專(zhuān)利名稱(chēng)：毒蕈堿性激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及影響膽堿能受體(尤其是毒蕈堿性受體)的化合物。本發(fā)明提供作為膽堿能受體(包括毒蕈堿性受體，尤其是m1和m4亞型的毒蕈堿性受體)激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明還提供應(yīng)用所提供的化合物調(diào)節(jié)與膽堿能受體相關(guān)的癥狀的方法，尤其是治療或緩解與毒蕈堿性受體(如m1或m4亞型受體)相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
毒蕈堿性膽堿能受體介導(dǎo)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺、肺和其它組織中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用。毒蕈堿性受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)認(rèn)知功能以及外周副交感神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。已鑒定出5種不同的毒蕈堿性受體亞型，m1-m5。m1亞型是在大腦皮層中發(fā)現(xiàn)的主要亞型，認(rèn)為其與認(rèn)知功能的控制有關(guān)；m2亞型是在心臟中發(fā)現(xiàn)的主要亞型，認(rèn)為其與心率的控制有關(guān)；認(rèn)為m3與胃腸道和尿道刺激以及出汗和多涎有關(guān)；m4存在于大腦中，可能與運(yùn)動(dòng)有關(guān)；m5存在于大腦中，可能與有關(guān)多巴胺能系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些功能有關(guān)。
與認(rèn)知障礙(如Alzheimer病)有關(guān)的癥狀伴隨著大腦中乙酰膽堿的喪失。認(rèn)為這是基底前腦的膽堿能神經(jīng)元退化的結(jié)果，該神經(jīng)元神經(jīng)支配參與高級(jí)過(guò)程的聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)和海馬。
增加乙酰膽堿水平的努力一直集中在增加膽堿水平、增加合成乙酰膽堿的前體以及阻斷乙酰膽堿酯酶(AChE，代謝乙酰膽堿的酶)上。給予膽堿或磷脂酰膽堿不是很成功。AChE抑制劑已表現(xiàn)出某些治療效果，但是由于外周乙酰膽堿的刺激作用，它可引起膽堿能副作用，包括腹痙攣、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、體重減輕、肌病和抑郁癥。在大約三分之一受治患者中已發(fā)現(xiàn)胃腸副作用。另外，還發(fā)現(xiàn)某些AChE抑制劑(如他克林)引起明顯的肝毒性，發(fā)現(xiàn)約30％的患者體內(nèi)肝轉(zhuǎn)氨酶升高。AChE抑制劑的副作用限制了它們的臨床使用。
也已發(fā)現(xiàn)已知的m1毒蕈堿性激動(dòng)劑(如檳榔堿)是m2和m3亞型的弱激動(dòng)劑，在治療認(rèn)知障礙中并不非常有效，很可能是因?yàn)橄薅▌┝康母弊饔谩?br> 需要一種增加大腦中乙酰膽堿信號(hào)或作用的化合物。尤其是需要在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)各種毒蕈堿性受體亞型具有活性的毒蕈堿性激動(dòng)劑。另外，需要作為藥理工具及治療劑的選擇性更高的毒蕈堿性激動(dòng)劑，如m1-或m4-選擇劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供影響對(duì)毒蕈堿性受體的m1或m4亞型或者兩者具有激動(dòng)活性的膽堿能(尤其是毒蕈堿性)受體的化合物。本發(fā)明化合物是通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥(I) 其中Z1是CR1或N，Z2是CR2或N，Z3是CR3或N，Z4是CR4或N，其中Z1、Z2、Z3和Z4中最多有2個(gè)是N；W1是O、S或NR5，W2和W3之一是N或CR6，W2和W3的另一個(gè)是CG；W1是NG，W2是CR5或N，W3是CR6或N；或者W1和W3是N，W2是NG；
G是式(II) (II)Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH＝N-或不存在；p是1、2、3、4或5；Z是CR8R9或不存在；t各自是1、2或3；R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、氨基、羥基、鹵素或者直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整數(shù)，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；R5、R6和R7各獨(dú)立是H、C1-6烷基；甲?；?；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；R8和R9各獨(dú)立是H或者直鏈或支鏈C1-8烷基；R10是直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜芳基、C5-6雜環(huán)烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整數(shù)；R10’是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基或C1-8烷硫基；R11各獨(dú)立是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C2-8雜烷基、C2-8氨基烷基、C2-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羥基烷基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜環(huán)烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整數(shù)；和R12和R13各獨(dú)立是H、C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；或者R12和R13一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供藥用組合物，其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。
本發(fā)明還提供增強(qiáng)膽堿能受體活性的方法，所述方法包括使所述膽堿能受體或包含所述膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的式(I)化合物以及功能相同的試劑盒相接觸。優(yōu)選該受體是m1或m4亞型的毒蕈堿性受體。該受體可位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中；并且該受體可以是被截短、突變或修飾的膽堿能受體。
另外，本發(fā)明涉及激活膽堿能受體的方法，該方法包括使所述膽堿能受體或包含所述膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的至少一種式(I)化合物以及進(jìn)行該方法的試劑盒相接觸。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物對(duì)m1或m4毒蕈堿性受體亞型或兩者具有選擇性。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物對(duì)m2或m3活性有極小或基本沒(méi)有影響。
本發(fā)明另一方面涉及治療與膽堿能受體有關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予需要此種治療的受治療者有效量的至少一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明也提供進(jìn)行該方法的試劑盒。治療的病癥包括，但不限于認(rèn)知機(jī)能障礙、健忘、精神錯(cuò)亂、記憶喪失、注意力缺陷、視覺(jué)缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障礙和精神病。這些病癥還包括，但不限于Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gilles de la Tourette綜合征、Down綜合征、Pick病、拳擊員癡呆、臨床抑郁、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、注意力缺陷障礙、嬰兒猝死綜合征。
本發(fā)明還提供治療與乙酰膽堿水平減低有關(guān)的疾病或癥狀的方法，該方法包括給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療Alzheimer病的方法。該方法包括給予需要此種治療的受治療者有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療青光眼的方法。該方法包括給予有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明另一方面涉及用于鑒定使受治療者對(duì)本發(fā)明化合物有反應(yīng)的遺傳多態(tài)性的方法。該方法包括給予受治療者治療有效量的所述化合物；測(cè)定該受治療者對(duì)該化合物的反應(yīng)，由此鑒定與膽堿能受體有關(guān)的病癥減輕的有反應(yīng)受治療者；以及鑒定有反應(yīng)受治療者的遺傳多態(tài)性，其中該遺傳多態(tài)性使受治療者對(duì)所述化合物有反應(yīng)。
本發(fā)明還特征化一種鑒定適于用本發(fā)明化合物治療的受治療者的方法，以及鑒定所述受治療者的試劑盒。該方法包括檢測(cè)受治療者的多態(tài)性的存在，其中該多態(tài)性使所述受治療者對(duì)該化合物有反應(yīng)，并且所述多態(tài)性的存在表明該受治療者適于用所述化合物治療。
發(fā)明詳述定義為了公開(kāi)本發(fā)明，以下定義應(yīng)完整地用于定義技術(shù)術(shù)語(yǔ)，并用于定義權(quán)利要求書(shū)中要求保護(hù)的組成內(nèi)容的范圍。
“受體”包括存在于細(xì)胞內(nèi)部或表面的任何分子，當(dāng)其被配體抑制或刺激時(shí)，可影響細(xì)胞生理學(xué)。一般來(lái)說(shuō)，受體包含具有配體結(jié)合性質(zhì)的胞外域、將受體固定在細(xì)胞膜中的跨膜結(jié)構(gòu)域以及產(chǎn)生響應(yīng)配體結(jié)合的細(xì)胞信號(hào)(“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”)的胞質(zhì)域。受體還包括具有受體的特征結(jié)構(gòu)但不具可識(shí)別配體的任何分子。另外，受體包括被截短、修飾、突變的受體，或者具有受體的部分或全部序列的任何分子。
“配體”包括可與受體相互作用的任何物質(zhì)。
“激動(dòng)劑”被定義為當(dāng)與受體相互作用時(shí)，增加受體活性的化合物。
“m1受體”被定義為在分子克隆和藥理學(xué)中，具有對(duì)應(yīng)于m1毒蕈堿性受體亞型活性特征的活性的受體。
“選擇”或“選擇性”被定義為化合物從具體的受體類(lèi)型、亞型、類(lèi)別或亞類(lèi)別中產(chǎn)生所需響應(yīng)，同時(shí)從其它受體類(lèi)型中產(chǎn)生較小反應(yīng)或幾乎不產(chǎn)生反應(yīng)的能力。m1或m4毒蕈堿性激動(dòng)劑化合物的“選擇”或“選擇性”是指化合物分別增加m1或m4毒蕈堿性受體的活性，同時(shí)幾乎不增加或不增加其它亞型(包括m3和m5亞型，優(yōu)選m2亞型)的活性的能力。本發(fā)明化合物還可呈現(xiàn)出對(duì)m1和m4兩種受體的選擇性，即增加m1和m4兩種毒蕈堿性受體的活性，同時(shí)幾乎不增加或不增加其它亞型(包括m3和m5亞型，優(yōu)選m2亞型)的活性。
術(shù)語(yǔ)“受治療者”指作為治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物或人。
本文所用的藥理學(xué)活性化合物的“聯(lián)合給藥”是指在體外或體內(nèi)的兩種或更多種獨(dú)立化學(xué)個(gè)體的給予。聯(lián)合給藥指同時(shí)給予多種單獨(dú)的藥物；同時(shí)給予多種藥物的混合物；以及給予一種藥物，隨后再給予第二種藥物或其它藥物。聯(lián)合給予的藥物一般彼此共同發(fā)揮作用。
本文所用的“有效量”指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師尋找的引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體的生物或藥物反應(yīng)(包括緩解或減輕所治療疾病的癥狀)的活性化合物或藥物的量。
“烷基”是指鏈中具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”指包含1或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的烷基。
“鏈烯基”是指鏈中具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基；術(shù)語(yǔ)“炔基”是指鏈中具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。
優(yōu)選術(shù)語(yǔ)“芳基”和“環(huán)烷基”指包含5-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選包含5-6個(gè)碳原子的單環(huán)。當(dāng)這些環(huán)包含一或多個(gè)選自N、S和O的雜原子時(shí)(即雜環(huán)或雜芳基環(huán))，這些環(huán)包含總計(jì)5-12個(gè)原子，更優(yōu)選5-6個(gè)原子。雜環(huán)包括，但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、異唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉基、二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、咪唑烷基等。所述環(huán)可被一或多個(gè)包括在以上R2定義中的基團(tuán)取代。應(yīng)清楚的是取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6雜烷基、C1-6氨基烷基、C1-6鹵代烷基或C1-6烷氧羰基(如果存在)可被一或多個(gè)羥基、C1-4烷氧基、鹵素、氰基、氨基或硝基取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素(halogen)”或“鹵素(halo)”包括氯、氟(優(yōu)選此二鹵素)以及碘和溴。
本發(fā)明提供作為膽堿能受體(包括毒蕈堿性受體)激動(dòng)劑的化合物。特別是，本發(fā)明提供對(duì)m1或m4毒蕈堿性受體亞型或者對(duì)兩種亞型具有選擇性的化合物。本發(fā)明提供的化合物具有治療效果，可用于治療與膽堿能受體相關(guān)的病癥，如Alzheimer病中的認(rèn)知障礙、青光眼、疼痛或精神分裂癥。
本發(fā)明一實(shí)施方案提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥
(I)其中Z1是CR1或N，Z2是CR2或N，Z3是CR3或N，Z4是CR4或N，Z1、Z2、Z3和Z4中最多有2個(gè)是N；W1是O、S或NR5，W2和W3之一是N或CR6，W2和W3的另一個(gè)是CG；W1是NG，W2是CR5或N，W3是CR6或N；或者W1是N，W2是NG，W3是N；G是式(II)(II) Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH＝N-或不存在；p是1、2、3、4或5；Z是CR8R9或不存在；t各自是1、2或3；R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、氨基、羥基、鹵素或者直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整數(shù)，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；R5、R6和R7各獨(dú)立是H、C1-6烷基；甲?；?；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；R8和R9各獨(dú)立是H或者直鏈或支鏈C1-8烷基；R10是直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜芳基、C5-6雜環(huán)烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整數(shù)；R10’是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基或C1-8烷硫基；R11各獨(dú)立是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C2-8雜烷基、C2-8氨基烷基、C2-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羥基烷基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜環(huán)烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整數(shù)；和R12和R13各獨(dú)立是H、C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；或者R12和R13一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明一優(yōu)選系列實(shí)施方案中，t是2，R10’是H。
本發(fā)明一優(yōu)選系列實(shí)施方案中，Y是-C(O)-、-NHC(O)-、S、O、-OC(O)-或不存在。在另一優(yōu)選系列實(shí)施方案中，R10是烷基，其中Z1是CR1或N，Z2是CR2，Z3是CR3或N，Z4是CR4。在一實(shí)施方案中，p是2。在另一實(shí)施方案中，R5是H或C1-6烷基。
在一實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、鹵素、-NO2或者直鏈或支鏈C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
本發(fā)明具體的實(shí)施方案包括3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；3-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；
3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；1-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；1-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；1-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-甲基哌啶)-丁酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-乙基哌啶)-丁酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-正丙基哌啶)-丁酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-正丁基哌啶)-丁酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-甲基哌啶)-丙酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-乙基哌啶)-丙酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-正丙基哌啶)-丙酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-正丁基哌啶)-丙酮；3-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；3-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；3-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；3-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-甲基-哌啶；1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-乙基-哌啶；1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-正丙基-哌啶；1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-正丁基-哌啶；
3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異噻唑；3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異噻唑；3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異噻唑；3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異噻唑；1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-苯并唑；2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-苯并唑；2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-苯并唑；2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并唑；2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-苯并唑；2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-苯并唑；2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-苯并唑；2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-苯并唑；2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-苯并唑；2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-苯并唑；2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-苯并唑；2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-苯并唑；4，5-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；6-氟-5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；5-叔丁基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；5-氯-6-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；4，6-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；8-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-9H-嘌呤；7-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3，8-二氫-咪唑并[4’，5’3，4]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑；2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑；3-甲基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；5-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；3-甲?；?1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；4-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；
5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；4-羥基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；4-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]異唑；1-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；1-(3-(4-戊基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；1-(3-(4-丙基哌啶)-1-基-丙基)-1H-；1-(3-(4-(3-甲基-丁基)-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；1-(3-(4-亞戊基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；1-(3-(4-亞丙基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；1-苯并[b]噻吩-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮；4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丁-1-酮；1-苯并呋喃-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；1-(3-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-丁基哌啶；1-(3-苯并呋喃-2-基-丙基)-4-丁基哌啶；4-丁基-1-[3-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙基]哌啶；4-丁基-1-[3-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-哌啶；2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩；1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶；1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-芐基哌啶；1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶；2-(3-溴丙基)-2H-苯并三唑；2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2H-苯并三唑；1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并三唑；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛；
{1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-甲醇；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-苯基-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-3-氯-1H-吲唑；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-6-硝基-1H-吲唑；苯并[d]異唑-3-醇；3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]異唑；3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇；3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚鹽酸鹽；4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯；2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；1H-吲唑-3-甲酸(2-(4-丁基哌啶)-1-基乙基)-酰胺；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑；2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-2H-吲唑；1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚；1-{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮；{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙腈；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-腈；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5(6)-二甲基-1H-苯并咪唑；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲醇；1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；(2-三甲基錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯；[2-(4-氯-丁?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯；{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基)-丁?；鵠-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑，HCl；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑；4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并[d]異噻唑；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-4-醇(53MF51)；3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-6-醇(53MF52)；和3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-5-醇。
本發(fā)明還提供包含有效量的至少一種本發(fā)明化合物的藥用組合物，該本發(fā)明化合物包括式(I)范圍內(nèi)的所有化合物。
通常，本發(fā)明化合物對(duì)膽堿能，尤其是毒蕈堿性受體具有活性。優(yōu)選的化合物具有作為m1或m4毒蕈堿性受體亞型或者這兩種亞型的激動(dòng)劑的共同性質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對(duì)m1、m4或同時(shí)對(duì)m1和m4亞型的毒蕈堿性受體具有選擇性，即本發(fā)明化合物對(duì)其它亞型的毒蕈堿性受體作用很小或基本無(wú)作用。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的m1和/或m4選擇性化合物對(duì)其它相關(guān)受體無(wú)影響，包括G蛋白偶聯(lián)受體，如5-羥色胺、組胺、多巴胺或腎上腺素能受體。本發(fā)明提供作為m1或m4亞型選擇性激動(dòng)劑的化合物以及作為m1和m4受體亞型共同激動(dòng)劑的化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對(duì)m2和m3亞型的毒蕈堿性受體影響很小或基本無(wú)影響。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物對(duì)m2、m3、m4和m5亞型的毒蕈堿性受體影響很小或基本無(wú)影響。
本發(fā)明化合物一般具有治療作用，可用于治療或緩解與膽堿能受體有關(guān)的病癥的癥狀，如認(rèn)知障礙、健忘、精神錯(cuò)亂、記憶喪失、注意力缺陷、視覺(jué)缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障礙、精神病、幻覺(jué)、攻擊性、妄想狂和眼內(nèi)壓增加。這些病癥可能由膽堿能受體(尤其是毒蕈堿性受體)的機(jī)能障礙、活性降低、修飾、突變、截短或喪失引起，以及由乙酰膽堿水平降低引起。
本發(fā)明化合物還可用于治療疾病，如年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gillesde la Tourette綜合征、Down綜合癥、Pick病、癡呆、臨床抑郁、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、注意力缺陷障礙、嬰兒猝死綜合征和青光眼。
本發(fā)明化合物具有增加膽堿能受體活性或激活膽堿能受體的能力。膽堿能受體活性包括信號(hào)活性或任何其它與膽堿能信號(hào)或活化直接或間接相關(guān)的活性。該膽堿能受體包括毒蕈堿性受體，尤其是m1或m4亞型的毒蕈堿性受體。所述毒蕈堿性受體可位于例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中。所述毒蕈堿性受體可以是各種類(lèi)型的、被截短的、突變的或修飾的膽堿能受體。本發(fā)明還設(shè)想了包含本發(fā)明化合物的用于增加膽堿能受體活性或激活膽堿能受體的試劑盒。
包含所述膽堿能受體的系統(tǒng)可以是例如受治療者，如哺乳動(dòng)物、非人的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物或人。該系統(tǒng)還可以是體內(nèi)或體外的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，如表達(dá)膽堿能受體的細(xì)胞培養(yǎng)模型系統(tǒng)、包含膽堿能受體的該系統(tǒng)的無(wú)細(xì)胞萃取物或者純化的受體。這些系統(tǒng)的非限定實(shí)施例是表達(dá)該受體的組織培養(yǎng)細(xì)胞、或其萃取物或溶胞產(chǎn)物?？捎糜诒景l(fā)明的細(xì)胞包括任何能經(jīng)膽堿能受體(尤其是m1毒蕈堿性受體)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞，所述介導(dǎo)或者經(jīng)所述受體的內(nèi)源性表達(dá)(神經(jīng)元細(xì)胞系的某些類(lèi)型，例如天然表達(dá)m1受體)進(jìn)行，或者經(jīng)下述的向細(xì)胞中引入外源基因進(jìn)行，例如用包含該受體基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞。這些細(xì)胞通常是哺乳動(dòng)物細(xì)胞(或其它真核細(xì)胞，如昆蟲(chóng)細(xì)胞或非洲爪蟾卵母細(xì)胞)，原因是低等生活型的細(xì)胞一般缺乏用于本發(fā)明的適當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。適當(dāng)細(xì)胞的實(shí)例包括小鼠成纖維細(xì)胞細(xì)胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，其通過(guò)生長(zhǎng)增加響應(yīng)轉(zhuǎn)染的m1受體；RAT 1細(xì)胞(Pace等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887031-35(1991))以及垂體細(xì)胞(Vallar等，Nature 330556-58(1987))。其它對(duì)本發(fā)明方法有用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括，但不限于HEK293細(xì)胞、CHO細(xì)胞和COS細(xì)胞。
本發(fā)明化合物還具有降低眼內(nèi)壓的能力，因此可用于治療這類(lèi)疾病，如青光眼。青光眼是一種在充滿(mǎn)前房(即角膜和晶狀體之間形成的空間)的水狀液的循環(huán)控制機(jī)理中發(fā)現(xiàn)異常的疾病。它能導(dǎo)致水狀液體積增加以及眼內(nèi)壓升高，由于視神經(jīng)乳頭的強(qiáng)迫動(dòng)作和收縮，最終導(dǎo)致視野缺損，甚至導(dǎo)致失明。
本發(fā)明還與其中利用藥物遺傳學(xué)進(jìn)行預(yù)測(cè)的預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有關(guān)。藥物遺傳學(xué)涉及由于藥物分布的改變和感染病人的異常反應(yīng)而引起的對(duì)藥物響應(yīng)的臨床上明顯遺傳變異(見(jiàn)如Eichebaum，Clin ExpPharmacol.Physiol.，23983-985(1996)和Linder，Clin.Chem.43254-66(1997))。通常，可以區(qū)分兩種類(lèi)型的藥物遺傳學(xué)病癥改變藥物作用于機(jī)體上的途徑(改變藥物作用)的單一因素傳遞的遺傳癥狀，或者改變機(jī)體作用于藥物上的途徑(改變藥物代謝)的單一因素傳遞的遺傳癥狀。這些藥物遺傳學(xué)癥狀可以以天然存在的多態(tài)性形式出現(xiàn)。
一種稱(chēng)為“全基因組聯(lián)合”的鑒定預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的基因的藥物基因組方法主要依賴(lài)于由已知相關(guān)基因標(biāo)記組成的人基因組的高分辨圖譜(例如在人基因組上的由60,000-100,000各自具有兩種變體的多態(tài)性或可變性位點(diǎn)構(gòu)成的“雙等位”基因標(biāo)記圖譜)。可將這種高分辨基因圖譜與參加II/III期藥物試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著數(shù)量的患者的各基因組圖譜比較，鑒別與發(fā)現(xiàn)的具體藥物反應(yīng)或副作用相關(guān)的標(biāo)記。或者，可由人基因組中幾千萬(wàn)已知的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的組合制出這種高分辨圖譜。此處所用“SNP”是在DNA一段序列中以單核苷酸堿基形式出現(xiàn)的一種常見(jiàn)變形。例如，SNP可在DNA的每1,000個(gè)堿基中出現(xiàn)一次。雖然大多數(shù)SNP可能與疾病無(wú)關(guān)，但是SNP可能涉及疾病的過(guò)程。根據(jù)以這些SNP出現(xiàn)為基礎(chǔ)制出的基因圖譜，依據(jù)其各基因組中具體的SNP圖式，將各圖譜分成遺傳類(lèi)別。以此種方式，考慮到在這些遺傳類(lèi)似個(gè)體中可能的共同特征，使治療方案適合于遺傳類(lèi)似的個(gè)體的組別。
或者，可利用稱(chēng)為“候選基因法”的方法鑒定預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的基因。根據(jù)該方法，如果已知編碼藥物靶向的基因(如本發(fā)明的蛋白或受體)，即可在種群中鑒定該基因的所有常見(jiàn)變異體。由于具體的基因型與具體的藥物反應(yīng)有關(guān)，所以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易測(cè)定。
或者，可利用稱(chēng)為“基因表達(dá)分布”的方法鑒定預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的基因。例如，服用藥物(如本發(fā)明的化合物或組合物)動(dòng)物的基因表達(dá)能指示與毒性有關(guān)的基因途徑是否已開(kāi)啟。
可利用由多種上述藥物遺傳學(xué)方法得到的信息來(lái)確定用于預(yù)防或治療個(gè)體的適當(dāng)劑量和治療方案。當(dāng)將這些知識(shí)用于給藥或藥物選擇時(shí)，可避免副反應(yīng)或治療失敗，因此當(dāng)用本發(fā)明化合物或組合物(例如由本文所述的一種實(shí)例性篩選試驗(yàn)所鑒定的調(diào)節(jié)劑)治療受治療者時(shí)，可增加治療或預(yù)防效果。還可用這些方法鑒定新的候選受體或者其它適于進(jìn)一步在體外和體內(nèi)藥理學(xué)表征的基因。
因此，本發(fā)明另一方面提供用于鑒定使受治療者對(duì)本文所述化合物有反應(yīng)的遺傳多態(tài)性的方法和試劑盒。該方法包括給予受治療者有效量的化合物；鑒定與膽堿能受體有關(guān)的病癥減輕的有反應(yīng)受治療者；鑒定該有反應(yīng)受治療者的遺傳多態(tài)性，其中該遺傳多態(tài)性使受治療者對(duì)所述化合物有反應(yīng)。鑒定該有反應(yīng)患者的遺傳多態(tài)性可通過(guò)任何本領(lǐng)域已知的方法(包括任何以上討論的方法)進(jìn)行。另外，本發(fā)明提供的用于鑒定使受治療者對(duì)化合物有反應(yīng)的遺傳多態(tài)性的試劑盒包括本發(fā)明化合物，優(yōu)選試劑以及進(jìn)行遺傳多態(tài)性測(cè)試的說(shuō)明。
在一實(shí)施方案中，可對(duì)受治療者的使其對(duì)本發(fā)明化合物有反應(yīng)的已知多態(tài)性進(jìn)行試驗(yàn)。該多態(tài)性的存在表明該受治療者適于治療。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其前藥可由下式(IIIa-e)表示
(IIIa) (IIIb) (IIIc)
(IIId) (IIIe)其中W1是O、S或NR5，W2是CR5或N，W3是CR5或N，或者其中W3是NR5、S或O。
本發(fā)明化合物可通過(guò)與英國(guó)專(zhuān)利1,142,143號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利3,816,433號(hào)中公開(kāi)的類(lèi)似方法制備，將這兩個(gè)專(zhuān)利結(jié)合到本文中作為參考。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，修改這些方法以包括其它試劑等的途徑是顯而易見(jiàn)的。因此，例如，式(III，如其中W1是NR5的IIIb)化合物可通過(guò)下列反應(yīng)流程所示制備。
式(X)原料化合物可通過(guò)有機(jī)合成的一般方法制備。制備式(X)化合物的一般方法可參考Fuller等，J.Med.Chem.14322-325(1971)；Foye等，J.Pharm.Sci.68591-595(1979)；Bossier等，Chem.Abstr.6646195h和6721527a(1967)；Aldous，J.Med. Chem.171100-1111(1974)；Fuller等，J.Pharm.Pharmacol，25828-829(1973)；Fuller等，Neuropharmacology 14739-746(1975)；Conde等，J.Med.Chem.21978-981(1978)；Lukovits等，Int.J.Quantum Chem.20429-438(1981)；以及Law，Cromatog.4071-18(1987)，這些公開(kāi)內(nèi)容全部結(jié)合到本文中作為參考。式IX化合物例如可按Darbre等，Helv.Chim.Acta.671040-1052(1984)或者Ihara等，Heterocycles，20421-424(1983)(也結(jié)合本發(fā)明中作為參考)中所述制備。式(XX)的放射性標(biāo)記衍生物，例如，可通過(guò)用氘化還原劑進(jìn)行還原性胺化或者通過(guò)利用14C-標(biāo)記的原料進(jìn)行制備。
可用式(XXII)化合物制備式(I)化合物。式(XXII)化合物可按例如Ishii等，J.Org.Chem.613088-3092(1996)或者Britton等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9475-480(1999)(也結(jié)合本文中作為參考)中所述制備。當(dāng)該原料化合物包括羰基時(shí)，可將式(XXII)化合物用如AlH3、乙硼烷:二甲硫或其它標(biāo)準(zhǔn)羰基還原劑還原生成式(XXX)的配體。
式(XXXII)受體配體可通過(guò)氨基衍生物(XXXI)對(duì)適當(dāng)?shù)膎ucleophuge(E)進(jìn)行親核置換制備?？捎糜谠撃康牡膎ucleophuge的實(shí)例包括鹵離子，如I、Cl、Br或甲苯磺酸根或甲磺酸根。

當(dāng)式(XXX)中的Y是-C(O)-時(shí)，該化合物可通過(guò)將仲醇用如氯鉻酸吡啶、N-氯琥珀酰亞胺、CrO3-H2SO4氧化或者通過(guò)Swern或Dess-Martin方法-鎳進(jìn)行制備。
當(dāng)式(XXX)中的Y是-O-時(shí)，該化合物可通過(guò)在如Cu催化條件下，將醇用芳基鹵化物芳基化進(jìn)行制備。
當(dāng)式(XXX)中的Y是-S-時(shí)，該化合物可通過(guò)在如Cu催化條件下，將硫醇用芳基鹵化物芳基化進(jìn)行制備。
當(dāng)式(XXX)中的Y是-CHOH-時(shí)，該化合物可通過(guò)將對(duì)應(yīng)的酮通過(guò)催化氫化或者通過(guò)應(yīng)用NaBH4或者通過(guò)應(yīng)用LiAlH4還原進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如通過(guò)將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；以及與適當(dāng)有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫氰酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這些前藥是本發(fā)明化合物的衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為所要求的化合物。適當(dāng)前藥衍生物的選擇和制備的一般方法可見(jiàn)如Design of Prodrugs(Bundgaard，ed.Elsevier，1985)中所述。這些化合物的代謝物包括將本發(fā)明化合物引入到生物環(huán)境下而產(chǎn)生的活性形式。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可以以外消旋物或?qū)τ丑w存在。應(yīng)該指出的是所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明化合物的某些晶型可以以多晶型物存在，并且它們也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。再者，本發(fā)明的某些化合物可與水(如水合物)或常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這些溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法得到的是立體異構(gòu)體混合物時(shí)，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)，如制備手性色譜分離這些異構(gòu)體?？蓪⑺龌衔镏瞥赏庀问剑蛘咄ㄟ^(guò)立體選擇性合成或通過(guò)拆分制成單一的對(duì)映體?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如通過(guò)與光學(xué)活性酸，如(-)-二-對(duì)甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯?；?1-酒石酸形成鹽而形成非對(duì)映體對(duì)，接著通過(guò)分步結(jié)晶，然后再生成游離堿，將所述化合物解析成其組成對(duì)映體。還可通過(guò)形成非對(duì)映體的酯或酰胺，接著層析分離，然后除去手性助劑來(lái)解析所述化合物。
在任何制備本發(fā)明化合物的過(guò)程中，可能需要和/或要求對(duì)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這可通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基進(jìn)行，如Protective Groups in Organic Chemistry(McOmie ed.，PlenumPress，1973)；和Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1991)中所述的保護(hù)基?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的方法在適當(dāng)?shù)暮笮螂A段中除去所述保護(hù)基。
當(dāng)要求毒蕈堿性受體活性的特定藥理學(xué)改進(jìn)時(shí)，可以以任何前述組合物形式并根據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥方案給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供包含一或多種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。這些組合物優(yōu)選為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑(包括緩釋或延遲釋放制劑)、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑和乳劑、無(wú)菌非腸道溶液劑或懸浮劑、氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、非腸道(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者通過(guò)吸入或吹入給藥，可以以適當(dāng)?shù)姆绞?，根?jù)接受的方法，如Remington’sPharmaceutical Sciences(Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton PA，1990)中公開(kāi)的方法，制成制劑。另外，可將該組合物制成適于一周一次或一月一次給藥的緩釋劑型；例如，采用活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，制成供肌內(nèi)注射的長(zhǎng)效制劑。本發(fā)明還打算提供適當(dāng)?shù)慕o予局部(如眼、皮膚或粘膜)的制劑。
例如，當(dāng)以片劑或膠囊劑形式進(jìn)行口服給藥時(shí)，可將所述活性藥物組分與口服無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。再者，當(dāng)要求或必要時(shí)，還可將適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、崩解劑、矯味劑和著色劑加入到所述混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌?，但不限于淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，天然及合成膠類(lèi)，如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括，但不限于油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
在制備固體組合物如片劑時(shí)，可將所述活性組分與適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑(如以上提到的那些)和其它藥用稀釋劑(如水)混合，形成包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均相混合物的固體制劑前組合物。術(shù)語(yǔ)“均相”是指將所述活性組分均勻分散于整個(gè)組合物中，而使該組合物易于再分成相等的有效單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。然后可將該固體制劑前組合物再分成含有約0.01-50mg本發(fā)明活性組分的上述類(lèi)型的單位劑型。可將本發(fā)明組合物的片劑或丸劑包衣或者配制成具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，該片劑或丸劑可包含含有活性化合物的內(nèi)芯以及包裹在該內(nèi)芯周?chē)耐鈱?。該外層包衣可以是腸溶層，該腸溶層在胃內(nèi)抵抗分解，并使內(nèi)芯完整地進(jìn)入十二指腸或者延遲釋放?？蓪⒍喾N物質(zhì)用于這些腸溶層或包衣中，這些物質(zhì)包括多種聚合酸以及聚合酸與常用物質(zhì)如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的混合物。
供口服或注射給藥的包括本發(fā)明組合物的液體劑型包括水溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水溶性或油溶性懸浮劑、含食用油(如棉籽油、蓖麻油、可可油或花生油)的矯味乳劑以及酏劑和類(lèi)似的藥用載體。水溶性懸浮劑所用的適當(dāng)?shù)姆稚┗驊腋┌ê铣珊吞烊坏哪z類(lèi)，如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。其他可以使用的分散劑包括甘油等。對(duì)于非腸道給藥，要求無(wú)菌懸浮劑和溶液劑。當(dāng)要求靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用一般含適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。還可將該組合物制成眼用溶液劑或懸浮劑，如供眼部用藥的滴眼劑。
本發(fā)明化合物可以以單日劑量的形式給予，或者可將總?cè)談┝恳悦咳?、3或4次的分劑量形式給予。另外，可將本發(fā)明化合物以鼻內(nèi)形式，通過(guò)局部應(yīng)用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體給予，或者通過(guò)透皮途徑，利用例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的透皮貼劑形式給予。為以透皮傳遞形式進(jìn)行給藥，在整個(gè)給藥方案中，給予的劑量將是連續(xù)的，而不是間斷的。
利用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)多種因素選擇，這些因素包括患者的類(lèi)型、人種、年齡、體重、性別和用藥情況；所治療癥狀的嚴(yán)重程度；給藥的途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的具體化合物。一般技術(shù)熟練的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易確定和開(kāi)出預(yù)防、對(duì)抗或抑制所治療的疾病或紊亂發(fā)展所需的有效量藥物的處方。
所述產(chǎn)物的日劑量可在成人每日0.01-100mg的很寬范圍內(nèi)變動(dòng)。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選是包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg活性成分的片劑形式，其劑量根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)。單位劑量一般包含約0.001-50mg的活性組分，優(yōu)選約1-10mg的活性組分。該藥物的有效劑量一般以每日每kg體重約0.0001-25mg的劑量水平提供。優(yōu)選該范圍為每日每kg體重約0.001-10mg，特別優(yōu)選每日每kg體重約0.001-1mg。該化合物可以以例如每日1-4次的方案給予。
可以以適當(dāng)劑量單獨(dú)使用本發(fā)明化合物，該劑量由常規(guī)試驗(yàn)確定，以達(dá)到對(duì)毒蕈堿性受體(尤其是毒蕈堿性m1或m4受體亞型)的最佳藥理效果，同時(shí)使任何潛在的毒性或其它不需要的作用降至最低。另外，在某些情況下，與增強(qiáng)該化合物作用的其它藥物同時(shí)給藥或順次給藥可能更加理想。
本發(fā)明化合物對(duì)特定毒蕈堿性受體亞型的藥理性質(zhì)和選擇性可采用例如重組的受體亞型，優(yōu)選可獲得的人受體，通過(guò)一些不同的試驗(yàn)方法證實(shí)，如常用的第二信使或結(jié)合鑒定法。特別常用的功能試驗(yàn)系統(tǒng)是美國(guó)專(zhuān)利5,707,798號(hào)中公開(kāi)的受體選擇和擴(kuò)增試驗(yàn)，該專(zhuān)利公開(kāi)了利用被受體DNA(如編碼不同毒蕈堿性亞型)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在所述受體的配體存在下擴(kuò)增的能力來(lái)篩選生物活性化合物的方法。細(xì)胞的擴(kuò)增測(cè)定為標(biāo)記物(也由細(xì)胞表達(dá))的水平增加。
通過(guò)下列實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不以任何方式限定要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例制備方法本發(fā)明化合物可通過(guò)以下說(shuō)明的方法或者通過(guò)這些方法的改進(jìn)方法制備。改進(jìn)這些方法的途徑包括，例如溫度、溶劑、試劑等，這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講都是顯而易見(jiàn)的。
一般LC-MS步驟所有光譜均采用HP1100LC/MSD儀器測(cè)定。使用帶有雙泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱加熱爐、二極管陣列檢測(cè)器和電霧化電離界面的設(shè)備。使用帶有防護(hù)柱體系統(tǒng)的反相柱(C18 Luna 3mm粒徑，7.5cm×4.6mm ID)。柱溫30℃。流動(dòng)相為乙腈/8mM乙酸銨水溶液。采用15分鐘梯度程序，由70％乙腈起，用12分鐘達(dá)到95％乙腈，再用1分鐘返回至70％乙腈，保持2分鐘。流量0.6ml/min。采用該步驟得到以下具體實(shí)施例中的tr值。
2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-苯并噻唑(5)。1-芐基-4-正亞丁基哌啶(2)。在裝有攪拌器的500mL三頸燒瓶中加入氫化鈉(1.61g，67mmol)和DMSO(40mL)。將得到的懸浮液加熱至90℃30分鐘，直至不再放出氫氣。將該懸浮液在冰浴中冷卻20分鐘，接著加入溴化丁基三苯基膦(26.6g，67mmol)在DMSO(70ml)中的淤漿。室溫下，將該紅色混合物攪拌15分鐘。用30分鐘慢慢加入1-芐基-4-哌啶酮1(14.0g，74mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向該反應(yīng)混合物中加入水(200ml)，然后用庚烷(4×100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干，得到38.1g黃色油狀物。將該油狀物蒸餾得到14.9g(88％)的2，bp 101-105℃(0.1mmHg)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.95(t，3H)，1.25-1.41(m，2H)，1.90-2.20(m，2H)，2.18-2.30(m，4H)，2.40-2.45(m，4H)，2.50(s，2H)，5.17(t，1H)，7.20-7.42(m，5H)。
4-正丁基哌啶(3)。在裝有攪拌器的500mL燒瓶中加入2(13.2g，58mmol)和10％鈀-木炭(1.2g)在乙醇(70mL)中的淤漿，接著加入濃鹽酸(1.5mL)。將該反應(yīng)瓶抽空，然后通過(guò)反應(yīng)瓶加入氫氣。共消耗2.5dm3氫氣。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)，然后將殘留物溶于水(40mL)和NaOH(20mL，2M)中，接著用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，蒸發(fā)至干得到7.1g粗品3。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑庚烷∶EtOAc(4∶1))得到純品3(2.7g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.0-1.38(m，9H)，1.65(dd，2H)，2.38(s，1H)，2.55(dt，2H)，3.04(dt，2H)。
4-(4-正丁基哌啶-1-基)丁酸甲酯(4)。在50mL燒瓶中加入3(2.7g，15mmol)、4-溴丁酸甲酯(9.9g，55mmol)和碳酸鉀(8.6g，62mmol)在乙腈(25mL)中的混合物。室溫下，將該混合物攪拌72小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶CH3OH(96∶4))得到純品4(3.4g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.20-1.39(m，9H)，1.69(d，2H)，1.89(qv，2H)，1.98(t，2H)，2.36(t，2H)，2.43(t，2H)，3.99(d，2H)，3.67(s，3H)。
制備2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)雜芳族化合物(5、6、7、8、9、10、11、12、13)的一般步驟。
在裝有磁力攪拌器的小的密封管形瓶中加入4(121mg，0.50mmol)、適當(dāng)?shù)谋蕉?在各化合物下列出)(0.55mmol)和多磷酸(2.1g)，加熱至150℃2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和，過(guò)濾。再用2M NaOH處理該濾液，又得到晶體，過(guò)濾，與前一批晶體合并，洗滌，干燥，用乙醚重結(jié)晶。
實(shí)施例1.2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)苯并噻唑(5)(34JJ15)。采用2-氨基-苯硫醇作為原料，按一般步驟制得純品5(70mg，43％)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.08-1.20(m，2H)，1.50(m，2H)，1.55-1.70(m，7H)，1.72(qv，2H)，1.73-1.75(m，2H)，2.35-2.39(m，2H)，2.41(t，2H)，2.61(t，2H)，7.39(dt，2H)，7.89(dd，2H)。
實(shí)施例2.2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)苯并唑(6)(34JJ17)。采用2-氨基-苯酚作為原料，按一般步驟制得純品6(137mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.18-1.32(m，10H)，1.65(d，2H)，1.95(t，2H)，2.12(qv，2H)，2.49(t，2H)，2.92-3.00(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)。
實(shí)施例3.4，5-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(7)(34JJ21).采用3，4-二氟-1，2-二氨基苯作為原料，按一般步驟制得純品7(55mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.44(m，9H)，1.82(d，2H)，1.98(qv，2H)，2.09(t，2H)，2.63(dt，2H)，3.07(d，2H)，3.14(dt，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)。
實(shí)施例4.6-氟-5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(8)(34JJ13).采用4-氟-5-硝基-1，2-二氨基苯作為原料，按一般步驟制得純品8(12mg，6％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.54(m，7H)，1.60(q，2H)，1.93(d，2H)，2.22(qv，2H)，2.42(t，2H)，2.82(t，2H)，3.24(t，2H)，3.31(d，2H)，7.34(d，1H)，8.29(d，1H)。
實(shí)施例5.5-叔丁基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(9)(23JJ83)。采用4-叔丁基-1，2-二氨基苯作為原料，按一般步驟制得純品9(74mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.42(m，18H)，1.81(d，2H)，1.96(qv，2H)，2.04(t，2H)，2.55(t，2H)，3.02(d，2H)，3.07(t，2H)，7.26(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.53(d，1H)。
實(shí)施例6.5-氯-6-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(10(23JJ93)。采用4-氯-5-甲基-1，2-二氨基苯作為原料，按一般步驟制得純品10(7mg，3％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.30-1.41(m，9H)，1.83(d，2H)，1.95(qv，2H)，2.08(t，2H)，2.46(s，3H)，2.57(t，2H)，3.04(d，2H)，3.09(t，2H)，7.32(s，1H)，7.50(s，1H)實(shí)施例7.4，6-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(11)(23JJ77)。采用3，5-二氟-1，2-二氨基苯作為原料，按一般步驟制得純品11(50mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.22-1.43(m，7H)，1.56(q，2H)，1.87(d，2H)，2.13(qv，2H)，2.38(t，2H)，2.87(t，2H)，3.19(t，2H)，2.29(d，2H)，6.69(dt，1H)，7.02(dd，1H)實(shí)施例8.2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(12)(23JJ81)。采用吡啶-3，4-二胺作為原料，按一般步驟制得純品12(18mg，11％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.30-1.42(m，9H)，1.87(d，2H)，2.01(qv，2H)，2.13(t，2H)，2.64(t，2H)，3.08(d，2H)，3.17(t，2H)，7.41(d，1H)，8.35(d，1H)，8.90(s，1H)實(shí)施例9.8-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-9H-嘌呤(13)(34JJ27)。采用嘧啶-4，5-二胺作為原料，按一般步驟制得純品12(94mg，57％)。1HNMR(MeOD)δ0.92(t，3H)，1.29-1.39(m，6H)，1.43-1.60(m，3H)，2.00(d，2H)，2.43(qv，2H)，3.00(t，2H)，3.21-3.35(m，4H)，3.64(d，2H)，9.25(s，1H)，9.38(s，1H)。
實(shí)施例10.7-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3，8-二氫-咪唑并[4’，5’3，4]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑(14)(34JJ39)。采用1H-苯并三唑-4，5-二胺作為原料，按一般步驟制得純品14(24mg，13％)。1H NMR(DMSO)δ0.83(t，3H)，1.00-1.28(m，9H)，1.57(d，2H)，1.80(t，2H)，1.94(qv，2H)，2.32(t，2H)，2.82(d，2H)，2.88(t，2H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)。
實(shí)施例11.2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑(15)。采用環(huán)己烷-1，2-二胺作為原料，按一般步驟制得純品15(79mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.05(m，11H)，1.27-1.75(m，17H)，2.57(t，2H)，2.66(t，2H)，3.57(q，1H)，4.48(q，1H)。
制備取代的吲哚衍生物(16、17、18、19、20和21)的一般步驟。
將1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的5mL DMF溶液置于50mL燒瓶中。將適當(dāng)?shù)倪胚?2.0mmol)和KOH(280mg，5.0mmol)部分溶于5mL DMF中，并在攪拌過(guò)程中加入燒瓶中。室溫下，將得到的懸浮液攪拌過(guò)夜。加入4-丁基哌啶(3)(178mg，1.0mmol)的5mL DMF溶液，室溫下，將該混合物攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(20mL)再次萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-5％甲醇∶二氯甲烷)純化得到純產(chǎn)物。
實(shí)施例12.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(16)(35AKU-15)。采用1H-吲哚作為原料，按一般步驟制得純品16(69mg，23％)。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，7H)，1.5(q，2H)，1.75(d，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.5(t，2H)，3.1(d，2H)，4.25(t，2H)，6.5(d，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，1H)，7.35(d，1H)，7.6(d，1H)。
實(shí)施例13.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(17)(35AKU-16)。采用1H-苯并咪唑作為原料，按一般步驟制得純品17(69mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，7H)，1.5(q，2H)，1.75(d，2H)，2.25(m，4H)，2.6(t，2H)，3.1(d，2H)，4.3(t，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.45(d，1H)，7.75(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例14.3-甲基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(18)(35AKU-22)。采用3-甲基-1H-吲哚作為原料，按一般步驟制得純品18。
1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)，2.3(s，3H)，2.85(d，2H)，4.1(t，2H)，6.85(s，1H)，7.1(t，1H)，7.2(t，1H)，7.55(d，1H)。
實(shí)施例15.5-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(19)(35AKU-23)。采用5-溴-1H-吲哚作為原料，按一般步驟制得純品19。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.85(t，2H)，2.0(t，2H)，2.2(t，2H)，2.8(d，2H)，4.15(t，2H)，6.4(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.75(s，1H)。
實(shí)施例16.3-甲?；?1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(20)(35AKU-24)。采用3-甲酰基-1H-吲哚作為原料，按一般步驟制得純品20。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.7(d，2H)，1.95(t，2H)，2.1(m，2H)，2.3(t，2H)，2.9(d，2H)，4.3(t，2H)，7.3-7.5(m，3H)，8.3(m，1H)，10.0(s，1H)。
實(shí)施例17.7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(21)(35AKU-25)。采用7-溴-1H-吲哚作為原料，按一般步驟制得純品21。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.05(m，2H)，2.3(t，2H)，2.9(d，2H)，4.55(t，2H)，6.45(d，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，1H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)。
實(shí)施例18.1-(3-溴-丙基)-1H-吲唑(22)。將1，3-二溴丙烷(508μl，5.0mmol)溶解于10mL DMF中，然后置于100mL燒瓶中。加入吲唑(592mg，5.0mmol)和KOH(282mg，5.0mmol)，室溫下，將該懸浮液攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(50mL)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到751mg黃色油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-10％甲醇:二氯甲烷)進(jìn)一步純化得到純品22(169mg，14％)。
實(shí)施例19.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(23)(35AKU-21)。向50mL燒瓶中加入22(169mg，0.7mmol)和10mL DMF。將4-丁基哌啶(3)(142mg，1.0mmol)和KOH(113mg，2.0mmol)部分溶于DMF(5mL)中，加入燒瓶中。室溫下，將得到的懸浮液攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到192mg淺棕色油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-10％甲醇:二氯甲烷)純化得到純產(chǎn)物23(61mg，29％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.15(m，2H)，2.3(t，2H)，2.85(d，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例20.1-(2-羥基-苯基)-乙酮肟(24)。將氯化羥銨(6.96g，100mmol)和乙酸鈉.3H2O(13.6g，100mmol)溶解于150mL乙醇∶水(7∶3)中，然后加入到2-羥基苯乙酮(6.81g，50mmol)在50mL乙醇∶水(7∶3)中的溶液中。用4N HCl(約10mL)將pH調(diào)節(jié)至4-5，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流(100℃)1小時(shí)。移去油浴，將該混合物攪拌過(guò)夜。蒸餾除去部分乙醇，將水相用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到7.55g純24。
實(shí)施例21.3-甲基-苯并[d]異唑(25)。將乙酸酐(7.1mL，75mmol)加入到在100mL燒瓶中的24(7.55g，50mmol)中。將該混合物加熱至60℃3小時(shí)，接著蒸發(fā)至干。將碳酸鉀(8.7g，63mmol)部分溶解于40mLDMF中，然后加入所述混合物中。室溫下，將該混合物攪拌過(guò)夜，最后加熱至100℃30分鐘。加入乙酸乙酯和水。分離兩相，將水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到5.6g黃色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(100％二氯甲烷)純化，得到純25(4.6g)。1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，3H)，7.3(m，1H)，7.55(m，2H)，7.65(m，1H)。
實(shí)施例22.3-丁-3-烯基-苯并[d]異唑(26)。將3.0mL無(wú)水THF加入到烘箱干燥的25mL燒瓶中，然后在干冰/異丙醇浴中冷卻至-78℃。順次加入二異丙胺(840μl，6.0mmol)和n-BuLi(3.8mL，1.6M，6.0mmol)。將得到的LDA-溶液在室溫下放置。將化合物25(666mg，5.0mmol)溶解于10mL無(wú)水THF中，然后加入烘箱干燥的50mL燒瓶中，接著加入烯丙基溴(476μl，5.5mmol)。在-78℃下，慢慢加入新制的LDA-溶液，將該混合物在室溫下放置30分鐘。加入乙酸乙酯和水。分離兩相，將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到893mg淺棕色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(庚烷∶乙酸乙酯；9∶1；恒溶劑)純化，得到純26(355mg，41％)。
實(shí)施例23.3-(苯并[d]異唑-3-基)-丙醛(27)。在小燒瓶中，將化合物26(549mg，3.2mmol)、水(5mL)、1，4-二烷(15mL)和四氧化鋨(15mg，0.06mmol)攪拌5分鐘。用30分鐘加入偏高碘酸鈉(1.56g，7.3mmol)，然后將該懸浮液攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯和水。分離兩相，將水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干得到784mg粗品27，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于化合物28的合成。
實(shí)施例24.3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑(28)(35AKU-2)。將化合物27(～500mg，2-3mmol)溶解于5mL甲醇中。將4-丁基哌啶。HCl3(260mg，1.5mmol)溶解于10mL甲醇中，然后加入以上溶液中。加入溶于10mL甲醇的氰基硼氫化鈉(188mg，3.0mmol)，得到深棕色溶液，將其攪拌過(guò)夜。加入水，通過(guò)蒸發(fā)除去部分甲醇。將水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(流動(dòng)相0-80％乙腈水溶液(0.1％TFA))進(jìn)一步純化得到28(244mg，54％)。用2M HCl的乙醚溶液制備HCl-鹽。過(guò)濾該晶體，通過(guò)乙醚洗滌。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.05(m，2H)，2.45(t，2H)，2.9(d，2H)，3.0(t，2H)，7.3(m，1H)，7.55(m，2H)，7.7(d，1H)。
實(shí)施例25.3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(29)。將氫化鋁鋰(4.68g，126mmol)的230mL無(wú)水乙醚懸浮液劇烈攪拌。將溶于460mL無(wú)水乙醚中的3-吲哚丙酸(10.0g，53mmol)轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中，并加入到上述懸浮液中，控制滴加速度以保持溫和回流。攪拌下，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下放置2小時(shí)，然后在室溫下放置過(guò)夜。再回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。慢慢加入25mL水，接著加入70mLH2O/H2SO4(1∶3 H2O/H2SO4)。將得到的澄清混合物用110mL乙醚萃取3次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮得到明亮油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
實(shí)施例26.甲磺酸3-(1H-吲哚-3-基)-丙基酯(30)。將化合物29(1.8g，5.44mmol)轉(zhuǎn)移至火焰干燥的充入氬氣的燒瓶中，然后溶解于無(wú)水THF中，冷卻至-40℃。通過(guò)注射器加入三乙胺(0.72g，7.07mmol)，接著加入MeSO2Cl(0.75g，6.53mmol)。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫(10-15分鐘)，在升至室溫之前迅速過(guò)濾，濃縮。將粗油狀物溶于CH2Cl2中，用H2O洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到深棕色油狀物。該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中。
實(shí)施例27.3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(31)(39MF34)。將Na2CO3(1.28g，11.97mmol)加入到4-丁基哌啶鹽酸鹽3(967mg，5.44mmol)的無(wú)水DME溶液中。將得到的懸浮液攪拌30分鐘。將化合物30溶解于無(wú)水DME中，加入所述懸浮液中。在82℃、氬氣下，將得到的混合物攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻，加入EtOAc和H2O，分離兩相，將水相用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。將粗品油狀物溶解于無(wú)水CH2Cl2中，加入HCl的二烷溶液(4M，2mL)。通過(guò)用MeOH/乙醚重結(jié)晶，分離得到白色晶體的產(chǎn)物(31)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.32-1.58(m，7H)，1.60(q，2H)，1.93(d，2H)，2.22(qv，2H)，2.42(t，2H)，2.82(t，2H)，3.24(t，2H)，3.31(d，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.34(d，1H)，7.53(d，1H)。
實(shí)施例28.4-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(32)(29MF03)。向裝有冷凝器和磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入1，2-二氨基-3-硝基苯(0.251g，1.64mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.395g，1.64mmol)的5mL 4M HCl溶液。將反應(yīng)物回流24小時(shí)，接著加入2.0M NaOH使成堿性，室溫下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用15mL鹽水洗滌，再經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干得到0.45g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到純標(biāo)題化合物(32)(0.03g，5％)。1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)，1.25-1.42(m，9H)，1.55-1.64(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.67-2.77(m，2H)，3.17-3.22(m，4H)，7.25-7.35(m，1H)，7.97-8.04(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)。
實(shí)施例29.5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(33)(29MF04)。向裝有冷凝器和磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入1，2-二氨基-4-硝基苯(0.259g，1.69mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.408g，1.69mmol)的5mL 4M HCl溶液。將反應(yīng)物回流24小時(shí)，接著加入2.0M NaOH使成堿性，室溫下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用15mL鹽水洗滌，再經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干得到0.27g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到最終化合物(122mg)。分離該物質(zhì)，將其溶解于2.0M HCl的乙醚溶液中，接著蒸發(fā)至干，得到純標(biāo)題化合物(33)(80mg，10％)。1H NMR(CD3OD)0.92(t，3H)，1.34(m，6H)，1.55(m，3H)，2.00(d，2H)，2.45(m，2H)，3.01(t，2H)，3.29-3.37(dt，4H)，3.64(d，2H)，7.94(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.65(d，1H)。
實(shí)施例30.4-羥基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(34)(29MF07)。向裝有冷凝器和磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入1，2-二氨基-4-羥基苯(0.177g，1.43mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.345g，1.43mmol)的5mL 4M HCl溶液。將反應(yīng)物回流20小時(shí)，接著加入2.0M NaOH使成堿性。在10mL硅膠上將該混合物蒸發(fā)至干，經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到粗產(chǎn)物(0.145g)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(洗脫劑緩沖液A0.1％TFA；緩沖液B80％CH3CN+0.1％TFA)純化，并用1.0M TFA的醚溶液蒸發(fā)分離的產(chǎn)物，得到純標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽34(74mg，16％)。1H NMR(CD3OD)0.98(t，3H)，1.32-1.45(m，6H)，1.51-1.69(m，3H)，1.97-2.08(d，2H)，2.37-2.47(m，2H)，2.95-3.12(m，2H)，3.26-3.41(m，4H)，3.58-3.3.72(m，2H)，6.91-6.97(d，1H)，7.19-7.25(d，1H)，7.35-7.43(t，1H)。
實(shí)施例31. 2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(35)(21MF25)。向裝有冷凝器和磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入1，2-二氨基苯(0.201g，18.6mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.50g，2.1mmol)的6mL 4M HCl溶液。將反應(yīng)物回流20小時(shí)，接著加入2.0MNaOH使成堿性。過(guò)濾沉淀，真空干燥，再經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(10∶1))得到純標(biāo)題化合物35(0.40g，73％)。mp 78-79℃，1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)，1.33(m，6H)，1.50(m，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，3.17-3.21(m，4H)，7.20-7.23(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)。
實(shí)施例32.4-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(36)(29MF08)。向裝有冷凝器和磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入1，2-二氨基-3-甲基苯(0.168g，1.37mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.331g，1.37mmol)的5mL 4M HCl溶液。將反應(yīng)物回流48小時(shí)，接著加入4.0M NaOH。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(4×25mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到0.40g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(20∶1))純化，用1.0M HCl的乙醚溶液將分離的產(chǎn)物蒸發(fā)至干，得到純標(biāo)題化合物36(0.210g，44％)。1H NMR(CD3OD)0.92(t，3H)，1.33(m，6H)，1.54(m，3H)，1.99(d，2H)，2.43(m，2H)，2.65(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，3.63(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47(t，1H)，7.59(d，1H)。
實(shí)施例33.3-(2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基)-1H-吲哚(37)。向裝有磁力攪拌器的25mL燒瓶中加入4-正丁基哌啶鹽酸鹽3(0.256g，1.4mmol)和碳酸鉀(0.5g，3.6mmol)的二烷(5mL)溶液。室溫下，將該混合物攪拌2小時(shí)，接著加入3-(2-溴乙基)吲哚(0.30g，1.3mmol)的二烷(5mL)溶液。然后在50℃下，將該混合物攪拌24小時(shí)。加入水(15mL)，接著用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到1.02g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到純標(biāo)題化合物37(0.08g，21％)。1H NMR(CDCl3)0.90(t，3H)，1.25-1.49(m，9H)，1.72-1.79(m，2H)，2.77(t，2H)，3.06(t，2H)，3.16(d，2H)，7.03(s，1H)，7.11(t，1H)，7.19(t，1H)，7.36(d，1H)，7.61(d，1H)，8.09-8.16(s，1H)。
實(shí)施例34.(2-(4-氯-丁-1-酮)-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(38)。向裝有冷凝器、磁力攪拌器和氬氣入口的100mL干燥單頸燒瓶中加入4-氯丁酰氯(624mg，44mmol)和二氯·雙(乙腈)合鈀(34mg)的10mL無(wú)水甲苯溶液。向該混合物中加入溶于15mL無(wú)水甲苯中的(2-三甲基錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，42mmol)(Bioorg.Med.Chem.，6811(1998))。然后將該混合物回流1小時(shí)，再在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物(1.6g)，經(jīng)柱層析(洗脫劑庚烷∶EtOAc 10∶1)得到純標(biāo)題化合物38(1.15g，92％)。1H NMR(CDCl3)1.52(t，9H)，2.22(m，2H)，3.22(t，2H)，3.68(t，2H)，7.03(t，1H)，7.51(t，1H)，7.91(d，1H)，8.48(d，1H)，10.90(s，1H)。
實(shí)施例35.(2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(39)。向裝有磁力攪拌器和氬氣入口的5mL干燥燒瓶中加入38(0.5g，1.7mmol)和4-正丁基哌啶3(1.5g，10.6mmol)，在60℃下，攪拌70小時(shí)。該粗反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 20∶1)得到純化合物39(0.49g，72％)。1H NMR(CDCl3)0.87(t，3H)，1.18-1.27(m，9H)，1.52(s，9H)，1.64(m，2H)，1.94(m，4H)，2.41(t，2H)，2.91(d，2H)，3.03(t，2H)，7.00(t，1H)，7.49(t，1H)，7.91(d，1H)，8.46(d，1H)，10.97(s，1H)。
實(shí)施例36. 3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(40)(39MF34)。將溶解于2mL 4.0M HCl的二烷溶液中的化合物39(0.06g，0.15mmol)加入到5mL燒瓶中，于室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，再溶解于1mL濃HCl中，用冰/水浴將溫度調(diào)節(jié)至0℃。向該冷卻的混合物中加入溶解于2mL水中的亞硝酸鈉(0.010g，0.15mmol)，將該反應(yīng)混合物保持在0℃下1.5小時(shí)，接著加入溶解于2mL濃HCl中的二氯化錫(0.08g，0.36mmol)。在0℃下1.5小時(shí)后，形成結(jié)晶。過(guò)濾晶體，用水洗滌，得到粗產(chǎn)物(0.07g)。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2∶MeOH 20∶1)得到純化合物40(9.0mg，20％)。1HNMR(CDCl3)0.88(t，3H)，1.19-1.33(m，9H)，1.67(d，2H)，1.95(t，2H)，2.08(m，2H)，2.50(t，2H)，2.93-3.20(m，4H)，7.12(t，1H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.71(d，1H)，9.87-10.05(s，1H)。
實(shí)施例37.3-(2-氯-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]異唑(41)。向在50mL燒瓶中的5mL DMF中加入1-溴-2-氯乙烷(168μl，2.0mmol)。加入7-甲基-苯并[d]異唑-3-醇(298mg，2.0mmol)、碳酸鉀(276mg，2.0mmol)和另外的DMF(5ml)，將該混合物攪拌12小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干得到420mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到純標(biāo)題化合物41(290mg，70％)。1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.9(t，2H)，4.7(t，2H)，7.2(t，1H)，7.3(d，1H)，7.5(d，2H)。
實(shí)施例38.3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]異唑(42)(35AKU-41)。將化合物41(294mg，1.4mmol)溶解于在50mL燒瓶中的DMF(5ml)中，接著加入溶于DMF(15ml)中的4-正丁基哌啶(284mg；1.6mmol)和碳酸鉀(442mg，3.2mmol)混合物。在80℃下，將該混合物攪拌2日。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物(454mg)。該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到純標(biāo)題化合物42(131mg，30％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.7(d，2H)，2.1(t，2H)，2.5(s，3H)，2.9(t，2H)，3.0(d，2H)，4.6(t，2H)，7.15(t，1H)，7.3(d，1H)，7.45(d，1H)。
實(shí)施例39.1-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(43)(46RO13.48)。將固體K2CO3(70mg，0.5mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(96mg，0.4mmol)和4-甲基哌啶(30mg，0.3mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCX純化，得到化合物43(25mg，24％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.2(m，2H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例40.1-(3-(4-戊基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(44)(46RO13.57)。將固體K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.4mmol)和4-戊基哌啶(23mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCK純化，得到化合物44(25mg，40％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.2(m，12H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例41.1-(3-(4-丙基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(45)(46RO13.55LH)。將固體K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-丙基哌啶(19mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCX純化，得到標(biāo)題化合物45(16mg，28％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例42.1-(3-(4-(3-甲基-丁基)-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(46)(46RO13.58)。將固體K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-(3-甲基-丁基)-哌啶(23mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCX純化，得到標(biāo)題化合物46(18mg，30％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，6H)，1.2-1.5(m，8H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例43.1-(3-(4-亞戊基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(47)(46RO13.46)。將固體K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-亞戊基-哌啶(23mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCX純化，得到標(biāo)題化合物47(3mg，5％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.3(m，4H)，2.0(m，2H)，2.3(m，3H)，2.35(d，2H)，2.7(m，2H)，3.1(m，3H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，5.3(m，1H)7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例44.1-(3-(4-亞丙基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(48)(46RO13.45)。將固體K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-亞丙基-哌啶(18mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，將得到的淤漿攪拌48小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將該淤漿倒入水(10ml)中，如下進(jìn)行后處理用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將收集的有機(jī)相順次用水(3×5ml)和鹽水洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)ISOLUTE SCX純化，得到標(biāo)題化合物48(10mg，25％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制備草酸鹽。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，2.0(t，2H)，2.4(m，6H)，3.1(m，4H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，5.35(t，1H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
實(shí)施例45.1-苯并[b]噻吩-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(49)(45NK99/草酸鹽)。在-78℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(0.77ml，1.0mmol，1.3M)滴加到苯并[b]噻吩(134mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，將該反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，1ml)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙?2×20ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層用水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-25％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化。收率94mg(55％)。通過(guò)加入草酸的乙醚∶甲醇(10∶1)溶液形成草酸鹽而得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1H MR(DMSO)δ0.91(t，3H)，1.24-1.56(m，9H)，1.87(br.d，2H)，2.08(m，2H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.24(m，2H)，3.47(m，2H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05(m，2H)，8.36(s，1H)。
實(shí)施例46.4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮(50)(45NK100/草酸鹽)。在-78℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(0.85ml，1.1mmol，1.3M)滴加到3-甲基苯并呋喃(132mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，將該反應(yīng)液攪拌45分鐘，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，1ml)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ靡宜嵋阴?2×20ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層用水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化。收率38mg(22％)。通過(guò)加入草酸的乙醚∶甲醇(10∶1)溶液形成草酸鹽而得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，3H)，1.32(m，6H)，1.42-1.64(m，3H)，1.89(br.d，2H)，2.15(tt，2H)，2.58(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，4H)，3.60(m，2H)，7.33(m，1H)，7.52(m，2H)，7.71(m，1H)。
實(shí)施例47.4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丁-1-酮(51)(45NK105)。在-40℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(0.50ml，0.8mmol，1.6M)滴加到5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(166mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-40℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-40℃下，將該反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，1ml)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙?2×20ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層用水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)Isco CombiFlash Sq 16x(4.1g硅膠柱，洗脫庚烷(5分鐘)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分鐘)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分鐘)，所有溶劑+0.1％Et3N)純化。收率39mg(21％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(游離堿，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.10-1.35(m，9H)，1.62(br.d，2H)，1.96(m，4H)，2.42(t，2H)，2.71(s，3H)，2.93(m，4H)，7.34(dt，1H)，7.49(dd，1H)，7.76(dd，1H)。
實(shí)施例48.1-苯并呋喃-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(52)(45NK106)。在-40℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(0.50ml，0.8mmol，1.6M)滴加到苯并呋喃(118mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-40℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-40℃下，將該反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，1ml)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙?2×20ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層用水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)IscoCombiFlash Sq 16x(4.1g硅膠柱，洗脫庚烷(5分鐘)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分鐘)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分鐘)，所有溶劑+0.1％Et3N)純化。收率61mg(50％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1HNMR(游離堿，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.10-1.30(m，9H)，1.59(br.d，2H)，1.93(m，2H)，1.99(tt，2H)，2.40(t，2H)，2.87(m，2H)，2.96(t，2H)，7.30(m，1H)，7.45(m，1H)，7.48(m，1H)，7.57(m，1H)，7.69(m，1H)。
實(shí)施例49.1-(3-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(53)(45NK108)。在-78℃、氬氣下，將t-BuLi的戊烷溶液(0.48ml，0.8mmol，1.7M)滴加到3-溴-苯并[b]噻吩(213mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，將該反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，1ml)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ靡宜嵋阴?2×20ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層用水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)Isco CombiFlash Sq 16x(4.1g硅膠柱，洗脫庚烷(5分鐘)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分鐘)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分鐘)，所有溶劑+0.1％Et3N)純化。收率18mg(4％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(游離堿，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.12-1.28(m，9H)，1.62(br.d，2H)，1.94(m，2H)，2.02(tt，2H)，2.45(t，2H)，2.92(br.d，2H)，31.8(t，2H)，7.51(m，2H)，7.83(m，1H)，7.98(m，1H)。
實(shí)施例50.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-丁基哌啶(54)(45NK124)。在-5℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(0.75ml，1.2 mmol，1.6M)滴加到苯并[b]噻吩(134mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-5℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加入1-氯-3-碘丙烷(151μl，1.2mmol)和碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)。在-5℃下，將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌0.5小時(shí)。加入水(5ml)，將產(chǎn)物用乙醚(2×10ml)萃取，將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-2％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化，得到2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(93mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ2.22(tt，2H)，3.10(dt，2H)，3.61(t，2H)，7.06(m，1H)，7.30(m，2H)，7.69(m，1H)，7.78(m，1H)。
在80℃下，將在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(53mg，0.25mmol)、4-丁基哌啶(36mg，0.25mmol)、碘化鈉(75mg，0.5mmol)和碳酸鈉(53mg，0.5mmol)的混合物振蕩18小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取產(chǎn)物，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化，得到標(biāo)題化合物54。收率29mg(37％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色沉淀，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，3H)，1.32(m，6H)，1.39(m，2H)，1.55(m，1H)，1.96(br.d，2H)，2.19(tt，2H)，2.93(m，2H)，3.04(t，2H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，7.14(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.31(m，1H)，7.68(m，1H)，7.77(m，1H)。
實(shí)施例51.1-(3-苯并呋喃-2-基-丙基)-4-丁基哌啶(55)(56NK03)。在-20℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，1.6M)滴加到苯并呋喃(236mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液中。在-15℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化銅(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，5ml)。將產(chǎn)物用乙醚(2×30ml)萃取，將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-1％乙醚的庚烷溶液)純化，得到2-(3-氯-丙基)-苯并呋喃(101mg，26％)。1H NMR(CDCl3)δ2.23(tt，2H)，2.97(dt，2H)，3.62(t，2H)，6.45(q，1H)，7.21(m，2H)，7.42(m，1H)，7.50(m，1H)。
在80℃下，將在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-苯并呋喃(101mg，0.52mmol)、4-丁基哌啶(74mg，0.52mmol)、碘化鈉(156mg，1.04mmol)和碳酸鈉(110mg，1.04mmol)振蕩18小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層裝載于VarianSCX離子交換柱上。將該柱用甲醇(2倍柱體積)沖洗，然后用10％氫氧化銨的甲醇溶液(2倍柱體積)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化，得到標(biāo)題化合物55。收率86mg(55％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色片狀固體，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.90(t，3H)，1.30(m，6H)，1.48(m，3H)，1.95(br.d，2H)，2.21(m，4H)，2.91(m，4H)，3.16(m，2H)，3.55(br.d，2H)，6.57(s，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，2H)，7.48(m，1H)。
實(shí)施例52.4-丁基-1-[3-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-哌啶(56)(56NK04)。在-20℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，1.6M)滴加到3-甲基苯并呋喃(264mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液中。在-15℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化銅(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，5ml)。將產(chǎn)物用乙醚(2×30ml)萃取，將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-1％乙醚的庚烷溶液)純化，得到2-(3-氯-丙基)-3-甲基苯并呋喃(25mg，6％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(tt，2H)，2.22(s，3H)，2.94(t，2H)，3.57(t，2H)，7.22(m，2H)，7.38(m，1H)，7.44(m，1H)。
在80℃下，將在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-3-甲基苯并呋喃(25mg，0.12mmol)、4-丁基哌啶(17mg，0.12mmol)、碘化鈉(35mg，0.24mmol)和碳酸鈉(25mg，0.24mmol)振蕩18小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層裝載于Varian SCX離子交換柱上。將該柱用甲醇(2倍柱體積)沖洗，然后用10％氫氧化銨的甲醇溶液(2倍柱體積)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化，得到標(biāo)題化合物56。收率14mg(38％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色固體，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，3H)，1.28-1.45(m，8H)，1.55(m，1H)，1.96(br.d，2H)，2.17(m，2H)，2.22(s，3H)，2.89(t，2H)，2.94(m，2H)，3.14(m，2H)，3.54(m，2H)，7.20(m，2H)，7.34(m，1H)，7.45(m，1H)。
實(shí)施例53.4-丁基-1-[3-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-哌啶(57)(56NK05)。在-20℃、氬氣下，將n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，1.6M)滴加到5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(332mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液中。在-15℃下，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化銅(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，將該反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后加入NH4Cl(飽和水溶液，5ml)。將產(chǎn)物用乙醚(2×30ml)萃取，將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-1％乙醚的庚烷溶液)純化，得到2-(3-氯-丙基)-5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(180mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(tt，2H)，2.22(s，3H)，2.94(t，2H)，3.57(t，2H)，7.04(dt，1H)，7.28(dd，1H)，7.66(dd，1H)。
在80℃下，將在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(180mg，0.74mmol)、4-丁基哌啶(212mg，0.74mmol)、碘化鈉(225mg，1.48mmol)和碳酸鈉(159mg，1.48mmol)振蕩18小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層裝載于Varian SCX離子交換柱上。將該柱用甲醇(2倍柱體積)沖洗，然后用10％氫氧化銨的甲醇溶液(2倍柱體積)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)純化，得到標(biāo)題化合物57。收率185mg(72％)。通過(guò)加入HCl(4M二烷溶液)形成鹽酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色結(jié)晶，將其過(guò)濾，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.90(t，3H)，1.31(m，6H)，1.37-1.62(m，3H)，1.94(br.d，2H)，2.15(m，2H)，2.31(s，3H)，2.92(br.t，2H)，3.01(tm，2H)，3.14(m，2H)，3.54(br.d，2H)，7.06(dt，2H)，7.34(dd，1H)，7.73(dd，1H)。
實(shí)施例54.2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩(58)。將2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(902mg，4.28mmol)和碘化鈉(1.29g，8.6mmol)的混合物在丙酮(5ml)中加熱至50℃72小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入硫代硫酸鈉水溶液(1M，10ml)，將產(chǎn)物用乙醚(2×20ml)萃取，將有機(jī)層干燥(K2CO3)，過(guò)濾，真空濃縮得到白色固體，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用庚烷洗脫。真空濃縮濾液，得到白色固體。收率1.038g(80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.24(tt，2H)，3.04(dt，2H)，3.27(t，2H)，7.07(q，1H)，7.28(m，2H)，7.68(m，1H)，7.77(m，1H)。
胺烷基化的一般步驟將2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩(33mg，0.11mmol)的DCM(240μl)溶液加入到胺(0.10mmol)的DCM(200μl)溶液中，室溫下，將反應(yīng)物振蕩18小時(shí)。加入DCM(1ml)，接著加入大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(50mg，3.06mmol/g載體，Argonaut Technologies)，室溫下，將反應(yīng)物振蕩1小時(shí)。加入聚苯乙烯異氰酸甲酯(60mg，1.25mmol/g載體，Argonaut Technologies)，室溫下，將反應(yīng)物振蕩2小時(shí)。將反應(yīng)物裝載于Varian SCX離子交換柱上。將該柱用甲醇(2倍柱體積)沖洗，然后用10％氫氧化銨的甲醇溶液(2倍柱體積)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空濃縮。
實(shí)施例55.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶(59)(56NK38)。按所述一般步驟，用4-甲基哌啶(17mg，0.10mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制得14mg(53％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶。1H NMR(CD3OD)δ0.92(d，3H)，1.27(m，2H)，1.34(m，1H)，1.63(m，2H)，1.94(m，4H)，2.40(t，2H)，2.91(m，4H)，7.00(d，1H)，7.28(m，2H)，7.66(m，1H)，7.76(m，1H)。
實(shí)施例56.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-芐基哌啶(60)(56NK40)。按所述一般步驟，用4-芐基哌啶(17mg，0.10mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制得16mg(45％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-芐基哌啶。1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，2H)，1.47-1.67(m，4H)，1.92(m，4H)，2.38(m，2H)，2.52(m，3H)，2.88(m，4H)，7.03(m，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.18-7.28(m，4H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)。
實(shí)施例57.1-(3-苯并[b]噻-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(61)(56NK42)。按所述一般步驟，用4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(17mg，0.10mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制得17mg(47％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶。1H NMR(CD3OD)δ1.77(m，4H)，1.98(m，2H)，2.10(m，2H)，2.46(m，2H)，2.94(m，3H)，3.04(m，2H)，3.79(s，3H)，6.88(m，2H)，7.06(br.s，1H)，7.13(m，2H)，7.26(m，2H)，7.65(m，1H)，7.73(m，1H)。
實(shí)施例58.2-(3-溴-丙基)-2H-苯并三唑(35AKU-17-2)(62)。向1，3-二溴丙烷(510μl，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并三唑(600mg，5.0mmol)和KOH(430mg，7.7mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到1.44g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到274mg(23％)的標(biāo)題化合物62。TLC(5％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.88-7.83(2H，m)；7.41-7.36(2H，m)；4.91(2H，t)；3.44(2H，t)；2.66(2H，m)。
實(shí)施例59.2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2H-苯并三唑(63)(35AKU-18)。向2-(3-溴-丙基)-2H-苯并三唑(274mg，1.14mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-丁基哌啶(142mg，1.0mmol)和KOH(125mg，2.2mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。室溫下，將該混合物攪拌20小時(shí)后，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到383mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到232mg(77％)的標(biāo)題化合物63。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)M+＝301.2(UV/MS(％)＝100/89)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.86(2H，m)；7.37(2H，m)；4.78(2H，t)；2.93(2H，d)；2.45(2H，d)；2.34(2H，m)；1.94(2H，t)；1.61(2H，d)；1.32-1.13(9H，m)；0.88(3H，t)。
實(shí)施例60.1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑(35AKU-17-1)(64)。向1，3-二溴丙烷(510μl，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并三唑(600mg，5.0mmol)和KOH(430mg，7.7mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮得到1.44g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到705mg(59％)的標(biāo)題化合物64。TLC(5％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)M+＝239.9(UV/MS(％)＝52/58)。
實(shí)施例61.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并三唑(65)(35AKU-19)。向1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑(705mg，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-丁基哌啶(140mg，1.0mmol)和KOH(240mg，4.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。室溫下，將該混合物攪拌20小時(shí)后，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到776mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到146mg(49％)的標(biāo)題化合物65。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)M+＝301.2(UV/MS(％)＝100/99)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.05(1H，m)；7.62-7.33(3H，m)；4.71(2H，t)；2.85(2H，d)；2.34(2H，m)；2.22(2H，m)；1.90(2H，t)；1.67(2H，d)；1.33-1.16(9H，m)；0.89(3H，t)。
實(shí)施例62.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛(66)(35AKU-24)。向1，3-二溴丙烷(410μl，4.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1H-吲哚-3-甲醛(582mg，4.0mmol)和KOH(456mg，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。攪拌24小時(shí)后，加入4-丁基哌啶(359mg，2.0mmol)和另外的KOH(200mg，3.6mmol)。攪拌20小時(shí)，然后加入水和乙酸乙酯。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到1.04g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到252mg(39％)的標(biāo)題化合物66。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)M+＝327.2(UV/MS(％)＝99/96)。
實(shí)施例63.{1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-甲醇(67)(35AKU-26)。向1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛(120mg，0.37mmol)的甲醇(2ml)溶液中慢慢加入NaBH4(9.2mg，0.24mmol)在20μl 2M NaOH/1ml水中的溶液。然后室溫下，將該混合物攪拌20小時(shí)。再加入NaBH4(12mg，0.32mmol)，將混合物再攪拌2小時(shí)。再加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。使用Rotavap除去部分甲醇，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到93mg(71％)的標(biāo)題化合物67。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)M+＝329.2(UV/MS(％)＝98/79)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(1H，d)；7.36(1H，d)；7.25-7.10(3H，m)；4.86(1H，s)；4.15(2H，t)；2.84(2H，d)；2.26(2H，t)；1.99(2H，m)；1.86(2H，t)；1.71-1.62(4H，m)；1.34-1.16(9H，m)；0.90(3H，t)。
實(shí)施例64.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-苯基-1H-苯并咪唑(68)(35AKU-28)。向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入2-苯基苯并咪唑(389mg，2.0mmol)和KOH(266mg，4.7mmol)。室溫下攪拌16小時(shí)后，加入4-丁基哌啶鹽酸鹽(176mg，1.0mmol)。攪拌24小時(shí)后，再加入KOH(270mg，4.8mmol)，在90℃下將混合物加熱3小時(shí)。冷卻后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到643mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到71mg(19％)的標(biāo)題化合物68。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.7。HPLC-MS(方法A)M+＝376.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85-7.27(9H，m)；4.32(2H，t)；2.73(2H，d)；2.25(2H，t)；1.95(2H，m)；1.81(2H，t)；1.62(2H，d)；1.33-1.08(9H，m)；0.90(3H，t)。
實(shí)施例65.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-3-氯-1H-吲唑(69)(35AKU-34)。向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入3-氯吲唑(306mg，2.0mmol)和KOH(400mg，7.1mmol)。將該懸浮液攪拌16小時(shí)后，加入4-丁基哌啶鹽酸鹽(180mg，1.0mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)。攪拌20小時(shí)后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到500mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到121mg(36％)的標(biāo)題化合物69。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)M+＝334.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.16(4H，m)；4.43(2H，t)；3.13(2H，d)；2.62(2H，t)；2.35(2H，m)；2.22(2H，t)；1.76(2H，d)；1.61-1.46(2H，m)；1.36-1.24(7H，m)；0.89(3H，t)。
實(shí)施例66.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-6-硝基-1H-吲唑(70)(35AKU-40)。向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入6-硝基吲唑(325mg，2.0mmol)和K2CO3(590mg，4.3mmol)。將該懸浮液攪拌20小時(shí)后，加入4-丁基哌啶鹽酸鹽(178mg，1.0mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。攪拌20小時(shí)后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到511mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)離子交換層析(用10％含水NH4OH(25％)的甲醇溶液沖洗)和快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到21mg(6％)的標(biāo)題化合物70。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)M+＝345.1(UV/MS(％)＝97/96)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.70(1H，m)；8.07(1H，m)；7.90(1H，m)；7.75(1H，m)；4.56(2H，t)；2.86(2H，d)；2.32(2H，t)；2.24(2H，m)；1.92(2H，t)；1.68(2H，m)；1.35-1.16(9H，m)；0.89(3H，t)。
實(shí)施例67.苯并[d]異唑-3-醇(35AKU-44)(71)。向水楊基異羥肟酸(1.53g，10mmol)的THF(40ml)溶液中加入羰基二咪唑(1.62g，20mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液?；亓飨?，將該混合物攪拌4小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。加入水(20ml)和濃HCl(含水)(5ml)，將該溶液冷凍(5℃)30分鐘。過(guò)濾收集得到的沉淀，用2M HCl洗滌。將該固體溶解于甲醇中，真空濃縮得到725mg(54％)的標(biāo)題化合物71。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.2。HPLC-MS(方法A)M+＝136.1(UV/MS(％)＝94/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3，MeOD)δ＝7.73(1H，m)；7.56(1H，m)；7.38(1H，m)；7.28(1H，m)；3.87(1H，s)。
實(shí)施例68.3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]異唑(35AKU-45(72))。向1-溴-2-氯乙烷(250μl，3.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并[d]異唑-3-醇(400mg，3.0mmol)和K2CO3(440mg，3.2mmol)。將該混合物攪拌20小時(shí)，然后在80℃下加熱1小時(shí)。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到543mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-10％甲醇的DCM溶液)純化，得到378mg(64％)的標(biāo)題化合物72。TLC(10％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68(1H，d)；7.55(1H，t)；7.44(1H，d)；7.28(1H，t)；4.72(2H，t)；3.94(2H，t)。
實(shí)施例69.3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]異唑(73)(35AKU-46)。將溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中的3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]異唑(378mg，1.9mmol)、4-丁基哌啶鹽酸鹽(270mg，1.5mmol)和K2CO3(537mg，3.9mmol)溶液加熱至80℃并攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分離兩相，將水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到586mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(0-5％甲醇的DCM溶液)純化，得到157mg(35％)的標(biāo)題化合物73。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。TLC(5％甲醇的DCM溶液)Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)M+＝303.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.69-7.22(4H，m)；4.57(2H，t)；2.99(2H，d)；2.88(2H，t)；2.11(2H，t)；1.68(2H，m)；1.32-1.18(9H，m)；0.89(3H，t)。
實(shí)施例70.3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(74)(32HS28)。將氫化鋁鋰(4.68g，126mmol)的無(wú)水乙醚(230ml)懸浮液劇烈攪拌。將3-吲哚丙酸(10.0g，53mmol)溶解于無(wú)水乙醚中，然后滴加入以上懸浮液中，同時(shí)將反應(yīng)物回流。將反應(yīng)混合物再回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。慢慢加入水(25ml)，接著加入H2SO4水溶液(1∶3H2O/濃H2SO4)(20ml)。將得到的澄清混合液用乙醚(3×110ml)萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮得到粗品油狀物的標(biāo)題化合物(74)(1.8g)。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
實(shí)施例71.3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚鹽酸鹽(75)(32HS34)。將粗品3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(1.8g)溶解于無(wú)水THF中，冷卻至-40℃。通過(guò)注射器加入三乙胺(720mg，7.1mmol)，接著加入甲磺酰氯(750mg，6.5mmol)。將該混合物溫?zé)嶂?0℃，然后過(guò)濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物再溶于DCM中，用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到棕色油狀物。不經(jīng)進(jìn)一步純化立即使用。
將4-正丁基哌啶鹽酸鹽(967mg，5.4mmol)和Na2CO3(1.28g，12mmol)懸浮于DME中，室溫下攪拌30分鐘，然后加入到上述粗產(chǎn)物的DME中。在82℃下，將得到的混合物攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻，然后加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。用DCM洗滌，之后經(jīng)制備HPLC純化，接著用HCl的二烷溶液(4M，2ml)處理得到標(biāo)題化合物(75)，為白色結(jié)晶。收率130mg，0.3％(總收率)。HPLC-MS(方法A)M+＝298.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，1H)，7.34(d，1H)，7.09(m，2H)，7.01(t，1H9)，3.46(m，2H)，3.09(m，2H)，2.87(m，5H)，2.14(m，2H)1.91(2，2H)，1.58-1.24(m，9H)，0.90(t，3H)。
實(shí)施例72.4-(4-丁基哌啶-1-基)丁酸甲酯(76)(40-LH-58)。向4-溴丁酸甲酯(1.35g，7.5mmol)的無(wú)水乙腈(10ml)溶液中加入4-丁基哌啶(1.00g，7.1mmol)和K2CO3(1.10g，7.8mmol)。室溫下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，接著加入水(15ml)。將水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到1.71g粗標(biāo)題化合物76。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(MeOH∶乙酸乙酯；2∶8)純化得到純標(biāo)題化合物。收率1.27g(74％)。1H NMR(CD3OD)δ3.65(s，3H)，2.93(d，2H)，2.33(q，4H)，1.98(t，2H)，1.81(qv，2H)，1.69(d，2H)，1.35-1.18(m，9H)，0.90(t，3H)。
實(shí)施例73.2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(77)(40-LH-59B)。在150℃下，在密封管形瓶中，將N-甲基-苯-1，2-二胺(68mg，0.56mmol)和4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(130mg，0.54mmol)在多磷酸(1ml)中的混合物加熱并振蕩1.5小時(shí)。攪拌下，將反應(yīng)混合物倒入冰冷浴(NaOH(4N)∶冰 1∶1)中，形成灰色沉淀。將該灰色固體過(guò)濾，用冷乙醚洗滌。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制備草酸鹽。收率141mg(92％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.71(m，1H)，7.30-7.19(m，3H)，3.74(s，3H)，2.90(q，4H)，2.43(t，2H)，2.06(qv，2H)，1.89(t，2H)，1.65(d，2H)，1.31-1.14(m，9H)，0.89(t，3H)。
實(shí)施例74.1H-吲唑-3-甲酸(2-(4-丁基哌啶)-1-基-乙基)-酰胺(78)(40-LH-70-17B)。向振蕩的1H-吲唑-3-甲酸(49mg，0.30mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(36mg，0.31mmol)的無(wú)水DMF(2ml)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(62mg，0.30mmol)的無(wú)水DMF(1ml)溶液。將該混合物振蕩16小時(shí)，接著加入2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙胺(28mg，0.15mmol)。再將反應(yīng)混合物振蕩24小時(shí)，然后過(guò)濾。將有機(jī)相裝載于Varian SCX離子交換柱上。將該柱順次用甲醇(5ml)、異丙醇(5ml)和甲醇(5ml)沖洗。用5％銨的甲醇溶液(5ml)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物78。收率47mg(95％)。1H NMR(CD3OD)δ8.21(d，1H)，7.56(d，1H)，7.40(dt，1H)，7.24(dt，1H)，3.59(t，2H)，3.01(bd，2H)，2.63(t，2H)，2.08(t，2H)，1.71(d，2H)，1.34-1.21(m，9H)，0.90(t，3H)。
實(shí)施例75.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑(79)(64LHY29-1)；和實(shí)施例76. 2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-2H-吲唑(80)(64LHY29-2)。向5-硝基吲唑(41.20mg，0.25mmol)的THF(1ml)的冷溶液(-78℃)中順次加入正丁基鋰的己烷溶液(1.5M，0.17ml，0.25mmol)和1-溴-3-碘丙烷(27μl，0.25mmol)。室溫下16小時(shí)后，將混合物真空濃縮。加入丁酮(1ml)和4-丁基哌啶(35.3mg，0.25mmol)。在60℃下，將反應(yīng)混合物振蕩16小時(shí)，之后過(guò)濾，將有機(jī)層蒸發(fā)至干。將固體溶于甲醇(1ml)中，然后裝載于Varian SCX離子交換樹(shù)脂柱上。將該柱用甲醇(3×6ml)沖洗，然后用10％NH3的甲醇溶液(5ml)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)。通過(guò)LC-MS分析該粗混合物顯示以1∶1比率形成了兩種異構(gòu)體。經(jīng)制備HPLC純化后分離這兩種異構(gòu)體。79(64LHY29-1)1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.18-1.33(m，9H)，1.73-1.64(bd.d，2H)，1.92(bd.t，2H)，2.21(ddd，2H)，2.30(dd，2H)，2.85(bd.d，2H)，4.55(t，2H)，7.75(ddd，1H)，8.10(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.73(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ14.0，22.8，27.3，28.9(2C)，32.3，35.6，36.1，52.1，53.9(2C)，54.7，118.2，119.2，119.9，120.1，127.3，143.0，149.8；LC-MS(M+H)+445.2，tr3.69分鐘。80(64LHY29-2)1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.14-1.38(m，9H)，1.62(bd.d，2H)，1.86(bd.dd，2H)，2.16(ddd，2H)，2.21(dd，2H)，2.75(bdd，2H)，4.50(t，2H)，7.59(ddd，1H)，8.21(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.73(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ14.3，23.1，27.3，29.2，32.8(2C)，36.0，36.5，47.2，54.2(2C)，55.2，110.0，119.1，121.3，123.0，136.0，141.8，142.5；LC-MS(M+H)+445.2，tr5.30分鐘。
制備吲哚衍生物的一般步驟將吲哚(1.20mmol)溶解于無(wú)水DMF(3ml)中，然后在室溫下加入氫化鈉(2.50mmol)，接著加入3-氯-1-碘-丙烷(0.20g，1.0mmol)。室溫下，在密封管形瓶中，將反應(yīng)混合物振蕩16小時(shí)。加入4-丁基-吡啶(130mg，0.9mmol)，在50℃下，將反應(yīng)混合物再振蕩72小時(shí)。將混合物過(guò)濾，將濾液裝載于Varian SCX離子交換柱上。將該柱用甲醇(10ml，2倍柱體積)沖洗，然后用5％氫氧化銨的甲醇溶液(5ml，1倍柱體積)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮溶質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(79，80)。
實(shí)施例77.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚(81)(55-LH-1-1-(1402))。根據(jù)所述一般步驟，用2-甲基-1H-吲哚(157mg，1.20mmol)進(jìn)行該反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(MeOH∶乙酸乙酯；1∶4)進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物81。收率19mg(21％)。(UV/MS(％)＝98/89)；1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.31(d，1H)，7.12(dt，1H)，7.04(dt，1H)，6.23(s，1H)，4.12(t，2H)，2.87(d，2H)，2.44(s，3H)，2.31(t，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.67(d，2H)，1.32-1.19(m，9H)，0.89(t，3H)。
實(shí)施例78.1-{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮(82)(55-LH-1-2-(1403))。根據(jù)所述一般步驟，用1-(1H-吲哚-3-基)-乙酮(191mg，1.20mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物82。收率33mg(32％)。(UV/MS(％)＝99/91)；1H NMR(CDCl3)δ 8.39-8.34(m，1H)，7.80(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，4.24(t，2H)，2.80(d，2H)，2.21(t，2H)，2.01(qv，2H)，1.86(t，2H)，1.69(d，2H)，1.32-1.19(m，9H)，0.89(t，3H)。
實(shí)施例79.{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙腈(83)(55-LH-1-3-(1404))。根據(jù)所述一般步驟，用(1H-吲哚-3-基)-乙腈(187mg，1.20mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物83。收率33mg(11％)。(UV/MS(％)＝99/92)；1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，4.17(t，2H)，3.82(s，2H)，2.82(d，2H)，2.23(t，2H)，1.98(qv，2H)，1.85(t，2H)，1.67(d，2H)，1.33-1.17(m，9H)，0.89(t，3H).
實(shí)施例80.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-腈(84)(55-LH-1-4-(1405))。根據(jù)所述一般步驟，用1H-吲哚-3-腈(170mg，1.20mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物84。收率30mg(31％)。(UV/MS(％)＝99/96)；1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，2H)，4.25(t，2H)，2.79(d，2H)，2.20(t，2H)，1.99(qv，2H)，1.86(t，2H)，1.68(d，2H)，1.33-1.18(m，9H)，0.89(t，3H)。
制備苯并咪唑衍生物的一般步驟將苯并咪唑(0.60mmol)溶解于無(wú)水THF(1ml)中，然后在室溫下滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液)(413μl，0.66mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，接著加入1，3-二溴-丙烷(100mg，0.50mmol)，然后在室溫下放置16小時(shí)。加入4-丁基-吡啶(64mg，0.45mmol)，在60℃下，將反應(yīng)混合物振蕩72小時(shí)。將混合物過(guò)濾，真空濃縮濾液，然后經(jīng)制備HPLC純化。
實(shí)施例81.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(85)(55-LH-8-2(1387)。根據(jù)所述一般步驟，用5，6-二甲基-苯并咪唑(88mg，0.60mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物85。收率20mg(14％)。(MS(％)＝100)；1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.18(d，1H)，4.20(t，2H)，2.81(d，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.22(t，2H)，2.00(qv，2H)，1.85(t，2H)，1.68(d，2H)，1.33-1.18(m，9H)，0.90(t，3H)。
實(shí)施例82.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5(6)-二甲基-1H-苯并咪唑(86)(55-LH-8-3(1388)。根據(jù)所述一般步驟，用5-甲基-苯并咪唑(79mg，0.60mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物(86)，1H-NMR鑒別為兩種區(qū)域異構(gòu)體(regio isomer)的50/50混合物。收率42mg(30％)。(UV/MS(％)＝100/100)。
實(shí)施例83.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(87)(55-LH-8-6(1393)。根據(jù)所述一般步驟，用5-甲氧基-苯并咪唑(89mg，0.60mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物(87)，1H-NMR鑒別為兩種區(qū)域異構(gòu)體的50/50混合物。收率62mg(42％)。(UV/MS(％)＝100/100)。
實(shí)施例84.{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲醇(88)(55-LH-8-9(1400))。根據(jù)所述一般步驟，用(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(89mg，0.60mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物88。收率56mg(38％)。(UV/MS(％)＝95/85)。1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.65(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，4.88(s，2H)，4.38(t，2H)，2.70(d，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(t，2H)，1.58(d，2H)，1.24-1.14(m，9H)，0.81(t，3H)。
實(shí)施例85.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(89)(55-LH-8-10(1401))。根據(jù)所述一般步驟，用2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(112mg，0.60mmol)進(jìn)行該反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物89。收率48mg(29％)。(UV/MS(％)＝100/95)；1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.49(t，1H)，7.41(t，1H)，4.48(t，2H)，2.86(d，2H)，2.41(t，2H)，2.08(qv，2H)，1.92(t，2H)，1.67(d，2H)，1.31-1.15(m，9H)，0.89(t，3H)。
實(shí)施例86.(2-三甲基錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(90)(53MF36)。在-70℃下，向苯基-氨基甲酸叔丁基酯(10.02g，52mmol)的無(wú)水DMF(150ml)溶液中滴加叔丁基鋰(ter-Buli)(1.7M己烷溶液)(80ml，0.14mol)。在-70℃下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，在-20℃下攪拌2小時(shí)，然后加入三甲基氯化錫的無(wú)水THF溶液(1M)(77.0ml，78mmol)。在-20℃下，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后加入氯化銨水溶液(15％)(100ml)。將該混合物用乙醚(3×300ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到粗標(biāo)題化合物(90)(17.0g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。
實(shí)施例87.[2-(4-氯-丁?；?-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(91)(53MF37)。向(2-三甲基錫烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(17.0g，36mmol)的無(wú)水甲苯(300ml)混合物中加入4-氯-丁酰氯(5.3g，38mmol)和二氯·雙(乙腈)合鈀(II)(300mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并放置12小時(shí)，接著蒸發(fā)至干，柱層析(庚烷∶乙酸乙酯；10∶1)得到標(biāo)題化合物91。收率7.2g(47％，以所述苯基-氨基甲酸叔丁基酯計(jì))。
實(shí)施例88.{2-[4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁?；鵠-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(92)(53MF38)。在燒瓶中加入[2-(4-氯-丁?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g，7.1mmol)和4-丁基-哌啶(1.2g，8.5mmol)，然后加入吡啶(5ml)。向該反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(1.17g，8.5mmol)，在100℃下將該混合物攪拌12小時(shí)。加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(DCM∶甲醇；20∶1)純化得到純標(biāo)題化合物(92)(1.48g，52％)。
實(shí)施例89.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑，HCl(93)(53MF39)。室溫下，將在HCl的二烷溶液(4N)(20ml)中的{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基)-丁?；鵠-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.48g，3.7mmol)溶液攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘留物溶于HCl(濃)(15ml)中，然后加入亞硝酸鈉(255mg，3.7mmol)的水(3ml)溶液。在0℃下，將該混合物攪拌1小時(shí)，然后加入錫烷基氯(1.7g，7.4mmol)，然后在室溫下再攪拌3小時(shí)。用NaOH(2N)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至堿性，接著用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(DCM∶甲醇；20∶1)得到粗品標(biāo)題化合物93。將該粗品化合物溶解于乙醚中，接著加入HCl的乙醚溶液(1.0M)，攪拌0.5小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將該固體用DCM∶乙醚重結(jié)晶2次，得到純標(biāo)題化合物。收率0.44g(32％)。(UV/MS(％)＝100/100)；mp160.5-164.0℃；1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.62(d，2H)，7.33(d，1H)，3.58(dt，2H)，3.24-3.19(m，4H)，2.95(t，2H)，2.33(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.65-1.28(m，9H)，0.91(t，3H)。13C NMR(CD3OD)143.9，141.0，130.3，122.5，120.8，120.5，110.9，56.4，53.2，35.4，33.6，29.7，28.5，23.1，22.7，22.6，13.1。
實(shí)施例90.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑(94)(39MF43NO2)；和實(shí)施例91.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑(95)(39MF43DiNO2)。在0℃下，將在1∶1硝酸(發(fā)煙)和硫酸(濃)混合物(2ml)中的3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑(120mg，0.4mmol)溶液攪拌1.5小時(shí)。用NaOH(8N)調(diào)節(jié)混合物的pH，形成黃色油狀沉淀。將該物質(zhì)過(guò)濾，經(jīng)制備TLC(DCM∶甲醇；10∶1)得到兩種純的標(biāo)題化合物。收率25mg(18％)。(3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑)(94)。1H MR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.01(d，2H)，7.48(d，1H)，3.48(d，2H)，3.18-2.95(m，4H)，2.62(t，2H)，2.27(qv，2H)，1.82(d，2H)，1.58(qv，2H)，1.44-1.38(m，1H)，1.30-1.19(m，6H)，0.91(t，3H)。13C NMR(CDCl3)147.4，143.4，141.9，121.6，121.1，117.7，111.3，57.4，53.6，35.4，34.4，30.0，28.9，24.2，23.5，22.9，14.2。收率10mg(6％)。(3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑)(95)。1H NMR(CDCl3)δ9.18(d，1H)，9.05(d，1H)，3.18-3.10(m，4H)，2.68(t，2H)，2.25-2.14(m，4H)，1.74(d，2H)，1.45-1.22(m，7H)，0.91(t，3H)。
實(shí)施例92.4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮(96)(65MF07)。通過(guò)注射器用30分鐘向-78℃下、攪拌的2-溴苯硫基甲烷(12.85g，63.3mmol)的無(wú)水THF(60ml)中加入n-BuLi(1.6N己烷溶液)(41ml，65.3mmol)。在-78℃下，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后加入4-(4-丁基-環(huán)己基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(11.41g，42.2mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液。將混合物在-78℃下保持0.5小時(shí)，再在室溫下保持0.5小時(shí)，然后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到粗標(biāo)題化合物96(11.9g)。LC-MS分析純度(UV/MS(％)＝90/91)。
實(shí)施例93.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并[d]異噻唑(97)(65MF08)。室溫下，將在乙酸(500ml)中的粗4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮(11.9g，36mmol)和羥胺-O-磺酸(6.11g，54mmol)的混合物攪拌72小時(shí)，接著在100℃下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2N NaOH將pH調(diào)節(jié)至堿性(pH＝9)，然后用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到12.1g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH；20∶1)純化得到標(biāo)題化合物97。從2-溴苯硫基甲烷計(jì)算收率為3.67g(18.3％)。通過(guò)加入草酸形成草酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色晶體，將其過(guò)濾，干燥。(UV/MS(％)＝90/91)，mp＝193.4-194.0℃。1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.50(t，1H)，7.41(t，1H)，3.14(t，2H)，2.92(d，2H)，2.46(t，2H)，2.18(qv，2H)，1.92(t，2H)，1.66(d，2H)，1.35-1.18(m，9H)，0.88(t，3H)。13C NMR(CDCl3)166.6，152.5，134.9，127.6，124.5，123.6，120.0，58.5，54.2，36.4，35.9，32.5，29.7，25.5，23.1，14.2。
實(shí)施例94.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑(98)(53MF35)。在小燒瓶中加入1-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(1.58g，47mmol)的濃HCl(15ml)溶液。將該混合物冷卻至0℃，然后加入亞硝酸鈉(0.61g，88mmol)和水(3ml)，在0℃下攪拌2小時(shí)。加入二水合氯化錫(II)(2.68g，11.9mmol)，生成沉淀，將其過(guò)濾，用冰冷的水洗滌2次，干燥。將濾液溶于乙酸乙酯(100ml)和1N NaOH(150ml)中，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到1.30g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(DCM∶MeOH；20∶1)純化得到標(biāo)題化合物98。通過(guò)加入草酸形成草酸鹽，用甲醇-乙醚重結(jié)晶得到白色晶體，將其過(guò)濾，干燥。收率0.97g(49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，3.10(d，2H)，2.96(t，2H)，2.61(t，2H)，2.15-2.05(m，4H)，1.68(d，2H)，1.40-1.20(m，9H)，0.87(t，3H).13C NMR(CDCl3)177.2，154.5，145.6，137.4，122.4，119.0，111.2，99.6，58.0，55.9，53.5，36.1，35.5，31.5，29.1，25.2，24.9，23.4，23.0，14.2。
實(shí)施例95.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑(99)(53MF470)。室溫下，向3-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-1H-吲唑(0.99g，4.41mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入4-丁基哌啶(0.61g，4.41mmol)。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌3日，然后加入水(50ml)。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到1.40g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶MeOH∶Et3N；10∶5∶3)純化得到標(biāo)題化合物99。收率0.65g(45％)。1H NMR(CDCl3)δ7.24(d，1H)，7.00(d，1H)，6.41(t，1H)，3.91(s，3H)，3.58(d，2H)，3.20-2.99(m，4H)，2.55(t，2H)，2.22(qv，2H)，1.81(d，2H)，1.61(q，2H)，1.41-1.08(m，7H)，0.87(t，3H)。13C NMR(CDCl3)154.9，144.3，143.3，129.2，113.1，103.1，99.8，57.1，55.4，53.3，35.3，34.3，29.5，28.8，25.6，23.1，22.8，14.1。
實(shí)施例96.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑(100)(53MF47P)。室溫下，向3-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-1H-吲唑(0.99g，4.41mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入4-丁基哌啶(0.61g，4.41mmol)。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌3日，然后加入水(50ml)。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到0.85g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶MeOH∶Et3N；10∶5∶3)純化得到標(biāo)題化合物100。收率0.55g(38％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H)，6.80-6.72(3，2H)，3.80(s，3H)，3.60(d，2H)，3.11-2.92(m，4H)，2.55(t，2H)，2.23(qv，2H)，1.79(d，2H)，1.58(q，2H)，1.40-1.08(m，7H)，0.83(t，3H)。13C NMR(CDCl3)160.8，143.8，142.6，120.7，116.2，114.0，91.2，57.1，55.6，53.4，35.3，34.3，29.5，28.8，23.7，22.8，22.7，14.1。
實(shí)施例97.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-4-醇(101)(53MF51)。將3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于無(wú)水DCM(1.0ml)中，冷卻至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。將該混合物于室溫下放置12小時(shí)，接著加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。將水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到13mg粗產(chǎn)物。用DCM洗滌后，經(jīng)制備HPLC純化，接著用HCl的二烷溶液(4M，2ml)處理，得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(101)。收率6.0mg，17％。1H NMR(CDCl3)δ7.18(t，1H)，6.81(d，1H)，6.50(t，1H)，2.85(d，2H)，2.23(t，2H)，1.98(qv，2H)，1.83(t，2H)，1.62(d，2H)，1.41(d，2H)，1.21-1.01(m，9H)，0.78(t，3H)。
實(shí)施例98. 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-6-醇(102)(53MF52)。將3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于無(wú)水DCM(1.0ml)中，冷卻至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。將該混合物于室溫下放置12小時(shí)，接著加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。將水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到17mg粗產(chǎn)物。用DCM洗滌后，經(jīng)制備HPLC純化，接著用HCl的二烷溶液(4M，2ml)處理，得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(102)。收率10mg，17％。1H NMR(CD3OD)δ7.54(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，1H)，3.55(d，2H)，3.15(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(dt，2H)，2.22(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.58-1.28(m，9H)，0.92(t，3H)。13C NMR(CD3OD)159.0，145.5，144.4，121.7，117.2，113.7，94.4，58.2，54.3，36.5，34.8，31.0，29.7，24.7，24.3，23.7，14.3。
實(shí)施例99.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-5-醇(103)(53MF50)。將3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于無(wú)水DCM(1.0ml)中，冷卻至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。將該混合物于室溫下放置12小時(shí)，接著加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。將水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)得到14mg粗產(chǎn)物。用DCM洗滌后，經(jīng)制備HPLC純化，接著用HCl的二烷溶液(4M，2ml)處理，得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(103)。收率16mg，60％。1H NMR(CD3OD)δ7.54(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，1H)，3.55(d，2H)，3.15(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(dt，2H)，2.22(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.58-1.28(m，9H)，0.92(t，3H)。13C NMR(CD3OD)159.0，145.5，144.4，121.7，117.2，113.7，94.4，58.2，54.3，36.5，34.8，31.0，29.7，24.7，24.3，23.7，14.3。
實(shí)施例100.在采用毒蕈堿性受體亞型m1、m2、m3、m4和m5的試驗(yàn)中篩選試驗(yàn)化合物。按Bonner等在Science273527(1987)和Bonner等在Neuron 1403(1998)中說(shuō)明的基本相同方法，克隆所述m1、m2、m3、m4和m5毒蕈堿性受體亞型。根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利5,707,798、5,912,132和5,955,281號(hào)以及Braüner-Osborne&Brann在Eur.J.Pharmacol.29593(1995)中說(shuō)明的基本相同方法，進(jìn)行R-SAT試驗(yàn)。用編碼所述m1、m2、m3、m4或m5受體的質(zhì)粒DNA以及編碼β-半乳糖苷酶的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染MH-3T3細(xì)胞(American Type CultureCollection提供，編號(hào)ATCC CRL 1658)。使轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在1nM至40μM試驗(yàn)化合物存在下生長(zhǎng)5日。第五日，用0.5％Nonidet-P溶解所述細(xì)胞，采用顯色底物鄰硝基苯-β-D-半乳糖苷(ONGP)定量β-半乳糖苷酶表達(dá)。
將所得數(shù)據(jù)相對(duì)于所述細(xì)胞對(duì)毒蕈堿性激動(dòng)劑卡巴膽堿的最大響應(yīng)正規(guī)化，使下列方程符合所述數(shù)據(jù)響應(yīng)＝最小值+(最大值-最小值)/(1+(EC50/[配體]))。
其中[配體]＝配體濃度。
有效率(％)定義如下(最大值-最小值)/(細(xì)胞對(duì)卡巴膽堿的最大響應(yīng))。
pEC50＝-log(EC50)其中測(cè)定的數(shù)據(jù)形成鐘形曲線(xiàn)，“最大值”被定義為最高點(diǎn)觀測(cè)到的響應(yīng)。
下表1中給出試驗(yàn)結(jié)果，這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明某些化合物的選擇性激動(dòng)劑活性。
表1.毒蕈堿性激動(dòng)劑的選擇性
％Eff％效率pEC50-log EC50無(wú)響應(yīng)效率小于25％卡巴膽堿的最大響應(yīng)。認(rèn)為該活性水平與無(wú)響應(yīng)沒(méi)有顯著性差別。
實(shí)施例101.化合物35AKU-21對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)眼內(nèi)壓的影響。所有研究都采用體重為3-4kg意識(shí)完全清醒的雌性食蟹猴(MacaccaFascicularis)進(jìn)行。通過(guò)對(duì)小梁網(wǎng)中部進(jìn)行氬氣激光光致凝結(jié)來(lái)產(chǎn)生單側(cè)眼高壓(Sawyer&McGuigan，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2981(1988))。
訓(xùn)練動(dòng)物接受用30型Classic呼吸氣量測(cè)定儀(Mentor O&O Co.)測(cè)定眼內(nèi)壓(IOP)。每次研究中，讓猴子坐在特別設(shè)計(jì)的椅子(PrimateProducts，San Francisco)上，喂食其所需要的水果和果汁。
局部給藥。將所述藥物制成水溶性溶液，如蒸餾水、鹽水或pH5-7的檸檬酸鹽緩沖液的溶液，然后單側(cè)眼部滴入35μl；將另一側(cè)眼中滴入等量的鹽水(或溶媒)。給藥前，對(duì)兩側(cè)眼進(jìn)行基線(xiàn)測(cè)定，然后在給藥后6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行周期性測(cè)定。研究結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2.35AKU-21對(duì)青光眼猴子的降低眼壓作用
p值是與另一只眼的溶媒對(duì)照比較。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；G是式(II) Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；p是1、2、3、4或5；Z是CR8R9或不存在；t各自是1、2或3；R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、氨基、羥基或者直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整數(shù)，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；R5、R6和R7各獨(dú)立是H、C1-6烷基；甲?；?；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；R8和R9各獨(dú)立是H或者直鏈或支鏈C1-8烷基；R10是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜芳基、C5-6雜環(huán)烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整數(shù)；R10’是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基或C1-8烷硫基；R11各獨(dú)立是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C2-8雜烷基、C2-8氨基烷基、C2-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羥基烷基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜環(huán)烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整數(shù)；和R12和R13各獨(dú)立是H、C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；或者R12和R13一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中各t是2，R10是直鏈或支鏈C2-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基或C1-8雜烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R10是正丁基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、羥基、C1-6雜烷基、-CF3、-NO2或者直鏈或支鏈C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Y不存在或是O，p是0、1、2或3，R8和R9是H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Z不存在，Y不存在，p是3。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R10是正丁基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]異唑；3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]異唑；3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；或3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑。
9.一種藥用組合物，其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；G是式(II) Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；p是1、2、3、4或5；Z是CR8R9或不存在；t各自是1、2或3；R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、氨基、羥基或者直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整數(shù)，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；R5、R6和R7各獨(dú)立是H、C1-6烷基；甲?；籆3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；R8和R9各獨(dú)立是H或者直鏈或支鏈C1-8烷基；R10是直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜芳基、C5-6雜環(huán)烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整數(shù)；R10’是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基或C1-8烷硫基；R11各獨(dú)立是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C2-8雜烷基、C2-8氨基烷基、C2-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羥基烷基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜環(huán)烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整數(shù)；和R12和R13各獨(dú)立是H、C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；或者R12和R13一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中各t是2，R10是直鏈或支鏈C2-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基或C1-8雜烷基。
11.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中R10是正丁基。
12.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、羥基、C1-6雜烷基、-CF3、-NO2或者直鏈或支鏈C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
13.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中Y不存在或是O，p是0、1、2或3，R8和R9是H。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中Z不存在，Y不存在，p是3。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中R10是正丁基。
16.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述化合物是3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]異唑；3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]異唑；3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯并[d]異唑；3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]異唑；3-[3-(4-丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]異唑；3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑；或3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]異唑。
17.有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于增強(qiáng)膽堿能受體活性的藥物中的用途，其中式(I)為 其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；G是式(II) Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；p是1、2、3、4或5；Z是CR8R9或不存在；t各自是1、2或3；R1、R2、R3和R4各獨(dú)立是H、氨基、羥基或者直鏈或支鏈C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整數(shù)，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；R5、R6和R7各獨(dú)立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；R8和R9各獨(dú)立是H或者直鏈或支鏈C1-8烷基；R10是直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜芳基、C5-6雜環(huán)烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整數(shù)；R10’是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8亞烷基、C1-8烷氧基、C1-8雜烷基、C1-8氨基烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羥基烷氧基、C1-8羥基烷基或C1-8烷硫基；R11各獨(dú)立是H、直鏈或支鏈C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C2-8雜烷基、C2-8氨基烷基、C2-8鹵代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羥基烷基、被C1-3烷基或鹵素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6雜芳基、C5-6環(huán)烷基、C5-6雜環(huán)烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整數(shù)；和R12和R13各獨(dú)立是H、C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任選被鹵素或C1-6烷基取代的C5-6雜芳基；或者R12和R13一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述膽堿能受體是毒蕈堿性受體。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體是m1毒蕈堿性受體亞型。
20.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體是m4毒蕈堿性受體亞型。
21.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
22.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)中。
23.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中。
24.權(quán)利要求18的用途，其中所述毒蕈堿性受體是被截短、突變或修飾的。
25.權(quán)利要求17的用途，其中所述活性是膽堿能受體的信號(hào)活性。
26.權(quán)利要求17的用途，其中所述活性與毒蕈堿性受體的活化有關(guān)。
27.權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物是膽堿能激動(dòng)劑。
28.權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物對(duì)m1或m4毒蕈堿性受體亞型或者對(duì)m1和m4兩種毒蕈堿性受體亞型具有選擇性。
29.有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于活化膽堿能受體的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求29的用途，其中所述化合物是膽堿能激動(dòng)劑。
31.權(quán)利要求29的用途，其中所述化合物對(duì)m1毒蕈堿性受體亞型、m4毒蕈堿性受體亞型、或m1和m4兩種毒蕈堿性受體亞型具有選擇性。
32.權(quán)利要求29的用途，其中所述膽堿能受體是毒蕈堿性受體。
33.權(quán)利要求29的用途，其中所述毒蕈堿性受體是m1或m4毒蕈堿性受體亞型。
34.權(quán)利要求29的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
35.權(quán)利要求29的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)中。
36.權(quán)利要求29的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中。
37.權(quán)利要求29的用途，其中所述毒蕈堿性受體是被截短、突變或修飾的。
38.有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療膽堿能受體活性降低所致病癥的藥物中的用途。
39.權(quán)利要求38的用途，其中所述病癥選自認(rèn)知障礙、健忘、精神錯(cuò)亂、記憶喪失、注意力缺陷、視覺(jué)缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障礙、精神病、幻覺(jué)、攻擊性、妄想狂和眼內(nèi)壓增加。
40.權(quán)利要求38的用途，其中所述病癥選自神經(jīng)衰退性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gillesde la Tourette綜合征、Down綜合征、Pick病、癡呆、臨床抑郁、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、注意力缺陷障礙、嬰兒猝死綜合征和青光眼。
41.權(quán)利要求38的用途，其中所述病癥由膽堿能受體機(jī)能障礙引起。
42.權(quán)利要求38的用途，其中所述病癥由膽堿能受體活性降低引起。
43.權(quán)利要求38的用途，其中所述病癥由膽堿能受體喪失引起。
44.權(quán)利要求38的用途，其中所述膽堿能受體是毒蕈堿性受體。
45.權(quán)利要求44的用途，其中所述毒蕈堿性受體是m1或m4毒蕈堿性受體亞型。
46.權(quán)利要求44的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
47.權(quán)利要求44的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)中。
48.權(quán)利要求44的用途，其中所述毒蕈堿性受體位于胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中。
49.權(quán)利要求44的用途，其中所述毒蕈堿性受體是被截短、突變或修飾的。
50.有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療乙酰膽堿水平降低所致病癥的藥物中的用途。
51.有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療青光眼的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療其中膽堿能(尤其是毒蕈堿性m1、m4或m1和m4兩種)受體活性的改善起到了有益作用的病癥的化合物和方法。在該方法中，給予需要此種治療的患者有效量的化合物。
文檔編號(hào)A61P25/18GK101016296SQ200610100688
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日
發(fā)明者C·－M·A·安德松, B·L·M·弗里貝里, N·斯克杰爾貝克, T·斯帕爾丁, A·K·烏爾達(dá)姆 申請(qǐng)人:阿卡蒂亞藥品公司