專(zhuān)利名稱(chēng)：用于穩(wěn)定乙酰膽堿組合物的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及藥學(xué)乙酰膽堿產(chǎn)品。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及眼用乙酰膽堿產(chǎn)品。
眼的前部外科手術(shù)目前相對(duì)普遍。這些外科手術(shù)步驟包括白內(nèi)障外科手術(shù)、穿透的角膜移植術(shù)和虹膜切除術(shù)。
外科手術(shù)后的治療也是普遍的。前部(anterior segment)外科手術(shù)之后的一般治療涉及提高縮瞳速率(即虹膜的收縮)的藥劑的立即應(yīng)用。一種優(yōu)選的誘發(fā)縮瞳的藥物是乙酰膽堿，且優(yōu)選的鹽為氯化物鹽。乙酰膽堿也稱(chēng)為2-(乙酰氧基)-N,N,N-三甲基-羥乙銨(ethanamium)、氯化物、氯化乙酰膽堿或arterocoline。
一種用于提高縮瞳速率的優(yōu)異產(chǎn)品所售的商標(biāo)為Miochol-E，其為CIBA Vision Corporation，Duluth，Georgia出售的一種眼內(nèi)乙酰膽堿溶液。由于乙酰膽堿水溶液是不穩(wěn)定的，Miochol-E產(chǎn)品封裝在具有兩個(gè)被橡皮塞互相分開(kāi)的空間或室的小瓶中。下部的室裝有20mg乙酰膽堿氯化物和56mg甘露醇。上部的室裝有2ml氯化鈉、氯化鉀、六水合氯化鎂、二水合氯化鈣和用于注射的無(wú)菌水的稀釋劑。
使用中，眼睛護(hù)理專(zhuān)家轉(zhuǎn)動(dòng)柱塞裝置四分之一轉(zhuǎn)，并擠壓以使橡皮塞移動(dòng)并使稀釋劑從上部的室進(jìn)入下部的室，從而混合兩種溶液。然后，在保證一次或多次縫合之前或之后，該溶液經(jīng)注射進(jìn)入前室中(如，在白內(nèi)障外科手術(shù)過(guò)程中，晶狀體插入后的幾秒)。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于增加乙酰膽堿藥學(xué)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提高乙酰膽堿藥學(xué)產(chǎn)品的pH一致性，而不引起乙酰膽堿顯著的降解。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供改進(jìn)的乙酰膽堿眼用產(chǎn)品。
通過(guò)包括兩空間的乙酰膽堿產(chǎn)品的創(chuàng)新的穩(wěn)定的產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)這些和其它目的以及優(yōu)點(diǎn)。在一個(gè)空間中，貯存乙酰膽堿。在第二個(gè)空間中，貯存緩沖的稀釋劑溶液。一混合緩沖的稀釋劑，制備了用于注射的緩沖乙酰膽堿產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是提供具有基本上一致的最終pH而沒(méi)有乙酰膽堿的顯著降解的乙酰膽堿產(chǎn)品的方法。該方法涉及貯存與已緩沖的稀釋溶液分開(kāi)的未緩沖的乙酰膽堿，并在使用前進(jìn)行混合。


圖1為兩空間的乙酰膽堿藥物貯存容器的側(cè)剖視圖。
雖已發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿眼用產(chǎn)品在外科手術(shù)后誘發(fā)縮瞳治療上非常有效，但乙酰膽堿易降解或分解引起了很大的制備困難。乙酰膽堿與許多其它膽堿酯和相關(guān)的羧酸酯的類(lèi)似之處在于，其可容易地經(jīng)歷酸和堿催化的水解。因此，目前商業(yè)上制備乙酰膽堿的方法涉及凍干法(冷凍干燥)，以及在分隔空間中貯存凍干的乙酰膽堿(避免一些分解問(wèn)題)。
但是，乙酰膽堿仍然易于進(jìn)行某些分解。由于其吸濕性，凍干后、封裝前可吸收微量的水，這水可催化分解。雖然這種分解的量可能不足以引起最終產(chǎn)品的功效問(wèn)題，但乙酰膽堿的任何分解產(chǎn)生了乙酸。即使少量的降解也引起最終產(chǎn)品pH的顯著漂移，有時(shí)足以降低pH至低于5.0。因?yàn)楫a(chǎn)品注入至眼中，pH必須保持在眼可接受的水平。因此，需要提高含水乙酰膽堿產(chǎn)品的pH穩(wěn)定性或一致性，本發(fā)明談及了這種需求。
當(dāng)pH從中性，酸性或堿性范圍變化，乙酰膽堿易于分解。因此，在貯存室中乙酰膽堿組合物的緩沖大概是一種抑制乙酰膽堿分解的方法并伴隨著乙酸產(chǎn)品的pH降低。但是，意想不到的是，發(fā)現(xiàn)向乙酰膽堿室中加入緩沖液實(shí)際上增加了分解速率。雖然大量的緩沖液可能控制最終產(chǎn)品的pH，緩沖液引起了不可接受水平的藥物分解。
為了解決該問(wèn)題，將緩沖液加入至稀釋劑貯存室中。以這種方式，在容納乙酰膽堿室中僅有少量的分解產(chǎn)生。雖然在乙酰膽堿室中pH漂移，但一旦緩沖的稀釋劑與乙酰膽堿混合，有足夠的緩沖能力使pH至眼睛可接受水平。與緩沖的稀釋劑混合后立即利用最終的溶液，因此由于存在緩沖劑，乙酰膽堿沒(méi)有足夠的時(shí)間顯著分解。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種在包括兩個(gè)室的容器中的藥學(xué)產(chǎn)品。第一個(gè)室保存含至少一種緩沖液的稀釋劑水溶液。第二個(gè)室保存含乙酰膽堿的藥物學(xué)活性試劑。第一個(gè)室中的溶液一與第二個(gè)室的內(nèi)容物混合，存在足夠量的緩沖液以緩沖混合溶液的pH至眼可接受水平。緩沖液優(yōu)選以足夠的量存在以緩沖溶液至高于pH約5.0。優(yōu)選pH的上限約8.2。乙酰膽堿室優(yōu)選基本上沒(méi)有或完全沒(méi)有加入的緩沖液。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種緩沖包括乙酰膽堿的藥學(xué)產(chǎn)品的方法，該方法包括在第一個(gè)容器中提供緩沖的稀釋溶液，且在第二個(gè)容器中提供含有乙酰膽堿的基本上未緩沖的活性溶液的步驟。容器中的內(nèi)容物在使用前混合以形成具有眼可接受pH的溶液。緩沖液優(yōu)選以足夠的量存在以緩沖混合溶液的pH至高于約5.0。
圖1闡述了一種根據(jù)本發(fā)明的有用產(chǎn)品裝置構(gòu)造的實(shí)例的兩室產(chǎn)品裝置的構(gòu)造。眼用產(chǎn)品10包括具有第一個(gè)室14和第二個(gè)室16的容器12，當(dāng)容器12處于停用狀態(tài)時(shí)，其定位使第一個(gè)室14直接位于第二個(gè)室16之上。通過(guò)分隔裝置18分開(kāi)各室，如位于容器12窄區(qū)域的橡皮塞。柔性密封裝置20提供了到第一個(gè)室14的可活動(dòng)的密封。第一個(gè)室14保存緩沖的稀釋溶液。第二個(gè)室16保存乙酰膽堿。
使用中，護(hù)眼專(zhuān)業(yè)人員可旋轉(zhuǎn)和擠壓密封裝置20從而產(chǎn)生移動(dòng)分隔裝置18的壓力，并使得第一個(gè)室14的稀釋溶液與第二個(gè)室16的乙酰膽堿混合。
第一個(gè)或上部的室優(yōu)選包括作為張力調(diào)節(jié)劑和用于其它目的鹽。優(yōu)選的上部的室的組成包括氯化鈉、氯化鉀、六水合氯化鎂、二水合氯化鈣、至少一種緩沖液和用于注射的無(wú)菌水。以總的最終產(chǎn)品重量計(jì)，氯化物鹽的濃度優(yōu)選為每種氯化鉀、六水合氯化鎂和二水合氯化鈣約0.005％～0.10％。特別優(yōu)選的濃度為約0.04％氯化鉀、約0.03％六水合氯化鎂和約0.01％二水合氯化鈣。
在上部的室中的稀釋液的量可以有些變化，但優(yōu)選約1～5毫升。稀釋液優(yōu)選的量為約2ml。
緩沖液可選自能得到眼部可接受pH而不產(chǎn)生任何其它對(duì)組合物的實(shí)際損害的緩沖液。緩沖液通?？蛇x自乙酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及其混合物。因?yàn)樵谝阴Ｄ憠A分解時(shí)產(chǎn)生乙酸，所以?xún)?yōu)選乙酸鹽。特別優(yōu)選的乙酸鹽為乙酸鈉，且廣泛可得到的形式為三水合物。
緩沖液濃度取決于選定的緩沖液以及得到眼可接受的最終產(chǎn)品的pH的目標(biāo)。如果選擇乙酸鈉作為緩沖液，乙酸鈉濃度可為約0.05～0.5，優(yōu)選約0.10～0.30，且更優(yōu)選約0.13～0.17重量％。
第二個(gè)或下部的室包括乙酰膽堿，但可包括其它添加劑。例如，下部的室優(yōu)選包括諸如甘露糖醇的張力調(diào)節(jié)劑。但是，為了最大限度減小乙酰膽堿的分解速率，優(yōu)選避免緩沖液與乙酰膽堿一起存在，直至接近實(shí)際使用最終混合產(chǎn)品的時(shí)候。因此，下部的室優(yōu)選基本上或完全沒(méi)有加入的緩沖液。
在一實(shí)施方案中，下部的室包括凍干的乙酰膽堿和張力調(diào)節(jié)劑。下部的室，以最終產(chǎn)品溶液的重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，優(yōu)選包括約0.5～5％(5～50mg)的凍干的乙酰膽堿和約1～10％(10～100毫克)的甘露糖醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，下部的室包括約2％(20mg)的凍干的乙酰膽堿和約5.6％(56mg)甘露糖醇。
一般而言，在進(jìn)行凍干過(guò)程之前，甘露糖醇與乙酰膽堿混合。因此，下部的室優(yōu)選包括凍干的乙酰膽堿和甘露糖醇的塊狀物。
通過(guò)眼相容性，至少部分描述最終產(chǎn)品的性質(zhì)。因此，pH和重量克分子滲透壓濃度為那些眼部相容的。pH約5.0～8.2是優(yōu)選的范圍，而pH約5.5～8.0是更優(yōu)選的。優(yōu)選的重量克分子滲透壓濃度范圍為約275～330，更優(yōu)選約290～310。
本發(fā)明參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案已具體地闡明，目的是使讀者能無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)實(shí)踐本發(fā)明。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地意識(shí)到許多組分和參數(shù)可在一定程度變化或改動(dòng)，而不偏離本發(fā)明的范圍和精神。此外，題目、標(biāo)題、定義等用于增加讀者對(duì)本文獻(xiàn)的理解，不應(yīng)認(rèn)為是限定本發(fā)明的范圍。因此，僅通過(guò)下列權(quán)利要求及其適當(dāng)?shù)难由旌偷葍r(jià)物限定本發(fā)明的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
權(quán)利要求
1．一種含有容器的藥學(xué)產(chǎn)品，所述容器包括保存含至少一種緩沖液的稀釋水溶液的第一個(gè)室；及保存含乙酰膽堿的藥學(xué)活性試劑的第二個(gè)室，其中，一混合第一個(gè)室的溶液與第二個(gè)室的內(nèi)容物，緩沖液以足夠的量存在以緩沖混合溶液的pH至眼可接受水平。
2．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，其中混合溶液的pH高于約5.0。
3．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，其中緩沖液選自乙酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及其混合物。
4．權(quán)利要求3的藥學(xué)產(chǎn)品，其中緩沖液包括至少一種乙酸鹽。
5．權(quán)利要求4的藥學(xué)產(chǎn)品，其中緩沖液包括乙酸鈉。
6．權(quán)利要求5的藥學(xué)產(chǎn)品，其中，以最終產(chǎn)品中總組分重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，乙酸鈉以0.05～0.50重量百分比的濃度存在，所述最終產(chǎn)品為第一個(gè)室和第二個(gè)室的混合物。
7．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，其中第一個(gè)室含有氯化鉀、六水合氯化鎂、二水合氯化鈣、乙酸鈉和用于注射的無(wú)菌水。
8．權(quán)利要求7的藥學(xué)產(chǎn)品，其中第一個(gè)室含有約1～5毫升的溶液，所述溶液含有約0.005～0.10％氯化鉀；約0.005～0.10％六水合氯化鎂；約0.005～0.10％二水合氯化鈣；約0.10～0.20％乙酸鈉；以及用于注射的無(wú)菌水，其中濃度基于最終產(chǎn)品中總組分重量百分?jǐn)?shù)，所述最終產(chǎn)品為第一個(gè)室和第二個(gè)室的混合物，且其中濃度基于最終產(chǎn)品中總組分重量百分?jǐn)?shù)，所述最終產(chǎn)品為第一個(gè)室和第二個(gè)室的混合物。
9．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，其中第二個(gè)室含有凍干的乙酰膽堿和張力調(diào)節(jié)劑。
10．權(quán)利要求9的藥學(xué)產(chǎn)品，其中張力調(diào)節(jié)劑包括甘露糖醇。
11．權(quán)利要求10的藥學(xué)產(chǎn)品，其中第二個(gè)室含有約0.5％～5％凍干的乙酰膽堿；和約1％～10％mg甘露糖醇，其中濃度基于最終產(chǎn)品中總組分重量百分?jǐn)?shù)，所述最終產(chǎn)品為第一個(gè)室和第二個(gè)室的混合物。
12．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，所述藥學(xué)產(chǎn)品說(shuō)明用于白內(nèi)障外科手術(shù)、穿透的角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty)、虹膜切除術(shù)或其它前部(anterior segment)外科手術(shù)后眼的處理。
13．權(quán)利要求1的藥學(xué)產(chǎn)品，其中第二個(gè)室基本上沒(méi)有緩沖液。
14．一種眼部藥學(xué)產(chǎn)品，包括保存稀釋水溶液的第一個(gè)室，所述溶液含有約0.005～0.10％氯化鉀；約0.005～0.10％六水合氯化鎂；約0.005～0.10％二水合氯化鈣；約0.05～0.50％乙酸鈉；以及用于注射的無(wú)菌水，和保存藥學(xué)活性試劑的第二個(gè)室，所述活性試劑含有約0.5～5％凍干的乙酰膽堿；和約1～10％甘露糖醇；其中，一混合第一個(gè)室的溶液與第二個(gè)容器的內(nèi)容物，緩沖液以足夠的量存在以緩沖混合溶液的pH至高于約5.0，以及其中濃度基于最終產(chǎn)品中總組分重量百分?jǐn)?shù)，所述最終產(chǎn)品為第一個(gè)室和第二個(gè)室的混合物。
15．一種穩(wěn)定含有乙酰膽堿的藥學(xué)產(chǎn)品的方法，包括下列步驟在第一個(gè)容器中提供緩沖的稀釋溶液；以及在第二個(gè)容器中提供基本上未緩沖的含乙酰膽堿的活性溶液；其中，一混合第一個(gè)室的溶液與第二個(gè)容器的內(nèi)容物，緩沖液以足夠的量存在以緩沖混合溶液的pH至眼可接受水平。
16．權(quán)利要求15的方法，其中第一個(gè)容器固定在第二個(gè)容器上。
17．權(quán)利要求15的方法，其中混合溶液的pH高于約5.0。
18．權(quán)利要求15的方法，其中緩沖液為乙酸鹽。
19．權(quán)利要求18的方法，其中緩沖液為乙酸鈉，濃度為0.05～0.50重量百分?jǐn)?shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有兩室的藥學(xué)產(chǎn)品,一個(gè)室具有緩沖的稀釋液,另一個(gè)室具有乙酰膽堿?；旌鲜抑械奈镔|(zhì)后,制備了用于外科手術(shù)后的眼部注射的緩沖的有效乙酰膽堿產(chǎn)品。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為提供最終pH基本上一致而無(wú)乙酰膽堿實(shí)際降解的乙酰膽堿產(chǎn)品的方法。該方法涉及分開(kāi)貯存已緩沖的稀釋溶液與未緩沖的乙酰膽堿,并在使用前混合。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1298295SQ99805506
公開(kāi)日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者F－P·忒斯奧, G·E·米諾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司