取代的增環(huán)嘧啶及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的增環(huán)嘧啶、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用途以及其用于制備用于治療和/或預防疾病的藥物的用途，更特別是其用于制備用于治療和/或預防心血管疾病的藥物的用途。
【專利說明】取代的增環(huán)嘧啶及其用途
[0001]本發(fā)明涉及新的取代增環(huán)(annellated)喃唳、其制備方法、其單獨或結(jié)合用于治療和/或預防疾病的用途以及其用于制備用于治療和/或預防疾病的藥品的用途，特別是其用于治療和/或預防心血管疾病的藥品的用途。
[0002]哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥苷一磷酸(cGMP)。其與一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP系統(tǒng)，一氧化氮是由內(nèi)皮釋放并且傳遞激素和機械信號。鳥苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的該家族的代表可以基于結(jié)構(gòu)特征且根據(jù)配體類型分為兩組:可由利鈉肽激發(fā)的顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶和可由NO激發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。所述可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個亞基構(gòu)成，并且極有可能每個異源二聚體包含一個血紅素，其是調(diào)節(jié)位點的一部分。這對于活化機制來說是極端重要的。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相比之下，不含血紅素的制劑不能被NO所激發(fā)。一氧化碳(CO)也能夠結(jié)合至血紅素的中心鐵原子，但是CO的激發(fā)作用明顯小于NO的激發(fā)作用。
[0003]在cGMP的形成以及所產(chǎn)生的對磷酸二酯酶、離子通道以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)的整個過程中，鳥苷酸環(huán)化酶在不同的生理過程中發(fā)揮關鍵作用，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中、在神經(jīng)信號傳遞中以及在由于上文提及的過程的中斷所導致的疾病中發(fā)揮關鍵作用。在病理生理學的條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，其可導致例如高血壓、血小板激活、細胞增殖增加、內(nèi)皮功能紊亂、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中風和性功能障礙。
[0004]鑒于可預期的高效率和較少的副作用，用于這類疾病的可能的NO非依賴性治療——旨在影響生物體內(nèi)的cGMP信號通路——是一種有前景的方法。
[0005]迄今，化合物例如有機硝酸酯一作用是基于NO—已專門用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性激發(fā)。NO通過生物轉(zhuǎn)化形成并且通過作用于血紅素的中心鐵原子來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，該治療方法的決定性缺陷還包括耐受性的發(fā)生。
[0006]數(shù)年前，已記載了一些直接激發(fā)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，即不預先釋放NO的物質(zhì)，例如 3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1_ 芐基吲唑[YC-1 ；ffu et al.，Blood84 (1994)，4226 ；Miilsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶的較新的激發(fā)物特別地包括 BAY41-2272、BAY41-8543 和 r1ciguat (BAY63-2521)(參見，例如 Stasch J.-P.et al.，Nat.Rev.Drug Disc.2006 ；5:755-768 ；Stasch J.-P.et al.，ChemMedChem2009 ；4:853-865.Stasch J.-P.et al.，Circulat1n2011 ；123:2263-2273)。有趣的是，除了直接激發(fā)鳥苷酸環(huán)化酶之外，這些sGC激發(fā)物中的一些(例如YC-1或BAY41-2272)表現(xiàn)出PDE5-抑制作用。為了使cGMP-通路最大化，藥理學上理想的是刺激cGMP的合成以及同時抑制經(jīng)由PDE-5的降解。這一雙重原理(dual principle)在藥理學上特別有利(參見Oudoutet al.，Eur.Urol.2011,60,1020-1026)。
[0007] 就本發(fā)明的意義而言，如果本發(fā)明的化合物在最小有效濃度(MEC)為≤3μπι的Β-2下的測試表現(xiàn)出對重組鳥苷酸環(huán)化酶報告細胞系的作用并且在IC50 < 10nm的Β-6下的測試表現(xiàn)出對人磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制作用，則實現(xiàn)了所述的雙重原理。[0008]磷酸二酯酶_5(PDE5)為一種酶的名稱，所述酶裂解cGMP中的磷酸酯鍵，伴隨生成5'-鳥苷單磷酸酯(5' -GMP)。在人體中，磷酸二酯酶-5主要出現(xiàn)在陰莖海綿體(cavernous body of the penis (corpus cavernosum penis))的平滑肌中和肺動脈中。通過抑制TOE5而阻斷cGMP降解(使用例如西地那非、伐地那非或他達拉非)導致舒張信號通路的信號增強，特別是導致向陰莖海綿體的供血增加并降低肺部血管的血壓。它們用于治療勃起功能障礙和肺動脈高血壓。除了 TOE5以外，還存在專門裂解cGMP的其他磷酸二酯酶(Stasch J.-P.et al.Circulat1n2011)。
[0009]作為可溶性鳥苷環(huán)化酶的激發(fā)物，W000/06568和W000/06569中公開了增環(huán)的吡唑衍生物，且W003/095451中公開了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。E.M.Beckeret al.,BMC Pharmacologyl (13), 2001中記載了具有苯基酰胺取代基的3_嘧啶基-吡唑并吡啶。W02004/009590記載了用于治療CNS障礙的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。W02010/065275和W02011/149921公開了作為sGC活化劑的取代的吡咯并嘧啶和二氫吡啶并嘧啶。作為sGC激發(fā)物，W02012/004259中記載了增環(huán)的氨基嘧啶，且W02012/004258中記載了增環(huán)的嘧啶和三嗪。W02012/28647公開了用于治療心血管疾病的具有不同氮雜雜環(huán)(azaheterocycle)的吡唑并吡唳。
[0010]本發(fā)明待解決的問題為提供新物質(zhì) ，所述新物質(zhì)作為可溶性鳥苷環(huán)化酶的激發(fā)物以及作為可溶性鳥苷環(huán)化酶的激發(fā)物和磷酸二酯酶-5 (雙重原理)的抑制劑起作用，且與現(xiàn)有技術已知的化合物相比，所述新物質(zhì)具有相同或改進的治療特性，例如在其體內(nèi)性質(zhì)，如其藥代動力學和藥效動力學行為和/或其代謝特性和/或其劑量-效應關系方面。
[0011]本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽及N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物的鹽和N-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2,其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環(huán)的點， m代表數(shù)字O或1， R7a代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R7b代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、苯基或式-M-R13的基團， 其中，(C1-C4)烷基可被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且其中 M代表一個鍵或亞甲基， R13代表-(C = O),-NR14R15.-C( = S)-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亞硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中 r代表數(shù)字O或1， R14和R15各自彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氣雜環(huán)丁基、四龜!咲喃基、批略烷基、四氣批喃基、喊淀基、喊嚷基、嗎琳基、苯基、批唑基或吡啶基， 其中，甲基、乙基和異丙基還可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且 其中，噁二唑酮基、噁二唑亞硫?；⒈交?、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它們本身可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、羥基、甲氧基和乙氧基， 或 R7i^P R7b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基或四氫吡喃基環(huán)， 其中，所述環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基和四氫吡喃基環(huán)可被I或2個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自氟和甲基， R8a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基， R8b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基， 所述環(huán)Q代表下式的基團
3.權(quán)利要求1和2的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環(huán)的點， m代表數(shù)字O， R7a代表氫、氟、甲基或羥基， R7b代表氫、氟、三氟甲基、甲基或2，2，2-三氟乙基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環(huán)，所述Q代表下式的基團
4.權(quán)利要求1-3的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中，
L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環(huán)的點， m代表數(shù)字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 所述環(huán)Q代表下式的基團
5.權(quán)利要求1-4的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環(huán)的點， m代表數(shù)字O， R7a代表氫、氟、甲基、羥基， R7b代表氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環(huán)，所述環(huán)Q代表下式的基團
6.權(quán)利要求1-5的式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中 L 代表基團 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表連接至羰基基團的點， #2代表連接至嘧啶環(huán)的點，m代表數(shù)字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 或 R7a和R7b與它們所連接的碳原子一起形成四氫呋喃基環(huán)，所述環(huán)Q代表下式的環(huán)

7.權(quán)利要求1-6所限定的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，式(II)的化合物與亞硝酸異戊酯和鹵素等同物在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化為式(III)的化合物，然后，式(III)的化合物于惰性溶劑中任選地在合適的堿的存在下與式(IV)的化合物反應生成式(I)的化合物，且任選地，得到的式(I)的化合物任選地與相應的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化為它們的溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物，
8.權(quán)利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用于治療和/或預防疾病。
9.權(quán)利要求1-6之一所限定的式(I)化合物用于制備用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化的藥品的用途。
10.權(quán)利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用在治療和/或預防如下疾病的方法中:心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
11.藥品，所述藥品含有權(quán)利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑。
12.藥品，所述藥品含有權(quán)利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及其他活性物質(zhì)，所述其他活性物質(zhì)選自有機硝酸酯、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓劑、降血壓劑和改變脂肪代謝的試劑。
13.權(quán)利要求11或12的藥品，用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
14.治療和/或預防人或動物的心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法，所述方法使用有效量的權(quán)利要求1-6之一所限定的至少一種式(I)化合物，或使用有效量的權(quán)利要求11-13之一所限定的藥品。
【文檔編號】A61K31/519GK104039784SQ201280053847
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月2日
【發(fā)明者】M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布諾, D·郎, F·旺德, W·胡布施, N·林德納, A·瓦卡洛波洛斯, A·特爾斯迪根 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司, 拜耳藥業(yè)股份公司