專利名稱：與非芳香環(huán)稠合的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物(特別是用作胰島素促泌劑或糖尿病治療劑)的新的與非芳香環(huán)稠合的嘧啶衍生物或其可藥用鹽，和包括這些化合物作為活性成分的藥物。

背景技術(shù)：
糖尿病為以長(zhǎng)期高血糖作為主要標(biāo)志并且逐漸形成絕對(duì)的或相對(duì)的胰島素活性不足的疾病。臨床上，糖尿病通過(guò)特征大致分類為胰島素依賴型糖尿病(以下稱為“1型糖尿病”)和非胰島素依賴型糖尿病(以下稱為“2型糖尿病”)。在2型糖尿病(其占糖尿病患者的大約90％)中，胰島素從胰腺β-細(xì)胞分泌的減少是發(fā)作的主要原因，特別是認(rèn)識(shí)到由早期的胰島素分泌紊亂引起的飯后高血糖。目前，磺酰脲類藥物(SU藥物)是作為胰島素促分泌劑的主流，但是它可能導(dǎo)致低血糖并且已知在長(zhǎng)期給藥后由于胰腺衰竭而導(dǎo)致繼發(fā)性的無(wú)效。此外，SU藥物有效用于在飲食之間控制血糖，但是難以用于抑制飯后的高血糖。新近的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，矯正飯后高血糖對(duì)于控制糖尿病并發(fā)癥和糖尿病進(jìn)展是關(guān)鍵(非專利文獻(xiàn)1)。還報(bào)道說(shuō)動(dòng)脈硬化只在飯后高血糖的時(shí)間段發(fā)生并且較小的飯后高血糖的持續(xù)增加由心血管疾病等引起的死亡率(非專利文獻(xiàn)2和3)。這表明飯后高血糖，即使在較小的水平，也是心血管性死亡的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。從上述背景可知，對(duì)抗飯后高血糖的藥物的重要性和必要性已經(jīng)得到注意。因此，對(duì)胰島素分泌有促進(jìn)活性的藥物被認(rèn)為是具有用于矯正飯后高血糖和/或空腹血糖和用于治療和預(yù)防1型和2型糖尿病的適當(dāng)輪廓。
WO 00/31047(專利文獻(xiàn)1)披露了與環(huán)戊烷稠合的嘧啶衍生物作為具有通過(guò)活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶而增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物進(jìn)行治療和預(yù)防的疾病或病狀的例子中。然而，該文獻(xiàn)既沒(méi)有給出本發(fā)明的化合物的特定公開又沒(méi)有特定的數(shù)據(jù)用以表明它們對(duì)糖尿病治療的適用性，例如促進(jìn)胰島素分泌的活性。
WO 00/46214(專利文獻(xiàn)2)披露了與環(huán)己烷稠合的嘧啶衍生物作為具有通過(guò)活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶而增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物進(jìn)行治療和預(yù)防的疾病或病狀的例子中。然而，該文獻(xiàn)既沒(méi)有給出本發(fā)明的化合物的特定公開又沒(méi)有特定的數(shù)據(jù)用以表明它們對(duì)糖尿病治療(例如對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)活性)的適用性。
WO 03/049739(專利文獻(xiàn)3)披露了作為糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制劑的稠合的嘧啶衍生物，并且描述了糖尿病作為可以使用這些化合物的疾病(即，通過(guò)GSK-3的作用引起的疾病)的例子。然而，本發(fā)明的化合物中沒(méi)有一個(gè)在其中得到公開，并且也沒(méi)有公開特定的數(shù)據(jù)，用以表明所述化合物對(duì)糖尿病治療(例如對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)活性)的適用性。
WO 2004/065391(專利文獻(xiàn)4)披露了作為磷酸二酯酶7(PDE 7)抑制劑的被氰基取代的與噻吩稠合的嘧啶衍生物，并且描述了1型和2型糖尿病作為期望通過(guò)抑制PDE 7得到改善的疾病的例子。然而，其中既沒(méi)有具體地披露本發(fā)明的化合物又沒(méi)有特定的數(shù)據(jù)用以表明它們對(duì)糖尿病治療(例如對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)活性)的適用性。
日本專利公開H4-224580(專利文獻(xiàn)5)披露了與含氮環(huán)稠合的嘧啶衍生物作為具有殺菌活性的化合物，但是沒(méi)有具體地披露本發(fā)明的化合物。其中既沒(méi)有說(shuō)明又沒(méi)有暗示所述化合物對(duì)于糖尿病治療(包括促進(jìn)胰島素分泌)的適用性。
WO 2004/087056(專利文獻(xiàn)6)披露了作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)抑制劑的稠合的嘧啶衍生物，但是沒(méi)有具體地披露本發(fā)明的化合物。該文獻(xiàn)既沒(méi)有說(shuō)明又沒(méi)有暗示所述化合物對(duì)于糖尿病治療(包括促進(jìn)胰島素分泌)的適用性。
EP 0 276 057(專利文獻(xiàn)7)披露了與含硫環(huán)稠合的嘧啶衍生物作為β-腎上腺素阻斷劑，但是該文獻(xiàn)既沒(méi)有具體地披露本發(fā)明的化合物，又沒(méi)有給出關(guān)于所述化合物對(duì)糖尿病治療(包括促進(jìn)胰島素分泌)的適用性的說(shuō)明或暗示。
WO 2005/014558(專利文獻(xiàn)8)披露了作為離子通道抑制劑的稠合的嘧啶衍生物但是沒(méi)有具體地披露本發(fā)明的化合物。其中既沒(méi)有描述又沒(méi)有暗示所述化合物對(duì)于糖尿病治療(包括促進(jìn)胰島素分泌)的適用性。
還已知與含硫環(huán)稠合的嘧啶衍生物為合成C60衍生物的中間體(非專利文獻(xiàn)4和5)。
非專利文獻(xiàn)1N.Engl.J.Med.，329，977-986，1993
非專利文獻(xiàn)2Lancet，354，617，1999
非專利文獻(xiàn)3Brit.Med.J.，321，405-413，2000
非專利文獻(xiàn)4Tetrahedron，54(37)，11141-11150，1998
非專利文獻(xiàn)5Tetrahedron Letters，38(14)，2557-2560，1997
專利文獻(xiàn)1WO 00/31047
專利文獻(xiàn)2WO 00/46214
專利文獻(xiàn)3WO 03/049739
專利文獻(xiàn)4WO 2004/065391
專利文獻(xiàn)5Japanese Patent Laid-Open Publication H4-224580
專利文獻(xiàn)6WO 2004/087056
專利文獻(xiàn)7EP 0 276 057
專利文獻(xiàn)8WO 2005/014558 發(fā)明公開 本發(fā)明要解決的問(wèn)題 如上所述，因?yàn)橐葝u素促泌劑可用于治療和預(yù)防1型糖尿病、2型糖尿病、和胰島素抗性疾病，懇切地期望創(chuàng)造更優(yōu)異的胰島素促泌劑。
解決問(wèn)題的方法 本發(fā)明人認(rèn)真地研究了對(duì)胰島素分泌具有促進(jìn)活性的化合物，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的與非芳香環(huán)稠合的嘧啶衍生物有促進(jìn)胰島素分泌的優(yōu)異作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物或其可藥用鹽，包含這些化合物作為活性成分的藥物組合物，和用作1型糖尿病、2型糖尿病、和/或胰島素抗性疾病的治療劑的藥物組合物。
[式1]
[式中的符號(hào)表示以下含義。
A A環(huán)選自組X1、組X2、組X3、和組X4。構(gòu)成該環(huán)的碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自低級(jí)烷基、-O-(低級(jí)烷基)、鹵素原子、羧基、-CO2-(低級(jí)烷基)、和氨基甲?；?gòu)成該環(huán)的硫原子可以被氧化。
組X1其由以下組成 [式2]
組X2其由以下組成 [式3]
組X3其由以下組成 [式4]
組X4其由以下組成 [式5]
-R1 選自以下組(1)到(3)的基團(tuán) (1)被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基 (2)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，其每個(gè)可任選地被取代 (3)被至少一個(gè)鹵素原子取代的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、或呋喃基。這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代。這些環(huán)通過(guò)構(gòu)成所述環(huán)的碳原子結(jié)合于式(I)中嘧啶環(huán)的2-位。
然而，當(dāng)A為選自組X4的環(huán)時(shí)，-R1表示被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基。
-R2 由式(II)所表示的基團(tuán)或任選地被取代的環(huán)狀氨基 [式6]
(式中的符號(hào)表示以下含義。
-R21、-R22 它們可相同或不同，并且各自表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基、非芳香的雜環(huán)基、或-O-(低級(jí)烷基)，其各自任選地被取代。) 然而，當(dāng)A為選自組X2或組X3的環(huán)時(shí)，-R2表示任選地被取代的環(huán)狀氨基。
不包括2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-環(huán)丙基-4-哌嗪-1-基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶。] 式(I)中的A優(yōu)選為選自組X1的環(huán)，更優(yōu)選為選自其中構(gòu)成該環(huán)的硫原子被氧化的組X1的環(huán)。選自其中構(gòu)成環(huán)的硫原子被氧化的組X1的環(huán)具體地包括以下 [式7]
更優(yōu)選其為如下所示的環(huán) [式8]
式(I)中的R1優(yōu)選為被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基，并且更優(yōu)選為被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)中的R1優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，其各自任選地被取代；更優(yōu)選為環(huán)丁基或環(huán)戊基，其各自任選地被取代，并且進(jìn)一步優(yōu)選為環(huán)丁基或環(huán)戊基。
式(I)中的R2優(yōu)選為任選地被取代的環(huán)狀氨基；更優(yōu)選為任選地被取代的哌嗪基或任選地被取代的哌啶基；并且進(jìn)一步優(yōu)選為任選地被取代的哌啶基。
由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)的化合物；更優(yōu)選其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)并且R1為被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基的化合物；進(jìn)一步優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)并且R1為被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基的化合物；特別優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)、R1為被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基、并且R2為任選地被取代的環(huán)狀氨基的化合物；并且最優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)、R1為被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基、并且R2為任選地被取代的哌嗪基或任選地被取代的哌啶基的化合物。
由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物的另一個(gè)實(shí)施方案優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)的化合物；更優(yōu)選其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)并且R1為任選地被取代的環(huán)丁基或任選地被取代的環(huán)戊基的化合物；進(jìn)一步優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)并且R1為任選地被取代的環(huán)丁基或任選地被取代的環(huán)戊基的化合物；特別優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)、R1為任選地被取代的環(huán)丁基或任選地被取代的環(huán)戊基、并且R2為任選地被取代的環(huán)狀氨基的化合物；并且最優(yōu)選為其中A為選自組X1的環(huán)(構(gòu)成該環(huán)的硫原子可被氧化)、R1為任選地被取代的環(huán)丁基或任選地被取代的環(huán)戊基、并且R2為任選地被取代的1-哌嗪基或任選地被取代的1-哌啶基的化合物。
作為由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物的特別優(yōu)選的化合物包括3-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}丙酰胺、1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-(3-羥基丙基)哌啶-4-醇、N-({[1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}甲基)-2-羥基乙酰胺、3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酰胺、3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙烷-1-醇、3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙酸、4-[1-(2-環(huán)戊基-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、4-[1-(2-環(huán)丁基-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸，及其可藥用鹽。
發(fā)明的效果 本發(fā)明的化合物在促進(jìn)胰島素分泌和抑制血糖增加方面具有優(yōu)異的活性。因此，由式(I)表示的本發(fā)明的化合物，根據(jù)其所述活性，可有效用于治療和/或預(yù)防1型糖尿病、2型糖尿病、和/或胰島素抗性疾病。
本發(fā)明的化合物的藥理作用通過(guò)以下試驗(yàn)例證實(shí)。
(1)對(duì)胰島素分泌促進(jìn)活性的試驗(yàn) 在這個(gè)試驗(yàn)中，使用MIN6B1細(xì)胞研究了受試化合物的胰島素分泌促進(jìn)活性，所述細(xì)胞為小鼠胰腺β細(xì)胞的品系，并將市售的胰島素分泌促分泌劑格列本脲用作參考化合物。分析程序如下。
將MIN6B1細(xì)胞以1X105細(xì)胞/孔(0.25ml)的濃度接種在48孔板上，(通過(guò)向包含25mM葡萄糖的DMEM(Dulbecco’s改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基)加入FCS(胎牛血清)使得FCS濃度變?yōu)?0％而制備培養(yǎng)基)。在兩天之后，用吸出器吸除培養(yǎng)基，將每個(gè)孔用溫?zé)岬?7℃的包含2.8mM葡萄糖的0.2ml的KRB-HEPES緩沖液(Krebs-Ringer-碳酸氫鹽-N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸；130mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgCl2·6H2O、0.25mM CaCl2·2H2O、2.5mM NaHCO3、0.5％BSA、和10mM N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(pH7.4))洗滌四次，再向每個(gè)孔加入0.2ml的所述緩沖液，并將細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)30到60分鐘。在用吸出器吸除緩沖液之后，向每個(gè)孔加入在含有16.8mM葡萄糖的KRB-HEPES中包含10mM的每種受試化合物的0.25ml溶液，并將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)22分鐘。將樣品用滴管吸取并稀釋25到51倍，使用胰島素測(cè)定試劑盒(具有磁力分離的Rat Insulin[125I]Biotrak AssaySystem；Amersham Bioscience K.K.)分析胰島素濃度。將受試化合物溶于100％DMSO中，并以0.1％的最終濃度加入?；钚员硎緸橄鄬?duì)值，條件是對(duì)于單獨(dú)的DMSO的情況，胰島素濃度為100％。結(jié)果表示在表1中。
[表1] 如上所述，作為本發(fā)明的藥物的活性成分的化合物和本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比市售的胰島素促分泌劑格列本脲更高的胰島素分泌促進(jìn)活性。
(2)正常小鼠的口服葡萄糖耐量試驗(yàn) 在這個(gè)試驗(yàn)中，使用正常小鼠檢驗(yàn)受試化合物對(duì)抗葡萄糖負(fù)荷后高血糖的預(yù)防活性，并且使用市售的口腹抗高血糖藥那格列奈作為參考化合物。分析程序如下。
將已經(jīng)預(yù)先飼養(yǎng)一周的ICR小鼠(雄性，六周齡)禁食18到20小時(shí)，以用作試驗(yàn)動(dòng)物。將各個(gè)受試化合物溶于0.5％甲基纖維素溶液中并且在葡萄糖負(fù)荷之前以3mg/kg(那格列奈為10mg/kg)口服給予。對(duì)于每種受試化合物，選擇給予該受試化合物給予時(shí)機(jī)，對(duì)于本發(fā)明的化合物來(lái)說(shuō)，為葡萄糖負(fù)荷之前10分鐘，或者對(duì)于作為參考化合物的那格列奈來(lái)說(shuō)，為葡萄糖負(fù)荷之前30分鐘。在葡萄糖負(fù)荷之后的30分鐘測(cè)量相對(duì)于對(duì)照組的低血糖比例(％)。結(jié)果表示在表2中。
[表2] 如上所述，作為本發(fā)明的藥物的活性成分的化合物和本發(fā)明的化合物即使在比市售的口服降血糖藥那格列奈更低的劑量也能表現(xiàn)出更有效的對(duì)抗葡萄糖負(fù)荷后高血糖的預(yù)防作用。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式 進(jìn)一步描述本發(fā)明的化合物如下。
在本說(shuō)明書中，除非另作說(shuō)明，“低級(jí)”是指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的碳鏈。因此，“低級(jí)烷基”是指直鏈或支鏈的C1-C6烷基，并且具體地包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、和其它。優(yōu)選為C1-C3烷基，即甲基、乙基、丙基、和異丙基?！暗图?jí)烯基”是指直鏈或支鏈的C2-C6烯基，并且具體地包括例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、和其它?！暗图?jí)炔基”是指直鏈或支鏈的C2-C6炔基，并且具體地包括例如炔丙基和其它?！暗图?jí)亞烷基”是指直鏈或支鏈的C1-C6亞烷基，并且具體地包括例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、和其它。
“鹵素原子”是指氟代、氯代、溴代、或碘代。優(yōu)選氟代、氯代、或溴代。
“環(huán)狀氨基”是指衍生自三到八元的非芳香環(huán)胺的單價(jià)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)氮原子并且任選地包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的另外的雜原子，雜原子選自氮、氧、和硫，其中必須存在于所述環(huán)中的氮原子為結(jié)合位置。所述環(huán)狀氨基中的硫原子可被氧化。特定的例子包括衍生自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、氧雜氮雜環(huán)庚烷、硫代嗎啉、硫雜氮雜環(huán)庚烷、和其它含氮雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)。這些環(huán)可在環(huán)的部分中包含不飽和鍵，例如二氫吡咯、四氫吡啶、四氫氮雜卓、咪唑烷、噁唑烷、二氫噁嗪、四氫噻唑、二氫噻嗪、和其它。這些環(huán)可與環(huán)烷烴部分相稠合，例如十氫喹啉、十氫異喹啉、和其它。這些環(huán)可與苯環(huán)稠合，例如二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、和其它。這些環(huán)可與另一種環(huán)胺部分相稠合，例如八氫咪唑并[1，5-a]吡嗪、八氫[1，2-a]吡嗪，和其它。這些環(huán)可與芳香雜環(huán)稠合，例如2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉、4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶、5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶，和其它。這些環(huán)可與非芳香雜環(huán)螺-稠合，例如1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、2，4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷、2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，和其它。這些環(huán)可為橋接的環(huán)狀氨基，例如衍生自2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、和其它含氮雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)。
“環(huán)烷基”是指三到八-元的碳環(huán)，其可為部分不飽和的。特定的例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基、和其它。這些環(huán)可與苯環(huán)稠合。
“雜芳基”是指衍生自五到六-元芳香雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)，所述芳香雜環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、和硫的相同或不同的雜原子。特定的例子包括衍生自吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、和其它雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)。這些環(huán)可與苯環(huán)稠合，例如吲哚、吲唑、喹啉、和其它；或者可為部分氫化的，如四氫吡啶、四氫氮雜卓、二氫吡啶、二氫吲哚、和其它。
“非芳香的雜環(huán)基”是指衍生自五到六-元飽和雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)，所述飽和雜環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、和任選地被氧化的硫的相同或不同的雜原子。除上述環(huán)狀氨基之外，特定的例子還包括其中不同于上述環(huán)狀氨基中的氮原子的原子為結(jié)合位置的單價(jià)基團(tuán)、和衍生自四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、二氧雜環(huán)戊烷、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、和其它雜環(huán)的單價(jià)基團(tuán)。這些環(huán)可為橋接的，例如1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、奎寧環(huán)、和其它。
“橋接的環(huán)狀氨基”是指其中構(gòu)成上述環(huán)狀氨基環(huán)中的兩個(gè)不相鄰的碳原子通過(guò)亞甲基、亞乙基或亞丙基橋接的單價(jià)基團(tuán)。
在本說(shuō)明書中的“任選地被取代的”或“被取代的”基團(tuán)中，可在所述基團(tuán)上存在有通常作為取代基的任何取代基。在每個(gè)基團(tuán)上可存在有一個(gè)或多個(gè)這種取代基。
在R1表示的“被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基”中、R1表示的“環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，各自為任選地被取代的”、R2表示的”任選地被取代的環(huán)狀氨基”、和R21或R22表示的“環(huán)烷基、苯基、雜芳基、或非芳香的雜環(huán)基，各自為任選地被取代的”中，可容許的取代基包括以下(a)到(h)中給出的基團(tuán)?！癛z”表示任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基-OH、-O-(低級(jí)烷基)、-OCO-(低級(jí)烷基)、羧基、-CO2-(低級(jí)烷基)，-CO-(低級(jí)烷基)、任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?、氰基、任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、苯基、雜芳基、環(huán)烷基、非芳香的雜環(huán)基、和鹵素原子。
(a)鹵素原子； (b)-OH、-O-Rz、-O-苯基、-OCO-Rz、-OCONH-Rz、和氧代(＝O)； (c)-SH、-S-Rz、-S-苯基、-S-雜芳基、-SO-Rz、-SO-苯基、-SO-雜芳基、-SO3H、-SO2-Rz、任選地被低級(jí)烷基取代的-SO2-苯基、任選地被低級(jí)烷基取代的-SO2-雜芳基、和任選地被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基磺?；? (d)任選地被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基、-NHCO-Rz、-NHCO-苯基、-NHCO2-Rz、-NHCONH2、-NHCONH-Rz、-NHSO2-Rz、-NHSO2-苯基，其中苯基任選地被低級(jí)烷基、-NHSO2NH2、和硝基取代； (e)-CHO、-CO-Rz、-CO2H、-CO2-Rz、任選地被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基甲酰基、任選地被-OH或氧代取代的-CO-(環(huán)狀氨基)、-COCO-Rz、和氰基； (f)苯基或環(huán)烷基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-OH、-O-(低級(jí)烷基)、氧代、-S-(低級(jí)烷基)、任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)狀氨基、-CO2H、任選地被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基甲?；?、鹵素原子、和Rz； (g)雜芳基或非芳香雜環(huán)基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-OH、-O-(低級(jí)烷基)、氧代、-S-(低級(jí)烷基)、任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)狀氨基、-CO2H、任選地被一個(gè)或兩個(gè)Rz取代的氨基甲?；Ⅺu素原子、和Rz；和 (h)低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、或低級(jí)亞烷基，其各自可被一個(gè)或多個(gè)選自上述(a)到(g)中的取代基取代。
在R21或R22表示的“低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、或-O-(低級(jí)烷基)，其各自任選地被取代”中，可容許的取代基包括在上述(a)到(g)中給出的基團(tuán)。
式(I)表示的本發(fā)明的化合物可取決于取代基而具有不對(duì)稱碳原子，并且，根據(jù)這個(gè)事實(shí)，可存在有光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體的所有的混合物、和分離的化合物。本發(fā)明的化合物可作為互變異構(gòu)體形式存在。任何單獨(dú)的互變異構(gòu)體及其混合物都被包括在本發(fā)明中。本發(fā)明還包括標(biāo)記的物質(zhì)，即，其中本發(fā)明的化合物中的一個(gè)或多個(gè)原子被放射性同位素或非放射性同位素代替。
本發(fā)明的化合物可形成鹽，只要這種鹽為可藥用的，則被包括在本發(fā)明中。所述鹽具體地包括與無(wú)機(jī)酸的鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、和磷酸；與有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、門冬氨酸、和谷氨酸；與包含金屬的無(wú)機(jī)堿的鹽，金屬例如鈉、鉀、鈣、和鎂；與有機(jī)堿的鹽，有機(jī)堿例如甲基胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、和鳥氨酸；銨鹽，和其它。此外，本發(fā)明包括各種水合物、溶劑化物、和本發(fā)明的化合物的所有晶體多晶型物及其可藥用鹽。本發(fā)明包括所有所謂的前體藥物，即，在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為由式(I)表示的化合物或其鹽的化合物。作為用于形成本發(fā)明的前體藥物的基團(tuán)，可提及在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和in″Development of Drugs，″Vol.7″Molecular Design，″pp.163-198，Hirokawa Shoten(1990)中描述的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽的生產(chǎn)可以利用基于其骨架結(jié)構(gòu)或取代基類型的特征通過(guò)多種合成方法進(jìn)行。典型的制備方法說(shuō)明如下。它們還可以根據(jù)參考例和實(shí)施例中的描述或與其相似的方法生產(chǎn)。取決于官能團(tuán)的性質(zhì)，在起始材料或中間體的階段，將所述官能團(tuán)替換為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(即，可容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗龉倌軋F(tuán)的基團(tuán))有時(shí)在生產(chǎn)工藝中是有利的。爾后根據(jù)需要除去保護(hù)基以得到期望的化合物。這種官能團(tuán)包括羥基、羧基、氨基、和其它。為此使用的保護(hù)基包括例如在Greene和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)″中描述的基團(tuán)，其可以根據(jù)采用的反應(yīng)條件適當(dāng)使用。
[式9]
(在圖解中，環(huán)A、R1、和R2表示與上述相同的含義，Y表示O或S，Z代表離去基團(tuán)。以下相同。) 本發(fā)明的制備方法為其中由式(1a)表示的具有離去基團(tuán)的與芳香環(huán)稠合的嘧啶衍生物與式(1b)表示的胺衍生物反應(yīng)以制備由通式(I)表示的本發(fā)明的化合物的方法。
化合物(1a)中的由Z表示的離去基團(tuán)是指可以在反應(yīng)條件下與化合物(1b)中的氨基氫原子一起以HZ的形式被去除的基團(tuán)。其例子包括鹵素原子，例如氟代、氯代、溴代、和碘代；低級(jí)烷基磺?；趸?，例如甲烷磺?；趸?、三鹵代甲烷磺?；趸缛淄榛酋；趸环蓟酋；趸绫交酋；趸蛯?duì)甲苯磺酰基氧基，和其它。
化合物(1a)與化合物(1b)的反應(yīng)在常壓或正壓下在沒(méi)有溶劑或在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
溶劑的特定例子包括芳香族烴，例如甲苯和二甲苯；酮，例如甲基乙基酮和甲基異丁酮；醚，例如乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、和二甘醇二甲醚；醇，例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、和異丙醇(iPrOH)；乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，1，3-二甲基-2-咪唑并烷酮(DMI)，二甲亞砜(DMSO)，水，及其混合物。本發(fā)明優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，堿具體地包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、和碳酸氫鉀；叔胺，例如三乙胺和二異丙基乙胺；和其它。可使用過(guò)量的化合物(1b)起到堿的作用。反應(yīng)溫度通常為大約20℃到大約180℃，并且優(yōu)選大約60℃到大約130℃，取決于原料化合物、反應(yīng)條件、和其它。
化合物(1a)可以通過(guò)例如根據(jù)常規(guī)方法將由(1c)表示的嘧啶酮或嘧啶硫酮(pyrimidinethione)衍生物鹵化或磺?；M(jìn)行合成。
本發(fā)明中的鹵化是通過(guò)例如使化合物(1c)與鹵化劑例如三氯氧磷和三溴化磷反應(yīng)進(jìn)行的?；酋；峭ㄟ^(guò)例如使其中Y為氧原子的化合物(1c)與磺酰化試劑例如甲磺酰氯化物、對(duì)甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺?；?、和三氟甲烷磺酸酐反應(yīng)而進(jìn)行的。
化合物(1c)可以通過(guò)已知方法合成，例如在J.Am.Chem.Soc.，74，842(1952)、Chem.Ber.，95，937(1962)，或J.Org.Chem.，29，2887(1964)中描述的方法或與其相似的方法。化合物(1b)是市售的，或者可以通過(guò)已知方法合成。
本發(fā)明的某些化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的方法(例如烷基化、?；?、取代反應(yīng)、氧化、還原、和水解，這些是公知的)從通過(guò)上述制備方法、實(shí)施例中描述的方法、對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的方法、或其變體生產(chǎn)的本發(fā)明的另一個(gè)化合物生產(chǎn)。
將如此生產(chǎn)的本發(fā)明的化合物純化，分離為游離形式或通過(guò)已知的處理轉(zhuǎn)化為鹽。分離和純化使用普通的化學(xué)操作進(jìn)行，例如萃取、濃縮、蒸發(fā)、結(jié)晶、過(guò)濾、重結(jié)晶、和各種色譜技術(shù)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱碳時(shí)，有旋光異構(gòu)體。這種旋光異構(gòu)體可以通過(guò)普通方法拆分，例如分級(jí)結(jié)晶，其中將適當(dāng)?shù)柠}重結(jié)晶，并且色譜柱分離。旋光活性化合物還可以使用適當(dāng)?shù)男饣钚云鹗荚仙a(chǎn)。
本發(fā)明的藥物可以通過(guò)普通方法制備，使用本發(fā)明的一種或多種化合物和藥物用載體、賦形劑、或通常用于制劑的其它添加劑。給藥可以為片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、液體等口服形式，或注射劑例如靜脈注射和肌肉注射、或栓劑、經(jīng)鼻給藥、透粘膜給藥、或經(jīng)皮給藥等形式的非腸道給藥形式。
用于在本發(fā)明口服給藥的固體組合物包括片劑、粉末、顆粒、和其它。在這種固體組合物中，將一種或多種活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑混合，惰性稀釋劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和偏硅酸鎂鋁。根據(jù)普通方法，這種組合物可包含不同于惰性稀釋氣體稀釋氣體的添加劑，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑如纖維素乙二醇酸鈣、穩(wěn)定器、增溶劑、和其它。片劑或丸劑可根據(jù)需要用糖衣或胃可溶解的或者腸溶的薄膜包衣，例如例如蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、和羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
由于口服給藥的液體組合物包括可藥用的乳劑、液體、懸浮液、糖漿、酏劑、和其它。該組合物包含普通的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇(EtOH)。這種組合物可包含，除惰性稀釋氣體之外的，助劑如潤(rùn)濕劑和懸浮劑、甜味劑、香料、香精、和防腐劑。
由于非腸道給藥的注射劑包含無(wú)菌的含水或非水溶劑、懸浮介質(zhì)、或乳化介質(zhì)。含水的溶劑或懸浮介質(zhì)包括例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水的溶劑或懸浮介質(zhì)包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、醇如EtOH、和吐溫85(藥典名稱)、和其它。這種組合物可另外包含助劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、和增溶劑。這些通過(guò)例如通過(guò)無(wú)菌的濾菌器、通過(guò)與殺菌劑一起配制、或通過(guò)輻射進(jìn)行滅菌。這些也可在生產(chǎn)無(wú)菌的固體組合物之后使用，在使用之前將其溶解于由于注射的無(wú)菌水或無(wú)菌的溶劑。
適當(dāng)?shù)目诜o藥每日劑量通常為約0.0001到50mg/kg體重，優(yōu)選約0.001到10mg/kg，更優(yōu)選0.01到1mg/kg，該劑量一次給予或分為二到四次給予。適當(dāng)?shù)撵o脈內(nèi)給藥每日劑量通常為約0.0001到1mg/kg體重，優(yōu)選約0.001到0.1mg/kg，該劑量每日一次給予或分為數(shù)次給予。該劑量根據(jù)各自的情況，考慮癥狀、年齡、性別、和其它因素而適當(dāng)?shù)貨Q定。
實(shí)施例 根據(jù)根據(jù)以下實(shí)施例具體地描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不以任何方式受到這些實(shí)施例的限制。用于實(shí)施例的某些原料化合物是新的物質(zhì)，用于從已知物質(zhì)生產(chǎn)它們的方法作為參考例描述。
參考例1 通過(guò)鼓泡用氯化氫將4-氯-2，5-二氟苯甲腈的氯仿-EtOH溶液飽和，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后濃縮，得到亞氨酸酯，將其與碳酸銨一起在EtOH中在環(huán)境溫度下攪拌3天，得到4-氯-2，5-二氟苯甲酰脒。
與參考例1類似地制備以下表3中所示的化合物。表中的符號(hào)表示以下含義(以下相同)。
Rf參考例編號(hào) 數(shù)據(jù)光譜數(shù)據(jù)(MSFAB-MS(M+H)+，MMFAB-MS(M)+，MNFAB-MS(M-H)-，MEES-MS(M+H)+，MFES-MS(M)+，MGES-MS(M)-，MHES-MS(M-H)-，MIEI-MS(M+H)+，MJEI-MS(M)+，MAAPCI-MS(M+H)+) 結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式 R，R1，R2通式中的取代基(Me甲基；Et乙基；cPen環(huán)戊基；cHex環(huán)己基；pyrr吡咯烷-1-基；pipe哌啶-1-基；hPy1，2，3，6-四氫吡啶-1-基；azep氮雜環(huán)庚烷-1-基；pipa哌嗪-1-基；mor嗎啉-4-基；hpipa高哌嗪-1-基；fur呋喃基；Py吡啶基；Pyox1-氧代吡啶基；tmor硫代嗎啉-4-基；Ph苯基；Ms甲烷磺酰基；Boc叔丁氧羰基；Ac乙?；籨i二；tri三。取代基符號(hào)前面的數(shù)字表示取代的位置，因此，例如，4-(4-Py)-pipa表示4-吡啶-4-基哌嗪-1-基。) [表3]
參考例2 在攪拌下將2-氯異煙腈、三甲基鋁(1.01-M的己烷溶液)、氯化銨、和甲苯的混合物在回流下加熱14小時(shí)，得到2-氯吡啶-3-甲酰脒。
ME156 參考例3 在攪拌下將2，5-二氯噻吩-3-羧酸甲酯、三甲基鋁(1.01-M的己烷溶液)、氯化銨、和甲苯的混合物在回流下加熱3天，得到2，5-二氯噻吩-3-甲酸甲酯。
MF196 參考例4 將4-氯-2，5-二氟苯甲酰脒、4-氧代四氫噻吩-3-羧酸乙酯、NaOMe、和MeOH的混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)，然后在60℃下攪拌5小時(shí)，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4(1H)-酮。
與參考例4類似地制備以下表4和5中給出的化合物。
[表4]
[表5]
參考例5 向2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-氧代-3，5，6，7-四氫-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯、氯仿、和甲醇的混合物混合物中加入4M的氯化氫(HCl)的乙酸乙酯(EtOAc)溶液，將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3，5，6，7-四氫-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽。
MS284 參考例6 將2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4(1H)-酮和三氯氧磷的混合物在90℃攪拌4小時(shí)，得到4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶。
與參考例6類似地制備以下表6和7中給出的化合物。
[表6]
[表7]
參考例7 將2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-3，5，6，7-四氫-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽、三乙胺、和甲磺酰氯的二氯甲烷溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，得到2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6-(甲基磺酰基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基甲磺酸酯。
與參考例7類似地制備以下表8中所示的化合物。
[表8]
參考例8 將4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶、間氯過(guò)氧苯甲酸、和氯仿的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，得到4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物。
與參考例8類似地制備以下表9中所示的化合物。
[表9]
參考例9 將N-甲基嗎啉-N-氧化物和四氧化鋨的叔丁醇溶液加入到1-芐基-4-亞甲基氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽和THF-水的混合物中，將得到的溶液在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)，然后用4M HCl-EtOAc溶液處理，得到1-芐基-4-(羥基甲基)氮雜環(huán)庚烷-4-醇鹽酸鹽。向得到的1-芐基-4-(羥基甲基)氮雜環(huán)庚烷-4-醇鹽酸鹽中加入10％的活性碳載鈀，并將懸浮液在氫氣氛下在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)，得到4-(羥基甲基)氮雜環(huán)庚烷-4-醇鹽酸鹽。
MS146 參考例10 在冰冷卻下將氫化鈉和1-芐基氮雜環(huán)庚烷-3-酮加入到二乙氧基磷酰基乙酸乙酯的THF溶液中，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，得到(1-芐基氮雜環(huán)庚烷-3-亞基)乙酸乙酯的立體異構(gòu)混合物，將其用4MHCl-EtOAc溶液處理，隨后加入EtOH和10％的活性碳載鈀并在氫氣氛下在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)，得到氮雜環(huán)庚烷-3-基乙酸乙酯鹽酸鹽。
MS186 參考例11 將1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇、氫化鈉、和DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘，向其中加入2-氯-N，N-二甲基乙胺，并將混合物進(jìn)一步在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，得到2-[(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]-N，N-二甲基乙胺，將其與4M HCl-二噁烷一起在環(huán)境溫度下攪拌7小時(shí)，得到N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙胺二鹽酸鹽。
MS273 參考例12 將1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇、三乙胺、苯磺酰氯、和二氯甲烷的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2天，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-基苯磺酸酯。將得到的1-叔丁氧羰基哌啶-4-基苯磺酸酯、丙二酸二乙酯、20％NaOEt-EtOH、和EtOH的混合物在攪拌下加熱回流22小時(shí)，得到[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]丙二酸二乙酯。將得到的[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]丙二酸二乙酯、硼氫化鋰、甲苯、和THF的混合物在60℃攪拌18小時(shí)，得到2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙烷-1，3-二醇，將其與4M HCl-二噁烷溶液一起在甲醇中在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，得到2-哌啶-4-基丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽。
MS160 參考例13 將(1-叔丁氧羰基哌啶-4，4-二基)二甲醇、4M HCl-二噁烷溶液、和MeOH的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，得到(哌啶-4，4-二基)二甲醇鹽酸鹽。
MS146 參考例14 將1-叔丁氧羰基-4-(3-羥基丙基)哌啶-4-醇和4M HCl-二噁烷溶液的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)，得到4-(3-羥基丙基)哌啶-4-醇鹽酸鹽。
MS160 參考例15 將1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在攪拌下加熱回流6小時(shí)，得到1-叔丁氧羰基-3-[(二甲基氨基)亞甲基]哌啶-4-酮。將得到的1-叔丁氧羰基-3-[(二甲基氨基)亞甲基]哌啶-4-酮、2-肼基乙醇、和MeOH的混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)，得到2-(5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)乙醇和2-(5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)乙醇的混合物。將得到的化合物混合物、4M HCl-EtOAc溶液、和EtOH的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，得到2-(4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基)乙醇二鹽酸鹽和2-(4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)乙醇二鹽酸鹽的混合物。
ME168 參考例16 將(2E)-(1-芐基-3-甲基哌啶-4-亞基)乙酸乙酯、氯甲酸1-氯乙酯、和1，2-二氯乙烷的混合物在攪拌下加熱回流30分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于EtOH并將溶液攪拌在下加熱回流10分鐘，得到(2E)-(3-甲基哌啶-4-亞基)乙酸乙酯。
MS184 參考例17 將1-叔丁氧羰基哌嗪、3-羥基丙酸、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、和DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，得到3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-氧代丙烷-1-醇，將其與4M HCl-二噁烷溶液和MeOH一起在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，得到3-氧代-3-哌嗪-1-基丙烷-1-醇鹽酸鹽。
MS159 參考例18 將N-(2-硝基苯磺酰基)乙二胺、2-氯乙磺酰氯、三乙胺、和二氯甲烷的混合物在0℃攪拌3小時(shí)，得到N-(2-{[(2-氯乙基)磺?；鵠氨基}乙基)-2-硝基苯磺酰胺。將這個(gè)化合物溶解于乙腈，向其中加入碳酸銫和碘化四丁銨，并將混合物在80℃攪拌21小時(shí)，得到5-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷1，1-二氧化物。將這個(gè)化合物溶解于乙腈，向其中加入4-甲基苯硫醇和碳酸鉀，并將混合物在50℃攪拌21小時(shí)，得到1，2，5-硫雜二氮雜環(huán)庚烷1，1-二氧化物。
參考例19 將N-(2-硝基苯磺酰基)乙二胺、3-羥基-2，2-二甲基丙酸、EDCI、HOBt、二氯甲烷、和DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，得到3-羥基-2，2-二甲基-N-(2-{[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)丙酰胺。將該化合物、三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯、和THF的混合物在0℃下攪拌15小時(shí)，得到6，6-二甲基-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。將該化合物、4-甲基苯硫醇、碳酸鉀、和乙腈的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，得到6，6-二甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。
實(shí)施例1 將410mg的4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、323mg的(R)-3-甲基哌啶鎓(R)-苦杏仁酸鹽、0.60ml的二異丙基乙基胺和10ml的乙腈的混合物在70℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入20ml水，將混合物用20ml EtOAc萃取。將得到的有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷-EtOAc)純化，得到0.40g固體。向該固體依次加入4ml的EtOH、8ml的EtOAc、和0.5ml的4M HCl-EtOAc溶液，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。減壓餾出溶劑，并向殘余物加入4ml EtOAc，沉淀出白色固體，通過(guò)過(guò)濾將其收集，得到188mg的(R)-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物鹽酸鹽。
實(shí)施例2 將37.04g的4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸乙酯、160ml的1M氫氧化鈉水溶液、和400ml的THF-EtOH(1∶1)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入160ml的1M鹽酸水溶液和700ml的水，并將混合物用氯仿萃取兩次。將得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。將得到的固體溶解于300ml的THF、加入50ml的4M HCl-EtOAc溶液，將溶液減壓濃縮，并將得到的固體從水-乙腈重結(jié)晶，得到25.35g的4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[d]嘧啶-4yl]哌啶-4-基}丁酸鹽酸鹽。
實(shí)施例3 將390mg的{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-亞基}乙酸乙酯、10ml的6M鹽酸水溶液、和10ml的THF的混合物在90℃攪拌5.5小時(shí)。減壓餾出溶劑，并將得到的固體從水-乙腈重結(jié)晶，得到126mg的{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-亞基}乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例4 將503mg的1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪、2ml的MeOH、和6ml的4M HCl-二噁烷溶液的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入15ml的1M氫氧化鈉水溶液和2ml的乙醚，并將沉淀物過(guò)濾收集，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，減壓干燥。將得到的固體溶解于5ml的MeOH，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，然后減壓餾出溶劑。將得到的殘余物用EtOH-EtOAc洗滌并且減壓干燥，得到423mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽。
實(shí)施例5 將350mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽、72mg的羥基乙酸、0.22ml的三乙胺、128mg的HOBt、182mg的EDCI、和10ml的DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入100ml的水，并將沉淀物過(guò)濾收集，用水洗滌，并在50℃減壓干燥。將得到的固體溶解于15ml的THF，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，將溶液減壓濃縮，得到固體，將其從乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到315mg的2-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩[3，4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙醇鹽酸鹽。
實(shí)施例6 向364mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(哌嗪-1-基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽、0.71ml的二異丙基乙基胺和10ml的DMF的混合物中，加入0.08ml的甲磺酰氯，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入100ml的水，并將沉淀物過(guò)濾收集，用水洗滌，并在50℃減壓干燥，得到329mg的淡褐色固體。將這個(gè)固體溶解于15ml的THF，向其中加入2ml的4M HCl-二噁烷溶液，并在減壓下餾出溶劑，得到的殘余物從乙腈-水-乙醚重結(jié)晶，得到314mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。
實(shí)施例7 將246mg的[1-(2-環(huán)戊基-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸、75mg的碳酸銨、0.11g的HOBt、0.16g的EDCI、和6ml的DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。在減壓下餾出溶劑，向殘余物加入水，混合物用EtOAc萃取。將得到的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到泡沫狀產(chǎn)物。將這個(gè)產(chǎn)物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，得到的殘余物用乙醚洗滌，得到184mg的[1-(2-環(huán)戊基-6，6-二氧代-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例8 向500mg的1-[6，6-二氧化-2-(2，4，5-三氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮和5ml DMSO的混合物中加入89mg的硫代甲醇鈉，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入21mg的硫代甲醇鈉，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入50ml的水，并將沉淀物過(guò)濾收集，用水洗滌，并減壓干燥。將濾液分別地用EtOAc和THF的混合物萃取，將得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾出溶劑，并將得到的固體與前面的固體混合。混合物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到352mg的1-{2-[2，5-二氟-4-(甲基硫)苯基]-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。
實(shí)施例9 向300mg的1-[6，6-二氧化-2-(2，4，5-三氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮和6ml DMSO的混合物中加入95mg的氰化鉀和383mg的18-冠醚-6，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后在80℃攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)產(chǎn)物加入30ml水，將產(chǎn)物用EtOAc-THF混合溶劑萃取。將得到的有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到49mg的固體，將其用乙腈-乙醚洗滌，得到39mg的4-[6，6-二氧化-4-(5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基]-2，5-二氟苯甲腈。
實(shí)施例10 在冰冷卻下向547mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酸乙酯、5ml的THF、和5ml乙醇的混合物加入59mg的硼氫化鋰，并將得到混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后在60℃下攪拌3天。在冰冷卻下向這個(gè)混合物滴加20ml的1M鹽酸水溶液，將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，然后加入50ml的1M氫氧化鈉水溶液。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，減壓干燥，并且通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到280mg的固體。將這個(gè)固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，將得到的殘余物從乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到256mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}哌啶-4-基}丙烷-1-醇鹽酸鹽。
實(shí)施例11 將400mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-酮、10ml二氯甲烷、65μl的氨基乙醇和兩滴乙酸的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入617mg的三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將得到的混合物用氯仿-THF混合溶劑萃取。將得到的有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。將得到的殘余物溶解于THF-MeOH，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，將溶液減壓濃縮，并將殘余物從EtOH-乙腈重結(jié)晶，得到426mg的2-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)乙醇二鹽酸鹽。
實(shí)施例12 向200mg的8-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷二鹽酸鹽和10ml乙腈的混合物加入263mg的碳酸鉀、6mg的碘化鉀和89μl的(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷并將混合物在60℃攪拌3天。向混合物加入水，并將得到的混合物用EtOAc萃取。將得到的有機(jī)相依次用10％檸檬酸水溶液、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到199mg的固體。向該固體加入5ml的4M HCl-二噁烷和2ml的甲醇，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮，將殘余物從EtOH-乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到169mg的2-{8-[2(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基}乙醇二鹽酸鹽。
實(shí)施例13 在-10到-15℃，向200mg的(2Z)-3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙烯酸、5ml THF、和47μl的4-甲基嗎啉的混合物中滴加1ml的包含56μl氯甲酸異丁酯的THF溶液，將混合物在這個(gè)溫度下攪拌50分鐘，然后向其中加入25mg的硼氫化鈉，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物加入3ml乙醇，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后加入水和1M鹽酸水溶液，并將混合物攪拌15分鐘。通過(guò)加入1M氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物堿化，然后用EtOAc萃取。將得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到108mg的固體。將這個(gè)固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，將殘余物從乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到62mg的(2Z)-3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙-2-烯-1-醇鹽酸鹽。
實(shí)施例14 將264mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-(2，3，6，7-四氫-1H-氮雜卓-1-基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、幾滴2.5-wt％的四氧化鋨-叔丁醇溶液、75mg的N-甲基嗎啉-N-氧化物、6ml的THF、和3ml水的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入硫代硫酸鈉水溶液，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用50ml水和50ml的EtOAc-己烷(1∶1)洗滌，在70℃減壓干燥，得到244mg的無(wú)色固體。將這個(gè)固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶劑，并將溶劑在減壓下餾出，將殘余物用EtOH洗滌，得到264mg的(4R，5S)-1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4，5-二醇鹽酸鹽。
實(shí)施例15 將321mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮和10ml的5％硫酸的混合物在100℃攪拌27小時(shí)。在減壓餾出溶劑之后，向得到的殘余物依次加入10ml的二噁烷、10ml的飽和碳酸氫鈉水溶液、和0.18g的DIBOC(叔丁氧羰基酐)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾，并將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解于氯仿，用5％棕檬酸液水溶液洗滌，然后用水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓餾出溶劑，并向殘余物加入4M HCl-二噁烷溶液，將得到的溶液攪拌，然后減壓餾出溶劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水溶液用氯仿洗滌，加入5％檸檬酸水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)萃取物用水洗滌，并在減壓下餾出溶劑。將殘余物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶劑，并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，得到92mg的N-(2-氨基乙基)-N-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-β-丙氨酸二鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
實(shí)施例16 將2.20g的2-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}乙酰胺和20ml的三氯氧磷的混合物在100℃攪拌30分鐘。減壓餾出過(guò)量的三氯氧磷，并且向殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水和EtOAc洗滌，在70℃減壓干燥，得到1.69g的淡褐色固體。將這個(gè)固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶劑，并將溶劑在減壓下餾出，將殘余物用乙腈洗滌，得到81mg的{1-[2-氯-2，5-二氟苯基]-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基}哌啶-4-基}乙酰胺鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
實(shí)施例17 將571mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-醇、0.30g的氯甲酸-4-硝基苯酯、0.12ml的吡啶、和10ml二氯甲烷的混合物在環(huán)境溫度攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和氯化銨水溶液，并將得到的混合物用氯仿萃取兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到894mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基4-硝基苯基碳酸酯，為淺黃色固體。
將300mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基4-硝基苯基碳酸酯、43mg的2-(甲基氨基)乙醇、和5ml DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌19.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將得到的混合物用氯仿萃取兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)。將得到的黃色油狀物溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，得到固體，將其從乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到120mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基(2-羥基乙基)甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
實(shí)施例18 將230mg的1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-酮、140mg的4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽、0.1ml乙酸、5ml二氯乙烷、和5ml DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，向其中加入353mg的三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌19小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將混合物用氯仿萃取兩次，有機(jī)相用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾出溶劑。將得到的殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到128mg的4-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丁酸乙酯和91mg的1-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮。后者從EtOH重結(jié)晶，得到65mg的1-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮，為無(wú)色固體。
實(shí)施例19 將254mg的2-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)乙醇、103mg的NaOMe、0.2ml的碳酸二乙酯和5ml的MeOH的混合物在70℃攪拌46小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，并且在70℃減壓干燥，得到193mg的固體。將得到的固體溶解于THF-MeOH，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，然后將溶液減壓濃縮。得到的固體從EtOH-乙腈-乙醚重結(jié)晶，得到172mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，為淺黃色固體。
實(shí)施例20 將208mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物二鹽酸鹽、0.19ml二異丙基乙基胺、0.1ml的異氰酸乙酯、和5ml DMF的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，并且在70℃減壓干燥，得到193mg的無(wú)色固體。將得到的固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，得到固體，將其從EtOH-乙腈重結(jié)晶，得到159mg的4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-N-乙基哌嗪-1-羧酰胺鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
實(shí)施例21 在5ml的二氯甲烷中溶解180mg的反式-4-{[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基}環(huán)己醇，在-78℃下向其中加入0.11ml的DAST((二乙氨基)硫三氟化物)，并將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將得到的混合物用氯仿萃取兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷-EtOAc)純化，得到137mg的無(wú)色固體。將這個(gè)固體溶解于THF，向其中加入4M HCl-二噁烷溶液，并將溶液在減壓下濃縮，將殘余物用EtOH洗滌，得到83mg的2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-N-環(huán)己-3-烯-1-基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺6，6-二氧化物鹽酸鹽，為無(wú)色固體。
實(shí)施例22 將600mg的4-氯-2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶6，6-二氧化物、367mg的4-(3-羥基丙基)哌啶-4-醇鹽酸鹽、0.90ml二異丙基乙基胺和10ml乙腈的混合物在70℃攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入20ml水，將混合物用30ml氯仿萃取。將得到的有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出溶劑。向得到的殘余物依次加入10ml的EtOH和2ml的4M HCl-二噁烷溶液，減壓餾出溶劑，向殘余物加入EtOH和EtOAc，在攪拌下將得到的混合物加熱，然后允許其冷卻，并且通過(guò)過(guò)濾分離沉淀物。向?yàn)V液加入三乙胺，減壓餾出溶劑，并將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿-MeOH)純化，得到120mg的油狀物。將這個(gè)油狀物依次加入10ml的THF和0.5ml的4M HCl-二噁烷溶液，然后減壓餾出溶劑。得到的殘余物從THF-乙醚重結(jié)晶，得到64mg的3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-羥基哌啶-4-基}丙基乙酸酯鹽酸鹽。
以下表10到31中給出的化合物使用上述的方法、本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的方法、或其改進(jìn)方法制備。實(shí)施例中的這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)在表中表示。表中的符號(hào)含義以下含義(以下相同)。
Ex實(shí)施例編號(hào)(其中在Ex列中只給出數(shù)字的行表示所述實(shí)施例編號(hào)中的該化合物為鹽酸鹽，而其中數(shù)字后面有斜杠(/)和″f″的行表示所述實(shí)施例編號(hào)中的化合物為游離形式。) [表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]

[表31]
在某些實(shí)施例中的化合物的NMR數(shù)據(jù)在以下表32到37中給出。表中的符號(hào)表示以下含義。
NMRNMR數(shù)據(jù)(除非特別地說(shuō)明，為使用四甲基甲硅烷作為內(nèi)標(biāo)和DMSO-d6作為溶劑測(cè)量的1H-NMR的峰的δ(ppm))。
[表32] [表33] [表34] [表35] [表36] [表37] 本發(fā)明的其它化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在以下表38和39中給出。這些化合物容易地使用上述的制備方法、實(shí)施例中描述的方法、本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的方法、或其改進(jìn)方法制備。表中的符號(hào)表示以下含義。
No化合物編號(hào) [表38]
[表39]

工業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的促進(jìn)胰島素分泌活性和對(duì)抗高血糖的預(yù)防活性。因此，根據(jù)這些作用，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防胰島素依賴的糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)、和/或胰島素抗性疾病、肥胖癥等。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物或其可藥用鹽
[式10]
其中
A表示選自組X1、組X2、組X3、組X4的環(huán)，構(gòu)成所述環(huán)的碳原子任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代低級(jí)烷基、-O-(低級(jí)烷基)、鹵素原子、羧基、-CO2-(低級(jí)烷基)，和氨基甲酰基，構(gòu)成所述環(huán)的硫原子任選地被氧化，
組X1由以下組成
[式11]
組X2由以下組成
[式12]
組X3由以下組成
[式13]
組X4由以下組成
[式14]
R1表示選自組(1)到(3)的基團(tuán)
(1)被至少1個(gè)鹵素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基，
(2)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，其每個(gè)可任選地被取代，和
(3)被至少一個(gè)鹵素原子取代的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、或呋喃基，其每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代，其中該環(huán)以構(gòu)成所述環(huán)的碳原子結(jié)合于式(I)的嘧啶環(huán)的2-位，
條件是，當(dāng)A為選自組X4的環(huán)時(shí)，R1表示被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基；和
R2表示由式(II)表示的基團(tuán)或任選地被取代的環(huán)狀氨基
[式15]
其中R21和R22可相同或不同，并且各自表示-H、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基、非芳香族的雜環(huán)基、或-O-(低級(jí)烷基)，其每個(gè)任選地被取代，
條件是當(dāng)A為選自組X2或組X3的環(huán)時(shí)，R2表示任選地被取代的環(huán)狀氨基，
條件是排除2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺和2-環(huán)丙基-4-哌嗪-1-基-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自組X1的環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為被至少一個(gè)鹵素原子取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為被至少三個(gè)鹵素原子取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為任選地被取代的環(huán)狀氨基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為任選地被取代的哌嗪基或任選地被取代的哌啶基。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)庚基，其每個(gè)可任選地被取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為環(huán)丁基或環(huán)戊基，其每個(gè)任選地被取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2為任選地被取代的環(huán)狀氨基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2為任選地被取代的哌嗪基或任選地被取代的哌啶基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其選自
3-{4-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶4-基]哌嗪-1-基}丙酰胺、
1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]-4-(3-羥基丙基)哌啶-4-醇、
N-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}-2-羥基乙酰胺、
3-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丙酰胺、
3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙烷-1-醇、
3-({1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基)丙酸、
4-[1-(2-環(huán)戊基-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、
4-[1-(2-環(huán)丁基-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丁酸、
4-{1-[2-(4-氯-2，5-二氟苯基)-6，6-二氧化-5，7-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-基}丁酸，及其可藥用鹽。
12.藥用組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，作為用于胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)、胰島素抗性疾病、或肥胖癥的治療劑。
14.權(quán)利要求12的藥用組合物，作為胰島素促分泌劑。
15.權(quán)利要求12的藥用組合物，作為高血糖抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的與選自二氫噻吩、二氫呋喃、環(huán)烷烴部分的非芳香環(huán)稠合的嘧啶衍生物或其可藥用鹽；和包括所述化合物作為活性成分的藥用組合物。這些化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的促進(jìn)胰島素分泌活性和對(duì)抗高血糖活性。因此，根據(jù)這些作用，包括這種化合物作為活性成分的藥用組合物可用于治療和/或預(yù)防胰島素依賴的糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)、和/或胰島素抗性疾病、肥胖癥等。
文檔編號(hào)A61K31/519GK101044123SQ20058003573
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月20日
發(fā)明者米德康博, 根來(lái)賢二, 恩田健一, 早川昌彥, 流石大輔, 二川原充啟, 飯久保一彥, 森友博幸, 吉田茂, 大石崇秀 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社