I的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中A1和A2獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基、或A1與A2結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，j和k各自獨立地為1、2或3；D和E獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，和當D和E是C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4；每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-；其中L為氧、硫、NR4或鍵，j和k各自獨立地為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明該方面的具體實施方式包括式II的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中L選自O、S或NR1；D和E獨立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中芳基選自苯基或萘基，雜芳基選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基，雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或全氫化嘧啶基(perihydropyrimidinyl)；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明該方面更具體的實施方式包括式II的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中L選自O、S或NR1；D和E獨立地選自苯基或吡啶基；其中R1如本文所定義；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的1個取代基取代-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、鹵素、-CN、-NO2或-CF3，或D或E各自被-R2和-R3取代，其中R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，其中j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。又一方面，本發(fā)明包括式I的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中A1和A2獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基；D和E獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，和當D和E是C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。在這一方面的具體實施方式中，本發(fā)明包括式I的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中A1為C3-8環(huán)烷基；A2選自氫或C1-6烷基；D和E獨立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中芳基選自苯基或萘基，雜芳基選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基，雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或全氫化嘧啶基；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。在這一方面的具體實施方式中，本發(fā)明包括式I的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽其中A1為C3-8環(huán)烷基；A2選自氫；D和E獨立地選自苯基或吡啶基；其中R1如本文所定義；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的1個取代基取代-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、鹵素、-CN、-NO2或-CF3，或D或E各自被-R2和-R3取代，其中R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，其中j和k各自為1、2或3；n為0、1或2；每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明的又一實施方式包括氧化的式II化合物，其中L為O＝S＝O。本發(fā)明最具體的化合物是本文所述的那些。另一方面，本發(fā)明提供治療或預防精神障礙(psychoticdisorders)、智力缺陷疾病(intellectualimpairmentdisorders)或其中α7煙堿受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括給藥治療有效量的如上所述式I的正調(diào)節(jié)劑或其非對映異構(gòu)體、對映體或藥學上可接受的鹽。本發(fā)明方法的具體方面是治療以下疾病的方法阿耳茨海默氏病、學習能力缺失(learningdeficit)、認知缺陷、注意力缺陷(attentiondeficit)、記憶喪失(memoryloss)、盧伊體癡呆(LewyBodyDementia)、注意力缺陷伴多動癥、焦慮癥、神經(jīng)分裂癥、躁狂癥(mania)、躁狂性抑郁癥(manicdepression)、帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington’sdisease)、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病(neurodegenerativedisorder)、時差綜合征(jetlag)、尼古丁成癮(nicotineaddiction)、疼痛(pain)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)或過敏性腸綜合征(irritablebowelsyndrome)。本發(fā)明的治療方法包括給藥作為唯一活性物質(zhì)的正調(diào)節(jié)劑，由此調(diào)節(jié)內(nèi)源性煙堿受體激動劑(例如乙酰膽堿或膽堿)的活性，或者將正調(diào)節(jié)劑和煙堿受體激動劑一起給藥。在本發(fā)明該方面的具體形式中，治療方法包括用本文所述的α7-煙堿受體調(diào)節(jié)劑和α7-煙堿受體激動劑進行治療。合適的α7-煙堿受體激動劑的例子是(-)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮。與本發(fā)明的正調(diào)節(jié)劑結(jié)合用于治療的其它α7-煙堿受體激動劑描述于國際公開WO96/06098、WO97/30998和WO99/03859中。本發(fā)明的另一方面包括制備式I化合物的方法。本發(fā)明的正調(diào)節(jié)劑具有以下優(yōu)點它們的毒性較低，更加有效，作用時間更長，具有更廣范圍的活性，更加強效，產(chǎn)生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的藥理性質(zhì)。酸加成鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這種鹽包括無機酸的鹽，所述無機酸例如氫氯酸鹽和氫溴酸鹽；和與有機酸形成的鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。式I化合物的酸加成鹽可通過使游離堿或鹽、其對映體或受保護的衍生物與合適酸的一種或多種等價物反應形成。反應可在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或鹽可溶的溶劑(例如水、二烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚，或溶劑的混合物)中進行，這些溶劑可通過真空或冷凍干燥而除去。反應可以是復分解過程或者可在離子交換樹脂上進行。式I的化合物以互變異構(gòu)體或?qū)τ丑w的形式存在，所有這些都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)例如分步結(jié)晶或手性HPLC，通過分離化合物的外消旋混合物而分離出各種光學異構(gòu)體?？晒┻x擇地，單獨的對映體可通過合適的旋光原料在不會導致外消旋反應的反應條件下制備。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其用于治療或預防本文所提及的、哺乳動物優(yōu)選人類中煙堿乙酰膽堿受體神經(jīng)傳遞的機能障礙引起的病癥或疾病。這種藥物組合物包括治療有效量的式I的化合物、其對映體或其藥學上可接受的鹽(治療或預防這種疾病或病癥有效的)和藥學上可接受的載體。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包括本文所述的式I的化合物或其非對映異構(gòu)體、對映體或藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。具體地，本發(fā)明的該方面提供一種藥物組合物，其包括優(yōu)選少于80重量％，更優(yōu)選少于50重量％的本發(fā)明化合物，以及混合有藥學上可接受的稀釋劑或載體。稀釋劑和載體的例子是-對于片劑和錠劑乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；-對于膠囊酒石酸或乳糖；-對于注射液水、醇、丙三醇、植物油；-對于栓劑天然或硬化的油或蠟。本發(fā)明又一藥物組合物還包括煙堿受體激動劑。本發(fā)明的另一方面提供制備藥物組合物的方法，其包括用常規(guī)方法結(jié)合組合物中的成分。本發(fā)明的又一方面是式I的化合物、其對映體或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途。本發(fā)明的具體方面是本文所述的式I的化合物或其非對映異構(gòu)體、對映體或藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預防精神障礙、智力缺陷疾病、其中α7煙堿受體的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥，包括阿耳茨海默氏病、學習能力缺失、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、盧伊體癡呆、注意力缺陷伴多動癥、焦慮癥、神經(jīng)分裂癥、躁狂癥、躁狂性抑郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時差綜合征、尼古丁成癮、疼痛、潰瘍性結(jié)腸炎或過敏性腸綜合征。具體地，本發(fā)明的該方面是本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于制備治療或預防與煙堿受體傳遞降低相關的病癥或與煙堿受體密度降低相關的病癥，這些病癥可以是本文所提及的疾病或病癥的一種，所述治療包括對病人給藥包括治療有效量的本發(fā)明化合物的所述藥物。應該理解，這種用途包括藥物制備，該藥物包括作為調(diào)節(jié)內(nèi)源性煙堿受體激動劑活性的唯一活性物質(zhì)的正調(diào)節(jié)劑；或制備包括正調(diào)節(jié)劑和煙堿受體激動劑的藥物。因此，這種用途用于制備包含正調(diào)節(jié)劑的藥物和還包含煙堿受體激動劑的藥物。在本發(fā)明該方面的具體形式中，藥物或藥物組合物包括本文所述的α7-煙堿受體調(diào)節(jié)劑和α7-煙堿受體激動劑。合適的α7-煙堿受體激動劑的例子是(-)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮。與本發(fā)明的正調(diào)節(jié)劑結(jié)合用于治療的其它α7-煙堿受體激動劑描述于國際公開WO96/06098、WO97/30998和WO99/03859中。本發(fā)明的另一方面是治療或預防本文所提及的、哺乳動物尤其是人類中由煙堿乙酰膽堿受體神經(jīng)傳遞的機能障礙引起的病癥或疾病的方法。本發(fā)明該方面的具體形式提供，治療與煙堿傳遞降低相關的疾病的方法，通過對需要這種治療的患者給藥醫(yī)療有效量的煙堿受體激動劑的正調(diào)節(jié)劑，所述正調(diào)節(jié)劑能夠增加所述煙堿受體激動劑的效能。在上述組合物，用途和方法中，所用的式I化合物的量當然隨著所用的化合物、給藥方式和期望的治療而變化。但是，一般來說，當以每千克動物體重約0.1mg至約20mg的日劑量給藥本發(fā)明的化合物時，將會獲得滿意的結(jié)果，所述日劑量可以分成每天1至4次的分份劑量或以持續(xù)釋放的形式給藥。對于男性，總?cè)談┝吭?mg至1,400mg的范圍內(nèi)，更具體地在10mg至100mg的范圍內(nèi)，并且適合于口服給藥的單元劑型包括2mg至1,400mg化合物以及混合有固體或液體藥學載體或稀釋劑。在本發(fā)明的組合物、用途和方法中，式I的化合物，其對映體及其藥學上可接受的鹽可以以腸內(nèi)給藥或腸胃外給藥用的醫(yī)療制品的形式單獨使用，或以包含其它藥理活性劑的組合物形式使用。例如，包含其它藥學活性劑的組合物可包含式I的正調(diào)節(jié)劑化合物和煙堿受體激動劑。因此，本發(fā)明包括含正調(diào)節(jié)劑作為唯一活性物質(zhì)的組合物和包括正調(diào)節(jié)劑和煙堿受體激動劑的組合物，該活性物質(zhì)調(diào)節(jié)內(nèi)源性煙堿受體激動劑例如乙酰膽堿或膽堿的活性。因此，所述包含煙堿受體激動劑的正調(diào)節(jié)劑的藥物組合物可另外包含煙堿受體激動劑。本發(fā)明這些方面有用的疾病和病癥的例子包括神經(jīng)分裂癥、躁狂癥和躁狂性抑郁癥、焦慮癥、阿耳茨海默氏病、學習能力缺失、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、盧伊體癡呆、注意力缺陷伴多動癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、時差綜合征和尼古丁成癮(包括由于暴露于含尼古丁的產(chǎn)品而導致的尼古丁成癮)。應該理解，為調(diào)節(jié)內(nèi)源性煙堿受體激動劑例如乙酰膽堿或膽堿的作用為目的，或為調(diào)節(jié)外源性煙堿受體激動劑的作用為目，可給藥本發(fā)明的正調(diào)節(jié)劑。實驗方法本發(fā)明的化合物的活性可在以下試驗中測定(a)Xenopus卵母細胞(Xenopusoocyte)電流記錄Xenopus卵母細胞提供評價蛋白質(zhì)功能的有力手段，該蛋白質(zhì)是指認為是配體門控性離子通道的亞單位。注射由編碼適當受體亞單位的cDNA轉(zhuǎn)錄的RNA，或注射啟動子下游置有編碼序列的cDNA，均導致卵母細胞表面上出現(xiàn)功能性配體門控性離子通道(例如，參見Boultereta1.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84，7763-7767)。因此，一種合適的評價煙堿效能提高的技術(shù)是，根據(jù)從cRNA表達α7-煙堿受體的Xenopus卵母細胞的兩電極電壓箝位記錄(two-electrodevoltage-clamprecording)?？梢允褂?.15％三卡因來麻醉Xenopuslaevisfrogs(XenopusI，Kalamazoo，MI)。將卵母細胞分離至OR2溶液(82mMNaCl，2.5mMKCl，5mMHEPES，1.5mMNaH2PO4，1mMMgCl2，0.1mMEDTA；pH7.4)。通過在以1Hz振動的平臺上、在含有0.2％膠原酶1A(Sigma)的25mLOR2中培育兩次60分鐘，使卵母細胞去泡囊(defolliculated)，并可將其保存在Leibovitz′sL-15培養(yǎng)基(50μg/ml慶大霉素(gentomycin)，10單位/ml青霉素，和10μg/ml鏈霉素)中。第二天將約5ngcRNA注射到每個卵母細胞中。將卵母細胞置于外部記錄溶液中，其由90mMNaCl，1mMKCl，1mMMgCl2，1mMBaCl2，5mMHEPES，pH7.4組成?？墒褂寐涯讣毎槲环糯笃?OocyteClampamplifier)(例如OC725C；WarnerInstrument，Hamden，CT)進行兩電極電壓箝位記錄。用填充有3MKCl、尖端電阻為1-2MΩ的兩個電極釘住卵母細胞。當膜電位在低于-20mV的電位(當浴溶液中的B++代替Ca++時，靜止膜電位的負值較小)變得穩(wěn)定時，開始記錄。在-80mV夾緊膜電位。以5mL/min的速度用有或者沒有乙酰膽堿的記錄溶液連續(xù)灌注卵母細胞。測定從基線到峰的電流振幅。通過使用例如GraphPadPrism(GrapbPadSoftware，Inc.，SanDiego，CA)將數(shù)據(jù)擬合至邏輯方程，可以評價EC50值、最大效果和Hill斜率。由正調(diào)節(jié)劑引出的激動劑效能的增加可通過以下兩種方式計算(1)作為電流振幅的增強百分比(precentpotentiation)，該百分比定義為100(Im-Ic)/Ic，其中Im為存在調(diào)節(jié)劑時的電流振幅，Ic為沒有調(diào)節(jié)劑時的電流。(2)作為激動劑痕量的“曲線面積”的增強百分比，其是凈電流對時間的積分。曲線面積是穿過通道的總離子流的共同表示(commonrepresentation)。(b)Ca++流成像測定調(diào)節(jié)劑活性的另一種手段是在瞬時表達nAChRα7受體的細胞系中對通過nAChRα7受體的Ca++流成像。將表達α7受體的細胞(例如HEK-293細胞或經(jīng)過細胞培養(yǎng)的神經(jīng)元)在96孔板中培養(yǎng)至融合，并加載fluo-3--一種熒光鈣指示劑。為了篩選α7調(diào)節(jié)的活性，將96孔板置于熒光成像讀板器(FLIPR)中，并將試驗化合物與α7激動劑一起同時施加到所有的孔中。受體活化由進入細胞的鈣流入量來量度，所述鈣流通過由FLIPR同時記錄的各孔熒光強度的增加來定量。調(diào)節(jié)效果表現(xiàn)為相對于僅用激動劑誘導時熒光的增加。類似地，為了測試nAChRα7激動劑活性，將試驗化合物和α7調(diào)節(jié)劑一起同時施加到所有的孔。受體活化由進入細胞的鈣流入量來量度，所述鈣流通過各孔熒光強度的增加來定量。激動劑效應由相對于僅用調(diào)節(jié)劑誘導時熒光的增加來確定?？梢匀缦轮苽浣?jīng)細胞培養(yǎng)的神經(jīng)元。從妊娠的雌鼠中無菌地取出18日齡的Sprague-Dawley大鼠胎兒(E-18)，將其處死，除去腦的額皮質(zhì)，剝離腦膜，將洗凈的皮質(zhì)放入冷HBSS中。如果需要海馬組織，就將海馬從皮質(zhì)切離，然后將其置于冷HBSS中。機械分散組織，在HBSS(200g，在4℃洗滌30min)中洗滌一次，重懸于添加有谷氨酰胺、抗生素、氯化鉀、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、硒和5％熱滅活的胎牛血清(FBS；不含內(nèi)毒素)的Sato培養(yǎng)基中，并鋪在24孔板(涂覆有聚-L-賴氨酸(poly-L-lysine))的每個孔中。所述孔可含有載玻片(glasscoverslips)，其也涂覆有PLL。在37℃，CO2培養(yǎng)箱中溫育該板。24小時后，移除培養(yǎng)基，加入新鮮的培養(yǎng)基，再使細胞生長至少11天，需要的時候補料。當從在低濃度的乙酰膽堿(30μM)中從基線到峰測定時，本發(fā)明的化合物導致基線電流增加1倍(100％的增強作用)，這表明它們預期具有有用的治療活性。在Ca2+流成像測定中施加本發(fā)明的化合物時，它們也增加Ca++流。與僅用激動劑導致的Ca++流增加相比，由本發(fā)明的化合物導致的任何Ca++流增加(在熒光強度單元中測定)都表明，它們預期具有有用的治療活性。本發(fā)明的化合物具有以下優(yōu)點它們的毒性較低，更加有效，作用時間更長，具有更廣范圍的活性，更加強效，產(chǎn)生更少的副作用，更容易吸收或具有其它有用的藥理性質(zhì)。一般實驗過程通過本文所述的實施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此，在實施例的描述中，當使用時且如果沒有另外說明，使用以下術(shù)語、縮寫和條件使用商業(yè)試劑，而不進一步純化。本文使用以下縮寫aq.，水溶液；atm，大氣壓；BOC，1，1-二甲基乙氧羰基；DCM，二氯甲烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲亞砜；EtOH，乙醇；Et2O，乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；h，小時(s)；HPLC，高壓液相色譜；HOBT，1-羥基苯并三唑；MeOH，甲醇；min，分鐘；MS，質(zhì)譜；NMR，核磁共振；psi，磅/平方英寸；RT，室溫；sat.，飽和的；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。溫度以攝氏度(℃)給出；除非另外說明，在室溫或環(huán)境溫度(18-25℃)進行操作。經(jīng)無水硫酸納或無水硫酸鎂干燥有機溶劑；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在減壓下(4.5-30mmHg)、至多60℃的浴溫進行溶劑的蒸發(fā)。除非另外指出，色譜是指硅膠快速柱色譜(flashcolumnchromatographyonsilicagel)；溶劑混合物組成以體積百分比或體積比給出。當給出時，NMR數(shù)據(jù)是在300MHz測定的主要檢測質(zhì)子的δ值形式(以相對于作為內(nèi)標的四甲基硅烷的百萬分比(ppm)計)。熔點是未校正的。使用HewlettPackard5988A或者MicroMassQuattro-1MassSpectrometer記錄質(zhì)譜，并且報道為母體分子離子的m/z。室溫是指20-25℃。除非另外說明，本文所述的反應常常在約1至約3大氣壓下，優(yōu)選在環(huán)境壓力(約1大氣壓)下進行。除非另外說明，反應在惰性氣氛，優(yōu)選在氮氣進行?？墒褂脴藴始夹g(shù)，從它們的反應混合物中分離本發(fā)明的化合物和中間體。如本文所用的，除非另外指出，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基等，C3-8烷基部分可為直鏈的、支化的或環(huán)狀的，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。如本文所用的，除非另外指出，“C2-4烯基”包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。如本文所用的，除非另外指出，“C2-4炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。本文所用的“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。實施例通常由本文方案1中所說明的制備式I的化合物的方法制備本發(fā)明的化合物。在本文所述的所有方法中，需要時，可以使用保護基保護羥基、氨基或其它反應性基團，正如本領域技術(shù)人員所理解的那樣。可以通過使腈與胺反應，接著使胺與異氰酸酯反應制備式I的化合物，如方案1中所述方案1因此可使用合適的前體制備以下實施例。中間體12-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基胺在回流下，將4-氧代-四氫噻吩-3-腈(1.00g，7.86mmol)和鹽酸苯肼(1.25g，8.65mmol)的無水乙醇溶液攪拌2h。真空除去溶劑，并用1NNaOH(40mL)研磨殘余物。過濾收集固體，用0.1NNaOH(2X)、水(1X)、己烷(1X)洗滌并在干燥器中干燥，得到2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基胺(1.55g，90％)，為米色固體。MS(APCI+)218[M+1]+。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.60-7.40(4H，m)，7.36-7.24(1H，m)，5.37(2H，brs)，3.81(2H，s)，3.70(2H，s)。中間體22-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基胺將甘醇酸乙酯(540mg，495μL，5.19mmol)和丙烯腈(303mg，380μL，5.70mmol)溶入DMF(5mL)中。將溶液在冰浴中冷卻至0℃，并分份加入氫化鈉(95％，149mg，6.22mmol)。當氣體析出停止時，分份加入鹽酸苯肼(750mg，5.19mmol，1當量)。將反應混合物在0℃攪拌1h，然后在70℃再攪拌1.5h。過濾掉沉淀，然后真空濃縮溶液，得到1.5g深黃色樹脂。用1NNaOH(100mL)處理殘余物，并用EtOAc萃取。用1NNaOH(2x)、鹽水(1x)洗滌EtOAc萃取液，經(jīng)Na2SO4，過濾，真空除去溶劑，得到0.62g產(chǎn)物。用自動色譜(ISCOCombiFlashSqI6x，40g硅膠筒，A己烷/BEtOAc，54mL/min，0-100％B梯度，歷時30min)純化產(chǎn)物。合并包含所需產(chǎn)物的各級分(用LC/MS)，真空除去溶劑，得到2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基胺(110mg，10.5％產(chǎn)率)，為黃色糖漿。MS(APCI+)202[M+1]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.45(4H，m)，7.41-7.33(1H，m)，4.84(4H，brs)。實施例11-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-乙氧苯基)脲將5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(60mg，0.30mmol)和4-乙氧基苯基異氰酸酯(49mg，0.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在70℃攪拌2h，蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷/己烷(1∶2，40mL)研磨所得的殘余物過夜。過濾收集固體，用二氯甲烷/己烷(1∶2，3X)洗滌該固體，并風干，得到1-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-乙氧苯基)脲(82mg，75％)，為白色固體。MS(APCI+)363[M+1]+。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.74(1H，s)，8.27(1H，s)，7.58-7.46(4H，m)，7.44-7.35(1H，m)，7.27(2H，d，J＝9.0)，6.83(2H，d，J＝9.0)，6.14(1H，s)，3.96(2H，q，J＝7.0)，1.94-1.80(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.0)，0.93-0.83(2H，m)，0.74-0.62(2H，m)。實施例21-(4-甲基苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)脲將2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基胺(60mg，0.28mmol)和4-甲基苯基異氰酸酯(38mg，0.28mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在60℃攪拌2h，蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷/己烷(1∶2，40mL)研磨所得的殘余物過夜。過濾收集固體，用二氯甲烷/己烷(1∶2，3X)洗滌該固體，并風干，得到1-(4-甲基苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)脲(32mg，32％)，為米色固體。MS(APCI+)355[M+1]+。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.81(1H，s)，8.37(1H，s)，7.58-7.47(4H，m)，7.47-7.36(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1)，7.07(2H，d，J＝8.1)，3.95(2H，s)，3.89(2H，s)，2.23(3H，s)。使用合適的胺和異氰酸酯，以基本上與實施例1或?qū)嵤├?類似的方式制備以下化合物。實施例31-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例41-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例51-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例61-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例71-(5，5-二氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氫-5λ6-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲實施例81-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例91-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲實施例101-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲實施例111-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲實施例121-(5-環(huán)丙基-2-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲實施例131-(4-乙氧基-苯基)-3-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲使用實施例1中描述的步驟，利用5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺，獲得1-(4-乙氧基-苯基)-3-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲，產(chǎn)率74％。實施例141-(4-乙氫基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲將2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基胺(54mg，0.27mmol)和4-乙氧基苯基異氰酸酯(39mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在70℃攪拌2h，蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷/己烷(1∶2，40mL)研磨所得的殘余物過夜。過濾收集固體，用二氯甲烷/己烷(1∶2，3X)洗滌該固體，并風干，得到1-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲(32mg，36％)，為淺褐色固體。MS(APCI+)365[M+1]+。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，7.62-7.42(5H，m)，7.28(2H，d，J＝8.9)，6.84(2H，d，J＝8.9)，4.88(2H，s)，4.74(2H，s)，3.96(2H，q，J＝6.9)，1.30(3H，t，J＝6.9)。實施例151-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲以基本上類似于實施例14的方式，使用4-甲氧基苯基異氰酸酯代替4-乙氧基苯基異氰酸酯，制備標題化合物。權(quán)利要求1.式I的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其中A1和A2獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基，或A1與A2結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，j和k各自獨立地為1、2或3；D和E獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，以及當D和E是C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4；每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自獨立地為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其為式IIII其中L選自O、S或NR1；D和E獨立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中芳基選自苯基或萘基，雜芳基選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基，雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或全氫化嘧啶基；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，以及每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。3.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其為式II其中L選自O、S或NR1；D和E獨立地選自苯基或吡啶基；其中R1如本文所定義；D或E各自可為未取代的，或可被獨立地選自以下基團的1個取代基取代-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、鹵素、-CN、-NO2或-CF3，或D或E各自被-R2和-R3取代，其中R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，其中j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。4.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其為式I其中A1和A2獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基；D和E獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，和當D和E是C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。5.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其為式II其中A1為C3-8環(huán)烷基；A2選自氫或C1-6烷基；D和E獨立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中芳基選自苯基或萘基，雜芳基選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或喹啉基，雜環(huán)基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或全氫化嘧啶基；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的取代基取代1、2或3次-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-R2、-R3、-CONR1R2、-S(O)nR1、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR1、-CH2OR1或-CO2R4，其中每次出現(xiàn)時，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、-C1-4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵；j和k各自為1、2或3；n為0、1或2，和每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。6.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，其為式I其中A1為C3-8環(huán)烷基；A2為氫；D和E獨立地選自苯基或吡啶基；其中R1如本文所定義；D或E各自可為未取代的，或可被獨立選自下述的1個取代基取代-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、鹵素、-CN、-NO2或-CF3，或D或E各自被-R2和-R3取代，其中R2與R3結(jié)合為-(CH2)jL(CH2)k-，其中L為氧、硫、NR4或鍵，其中j和k各自為1、2或3；n為0、1或2；每次出現(xiàn)時，R4獨立地選自氫、-C1-4烷基、芳基或雜芳基。7.權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體、對映體、體內(nèi)可水解的前體和藥學上可接受的鹽，所述化合物選自1-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-乙氧苯基)脲、1-(4-甲基苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)脲、1-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-(5，5-二氧代-2-苯基-2，4，5，6-四氫-5λ6-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲、1-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(2-鄰甲苯基-2，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、1-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲、1-(5-環(huán)丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲、1-(5-環(huán)丙基-2-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲、1-(4-乙氧基-苯基)-3-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-(4-乙氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲、和1-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-2，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡唑-3-基)-脲。8.治療或預防其中α7煙堿受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括對患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂性抑郁癥。10.治療或預防神經(jīng)障礙、精神障礙或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、學習能力缺失、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、注意力缺陷伴多動癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時差綜合征、尼古丁成癮、成癖、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎。12.誘導吸煙戒斷的方法，該方法包含給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。13.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑或載體。14.治療或預防其中α7煙堿受體的激活是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括對患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求13的藥物組合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂性抑郁癥。16.治療或預防神經(jīng)障礙、精神障礙或智力缺陷疾病的方法，其包括給藥治療有效量的權(quán)利要求13的藥物組合物。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、學習能力缺失、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、注意力缺陷伴多動癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、其中存在膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病、時差綜合征、尼古丁成癮、成癖、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎。18.誘導吸煙戒斷的方法，該方法包含給藥有效量的權(quán)利要求13的藥物組合物。19.權(quán)利要求1的化合物、其對映體或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預防其中α7煙堿受體的激活是有益的人類疾病或病癥，選自神經(jīng)障礙、精神障礙、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏病、學習能力缺失、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、注意力缺陷伴多動癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥或躁狂性抑郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征或其中存在膽堿能突觸缺失的神經(jīng)變性疾病。20.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預防時差綜合征、疼痛或潰瘍性結(jié)腸炎，或用于便于吸煙戒斷或治療尼古丁成癮或成癖，包括由于暴露于含尼古丁的產(chǎn)品而導致的尼古丁成癮或成癖。全文摘要本發(fā)明披露式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中A文檔編號A61P25/00GK101084223SQ200580043786公開日2007年12月5日申請日期2005年12月16日優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日發(fā)明者格倫·E·厄恩斯特,威廉·E·弗里特茲,托馬斯·R·辛普森申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司