專(zhuān)利名稱：雷帕霉素衍生物及其治療神經(jīng)紊亂的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供雷帕霉素衍生物及其治療神經(jīng)紊亂的用途。
每年約700,000名美國(guó)人發(fā)生局部缺血性中風(fēng)，占所有中風(fēng)病例83％(其余17％為出血型)，約等于每45秒發(fā)生1起中風(fēng)病例。由于向腦供血的血管內(nèi)梗阻，導(dǎo)致發(fā)生局部缺血性中風(fēng)。產(chǎn)生這種梗阻的條件是沿著血管壁形成脂肪沉淀，稱為動(dòng)脈粥樣硬化。這些脂肪沉淀可造成兩種梗阻1)腦血栓，是指在血管的阻塞部分形成的血栓(血凝塊)，2)腦栓塞，通常是指在循環(huán)系統(tǒng)中的另一部位，通常心臟和上胸及頸的大動(dòng)脈中形成血凝塊。一部分血凝塊破碎脫落，進(jìn)入血流并通過(guò)腦血管游走，直至到達(dá)太小以致不允許其通過(guò)的血管。目前治療局部缺血性中風(fēng)的療法有限。迄今為止，治療局部缺血性中風(fēng)的唯一批準(zhǔn)的藥物是重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)。起溶栓劑作用的rt-PA的機(jī)會(huì)治療窗有限(3小時(shí))，因此，僅可使所有中風(fēng)患者中的1-2％接受治療。尚無(wú)治療局部缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)藥物上市。
帕金森氏病(PD)是神經(jīng)變性疾病，其特征在于黑質(zhì)的多巴胺能(DAergic)神經(jīng)元選擇性變性。PD是進(jìn)行性疾病，盡管15％患者的確診年齡在50歲以前，但平均發(fā)病年齡為55歲。據(jù)估計(jì)，1.5百萬(wàn)美國(guó)人患有PD。PD的某些典型體征為在身體的一側(cè)出現(xiàn)靜止震顫、全身活動(dòng)遲鈍(運(yùn)動(dòng)徐緩)、肢體強(qiáng)直(僵化)、步態(tài)或平衡問(wèn)題(體位功能障礙)。目前PD藥物治療癥狀，但尚無(wú)預(yù)防或延遲Daergic神經(jīng)元變性的藥物。
由于它們的臨床重要性，所以人們?cè)诜e極尋找明確顯示出神經(jīng)保護(hù)和/或神經(jīng)再生的原型分子。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白是在臨床前神經(jīng)變性模型中具有非凡治療性質(zhì)的蛋白質(zhì)家族。盡管實(shí)驗(yàn)前景看好，但神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的臨床開(kāi)發(fā)遇到嚴(yán)重障礙和挫折，例如無(wú)法將這些大蛋白遞送至神經(jīng)元的靶群體上，這些蛋白不穩(wěn)定和非特異性活性。
本領(lǐng)域需要可用于治療神經(jīng)紊亂的其它化合物。
發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供可用于治療神經(jīng)紊亂和用于制備可用于治療神經(jīng)紊亂的藥物的新化合物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供新的神經(jīng)保護(hù)劑。
在又一方面，本發(fā)明提供雷帕霉素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和代謝物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供制備雷帕霉素衍生物的方法。
在再一方面，本發(fā)明提供治療神經(jīng)紊亂的方法和本發(fā)明化合物在制備治療神經(jīng)紊亂的藥物中的用途。
在還一方面，本發(fā)明提供治療由中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷引起的并發(fā)癥的方法，和本發(fā)明化合物在制備治療該并發(fā)癥的藥物中的用途。
在以下優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明書(shū)中，進(jìn)一步闡述本發(fā)明的其它方面和優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供新的雷帕霉素衍生物，它可用作神經(jīng)保護(hù)劑，尤其用作用于治療神經(jīng)紊亂的組合物。包括例如神經(jīng)變性或神經(jīng)肌肉變性病癥在內(nèi)的神經(jīng)紊亂可以是出生時(shí)存在的遺傳病結(jié)果；在個(gè)體終生期間發(fā)展的病癥，例如中風(fēng)和/或物理創(chuàng)傷例如頭、脊髓損傷或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的結(jié)果。
因此，本發(fā)明化合物可用于緩解神經(jīng)紊亂前已存在的癥狀，或防止神經(jīng)和/或神經(jīng)肌肉進(jìn)一步變性。在某些實(shí)施方案中，可用本發(fā)明的神經(jīng)保護(hù)劑延遲與神經(jīng)紊亂有關(guān)的癥狀發(fā)作。
I.本發(fā)明化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的雷帕霉素衍生物 R1和R2相同或不同，且選自CR16R17和CR18R19。R3和R4(a)獨(dú)立選自H、OH、O(C1-C6烷基)、O(取代的C1-C6烷基)、O(?；?、O(芳基)、O(取代的芳基)和鹵素；或(b)結(jié)合在一起形成連接O的雙鍵。R5、R6和R7獨(dú)立選自H、OH和OCH3。R8和R9通過(guò)(i)單鍵連接，且為CH2，或通過(guò)(ii)雙鍵連接，且為CH。R15選自C＝O、CHOH和CH2。R16和R17選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；?、CF3、CN和NO2。R18和R19獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；?、CF3、CN和NO2，或R17和R18結(jié)合在一起形成5-7元碳環(huán)或雜環(huán)。另外，n為1或2。
可按本發(fā)明制備的其它化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1、R2和R6-R9定義同上述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R17和R18結(jié)合在一起形成5-7元碳環(huán)或雜環(huán)的化合物。R17和R18的其它實(shí)例包括其中各自為被烷氧基取代的?；?，例如-COOEt。R16和R19各自可為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R8和R9通過(guò)單鍵連接的化合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R3或R4為OH的化合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R3或R4為-O(?；?、優(yōu)選其中取代的?；鶠楸煌榛芜x取代的-C(O)-，尤其其中烷基可為直鏈或支鏈，且被例如雜環(huán)基例如芳雜環(huán)基例如吡啶基任選取代。一個(gè)實(shí)例是 在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R5、R6和R7為OCH3的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中n為2的化合物。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中R15為C＝O的化合物。
本發(fā)明化合物可含有一個(gè)和多個(gè)不對(duì)稱碳原子，且某些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(手性)中心，因此可產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然所示結(jié)構(gòu)未涉及立體化學(xué)，但當(dāng)化合物可含有一個(gè)和多個(gè)手性中心時(shí)，優(yōu)選至少一個(gè)此類(lèi)手性中心具有S立體化學(xué)。因此，本發(fā)明包括此類(lèi)旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋的和拆分的對(duì)映體純的立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物；及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、代謝物和前藥。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選約1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和脂烴基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有一個(gè)和多個(gè)碳-碳雙鍵并含有約2-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)鏈烯基是指具有1或2個(gè)碳-碳雙鍵并具有2-約6個(gè)碳原子的烷基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵并具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)炔基是指具有1或2個(gè)碳-碳三鍵并具有2-6個(gè)碳原子的烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前述烷基，并具有約4-10個(gè)碳原子，或約5-8個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”分別是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基、鏈烯基和炔基，所述取代基包括但不限于鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，這些基團(tuán)可被任選取代。這些取代基可與烷基、鏈烯基或炔基的任何碳連接，前提是所述連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指例如6-20個(gè)碳原子的芳族系統(tǒng)，它可包括單環(huán)或稠和或結(jié)合在一起的多環(huán)，其中稠和或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳族系統(tǒng)。芳基可包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫化萘基、菲基、茚、苯并萘基(benzonaphthyl)、芴基和咔唑基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”是指被一個(gè)和多個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基包括但不限于鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，這些基團(tuán)可被任選取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代的芳基被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指飽和、部分不飽和或完全不飽和的穩(wěn)定的4-7元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，它們包括芳基例如吡啶基。所述雜環(huán)具有碳原子和一個(gè)和多個(gè)包括氮、氧和硫原子在內(nèi)的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)骨架上有1-4個(gè)雜原子。當(dāng)雜環(huán)在該環(huán)骨架含有氮或硫原子時(shí)，該氮或硫原子可被氧化。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”還指例如9-20個(gè)環(huán)成員的多環(huán)，其中雜環(huán)與芳環(huán)稠和。雜環(huán)可通過(guò)雜原子或碳原子與芳環(huán)連接，前提是生成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)上穩(wěn)定的。
本領(lǐng)域中已知多種雜環(huán)，它們包括但不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、含稠和雜原子的環(huán)及其組合。含氧環(huán)包括但不限于呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二英基(dioxinyl)環(huán)。含氮環(huán)包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜?；⑷夯?、吡咯烷基和氮雜?；h(huán)。含硫環(huán)包括但不限于噻吩基和二硫雜環(huán)戊烯基(dithiolyl)環(huán)。含混合雜原子的環(huán)包括但不限于氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基(oxathiazolyl)、氧硫雜環(huán)戊烯基、嗪基、噻嗪基(oxathiazinyl)、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、庚英基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)和二氮雜?；h(huán)。含稠和雜原子的環(huán)包括但不限于苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、purindinyl、吡喃并吡咯基、異吲唑基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并唑基、氨茴基(anthranilyl)、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、benzodiazonyl、萘啶基(naphthylridinyl)、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫噸基、吖啶基和嘌呤基環(huán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)基”是指具有一個(gè)和多個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述取代基包括但不限于鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，這些基團(tuán)可被任選取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代的雜環(huán)基被1-4個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“酰基”是指在碳原子上被取代的-C(O)-基團(tuán)。?；杀蝗〈?，或?yàn)槟┒缩；鏗C(O)-基團(tuán)。取代基可包括任何上述烷基的取代基，即包括但不限于以下一種或多種取代基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，這些基團(tuán)可被任選取代。實(shí)例包括-C(O)-烷氧基(例如-OMe或-OEt)或-C(O)-烷基，其中烷基可以為直鏈或支鏈，且被例如雜環(huán)基(例如吡啶基)任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指O(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)氧原子，且烷基被任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指O(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)氧原子，且芳基被任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基氧基”是指烷基OH基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基”是指S(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)硫原子，且芳基可被任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)羰基部分的碳原子，且烷基被任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)羧基部分的碳原子，且烷基被任選取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”是指仲和叔胺，其中連接點(diǎn)通過(guò)氮原子，且烷基被任選取代。烷基可以相同或不同。
本文中使用的“鹵素”是指Cl、Br、F或I基團(tuán)。
II.本發(fā)明化合物的制備方法由雷帕霉素原料制備本發(fā)明式I雷帕霉素衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，雷帕霉素原料包括但不限于雷帕霉素、降雷帕霉素(norrapamycin)、脫氧雷帕霉素(deoxorapamycin)、去甲雷帕霉素(desmethylrapamycins)或去甲氧雷帕霉素(desmethoxyrapamycin)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或代謝物。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地選擇合適的可用于制備本發(fā)明新的雷帕霉素衍生物的雷帕霉素原料。
術(shù)語(yǔ)“去甲雷帕霉素”是指缺少一個(gè)或多個(gè)甲基的一類(lèi)雷帕霉素化合物?？捎糜诒景l(fā)明的去甲雷帕霉素的實(shí)例包括3-去甲基雷帕霉素(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,358,969)、7-O-去甲基-雷帕霉素(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,399,626)、17-去甲基雷帕霉素[美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,670,168]和32-O-去甲基雷帕霉素等。
術(shù)語(yǔ)“去甲氧雷帕霉素”是指缺少一個(gè)或多個(gè)甲氧基的一類(lèi)雷帕霉素化合物，并包括但不限于32-去甲氧基雷帕霉素。
因此，通過(guò)使雷帕霉素原料和任選取代的烯烴結(jié)合，制備本發(fā)明式I雷帕霉素衍生物。術(shù)語(yǔ)烯烴是指含有雙鍵的分子。多種烯烴可用于本發(fā)明，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇，它們包括富馬酸二乙基酯，其它包括在高達(dá)50℃溫度下，經(jīng)歷[4+2]環(huán)加成的用吸電子取代基充分活化的任何烯烴。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇有效制備本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的烯烴量。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用過(guò)量烯烴，例如烯烴與雷帕霉素原料的比例為3∶1。但是，甚至可使用1∶1或2∶1比例的烯烴與雷帕霉素原料，這由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。
使烯烴和雷帕霉素原料在溶劑中結(jié)合。優(yōu)選該溶劑在接觸時(shí)溶解該烯烴和/或雷帕霉素，或當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)溶解該烯烴和雷帕霉素?？捎糜诒景l(fā)明的溶劑包括但不限于二甲酰胺；二烷例如對(duì)二烷；氯仿；醇例如甲醇和乙醇；乙酸乙酯、水、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷和甲苯或其組合。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)雷帕霉素原料和烯烴的溶解性和它們與溶劑的反應(yīng)性，容易選擇合適的溶劑。使用的溶劑量取決于反應(yīng)規(guī)模，尤其取決于存在于反應(yīng)混合物中的雷帕霉素原料和烯烴的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定需要的溶劑量。
通常，將含烯烴、雷帕霉素原料和溶劑的溶液保持在高溫下，優(yōu)選不促使雷帕霉素和烯烴分解的溫度下。在一個(gè)實(shí)施方案中，將該溶液保持在約30-約80℃，優(yōu)選約50℃下。加熱組分的時(shí)間為足以允許雷帕霉素原料與烯烴反應(yīng)的時(shí)間。在加熱期間，本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知技術(shù)容易監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，從而確定進(jìn)行反應(yīng)所需的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，將雷帕霉素和烯烴與溶劑混合，并維持在約50℃下。
分離和純化雷帕霉素衍生物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，它們包括但不限于色譜法和重結(jié)晶；色譜法有高效液相色譜(HPLC)例如反相HPLC和正相HPLC；以及尺寸排阻色譜法。
一旦得到雷帕霉素衍生物，可將它還原，形成更飽和的雷帕霉素衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇用于本發(fā)明的合適的還原劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用氫化劑還原雷帕霉素衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇用于本發(fā)明的合適的氫化劑。通常，在氫氣存在下，用過(guò)渡金屬催化劑或吸附在載體(優(yōu)選碳載體)上的過(guò)渡金屬，進(jìn)行該還原反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在氫氣存在下，用披鈀金屬碳進(jìn)行還原反應(yīng)。
通常在溶劑中還原雷帕霉素衍生物。在還原反應(yīng)中，可使用多種溶劑，它們包括但不限于醇例如甲醇。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇用于本發(fā)明的合適溶劑，它取決于氫化催化劑和正被還原的雷帕霉素衍生物。溶劑量取決于反應(yīng)規(guī)模，尤其是正被還原的雷帕霉素衍生物的量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定用于本發(fā)明的氫化劑的量。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定和調(diào)整進(jìn)行還原反應(yīng)并形成更飽和的本發(fā)明的雷帕霉素衍生物所需氫化劑的量。另外，可用多種儀器進(jìn)行本發(fā)明的氫化反應(yīng)，它們包括Parr裝置等。選擇用于該氫化反應(yīng)的具體儀器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，按以下流程1中歸納的方法，制備本發(fā)明的雷帕霉素衍生物 其中R4-R7、R15-R19和n定義同上。
可按由藥學(xué)上或生理上可接受的酸或堿衍生的其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或代謝物的形式，使用本發(fā)明的雷帕霉素衍生物。這些鹽包括但不限于用以下礦物或無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有機(jī)酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來(lái)酸形成的鹽。其它鹽包括酯、氨基甲酸酯形式和其它常規(guī)“前藥”形式的堿金屬和堿土金屬例如鈉、鉀、鈣和鎂鹽，當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。
III.本發(fā)明化合物的用法包括或多或少飽和的雷帕霉素衍生物在內(nèi)的本發(fā)明式I雷帕霉素衍生物具有多種用途，包括與神經(jīng)紊亂有關(guān)的那些。本發(fā)明化合物可用于治療神經(jīng)紊亂，它們包括但不限于早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、中風(fēng)、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、雷維小體癡呆、多發(fā)性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉樣血管病、淀粉樣腦血管病、全身性淀粉樣變性、伴有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血，包涵體肌炎、輕度認(rèn)知損害和唐氏綜合征；和制備治療這些疾病的藥物。雷帕霉素衍生物還可用于治療中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷和脊髓損傷引起的并發(fā)癥；或腦、外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的其它損傷；和制備治療這些疾病的藥物。
新的雷帕霉素衍生物可用作神經(jīng)保護(hù)劑。本發(fā)明的雷帕霉素衍生物也可用作神經(jīng)再生劑，即在一種以上病癥和/或損傷、中風(fēng)或其它創(chuàng)傷發(fā)作后，恢復(fù)某些神經(jīng)和/或神經(jīng)肌肉功能或其它功能；和制備治療這些疾病的藥物。
本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的劑量要求可根據(jù)所治療具體患者、其病癥、出現(xiàn)癥狀的嚴(yán)重程度而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定所需雷帕霉素衍生物的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予約0.5-200mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予約0.5-100mg。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，給予約0.5-約75mg。在又一實(shí)施方案中，給予約1-約25mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予約0.5-約10mg，尤其是在與另一種藥物聯(lián)用時(shí)。在再一實(shí)施方案中，給予約2-約5mg。在還一個(gè)實(shí)施方案中，給予約5-約15mg。
開(kāi)始治療時(shí)，給予雷帕霉素衍生物的劑量小于產(chǎn)生需要的作用所需的劑量，且通常小于雷帕霉素衍生物的最適劑量。之后，可增加劑量直至在患者環(huán)境中達(dá)到最佳效果。確切的劑量由給藥醫(yī)師根據(jù)對(duì)所治療患者個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)決定。一般而言，最適宜給予通常提供有效結(jié)果而不造成任何有害或不利副作用的濃度的本發(fā)明組合物。
IV.制備含雷帕霉素衍生物的可給藥組合物的方法在一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備含一種和多種本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的藥用組合物的方法?？赏ㄟ^(guò)幾種不同途徑給予哺乳動(dòng)物患者固體或液體形式的該組合物，通過(guò)口服給藥為宜。
可通過(guò)使雷帕霉素衍生物和一種或多種上述成分混合，形成含有雷帕霉素衍生物的固體形式，該形式包括片劑、膠囊劑和膠囊形片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，用干法或濕法混合組合物中的組分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用干法將組分制粒。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將組分懸浮或溶于液體，并加入適宜給予哺乳動(dòng)物患者的形式中。
可通過(guò)將雷帕霉素衍生物溶于或懸浮于適宜給予哺乳動(dòng)物患者的液體中，形成含雷帕霉素衍生物的液體形式。
可按照本發(fā)明，通過(guò)使雷帕霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的載體混合，制備含本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的組合物。
可按任何適合需要的遞藥途徑形式，用藥學(xué)上有效量的雷帕霉素衍生物配制本文中所述含雷帕霉素衍生物的組合物。例如，可通過(guò)諸如口服、皮、透皮、支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、顱內(nèi)、硬膜外、氣管內(nèi)的途徑或通過(guò)緩釋給予本發(fā)明組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞藥為口服。
也可用本發(fā)明的口服劑量片劑組合物制備含雷帕霉素衍生物類(lèi)似物的口服劑量片劑，此類(lèi)類(lèi)似物包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸酯等。
雷帕霉素衍生物的藥學(xué)上的有效量可根據(jù)組合物中的具體化合物、遞藥模式、所治療病癥的嚴(yán)重程度和使用的任何其它活性成分而變化。也可調(diào)整給藥方案，以便提供最佳治療反應(yīng)?？擅咳战o予幾次分劑量，例如每日2-4次分劑量，或可給予單一劑量。但可根據(jù)治療情況的緩急程度，按比例減少和增加劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞藥按每日一次、每周一次和每月一次實(shí)施。在另一個(gè)實(shí)施方案中，遞藥為每日一次。但是，可根據(jù)給藥的療程，減少和增加日劑量。
本發(fā)明的雷帕霉素衍生物可與一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦型劑混合，它們包括但不限于與本發(fā)明組合物配伍的固體和液體載體。此類(lèi)載體包括佐劑、糖漿、酏劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、制粒劑、崩解劑、軟化劑、金屬鰲合劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑及其組合等。在一個(gè)實(shí)施方案中，使雷帕霉素衍生物與金屬鰲合劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑混合。
佐劑可包括但不限于矯味劑、著色劑、防腐劑和補(bǔ)充抗氧劑，該抗氧基可包括維生素E、抗壞血酸、丁羥甲苯(BHT)和丁羥茴醚(BHA)。
粘合劑可包括但不限于纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、非結(jié)晶性纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明膠、阿拉伯樹(shù)膠和阿拉伯膠、聚乙二醇、淀粉；糖例如蔗糖；高嶺土；葡萄糖和乳糖；膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇和明膠等。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑是聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或明膠。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑是聚維酮。
潤(rùn)滑劑可包括硬脂酸鎂、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石粉、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉和硬脂酰富馬酸鈉等。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂酰富馬酸鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
制粒劑可包括但不限于二氧化硅、微晶纖維素、淀粉、碳酸鈣、果膠、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)和聚乙烯吡啶咯烷酮(polyplasdone)等。
崩解劑可包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基纖維素、取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣、淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚維酮等。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
軟化劑可包括但不限于硬脂醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、月桂酸異丙酯、聚乙二醇、橄欖油、凡士林、棕櫚酸、油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
表面活性劑可包括吐溫、山梨坦酯、泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
金屬鰲合劑可包括生理學(xué)上可接受的鰲合劑，它們包括依地酸、蘋(píng)果酸或富馬酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，金屬鰲合劑是依地酸。
pH調(diào)節(jié)劑也可用于調(diào)節(jié)含雷帕霉素衍生物的溶液的pH至約4-約6。在一個(gè)實(shí)施方案中，將含雷帕霉素衍生物的溶液的pH調(diào)至約4.6pH。pH調(diào)節(jié)劑可包括生理學(xué)上可接受的物質(zhì)，它們包括檸檬酸、抗壞血酸、富馬酸或蘋(píng)果酸及其鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，pH調(diào)節(jié)劑是檸檬酸。
可按照本發(fā)明使用的填充劑包括無(wú)水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈣、預(yù)膠化淀粉或蔗糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，填充劑是無(wú)水乳糖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，填充劑是微晶纖維素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)片劑、膠囊形片劑或膠囊劑、微囊劑、可分散散劑、顆粒劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑和氣霧劑，口服遞送含本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的組合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，當(dāng)通過(guò)口服遞送含雷帕霉素衍生物的組合物時(shí)，通過(guò)片劑和硬膠囊或灌裝液體的膠囊實(shí)施遞藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腸胃外和腹膜內(nèi)途徑，以無(wú)菌注射溶液、混懸液和具有易于注射器推出(exits)的流動(dòng)性粉末的形式，遞送內(nèi)含雷帕霉素衍生物的組合物。此類(lèi)注射組合物是無(wú)菌的，在制備和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定、無(wú)微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可按常規(guī)栓劑形式，通過(guò)直腸遞送含雷帕霉素衍生物的組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可按常規(guī)栓劑、軟膏劑、凝膠劑、環(huán)或涂層子宮內(nèi)裝置(coated intrauterine device)(IUD)，遞送含雷帕霉素衍生物的組合物。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，可以以氣霧劑形式，通過(guò)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑遞送含雷帕霉素衍生物的組合物。
通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予雷帕霉素衍生物。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑；和食用油例如玉米、花生和芝麻油，但它們必須與活性成分的性質(zhì)和需要給藥的具體形式相適宜。最好，包含用于制備藥用組合物的常用佐劑，例如矯味劑、著色劑、防腐劑；和抗氧基例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從便于制備和給藥方面考慮，優(yōu)選的藥用組合物為固體組合物，尤其是片劑和填充的硬膠囊劑或液體灌裝的膠囊劑。同樣，優(yōu)選口服給藥組合物。
也可腸胃外或腹膜內(nèi)給予雷帕霉素衍生物。用適宜與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合的水制備這些活性化合物的游離堿或生理學(xué)上可接受的鹽的溶液或混懸液。也可用甘油、液體、聚乙二醇及在油中的混合物制備分散液。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
適宜注射用的藥劑形式包括無(wú)菌水溶液或分散液和用于臨用時(shí)制備無(wú)菌注射液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，該形式為無(wú)菌的并具有便于注射器推出的流動(dòng)性。它在制備和儲(chǔ)存條件穩(wěn)定，并在抗微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用下保存。載體為或含例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適宜的混合物和植物油的溶劑或分散溶媒。
V.本發(fā)明的藥劑盒本發(fā)明還提供含雷帕霉素衍生物的藥劑盒或包裝物。本發(fā)明的藥劑盒可包含本發(fā)明的雷帕霉素衍生物和適宜給予哺乳動(dòng)物患者的上述載體。此類(lèi)藥劑盒還可含有制備本發(fā)明的雷帕霉素衍生物的所需試劑，它們包括雷帕霉素、任選取代的烯烴和溶劑。
藥劑盒可任選包括形成其它雷帕霉素衍生物的其它試劑，并包含氫化劑。
藥劑盒還可包括實(shí)施本發(fā)明反應(yīng)的說(shuō)明書(shū)。藥劑盒還提供其它適宜的化學(xué)品、一次性手套、去污染說(shuō)明書(shū)、涂藥棒和樣品介體(preparator)杯。
提供以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它們不限制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，盡管在以下實(shí)施例中概括了具體試劑和條件，但可在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例實(shí)施例1
在和緩加熱下，將雷帕霉素(0.25g，0.274mmol)溶于5 mL溶劑中。向該溶液中滴加溶于7mL溶劑的二氰基富馬酸二乙酯(0.183g，3當(dāng)量)溶液。將反應(yīng)混合物在50-80℃下攪拌12-36小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物通過(guò)反相HPLC層析純化，得到產(chǎn)物。
實(shí)施例2 在18mm試管中，將按實(shí)施例1制備的化合物溶于甲醇，加入一匙突(spatula)尖的Pd/C催化劑(Aldrich)。在2.0H2大氣壓下，將混合物在Parr裝置中氫化15分鐘。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC層析，得到產(chǎn)物。
實(shí)施例3按Pong等在J.Neurochem.69986-994，1997中所述，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中，制備中腦多巴胺能神經(jīng)元培養(yǎng)物。收集胚胎第15日(E15)的大鼠胎鼠并在冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBS)中解剖。切除含中腦多巴胺能區(qū)的組織前側(cè)(ventral)部分。將切除的組織部分集中在一起，并轉(zhuǎn)移至含20IU/mL木瓜蛋白酶的Earle’s平衡鹽溶液(Worthington Biochemical，F(xiàn)reehold，NJ，USA)的酶解離培養(yǎng)基中，在37℃下溫育60分鐘。酶解離后，吸去木瓜蛋白酶溶液，在含2,000IU/mL DNase和10mg/mL卵類(lèi)粘蛋白蛋白酶抑制劑的完全培養(yǎng)基(補(bǔ)充0.1mg/mL脫鐵運(yùn)鐵蛋白和2.5μg/mL胰島素的等體積極限必需培養(yǎng)基(MEM)和F-12營(yíng)養(yǎng)混合物(GibcoBRL))中，用火灼(fire-polished)玻璃巴斯德吸管機(jī)械研磨組織。
對(duì)于多巴胺攝取實(shí)驗(yàn)，將單細(xì)胞的完全培養(yǎng)基懸浮液接種在聚L-鳥(niǎo)氨酸和層粘聯(lián)蛋白涂布的24孔板中。將培養(yǎng)物保存7天，然后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。用各種濃度的化合物預(yù)處理培養(yǎng)物24小時(shí)，然后將培養(yǎng)物暴露在10mM MPP+中，保持1小時(shí)。溫育1小時(shí)后，更換三次培養(yǎng)基，加入新制備的化合物，再溫育48小時(shí)。
在暴露于MPP+的中腦多巴胺能神經(jīng)元培養(yǎng)物生長(zhǎng)48小時(shí)后，用Prochiantz在Nature 293570-572，1981中所述的改良方法，通過(guò)引用結(jié)合到本文中，進(jìn)行高親和力的3H-多巴胺攝取。用預(yù)熱的含5.6mM葡萄糖和1mM抗壞血酸的PBS洗滌培養(yǎng)物。然后，將培養(yǎng)物和50nM 3H-多巴胺(31Ci/mmol，DuPont-NEN，Wilmington，DE，USA)在37℃下溫育15分鐘。用緩沖液洗滌培養(yǎng)物兩次，用0.5N NaOH溶胞。將溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至含Ultima GoldTM閃爍合劑的閃爍瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性?；蛘?，用緩沖液洗滌培養(yǎng)溶胞產(chǎn)物兩次，在室溫下，和Optiphase SupermixTM閃爍合劑(Wallac ScintillationProducts，Gaithersburg，MD，USA)一起溫育2小時(shí)，用液體計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性。
按前述(Pong et al.，2001)制備分離的皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物。簡(jiǎn)而言之，收集胚胎第15日的大鼠胎兒，在冰冷PBS中解剖。將解剖的皮層集中在一起，轉(zhuǎn)移至含木瓜蛋白酶的酶解離培養(yǎng)基中。30分鐘后，用火灼玻璃巴斯德吸管機(jī)械研磨組織。將單細(xì)胞的完全培養(yǎng)基懸浮液接種在聚L-鳥(niǎo)氨酸和層粘聯(lián)蛋白涂布的96孔板中。24小時(shí)后，用各種濃度的化合物處理培養(yǎng)物72小時(shí)。然后固定培養(yǎng)物，用抗微管蛋白初生抗體(TUJ-1)和熒光標(biāo)記的次生抗體染色。用EnhancedNeurite Outgrowth(ENO)算法和Cellomics ArrayScan測(cè)定神經(jīng)軸突突起，按平均神經(jīng)軸突長(zhǎng)度/細(xì)胞或總神經(jīng)軸突長(zhǎng)度/細(xì)胞表示。
預(yù)計(jì)實(shí)施例1和2化合物在皮質(zhì)神經(jīng)元測(cè)定中有活性，其EC50小于1μM，且在多巴胺攝取測(cè)定中也有活性，其EC50小于1μM。
所有列于本說(shuō)明書(shū)中的專(zhuān)利、專(zhuān)利出版物和其它刊物均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。雖然通過(guò)參照特別優(yōu)選的實(shí)施方案說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，在不偏離本發(fā)明精神的前提下，可進(jìn)行各種改進(jìn)。此類(lèi)改進(jìn)應(yīng)在所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2相同或不同，且選自CR16R17和CR18R19；R3和R4(a)獨(dú)立選自H、OH、O(C1-C6烷基)、O(取代的C1-C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(取代的芳基)和鹵素；或(b)結(jié)合在一起形成連接O的雙鍵；R5、R6和R7獨(dú)立選自H、OH和OCH3；R8和R9通過(guò)(i)單鍵連接，且為CH2，或通過(guò)(ii)雙鍵連接，且為CH；R15選自C＝O、CHOH和CH2；R16和R17獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；?、CF3、CN和NO2；R18和R19獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；F3、CN和NO2；或R17和R18結(jié)合在一起形成5-7元碳環(huán)或雜環(huán)；n為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R17和R18結(jié)合在一起形成5-7元碳環(huán)或雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R8和R9通過(guò)單鍵連接。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3或R4是OH。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3或R4是O(?；?。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述酰基是
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6和R7是OCH3。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中n是2。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R15為C＝O。
10.一種式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2相同或不同，且選自CR16R17和CR18R19；R6選自H、OH和OCH3；R8和R9通過(guò)(i)單鍵連接，且為CH2，或通過(guò)(ii)雙鍵連接，且為CH；R16和R17獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；?、CF3、CN和NO2；R18和R19獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、?；?、CF3、CN和NO2；或R18和R19結(jié)合在一起形成5-7元環(huán)。
11.權(quán)利要求1或10的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求1或10的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是神經(jīng)保護(hù)劑或神經(jīng)再生劑。
14.一種治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者(i)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、中風(fēng)、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、雷維小體癡呆、多發(fā)性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉樣血管病、淀粉樣腦血管病、全身性淀粉樣變性、伴有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、包涵體肌炎、輕度認(rèn)知損害和唐氏綜合征。
16.一種治療中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷引起的并發(fā)癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者(i)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
17.一種制備權(quán)利要求1或權(quán)利要求10中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使雷帕霉素或其類(lèi)似物與式R16R17C＝CR18R19烯烴反應(yīng)，得到權(quán)利要求1或權(quán)利要求10中定義的化合物，其中R8和R9通過(guò)雙鍵連接，且為CH，且在需要時(shí)氫化，得到權(quán)利要求1或權(quán)利要求10中定義的化合物，其中R8和R9通過(guò)單鍵連接，且為CH2，以及另外在需要時(shí)分離出其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述雷帕霉素類(lèi)似物是降雷帕霉素、脫氧雷帕霉素或去甲雷帕霉素。
19.權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的方法，其中所述反應(yīng)在高溫下進(jìn)行。
20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述產(chǎn)物用層析法分離。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述氫化用Pd/C催化劑和氫氣進(jìn)行。
22.權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I，其中R8和R9通過(guò)單鍵連接，且為CH2。
23.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在有需要的患者中治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病選自早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、中風(fēng)、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、雷維小體癡呆、多發(fā)性硬化、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、淀粉樣血管病、淀粉樣腦血管病、全身性淀粉樣變性、伴有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、包涵體肌炎、輕度認(rèn)知損害和唐氏綜合征。
25.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在有需要的患者中治療因中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷引起的并發(fā)癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供以下結(jié)構(gòu)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/435GK101084226SQ200580043705
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日
發(fā)明者E·I·格拉齊亞尼, K·彭, J·斯科特尼基 申請(qǐng)人:惠氏公司